Khảo sát thực trạng sử dụng thuốc kháng đông đường uống thế hệ mới tại bệnh viện đa khoa xanh pôn

NU

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

ha
rm

an
dP

ĐỖ LẬP

ac
y

,V

KHOA Y DƢỢC

ho

ol

of

Me

dic

ine

KHẢO SÁT THỰC TRẠNG SỬ DỤNG
THUỐC KHÁNG ĐÔNG
ĐƢỜNG UỐNG THẾ HỆ MỚI TẠI
BỆNH VIỆN ĐA KHOA XANH PÔN

Co

py

rig

ht

©

Sc

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC

HÀ NỘI - 2018


NU

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

ac
y

,V

KHOA Y DƢỢC

an
dP

ha
rm

ĐỖ LẬP

Me

dic

ine

KHẢO SÁT THỰC TRẠNG SỬ DỤNG
THUỐC KHÁNG ĐÔNG
ĐƢỜNG UỐNG THẾ HỆ MỚI TẠI
BỆNH VIỆN ĐA KHOA XANH PÔN

of

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC

ol

Khóa : QH.2013.Y

PGS.TS. BÙI THANH TÙNG

Co

py

rig

ht

©

Sc

ho

Giảng viên hƣớng dẫn: Ths. HOÀNG THỊ LAN ANH

HÀ NỘI - 2018


NU

LỜI CẢM ƠN

ha
rm

ac
y

,V

Đầu tiên em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến Ths.Hoàng Thị Lan Anh –
Khoa Dƣợc - Bệnh viện Xanh Pôn, PGS.TS.Bùi Thanh Tùng - Phó trƣởng
phòng Quản lý khoa học và hợp tác phát triển - Khoa Y Dƣợc, Đại học Quốc
gia Hà Nội là những ngƣời đã trực tiếp hƣớng dẫn và giúp đỡ em trong quá
trình học tập và làm khóa luận tốt nghiệp. Nhờ có sự giúp đỡ của thầy và cô
mà em đã hoàn thành và học hỏi đƣợc nhiều kiến thức mới từ việc làm khóa
luận này.

an
dP

Em xin chân thành cảm ơn tới Ban chủ nhiệm Khoa, các thầy cô trong
Khoa Y Dƣợc đã tạo điều kiện và giúp đỡ em trong quá trình làm khóa luận.

ine

Em cũng xin chân thành cảm ơn tới toàn bộ các bác sĩ, điều dƣỡng, cán
bộ nhân viên bệnh viện đa khoa Xanh Pôn đã giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi
nhất để em hoàn thành khóa luận này.

Hà Nội, tháng 5 năm 2018

Co

py

rig

ht

©

Sc

ho

ol

of

Me

dic

Cuối cùng con xin cảm ơn gia đình, ngƣời thân đã luôn động viên, giúp
đỡ con trong quá trình học tập và rèn luyện.

Đỗ Lập


Adverse Drug Reaction - Phản ứng có hại của thuốc

AVK

Antivitamin K - Thuốc chống đông kháng Vitamin K

BN

Bệnh nhân

Clcr

Clearance Creatinin – Độ thanh thải Creatinin

DVT

Deep Venous Thrombosis - Huyết khối tĩnh mạch sâu

INR

International Normalized Ratio- Chỉ số bình thƣờng hóa quốc
tế

NOACS

Novel anticoagulants - Thuốc kháng đông đƣờng uống thế hệ
mới

VTE

Venous ThromboEmbolism –Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch

XH

Xuất huyết

ht

©

Sc

ho

ol

of

Me

dic

ine

an
dP

ha
rm

ac
y

,V

ADR

rig
py
Co

NU

DANH MỤC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT


NU

MỤC LỤC

,V

DANH MỤC BẢNG

ac
y

DANH MỤC HÌNH VẼ

ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................... 1

ha
rm

CHƢƠNG 1 - TỔNG QUAN ........................................................................... 2
1.1. Tổng quan quá trình đông máu ............................................................. 3

an
dP

1.1.1. Định nghĩa ...................................................................................... 3
1.1.2. Khái quát về cơ chế đông máu ....................................................... 3
1.1.3. Các giai đoạn đông máu huyết tƣơng............................................. 4

ine

1.2. Tổng quan về quá trình tăng đông huyết khối ...................................... 5

dic

1.2.1. Sinh bệnh học tăng đông máu ........................................................ 5
1.2.2. Bệnh sinh huyết khối ...................................................................... 7

Me

1.3. Tổng quan về thuốc chống đông máu .................................................. 8
1.3.1. Định nghĩa ...................................................................................... 8

of

1.3.2. Thuốc chống đông kháng vitamin K .............................................. 9

ol

1.3.3. Thuốc chống đông đƣờng uống thế hệ mới ................................. 13

ho

CHƢƠNG 2 - ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU............. 20

Sc

2.1. Đối tƣợng nghiên cứu .......................................................................... 20

©

2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn ....................................................................... 20

ht

2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ......................................................................... 20

rig

2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu ..................................................................... 20

Co

py

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ........................................................................ 20
2.2.2. Phƣơng pháp lấy mẫu ..................................................................... 20
2.2.3. Thu thập thông tin .......................................................................... 20


NU

2.3. Nội dung nghiên cứu ........................................................................... 20

,V

2.3.1. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu................................... 20
2.3.2. Đánh giá tính hợp lý trong sử dụng NOACS ................................. 20

ac
y

2.3.3. Đánh giá tính an toàn trong sử dụng NOACS ............................... 21

ha
rm

2.4. Tiêu chuẩn đánh giá việc sử dụng NOACS .......................................... 21
2.4.1. Đánh giá tính hợp lý ....................................................................... 21
2.4.1.1. Chỉ định ....................................................................................... 21

an
dP

2.5. Xử lý số liệu .......................................................................................... 23
CHƢƠNG 3 - KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU...................................................... 25
3.1. Đặc điểm bệnh nhân ............................................................................. 25

ine

3.1.1. Tuổi, giới tính ................................................................................. 25

dic

3.1.2. Phân loại sử dụng thuốc theo khoa ................................................ 26

Me

3.1.3. Phân loại bệnh theo chẩn đoán ....................................................... 26
3.1.4. Phân loại bệnh nhân theo thuốc sử dụng........................................ 27

of

3.2. Đánh giá tính hợp lý trong sử dụng NOACS ....................................... 27

ol

3.2.1. Chỉ định dùng kháng đông đƣờng uống ......................................... 27

ho

3.2.2. Chế độ liều dùng NOACS .............................................................. 28

Sc

3.2.3. Đánh giá liều dùng NOACS ........................................................... 29

©

3.2.4. Thời điểm dùng NOACS đối với bệnh nhân sau phẫu thuật khớp
háng/gối .................................................................................................... 30

ht

3.3. Đánh giá tính an toàn trong sử dụng NOACS ..................................... 31

py

rig

3.3.1. Nồng độ creatinin máu ................................................................... 31
3.3.2. Giám sát tƣơng tác thuốc................................................................ 32

Co

CHƢƠNG 4 - BÀN LUẬN............................................................................. 35


NU

4.1. Đặc điểm bệnh nhân ............................................................................. 35

,V

4.1.1. Tuổi, giới tính ................................................................................. 35
4.1.2. Phân loại sử dụng thuốc theo khoa ................................................ 36

ac
y

4.1.3. Phân loại theo bệnh chẩn đoán ....................................................... 37

ha
rm

4.1.4. Phân loại bệnh nhân theo thuốc sử dụng........................................ 37
4.2. Đánh giá tính hợp lý trong sử dụng NOACS ....................................... 38
4.2.1. Chỉ định dùng kháng đông đƣờng uống ......................................... 38

an
dP

4.2.2. Chế độ liều dùng NOACS .............................................................. 38
4.2.3. Đánh giá liều dùng NOACS ........................................................... 38

ine

4.2.4. Thời điểm dùng NOACS đối với bệnh nhân sau phẫu thuật khớp
háng/gối. ................................................................................................... 39

dic

4.3. Đánh giá tính an toàn trong sử dụng NOACS ...................................... 40
4.3.1. Nồng độ creatinin máu ................................................................... 40

Me

4.3.2. Giám sát tƣơng tác thuốc................................................................ 40

of

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ............................................................................ 42

Co

py

rig

ht

©

Sc

ho

PHỤ LỤC

ol

TÀI LIỆU THAM KHẢO


NU

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1. Tình trạng tăng đông tiên phát .......................................................... 6

,V

Bảng 1.2. Tình trạng tăng đông thứ phát .......................................................... 7

ac
y

Bảng 1.3. Tƣơng tác của NOACS với các thuốc khác ................................... 16

ha
rm

Bảng 1.4. Những BN có lợi với điều trị thuốc kháng đông mới..................... 18
Bảng 1.5. Những BN ít có lợi khi điều trị với thuốc kháng đông mới .......... 18
Bảng 2.1. Phân loại mức độ suy thận .............................................................. 21

an
dP

Bảng 2.2. Liều dùng Dabidatran và Rivaroxaban theo khuyến cáo của nhà sản
xuất .................................................................................................................. 22
Bảng 2.3. Liều dùng Dabidatran và Rivaroxaban cho bệnh nhân suy thận .... 23

ine

Bảng 3.1. Đặc điểm bệnh nhân ....................................................................... 25

dic

Bảng 3.2. Phân loại bệnh nhân theo thuốc sử dụng ........................................ 27
Bảng 3.3. Chỉ định dùng kháng đông đƣờng uống ......................................... 27

Me

Bảng 3.4. Chế độ liều dùng NOACS .............................................................. 28

of

Bảng 3.5. Đánh giá liều dùng bệnh nhân trong trƣờng hợp suy thận ............. 29
Bảng 3.6. Thời điểm dùng NOACS ................................................................ 30

ho

ol

Bảng 3.7. Nồng độ creatinin máu .................................................................. 32
Bảng 3.8. Kết quả giám sát tƣơng tác thuốc Dabigatran ................................ 32

Sc

Bảng 3.9. Kết quả giám sát tƣơng tác thuốc Rivaroxaban .............................. 32

©

Bảng 4.1. Thang điểm Well của các tiêu chuẩn lâm sàng .............................. 36

Co

py

rig

ht

Bảng 4.2. Phẫu thuật thay khớp háng, khớp gối có làm tăng nguy cơ DVT .. 37


NU

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1. Các giai đoạn của quá trình đông máu .............................................. 4

,V

Hình 1.2. Cơ chế tác động của thuốc chống đông .......................................... 13

ac
y

Hình 1.3. Tóm tắt cơ chế và đặc điểm thuốc kháng đông mới so với warfarin .....14

ha
rm

Hình 3.1. Đặc điểm bệnh nhân theo tuổi......................................................... 26
Hình 3.2. Phân loại sử dụng thuốc theo khoa điều trị ..................................... 26
Hình 3.3. Phân loại bệnh theo chẩn đoán ........................................................ 27

an
dP

Hình 3.4. Chỉ định dùng kháng đông đƣờng uống.......................................... 28
Hình 3.5. Thời điểm dùng thuốc sau phẫu thuật ............................................. 31
Hình 3.6. Tần suất gặp tƣơng tác thuốc .......................................................... 32

ine

Hình 3.7. Tƣơng tác giữa Dabigatran với các thuốc ....................................... 33

Co

py

rig

ht

©

Sc

ho

ol

of

Me

dic

Hình 3.8. Tƣơng tác của Rivaroxaban với các thuốc. ..................................... 34


NU

ĐẶT VẤN ĐỀ

©

Sc

ho

ol

of

Me

dic

ine

an
dP

ha
rm

ac

y

,V

Trong một số năm gần đây thuốc chống đông máu đƣờng uống mới
(NOACS) đƣợc sử dụng rộng rãi tại Việt Nam nhƣ liệu pháp thay thể cho
kháng Vitamin K để để phòng ngừa và điều trị các bệnh huyết khối tắc mạch.
Thực tế cho thấy việc điều trị bằng thuốc kháng vitamin K có nhiều hạn
chế gây khó khăn trong thực hành lâm sàng nhƣ: khó dự đoán đáp ứng, cửa sổ
điều trị hẹp, phải theo dõi và chỉnh liều thƣờng xuyên, tƣơng tác với nhiều
thuốc do cùng chuyển hóa qua P450 ở gan, và ảnh hƣởng của thức ăn lên hấp
thu thuốc, nên có thể làm tăng hoặc giảm nồng độ thuốc, tỉ lệ xuất huyết (XH)
cao. Bên cạnh đó, thuốc có thời gian khởi phát và chấm dứt tác dụng chậm
nên lâu đạt hiệu quả điều trị và kéo dài xử trí khi quá liều. Trong thực tế lâm
sàng, chỉ có khoảng 25% BN có chỉ định là đƣợc dùng kháng vitamin K. Do
đó, các thuốc kháng đông đƣờng uống mới là cần thiết để có thể khắc phục
đƣợc những nhƣợc điểm của thuốc kháng vitamin K [1,4].
Các thuốc kháng đông đƣờng uống mới (NOACS) đã đƣợc chứng minh
hiệu quả trong điều trị bệnh tim mạch nhƣ: rung nhĩ, van tim cơ học, thuyên
tắc tĩnh mạch, huyết khối trong tim. Các NOACS bao gồm dabigatran,
rivaroxaban, apixapan, edoxaban…ngày càng đƣợc sử dụng rộng rãi nhằm
mục đích dự phòng và điều trị bệnh lý huyết khối gây tắc mạch trong các
bệnh nhƣ: rung nhĩ, huyết khối tĩnh mạch và thuyên tắc phổi, hay các bệnh
van tim [14]. Tại Bệnh viện đa khoa Xanh Pôn, thuốc chống đông đƣờng
uống thế hệ mới đƣợc đƣa vào sử dụng với biệt dƣợc là Rivaroxaban và
Dabigatran với các hàm lƣợng tƣơng ứng là 10mg, 15mg, 20mg và 75mg,
110mg [8].
Các nghiên cứu về việc sử dụng nhóm thuốc này trong thực tế lâm sàng
tại Việt Nam chƣa nhiều, chính vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài: “Khảo sát

Co

py

rig

ht

hình sử dụng thuốc chống đông đường uống thế hệ mới tại Bệnh viện đa khoa
Xanh Pôn” nhằm mục tiêu:
1.
Khảo sát thực trạng sử dụng thuốc chống đông đƣờng uống thế hệ mới
trên các đối tƣợng bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu.

1


Co

py

rig

ht

©

Sc

ho

ol

of

Me

dic

ine

an
dP

ha
rm

ac
y

,V

NU

Nghiên cứu nhằm cung cấp tƣ liệu về tình hình sử dụng thuốc chống
đông đƣờng uống thế hệ mới tại bệnh viện đa khoa Xanh Pôn, từ đó rút ra các
ý kiến đóng góp để việc sử dụng thuốc an toàn và hiệu quả hơn.

2

dic

ine

an
dP

ha
rm

ac
y

,V

NU

CHƢƠNG 1 - TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan quá trình đông máu
1.1.1. Định nghĩa
Sự đông máu là một quá trình phức tạp và là một cơ chế quan trọng
trong quá trình cầm máu. Khi thành mạch máu bị tổn thƣơng, máu đƣợc cầm
nhờ chỗ tổn thƣơng đƣợc che phủ bởi cục máu đông chứa tiểu cầu và sợi
huyết. Rối loạn đông máu có thể làm tăng nguy cơ chảy máu và/hoặc tạo cục
máu đông và huyết tắc.
Cơ chế đông máu đƣợc bảo tồn khá chắc trong tiến hóa; ở lớp thú, hệ
thống đông máu bao gồm hai thành phần: tế bào (tiểu cầu) và protein (các yếu
tố đông máu).
Phản ứng đông máu đƣợc kích hoạt ngay sau chấn thƣơng làm tổn hại

đến nội mạc mạch máu. Tiểu cầu lập tức tạo nút chặn cầm máu tại vết thƣơng,
đây chính là quá trình cầm máu ban đầu. Quá trình cầm máu thứ phát diễn ra
đồng thời, các yếu tố đông máu trong huyết tƣơng đáp ứng trong một chuỗi
phản ứng để tạo các sợi huyết có vai trò củng cố nút chặn tiểu cầu [34].

Co

py

rig

ht

©

Sc

ho

ol

of

Me

1.1.2. Khái quát về cơ chế đông máu
Quá trình đông máu gồm các giai đoạn:
Cầm máu nguyên phát
Đông máu huyết tƣơng
Tiêu cục máu đông

Cầm máu nguyên phát (cầm máu ban đầu), diễn ra ngay lập tức, có hai
yếu tố quan trọng là tiểu cầu (kết hợp thành nút chặn tiểu cầu) và thành mạch
(hiện tƣợng co mạch). Tiểu cầu kết dính vào nơi thành mạch bị tổn thƣơng
trực tiếp hay thông qua yếu tố von Willebrand.
Cầm máu thứ phát (đông máu huyết tƣơng) diễn ra chậm hơn (vài phút
tới giờ), dẫn tới việc hình thành cục máu đông. Sau khi ra khỏi lòng mạch 2 –
4 phút, máu bắt đầu đông lại. Đông máu nghĩa là chuyển máu từ thể lỏng sang
thể đặc nhờ chuyển fibrinogen hòa tan trong huyết tƣơng thành fibrin không
hòa tan dƣới xúc tác của thrombin. Các fibrin kết dính lại với nhau thành
mạng lƣới giam giữ các tế bào máu và huyết tƣơng tạo thành cục máu đông
[2,20].

3


ho

NU
,V

ol

of

Me

dic

ine

an
dP

ha
rm

ac
y

1.1.3. Các giai đoạn đông máu huyết tƣơng
Quá trình đông máu huyết tƣơng gồm 3 giai đoạn chính:
Giai đoạn 1: Hình thành prothrombinase
Giai đoạn 2: Hình thành thrombin
Giai đoạn 3: Hình thành fibrin từ fibrinogen

Co

py

rig

ht

©

Sc

Hình 1.1. Các giai đoạn của quá trình đông máu
Giai đoạn 1: Là giai đoạn tạo thành phức hợp prothrombinase (cũng đƣợc gọi là
giai đoạn thromboplastin hoạt động hoặc yếu tố chuyển prothrombin), là quá trình

phức tạp và kéo dài nhất thông qua hai cơ chế nội sinh (nếu máu bị tổn
thƣơng) và ngoại sinh (nếu có chấn thƣơng của thành mạch hoặc các mô bị
tổn thƣơng).
Đông máu ngoại sinh: Khi mô bị tổn thƣơng, giải phóng thromboplastin
(yếu tố III) và phospholipid của mô. Hai yếu tố trên kết hợp với Ca2+ hoạt hóa
yếu tố VII. Yếu tố VII hoạt hóa kết hợp với Ca2+ hoạt hóa yếu tố IX. Yếu tố

4


ol

of

Me

dic

ine

an
dP

ha
rm

ac
y

,V

NU

IX kết hợp với Ca2+ hoạt hóa yếu tố V. Yếu tố V hoạt hóa tạo thrombokinase
ngoại sinh.
Đông máu nội sinh (chất hoạt hóa ở máu), khi thành mạch bị tổn
thƣơng, các sợi collagen hoạt hóa yếu tố XII trong máu. Yếu tố XII hoạt hóa
IX. Yếu tố IX hoạt hóa VIII; phospholipid tiểu cầu hoạt hóa XI, yếu tố IX
hoạt hóa X. Yếu tố X hoạt hóa V. Yếu tố V hoạt hóa kết hợp với Ca2+ tạo
thrombokinase nội sinh.
Giai đoạn 2: Giai đoạn chuyển prothrombin (yếu tố II) thành thrombin.
Với sự có mặt ion Ca2+, prothrombinkinase sẽ chuyển prothrombin
thành thrombin. Lúc đầu, sự chuyển prothrombin xảy ra rất chậm để tạo ra
một lƣợng thrombin cần thiết cho máu đông. Sau đó, thrombin sẽ làm tăng tốc
độ của quá trình tạo ra bản thân nó bằng cách hoạt hóa yếu tố V và yếu tố
VIII. Yếu tố VIII hoạt hóa là thành phần của phức hợp enzyme hoạt hóa yếu
tố X. Yếu tố V hoạt hóa là thành phần của prothrombinase. Cả hai yếu tố trên
góp phần làm tăng quá trình chuyển prothrombin thành thrombin. Thrombin
cũng hoạt hóa yếu tố XIII để ổn định mạng lƣới fibrin.
Giai đoạn 3: Giai đoạn chuyển fibrinogen thành fibrin
Dƣới tác dụng của thrombin, fibrinogen chuyển thành fibrin đơn phân.
Sau đó các fibrin tự trùng hợp tạo thành mạng lƣới fibrin không hòa tan.
Thrombin cũng hoạt hóa yếu tố VIII. Yếu tố VIII hoạt hóa với sự có mặt của
ion Ca2+ làm mạng lƣới fibrin trở nên ổn định nhờ các dây nối đồng hóa trị
giữa các sợi fibrin [2,20].

Co

py

rig

ht

©

Sc

ho

1.2. Tổng quan về quá trình tăng đông huyết khối
1.2.1. Sinh bệnh học tăng đông máu
Tình trạng tăng đông máu xảy ra khi mất cân bằng giữa hệ thống hoạt
hóa và ức chế đông máu do tăng hoạt hóa đông máu hoặc do giảm ức chế
đông máu, tiêu sợi huyết dẫn đến cục máu đông lan rộng quá giới hạn cần
thiết, gây tắc nghẽn mạch. Tăng đông máu đƣợc chia thành hai nhóm: Tăng
đông tiên phát và tăng đông thứ phát [13,20]. Tình trạng tăng đông tiên
phát thƣờng gây nên bởi những bất thƣờng về số lƣợng hoặc chất lƣợng
các yếu tố tham gia vào quá trình ức chế đông máu. Hầu hết những bất
thƣờng này là do quá trình đột biến gen gây nên. Tình trạng tăng đông tiên
phát rất dễ gây huyết khối khi còn trẻ tuổi, tái phát nhiều lần. Bệnh nhân có
5


Bảng 1.1. Tình trạng tăng đông tiên phát
Thiếu hụt Antithrombin (AT) III

2

Thiếu hụt heparin cofactor II

3

Thiếu hụt protein C

4

Thiết hụt protein S

5

Bất thƣờng chức năng fibrinogen

6

Thiếu hụt yếu tố XII

7

Bất thƣờng chức năng plasminogen

8

Thiếu hụt chất hoạt hóa plasminogen

9

Tăng chất ức chế hoạt hóa plasminogen

ine

an
dP

1

ac
y

Tình trạng

ha
rm

STT

,V

NU

tình trạng tăng đông tiên phát sẽ dễ dàng bị huyết khối, huyết khối nặng lên
khi có một yếu tố gây nên tình trạng tăng đông mắc phải kết hợp nhƣ: có thai,
nhiễm trùng, bất động lâu.

Co

py

rig

ht

©

Sc

ho

ol

of

Me

dic

Tăng đông thứ phát là tình trạng tăng đông gây nên bởi sự kết hợp
nhiều yếu tố mắc phải, có xu hƣớng hình thành huyết khối bởi những cơ chế
phức tạp và thƣờng là đa yếu tố nhƣ tiểu cầu, thành mạch, hoạt tính các yếu tố
đông máu, hệ thống tiêu sợi huyết. Đƣợc chia làm ba nhóm chính, dựa vào
nguyên nhân gây nên tình trạng tăng đông theo tam chứng Virchow gồm có:
Bất thƣờng dòng chảy: Mọi tình trạng gây ứ trệ dòng chảy của máu nhƣ
bất động lâu ngày, chèn ép do khối u, shock…sự ứ trệ sẽ làm tăng nồng độ
tiểu cầu và các yếu tố đông máu.
Bất thƣờng thành mạch: do sự hiện diện của một bề mặt bất thƣờng tiếp
xúc với máu do tổn thƣờng hoặc có vật liệu lạ nhƣ van tim nhân tạo.
Tăng nồng độ hoặc mức độ hoạt hóa các yếu tố tham gia đông – cầm
máu.

6

STT

Tình trạng
Sau phẫu thuật

2

Tăng homocystein máu

3

Đa hồng cầu

4

Tăng độ nhớt máu

5

Xuất huyết giảm tiểu cầu tắc mạch

6

Các bề mặt nhân tạo (van tim nhân tạo)

7

Tăng tiểu cầu tiên phát hoặc rối loạn tăng sinh tủy khác

8

Tăng lipid máu

9

Đái tháo đƣờng

10

Giảm tiểu cầu do heparin

11

Bệnh ác tính

12

Mang thai

13

Sử dụng thuốc tránh thai

14

Chất kháng đông lupus (LA)

15

Tăng fibrinogen, yếu tố VII, yếu tố vonWillebrand

Me

dic

ine

an
dP

ha
rm

ac
y

,V

1

rig

ht

©

Sc

ho

ol

of

1.2.2. Bệnh sinh huyết khối
Huyết khối là một quá trình dẫn đến sự hình thành cục máu đông trong
cơ thể. Các yếu tố đóng vai trò xác định trong cơ chế bệnh sinh gồm:
Yếu tố thành mạch: sự không toàn vẹn của lớp nội mô
Từ các thƣơng tổn có bản chất tự nhiên khác nhau (chấn thƣơng, viêm,
dị ứng, nhiễm độc, do nguyên nhân dinh dƣỡng), các thƣơng tổn nội mạc giải
phóng ra thromboplastin tổ chức. Dƣới tác động của 3 yếu tố huyết tƣơng:
yếu tố VII, yếu tố X, yếu tố V, thromboplastine tổ chức chuyển thành
prothrombinase (tức thromboplastine hoạt hóa). Các tiểu cầu sẽ cố định trên
các mép vết thƣơng để tạo thành cục huyết khối trắng (nút tiểu cầu), tiếp theo
là cục tắc có thành phần fibrin-máu hay huyết khối đỏ [13].
Do vậy, vết loét của lớp nội mạc động mạch do các mảng xơ vữa có thể
khởi phát một hệ thống hình thành cục máu đông ngoại sinh gây ra huyết khối
động mạch.

py
Co

NU

Bảng 1.2. Tình trạng tăng đông thứ phát

7

Yếu tố máu
Máu tăng đông có thể do tăng thời gian hình thành thromboplastine
ngoại sinh, do suy giảm cơ chế ức chế, nhất là antithrombine do rối loạn
fibrinogen. Đa hồng cầu, tăng tiểu cầu, rối loạn chuyển hóa lipid cũng là các
yếu tố thuận lợi cho sự hình thành huyết khối.
Yếu tố huyết động
Tốc độ tuần hoàn chậm là một yếu tố chủ yếu trong sự hình thành huyết
khối tĩnh mạch [18].

Thực tế các yếu tố không gây tác động riêng rẽ mà chắc nó tƣơng tác ở
những mức độ khác nhau, các yếu tố thành mạch và tiểu cầu đóng vai trò chủ
yếu trong nguyên nhân của huyết khối động mạch, tốc độ tuần hoàn chậm và
rối loạn trong môi trƣờng tuần hoàn lại là nguyên nhân chủ yếu của huyết
khối tĩnh mạch.

an
dP

ha
rm

ac
y

,V

NU

-

ho

ol

of

Me

dic

ine


Quá trình bảo vệ sinh lý chống lại huyết khối
Prostaglandin (PGI2): đƣợc tổng hợp bởi thành mạch bình thƣờng,
chống lại hiện tƣợng kết dính tiểu cầu, nó phân tán các tiểu cầu đã kết dính
lại.
Dòng chảy của máu tuần hoàn cuốn đi và làm phân tán các đám tiểu
cầu, nó hòa tan thrombine ở bề mặt huyết khối.
Gan và hệ thống liên võng nội mạc, một mặt sản xuất ra các chất ức chế
tự nhiên (đặc biệt là antithrombin), mặt khác phá hủy và trung hòa các yếu tố
đông máu hoạt hóa.
Sự tiêu thụ fibrin sinh lý làm hòa tan các mảnh fibrin [14].

Co

py

rig

ht

©

Sc

1.3. Tổng quan về thuốc chống đông máu
1.3.1. Định nghĩa
Thuốc chống đông là thuốc giúp làm giảm quá trình hình thành các cục
máu đông (huyết khối) trong hệ tuần hoàn. Trong một số bệnh lý, cơ thể dễ
tạo ra các cục máu đông (huyết khối) không cần thiết. Các cục máu đông này
có thể gây ra hậu quả nghiêm trọng tại chỗ và có thể di chuyển đến các phần
khác nhau của cơ thể, ví dụ di chuyển đến não có thể làm liệt nửa ngƣời, hôn
mê... Các thuốc chống đông đƣợc sử dụng để phòng ngừa sự hình thành của
các cục máu đông ở tim và trong các mạch máu, nhất là trong các trƣờng hợp:

8


ha
rm

ac
y

,V

NU

tim to, suy tim nhiều; loạn nhịp hoàn toàn (rung nhĩ); có hiện tƣợng tăng đông
trong các buồng tim; suy tĩnh mạch hoặc huyết khối tĩnh mạch; đƣợc thay van
tim nhân tạo... [33]. Thuốc chống đông nhóm đối kháng vitamin K là một loại
thuốc chống đông đƣợc sử dụng nhiều nhất. Thuốc chỉ cần dùng một lần duy
nhất trong ngày nhƣng vẫn duy trì đƣợc tình trạng chống đông ổn định do
đƣợc hấp thu tốt qua đƣờng uống và có thời gian bán hủy khá dài (khoảng 37
giờ). Hiện nay do một số tác dụng phụ của thuốc chống đông kháng vitamin
K nhƣ xuất huyết não mà thuốc chống đông thế hệ mới đang đƣợc sử dụng
dần để thay thế [9,11].

of

Me

dic

ine

an
dP

1.3.2. Thuốc chống đông kháng vitamin K
Thuốc kháng vitamin K đã đƣợc tìm ra từ hơn 60 năm và đã đƣợc dùng
để điều trị chống đông từ hơn 40 năm nay [39]. Các thuốc kháng vitamin K là
những dẫn xuất coumarin gồm warfarin, acenocoumarol, phenprocoumon và
ethylbiscoumacetat. Các thuốc kháng vitamin K ức chế enzym vitamin Kepoxide-reductase và vitamin Kreductase, qua đó ức chế sự chuyển vitamin K
dạng oxy-hóa thành vitamin K dạng khử. Hậu quả của sự thiếu hụt vitamin K
dạng khử là suy giảm phản ứng carboxyl-hóa biến tiền yếu tố đông máu (chƣa
có hoạt tính) thành yếu tố đông máu có hoạt tính [21]. Nhƣ vậy, cơ chế tác
dụng của thuốc kháng vitamin K là ức chế sự tổng hợp dạng có hoạt tính của

các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K (gồm yếu tố II, VII, IX và X).

Co

py

rig

ht

©

Sc

ho

ol

1.3.2.1. Cơ chế
Các kháng vitamin K tác dụng cạnh tranh với vitamin K trong tế bào
gan mà các tế bào này tổng hợp nên các yếu tố đông máu của huyết tƣơng: II,
VII, IX, X. Vitamin K có khả năng tác động nhƣ một nhóm prosthetic của
enzym cần thiết cho sự tổng hợp này. Tác động của thuốc kéo theo sự thiếu
hụt dần dần của các yếu tố khác nhau và làm giảm nhiều nhất là tỷ lệ
prothrombin. Gan lúc này sẽ tổng hợp nên các protein không hoàn chỉnh gọi
là PIAVK (protein induced by vitamin K absence or antagonists). Đặc điểm
của các protein này không có một số lƣợng lớn các vị trí của acid carboxyglutamine cần thiết để gắn calci [21,48].
Vì có khả năng làm giảm tỷ lệ thrombin và làm chậm sự hình thành
thrombine, tạo thuận lợi cho tác dụng antithrombine sinh lý nên các AVK có
tác dụng phòng ngừa sự hình thành huyết khối.

9


an
dP

ha
rm

ac
y

,V

NU

Hiệu quả điều trị không có ngay tức thì. Để tác động trên tỷ lệ
prothrombine thời gian cần thiết là 5 ngày, 36 giờ đối với yếu tố X, 24h đối
với yếu tố IX, 4 giờ đối với yếu tố VII. Điều trị lâu dài là cần thiết để có đƣợc
một sự giảm đông ổn định [10].
Tác dụng của các AVK không những bị ảnh hƣởng bởi các yếu tố đông
máu khác (yếu tố V, VII, tiểu cầu, antithrombine huyết tƣơng) mà còn chịu
ảnh hƣởng của những yếu tố tham gia vào sự chuyển hóa protein: tác dụng
chống đông đƣợc tăng cƣờng khi gan giảm tổng hợp protein trong trƣờng hợp
suy gan, suy kiệt nặng hoặc trong trƣờng hợp tăng cƣờng chuyển hóa protein
(cƣờng giáp, nhiễm trùng, điều trị bằng corticoid).

rig

ht

©

Sc

ho

ol

of

Me

dic

ine

1.3.2.2. Dƣợc động học
Các AVK đƣợc hấp thu nhanh chóng trong đƣờng tiêu hóa (dƣới 24h
nếu nhƣ không có các rối loạn tiêu hóa) [48]. Nó đƣợc vận chuyển bởi
albumin huyết tƣơng và sẽ cố định chủ yếu trong gan. Thuốc đƣợc đào thải
theo mật dƣới dạng các chất chuyển hóa không hoạt động, tái hấp thu theo
chu trình ruột gan và bài tiết theo đƣờng thận [43].
Tác dụng chống đông thay đổi tùy thuộc từng cá thể và thay đổi ngay
trên cùng một cá thể. Chuyển hóa AVK có thể bị ảnh hƣởng bởi nhiều yếu tố:
thức ăn có nhiều hay ít vitamin K, có uống rƣợu hay không, tình trạng hấp thu
ở ruột, các thuốc: salycylat (nhất là aspirin), noramidopyrine, phenylbutazone
và các dẫn xuất của nó, clofibrate, probenecide, các sulfamid và kháng sinh có
phổ rộng, cimetidine, thyroxin, các thuốc chống động kinh dẫn xuất của
hydantonin, quinine, quinidine, tolbutamid, allopurinol, amiodarone,

cephalosporin… làm tăng cƣờng tác dụng của AVK. Ngƣợc lại các
bacbiturate, meprobamate, ethinyl oetradiol, rifampicine, thuốc lợi tiểu,
digitalis các kháng giáp tổng hợp làm giảm tác dụng của AVK. Suy thận làm
tăng cƣờng tác dụng của AVK, đặc biệt là sintrom [3,21].
Các AVK qua đƣợc hàng rào nhau thai và sữa mẹ. Thuốc chống chỉ
định trong 3 tháng đầu và 3 tháng cuối của thời kỳ mang thai và trong giai
đoạn nuôi con bằng sữa mẹ [3].

Co

py

1.3.2.3. Chỉ định


Điều trị bệnh

10


ac
y

,V

NU

Điều trị bệnh chủ yếu dành cho các trƣờng hợp huyết khối sắp xảy ra
hay huyết khối vừa mới hình thành: viêm tắc tĩnh mạch, nhồi máu phổi, tắc
các động mạch ngoại biên có đƣờng kính nhỏ, đợt huyết khối mới của bệnh

động mạch chi dƣới, huyết khối mạch vành, tắc mạch não mà cơ chế của tai
biến mạch rõ ràng [2].


Sc

ho

ol

of

Me

dic

ine

an
dP

ha
rm

Điều trị phòng ngừa
Dự phòng đột quỵ do huyết khối ở tất cả các bệnh nhân rung nhĩ, trừ
trƣờng hợp rung nhĩ đơn độc có nguy cơ đột quỵ thấp hoặc chống chỉ định với
các AVK. Nếu bệnh nhân chỉ có một trong số các yếu tố nguy cơ C, H, A, D
thì có thể chọn lựa giữa aspirin 75–325 mg/ngày hoặc thuốc kháng vitamin K
(INR = 2–3). Còn nếu bệnh nhân có nhiều hơn một yếu tố nguy cơ (trong số

các yếu tố nguy cơ C, H, A, D) hoặc có tiền sử đột quỵ/cơn thiếu máu não
thoáng qua (S2) thì nên dùng thuốc kháng vitamin K (INR = 2–3) [5,9].
Điều trị chống đông dài ngày bằng kháng vitamin K phải đƣợc tiến
hành một cách hệ thống:
Trong những trƣờng hợp van tim nhân tạo (3 tháng đối với van sinh
học, cả đời đối với van cơ học); nguy cơ huyết khối là 40% trong trƣờng hợp
không điều trị chống đông, 5% trong trƣờng hợp mặc dù đã đƣợc chống đông
một cách hiệu quả [4,9].
Trong các bệnh van tim nhất là van 2 lá có biến chứng loạn nhịp tim
hay suy tim [9].
Trong bệnh lý cơ tim nguyên phát có tim to hoặc suy tim
Trong rung nhĩ kịch phát hay rung nhĩ mạn tính khi có những yếu tố
nguy cơ về huyết khối phối hợp (tiền sử tai biến mạch não, bệnh lý mạch
vành, suy tim, tiểu đƣờng, tăng huyết áp, bệnh van tim, cƣờng giáp). INR nằm
trong khoảng 2-3 [5].

Co

py

rig

ht

©

1.3.2.4. Chống chỉ định
Cơ địa chảy máu (chảy máu tiêu hóa, suy gan nặng, bệnh máu)
Loét đƣờng tiêu hóa tiến triển
Tăng huyết áp nặng với các tổn thƣơng quan trọng ở đáy mắt

Viêm màng ngoài tim cấp
Phình tách thành động mạch chủ

11


ha
rm

ac
y

,V

NU

Xơ vữa động mạch não tiến triển, nhất là khi trong tiền sử có tai biến
mạch não
Suy thận nặng (độ thanh thải creatinine < 20 ml/phút)
Giãn tĩnh mạch thực quản
Phối hợp với các thuốc aspirin liều cao, thuốc chống viêm không
steroid có nhân pyrazol, miconazol dùng đƣờng toàn thân, âm đạo,
phenylbutazon, chloramphenicol [2,3].

Co

py

rig

ht

©

Sc

ho

ol

of

Me

dic

ine

an
dP

1.3.2.5. Tác dụng phụ
Chảy máu là tác dụng phụ hay gặp nhất (ADR > 1/100) có thể xảy ra
trên nhiều nơi của cơ thể: hệ thần kinh trung ƣơng, các chi, phủ tạng, trong ổ
bụng, nhãn cầu [3].
Các yếu tố dự đoán mức độ xuất huyết [21,43,47]:
Vấn đề điều trị: là yếu tố quan trọng nhất ảnh hƣởng đến nguy cơ chảy
máu. INR>5 đƣợc báo cáo là có nguy cơ chảy máu do thừa thuốc chống đông
[3].
Các đặc điểm khác của bệnh nhân bao gồm: tiền sử chảy máu (đặc biệt

là xuất huyết tiêu hóa), tiền sử đột quỵ, hoặc các bệnh nặng mắc kèm khác
nhƣ suy thận nặng, thiếu máu, ung thƣ hoặc tăng huyết áp.
Đôi khi biểu hiện bằng một hội chứng chảy máu nặng. Trƣờng hợp này
gặp nhiều trong điều trị bằng AVK. Các dấu hiệu lâm sàng thƣờng bao gồm
chảy máu nội tạng kết hợp với chảy máu mũi, các nốt chảy máu và tụ máu
khắp nơi.
Cũng có thể chảy máu chỉ khu trú nhƣng không kém phần nguy hiểm:
Chảy máu não-màng não
Chảy máu tiêu hóa, tiết niệu, chảy máu trong ổ bụng
Chảy máu bao hoạt dịch, chảy máu trong cơ, tụ máu quanh thận, tụ
máu trong ruột gây hội chúng tắc hay bán tắc ruột.
Chảy máu nhãn cầu, mê đạo [7,8].

12


Co

py

rig

ht

©

Sc

ho

ol

of

Me

dic

ine

an
dP

ha
rm

ac
y

,V

NU

1.3.3. Thuốc chống đông đƣờng uống thế hệ mới
1.3.3.1. Cơ chế tác động của thuốc
Trên dòng thác đông máu, yếu tố Xa là nơi gặp gỡ của 2 con đƣờng
đông máu nội sinh và ngoại sinh, và yếu tố IIa là khâu cuối cùng của tiến trình
này. Vì vậy, các thuốc NOACS hiện tại có 2 đích nhắm trên dòng thác này
với chỉ ức chế một khâu quan trọng nhất trong quá trình đông máu là Xa
(rivaroxaban, apixaban) hoặc IIa (dabigatran) (hình 1.2). Điều này khác hẳn

với AVK (warfarin, acenocumarol) ức chế nhiều khâu trong quá trình đông
máu do nó làm giảm tổng hợp các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K
[35,38].

Hình 1.2. Cơ chế tác động của thuốc

13


NU

of

Me

dic

ine

an
dP

ha
rm

ac
y

,V

Đặc điểm chung của các thuống kháng đông đƣờng uống mới là có hiệu
quả chống huyết khối tƣơng đƣơng kháng vitamin K, nguy cơ chảy máu (đặc
biệt XH nội sọ) thấp hơn, ít tác dụng phụ khác hơn, dùng đƣờng uống liều cố
định 1-2 lần/ngày, không tƣơng tác với thức ăn hoặc thuốc khác, cửa sổ điều
trị rộng với liều chuẩn, hiệu quả chống đông ổn định không cần theo dõi
thƣờng xuyên, BN chấp nhận tốt và dung nạp khi dùng dài hạn. Nhƣợc điểm
chung của nhóm là chƣa có thuốc đối kháng (antidote) nên khi có biến chứng
chảy máu chỉ có thể điều trị triệu chứng. Hình 1.3 giới thiệu tóm tắt cơ chế và
đặc điểm thuốc kháng đông mới so với warfarin [5-8].

ol

Hình 1.3. Tóm tắt cơ chế và đặc điểm thuốc kháng đông mới so với warfarin


Co

py

rig

ht

©

Sc

ho

Dabigatran etexilate:

Dabigatran etexilate là peptid trong lƣợng phân tử thấp gắn trực tiếp và
đảo ngƣợc đƣợc tại vị trí catalytic của thrombin, là tiền chất của Dabigatran.
Thuốc có sinh khả dụng 6,5%, bắt đầu tác dụng 0,5-2h sau khi uống, đào thải
chủ yếu qua thận với thời gian bán hủy 12-17h [21]. Dabigatran có những ƣu
điểm sau so với thuốc kháng vitamin K: khởi phát tác dụng sớm (0,5-2 giờ)
sau khi uống, không tƣơng tác với thức ăn, không chuyển hóa bởi hệ CYP450
ở gan (do đó nguy cơ tƣơng tác thuốc đƣợc giảm thiểu), dùng với liều cố định
mà không cần phải theo dõi xét nghiệm đông máu [29]. Thận trọng khi dùng
cho BN có Clcr 15-30 ml/ph, và không dùng cho BN có Clcr <15 ml/ph. Hiện

14




©

Sc

ho

ol

of

Me

dic

ine

an
dP

ha
rm

ac
y

,V

NU

chƣa có nghiên cứu trên thai kỳ và phụ nữ cho con bú nên không dùng cho
các đối tƣợng này [1,4].
Thuốc đã đƣợc chỉ định để dự phòng thuyên tắc tĩnh mạch (VTE) ở BN
sau phẫu thuật khớp háng và khớp gối, điều trị VTE và dự phòng thuyên tắc
mạch máu não ở BN rung nhĩ không do bệnh van tim [25].
Độ an toàn và hiệu quả của dabigatran uống lần đầu tiên đƣợc đánh giá
trong các nghiên cứu pha II theo liều với 2300 BN thay khớp háng và gối
[32]. Liều thuốc sử dụng thay đổi từ 12,5mg tới 300mg 2 lần/ngày, hay
150mg và 300mg 1lần/ngày. Thuốc đã đƣợc chứng minh an toàn ở liều thay
đổi từ 12,5mg tới 300mg. Cũng có các nghiên cứu so sánh hiệu quả và độ an
toàn của thuốc từ liều 50-150mg 2 lần/ngày, hoặc 225mg và 300mg 1
lần/ngày với enoxaparin 40mg 1 lần/ngày tiêm dƣới da ở BN tạo hình khớp
gối. Tiêu chí tiên phát là tỉ lệ VTE đƣợc xác định hoặc bằng chụp tĩnh mạch
hay BN có triệu chứng. Kết quả cho thấy BN với các liều dabigatran cao hơn
có tỉ lệ biến cố huyết khối thấp hơn (p thay đổi từ 0,04 tới 0,0001) so với
enoxaparin. Biến cố chảy máu nặng thấp hơn có ý nghĩa ở nhóm

dùng dabigatran liều thấp hơn (50mg/ngày) so với enoxaparin nhƣng cao hơn
ở nhóm BN dùng thuốc liều cao hơn (300mg/ngày) [2].Độ an toàn và hiệu
quả của dabigatran uống cũng đƣợc đánh giá trong các nghiên cứu pha III ở
BN thay khớp háng và khớp gối.
Sử dụng dabigatran trên lâm sàng: Khi dùng dabigatran nên nuốt trọn
viên cùng bữa ăn, không nên mở viên nang hoặc nhai. Nên uống nhiều nƣớc
nếu đƣợc, không nằm trong 30 phút sau khi uống thuốc để giảm tác dụng phụ
trên đƣờng tiêu hóa.
Chống chỉ định sử dụng dabigatran ở BN đang dùng toàn thân các
thuốc ketoconazole, itraconazole, tacrolimus, và cyclosporine.

Co

py

rig

ht

Rivaroxaban
Rivaroxaban là một thuốc kháng đông uống ức chế yếu tố Xa đầu tiên.
Cơ chế tác dụng của thuốc là ức chế trực tiếp yếu tố Xa, một mắt xích quan
trọng của dòng thác đông máu trong việc hình thành huyết khối. Rivaroxaban
tác dụng chọn lọc với yếu tố Xa ở cơ thể ngƣời và ức chế Xa phụ thuộc nồng
độ. Đây là một dẫn xuất của Oxazolidone, có thể ức chế Xa tự do và hoặc Xa

15


an

dP

ha
rm

ac
y

,V

NU

đã gắn với prothrombinase [30]. Việc ức chế này làm phá vỡ con đƣờng đông
máu nội sinh và ngoại sinh của dòng thác đông máu, từ đó ngăn chặn việc
hình thành thrombin và huyết khối. Thuốc đƣợc chuyển hóa ở gan và bài tiết
trong nƣớc tiểu. Các đặc điểm dƣợc động học có lợi của thuốc là: khởi phát
tác dụng nhanh (đạt nồng độ đỉnh trong huyết tƣơng 2,5-4 giờ sau khi uống),
sinh khả dụng (>80%), có thể tiên đoán đƣợc liều lƣợng, đáp ứng, không
tƣơng tác nhiều với thức ăn hoặc các thuốc khác và không cần theo dõi chức
năng đông máu khi dùng thuốc. Tƣơng tự nhƣ dabigatran, sử dụng thận trọng
ở BN có có Clcr 15-30 ml/ph, và không dùng cho BN có Clcr < 15 ml/ph
[1,4].
1.3.3.3. Tƣơng tác của NOACS với các thuốc khác
Bảng 1.3. Tương tác của NOACS với các thuốc khác [6,23,40].
Dabigatran

Rivaroxaban

+18%

Không ảnh hƣởng

P-gp/CYP3A4

Digoxin

P-gp

Verapamil

P-gp/CYP3A4

Diltiazem

P-gp/CYP3A4

Không ảnh hƣởng Tƣơng tác mức độ
nhẹ

Quinidine

P-gp

+50%

+50%

Amiodarone

P-gp

+12–60%

Tƣơng tác mức độ
nhẹ

+70–100%

Chƣa có dữ liệu

ine

Atorvastatin

Không ảnh hƣởng Không ảnh hƣởng

of

ol

P-gp/CYP3A4

ho

Dronedarone

Me

dic

+12–180%

Tƣơng tác mức độ
nhẹ

Làm tăng nồng độ
thuốc tới +160%

P-gp và BCRP/ +140–150%
CYP3A4

Fluconazole

CYP3A4

Chƣa có dữ liệu

+42%

P-gp

Chƣa có dữ liệu

+50%

+15–20%

+30–54%

rig

ht

©

Sc

Ketoconazole
Itraconazole
Voriconazole
Posaconazole

py

Cyclosporin
Tacrolimus

Co

Clarithromycin P-gp/CYP3A4

16