Nghiên cứu hiệu quả liều nạp clopidogrel 600mg trên độ ngưng tập tiểu cầu và kết quả can thiệp động mạch vành qua da trong cấp cứu nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên (Luận án tiến sĩ)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108

BÙI THỊ MIỀN

NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ LIỀU NẠP CLOPIDOGREL 600MG
TRÊN ĐỘ NGƯNG TẬP TIỂU CẦU VÀ KẾT QUẢ CAN THIỆP
ĐỘNG MẠCH VÀNH QUA DA TRONG CẤP CỨU
NHỒI MÁU CƠ TIM CẤP CÓ ST CHÊNH LÊN

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108

BÙI THỊ MIỀN

NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ LIỀU NẠP CLOPIDOGREL 600MG
TRÊN ĐỘ NGƯNG TẬP TIỂU CẦU VÀ KẾT QUẢ CAN THIỆP
ĐỘNG MẠCH VÀNH QUA DA TRONG CẤP CỨU
NHỒI MÁU CƠ TIM CẤP CÓ ST CHÊNH LÊN

Chuyên ngành: Gây mê hồi sức
Mã số: 62.72.01.22

Người hướng dẫn khoa học:
1. GS.TS. NGUYỄN QUANG TUẤN
2. PGS.TS. BẾ HỒNG THU

HÀ NỘI – 2018


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là BÙI THỊ MIỀN, nghiên cứu sinh Viện Nghiên cứu Khoa học Y
dược lâm sàng 108, chuyên ngành Gây mê hồi sức xin cam đoan:
1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của GS.TS. Nguyễn Quang Tuấn và PGS.TS. Bế Hồng Thu.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở
nơi nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết
này.
Hà Nội, ngày 01 tháng 11 năm 2018

Bùi Thị Miền


MỤC LỤC
Lời cảm ơn
Lời cam đoan

Mục lục
Danh mục các chữ viết tắt
Danh mục bảng
Danh mục biểu đồ
Danh mục hình
ĐẶT VẤN ĐỀ

1

Chương I. TỔNG QUAN TÀI LIỆU

3

1.1. Nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên

3

1.1.1. Định nghĩa và tiêu chuẩn chẩn đoán nhồi máu cơ tim cấp
có ST chênh lên

3

1.1.2. Nguyên nhân, sinh lý bệnh nhồi máu cơ tim cấp có ST
chênh lên

4

1.1.3. Chẩn đoán nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên

5

1.1.4. Chẩn đoán phân biệt nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh
lên

8

1.1.5. Điều trị nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên

9

1.1.6. Can thiệp động mạch vành qua da trong điều trị bệnh
nhồi máu cơ tim cấp

14

1.1.7. Các biến chứng của can thiệp động mạch vành qua da

17

1.2. Những đặc tính chính và chức năng của tiểu cầu

21

1.2.1. Đặc điểm chung và cấu trúc của tiểu cầu

21

1.2.2. Những đặc tính chính của tiểu cầu

22

1.2.3. Chức năng của tiểu cầu

22

1.2.4. Ngưng tập tiểu cầu

23

1.3. Các giai đoạn của cơ chế đông - cầm máu

24

1.3.1. Giai đoạn cầm máu ban đầu

24

1.3.2. Giai đoạn đông máu huyết tương

25


1.3.3. Giai đoạn tiêu sợi huyết
1.4. Vai trò của các thuốc ức chế ngưng tập tiểu cầu trong
bệnh lý tim mạch

28
29

1.4.1. Aspirin

30

1.4.2. Thuốc đối kháng thụ thể ADP

30

1.4.3. Thuốc đối kháng thụ thể GPIIb/IIIa

31

1.5. Clopidogrel

31

1.5.1. Cơ chế tác dụng của clopidogrel

32

1.5.2. Hấp thu và phân bố

34

1.5.3. Chuyển hoá và thải trừ

34

1.5.4. Cách dùng

34

1.5.5. Các tác dụng không mong muốn của clopidogrel

34

1.5.6. Tương tác thuốc

35

1.5.7. Cơ chế đề kháng clopidogrel

35

1.5.8. Xử trí đề kháng clopidogrel

36

1.6. Một số nghiên cứu về clopidogrel trong bệnh động
mạch vành

36

1.6.1. Các nghiên cứu về clopidogrel ở trong nước

36

1.6.2. Các nghiên cứu về clopidogrel ở nước ngoài

37

1.7. Biến chứng chảy máu

40

1.7.1. Biến chứng chảy máu tại vị trí đường vào can thiệp

40

1.7.2. Biến chứng chảy máu ngoài vị trí can thiệp

40

Chương II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Đối tượng nghiên cứu

43
43

2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

43

2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ

43

2.2. Phương pháp nghiên cứu

44

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu

44

2.2.2. Cỡ mẫu và cách chọn mẫu

44

2.2.3. Phương tiện nghiên cứu

46

2.2.4. Các bước tiến hành nghiên cứu

52


2.2.5. Quy trình điều trị và theo dõi bệnh nhân

53

2.2.6. Nội dung và các tiêu chí đánh giá

54

2.2.7. Các định nghĩa và tiêu chuẩn áp dụng trong nghiên cứu

55

2.3. Xử lý thống kê số liệu nghiên cứu
2.4. Đạo đức trong nghiên cứu
2.5. Sơ đồ nghiên cứu
Chương III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1. Đặc điểm chung của hai nhóm nghiên cứu

63
64
65
66
66

3.1.1. Phân bố về tuổi, giới giữa hai nhóm

66

3.1.2. Đặc điểm lâm sàng và các yếu tố nguy cơ tim mạch

67

3.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng của hai nhóm

71

3.1.4. Tính điểm CRUSADE và phân tầng nguy cơ xuất huyết
giữa hai nhóm

73

3.2. So sánh hiệu quả khi dùng liều nạp clopidogrel
600mg và 300mg trên độ ngưng tập tiểu cầu ở bệnh
nhân nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên được can
thiệp động mạch vành qua da

74

3.2.1. Số lượng tiểu cầu trước và sau điều trị của từng nhóm và
giữa hai nhóm

75

3.2.2. Độ ngưng tập tiểu cầu trước và sau điều trị của từng
nhóm và giữa hai nhóm

75

3.2.3. Mức độ đáp ứng với thuốc của hai nhóm

77

3.2.4. Mối tương quan giữa độ ngưng tập tiểu cầu với số lượng
tiểu cầu trước và sau dùng liều nạp clopidogrel giữa hai
nhóm

78

3.3. Đánh giá hiệu quả can thiệp động mạch vành qua da
khi sử dụng liều nạp clopidogrel 600mg trên lâm
sàng, cận lâm sàng trong thời gian nằm viện và qua

theo dõi

81

3.3.1. Kết quả chụp động mạch vành

81

3.3.2. Kết quả can thiệp động mạch vành giữa hai nhóm

85

3.3.3. Kết quả về lâm sàng trong thời gian nằm viện và qua
theo dõi

88

3.3.4. Biến chứng và tác dụng không mong muốn

92


Chương IV. BÀN LUẬN

4.1. Đặc điểm chung của hai nhóm nghiên cứu

93
93

4.1.1. Tuổi, giới

93

4.1.2. Đặc điểm lâm sàng và các yếu tố nguy cơ tim mạch

96

4.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng

101

4.1.4. Thang điểm nguy cơ xuất huyết giữa hai nhóm

101

4.2. Hiệu quả khi dùng liều nạp clopidogrel 600mg và
300mg trên độ ngưng tập tiểu cầu ở bệnh nhân nhồi
102
máu cơ tim cấp có ST chênh lên được can thiệp động
mạch vành qua da
4.2.1. Số lượng tiểu cầu, độ ngưng tập tiểu cầu trước và sau
102
điều trị của từng nhóm và giữa hai nhóm
4.2.2. Mức độ đáp ứng với thuốc của hai nhóm

110

4.3. Đánh giá hiệu quả can thiệp động mạch vành qua da
khi sử dụng liều nạp clopidogrel 600mg trên lâm
112

sàng, cận lâm sàng và một số tác dụng không mong
muốn
4.3.1. Kết quả chụp động mạch vành

112

4.3.2. Kết quả can thiệp động mạch vành

114

4.3.3. Kết quả lâm sàng trong thời gian nằm viện và qua theo
117
dõi
4.3.4. Các biến chứng tim mạch, tác dụng ngoại ý xảy ra trong
119
thời gian nằm viện và quá trình theo dõi giữa hai nhóm
KẾT LUẬN

121

KIẾN NGHỊ

124

Các công trình nghiên cứu khoa học đã công bố có liên quan đến đề
tài luận án
Tài liệu tham khảo
Danh sách bệnh nhân nghiên cứu
Bệnh án nghiên cứu

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ADP (Adenosine Diphosphat): Ester của pyrophosphoric acid với
nucleoside adenosine. ADP là sản phẩm của dephosphorylation ATP
(adenosine triphosphat) bởi các ATPase
APTT

(Activated

Partial

Thromboplastin

Time):

Thời

gian

Thromboplastin từng phần hoạt hóa
BN

: Bệnh nhân

CK (Creatine Kinase): Men CK
CKMB (Creatine Kinase – muscle/brain): Men CKMB
COX (Cyclooxgenase): Men COX
ĐM

: Động mạch

ĐMC

: Động mạch chủ

ĐMV

: Động mạch vành

EF (Ejection Fraction): Phân suất tống máu thất trái
GP

: Glycoprotein

H.M.W.K

: (High – molecular – weight kininogen): kininogen trọng

lượng phân tử cao
HA

: Huyết áp

HDL-C (High density lipoprotein): Lipoprotein có tỷ trọng cao
INR (International normalized ratio): Chỉ số bình thường hóa quốc tế
LDH (Lactate Dehydrogenase): Men LDH
LDL-C (Low density lipoprotein): Lipoprotein có tỷ trọng thấp
NMCT

: Nhồi máu cơ tim

NTTC

: Ngưng tập tiểu cầu

NYHA (New York Heart Association): Hội tim mạch New York
PDECGF (pletelet – drived endothelial cell grow factor): Yếu tố tăng
trưởng tế bào có nguồn gốc từ tiểu cầu
PT (Prothrombin time): Thời gian prothrombin


SD (Standard Deviation): Độ lệch chuẩn
SGOT (serum Glutamo-oxalo transaminase): Men SGOT
SGPT (serum Glutamo-pyruvic transaminase): Men SGPT
TB

: Trung bình

TC

: Tiểu cầu

THA

: Tăng huyết áp

TIMI

: Mức độ dòng chảy trong động mạch vành

TM

: Tĩnh mạch

TMP (TIMI Myocardial Perfusion): Mức độ tưới máu cơ tim
TxA2

: Thromboxan A2

XHTH

: Xuất huyết tiêu hóa


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1.

Tiêu chuẩn chẩn đoán nhồi máu cơ tim

Bảng 1.2.

Khuyến cáo về điều trị tái tưới máu

15

Bảng 1.3.

Các khía cạnh của thủ thuật can thiệp động mạch vành thì
đầu

16

Bảng 1.4.

Các thuốc kháng kết tập tiểu cầu được sử dụng trong can
thiệp động mạch vành qua da

17

Bảng 2.1.

Phân loại theo NCEP ATP III về các thành phần lipid máu

57

Bảng 2.2.

Bảng phân loại thể lực theo chỉ số khối cơ thể

57

Bảng 2.3.

Thang điểm CRUSADE

59

Bảng 3.1.

Phân bố về tuổi giữa hai nhóm dùng liều nạp clopidogrel

600mg và liều nạp clopidogrel 300mg

66

Bảng 3.2.

Đặc điểm lâm sàng của hai nhóm nghiên cứu

67

Bảng 3.3.

Thời gian từ khi bệnh nhân đau ngực đến khi được can
thiệp động mạch vành giữa hai nhóm

68

Bảng 3.4.

Thời gian từ khi bệnh nhân đau ngực đến khi bệnh nhân
nhập viện giữa hai nhóm

69

Bảng 3.5.

Thời gian từ khi bệnh nhân nhập viện đến khi được can
thiệp động mạch vành giữa hai nhóm

69

Bảng 3.6.

Các yếu tố nguy cơ tim mạch giữa hai nhóm

70

Bảng 3.7.

Kết quả xét nghiệm sinh hoá máu của hai nhóm

71

Bảng 3.8.

Kết quả xét nghiệm huyết học của hai nhóm

72

Bảng 3.9.

Các thông số siêu âm Doppler tim trong thời gian nằm
viện của hai nhóm nghiên cứu

73

3

Bảng 3.10. Tính điểm CRUSADE giữa hai nhóm

73

Bảng 3.11. Phân tầng nguy cơ xuất huyết theo thang điểm CRUSADE
giữa hai nhóm

74

Bảng 3.12. Số lượng tiểu cầu theo các nhóm tuổi trước và sau dùng
liều nạp clopidogrel của hai nhóm

75

Bảng 3.13. Độ ngưng tập tiểu cầu theo các nhóm tuổi trước và sau
dùng liều nạp clopidogrel của hai nhóm

75


Bảng 3.14. Số lượng tiểu cầu, độ ngưng tập tiểu cầu trước khi dùng
liều nạp clopidogrel giữa hai nhóm

76

Bảng 3.15. Số lượng tiểu cầu, độ ngưng tập tiểu cầu sau khi dùng liều
nạp clopidogrel giữa hai nhóm

76

Bảng 3.16. Mức độ đáp ứng với thuốc của hai nhóm nghiên cứu

77

Bảng 3.17. Mối tương quan giữa độ ngưng tập tiểu cầu với số lượng
tiểu cầu trước và sau dùng liều nạp clopidogrel giữa hai
nhóm

78

Bảng 3.18. Kết quả chụp động mạch vành theo số lượng nhánh bị tổn
thương của hai nhóm

82

Bảng 3.19. Vị trí động mạch vành tổn thương được đặt stent giữa hai
nhóm

83

Bảng 3.20. Sự biến đổi điện tim sau can thiệp động mạch vành giữa
hai nhóm

85

Bảng 3.21. Sự thay đổi mức độ dòng chảy trong động mạch vành
(TIMI) sau can thiệp động mạch vành giữa hai nhóm

86

Bảng 3.22. Sự thay đổi mức độ tưới máu cơ tim (TMP) sau can thiệp
động mạch vành giữa hai nhóm

87

Bảng 3.23. Độ NYHA trước khi can thiệp động mạch vành

88

Bảng 3.24. Độ Killip trước khi can thiệp động mạch vành

88

Bảng 3.25. So sánh triệu chứng đau ngực trước và sau can thiệp động
mạch vành giữa hai nhóm

89

Bảng 3.26. So sánh độ NYHA giữa hai nhóm sau can thiệp động
mạch vành

89

Bảng 3.27. So sánh độ Killip giữa hai nhóm sau can thiệp động mạch
vành

90

Bảng 3.28. Thời gian nằm viện giữa hai nhóm

90

Bảng 3.29. Thời gian theo dõi trung bình giữa hai nhóm

91

Bảng 3.30. Các biến cố tim mạch trong quá trình theo dõi giữa hai
nhóm

92


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1.

Phân bố về giới giữa hai nhóm

67

Biểu đồ 3.2.

Độ ngưng tập tiểu cầu trước và sau khi dùng liều nạp
clopidogrel giữa hai nhóm

77

Biểu đồ 3.3.

Mức độ đáp ứng với thuốc của hai nhóm nghiên cứu

78

Biểu đồ 3.4.

Mối tương quan giữa độ ngưng tập tiểu cầu với số
lượng tiểu cầu trước khi dùng liều nạp clopidogrel
600mg

79

Mối tương quan giữa độ ngưng tập tiểu cầu với số
lượng tiểu cầu trước khi dùng liều nạp clopidogrel
300mg

79

Biểu đồ 3.6.

Mối tương quan giữa độ ngưng tập tiểu cầu với số
lượng tiểu cầu sau khi dùng liều nạp clopidogrel 600mg

80

Biểu đồ 3.7.

Mối tương quan giữa độ ngưng tập tiểu cầu với số
lượng tiểu cầu sau khi dùng liều nạp clopidogrel 300mg

80

Biểu đồ 3.8.

Đặc điểm về tổn thương trên điện tâm đồ giữa hai nhóm

81

Biểu đồ 3.9.

Kết quả chụp động mạch vành theo số lượng nhánh bị
tổn thương giữa hai nhóm

82

Biểu đồ 3.10.

Tần suất số nhánh động mạch vành được đặt stent trên
một bệnh nhân giữa hai nhóm

84

Biểu đồ 3.11.

Tỷ lệ sống còn qua theo dõi dọc giữa hai nhóm

91

Biểu đồ 3.5.


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1.

Hình ảnh ST chênh lên

6

Hình 1.2.

Hình ảnh nhồi máu cơ tim sau dưới cấp

7

Hình 1.3.

Giai đoạn cầm máu ban đầu

24

Hình 1.4.

Giai đoạn đông máu huyết tương

26

Hình 1.5.

Cơ chế tác dụng của clopidogrel

32

Hình 1.6.

Cơ chế tác động của các thuốc ức chế ngưng tập tiểu cầu
thông qua việc ức chế thụ thể P2Y12

33

Hình 2.1.

Phòng thông tim can thiệp động mạch vành qua da

49

Hình 2.2.

Mức độ dòng chảy trong động mạch vành theo thang điểm
TIMI

61

Hình 2.3.

Mức độ tưới máu cơ tim theo thang điểm TMP

63


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Cơ chế bệnh sinh chính của hội chứng mạch vành cấp là hiện tượng vỡ
mảng xơ vữa trong động mạch vành (ĐMV). Khi mảng xơ vữa bị vỡ, tiểu cầu

(TC) tiếp xúc với lớp nội mạc và lõi lipid bên trong mảng xơ vữa, được hoạt
hoá dẫn đến hình thành huyết khối (ban đầu là huyết khối trắng, sau đó hình
thành thêm mạng lưới fibrin cùng các hồng cầu, tạo nên huyết khối đỏ) từ đó
gây hẹp nặng hoặc tắc hoàn toàn ĐMV. Thuốc ức chế ngưng tập tiểu cầu
(NTTC) đóng vai trò quan trọng trong việc ức chế sự hoạt hoá và kết tập của
TC, khâu đầu trong quá trình hình thành nhồi máu cơ tim (NMCT) và là yếu tố
quan trọng trong việc phòng chống biến chứng thiếu máu cơ tim quanh thủ
thuật can thiệp ĐMV qua da cũng như chống tái hẹp trong stent lâu dài [39],
[41], [45]. Đã có nhiều nghiên cứu về vai trò của clopidogrel, một thuốc ức chế
NTTC, làm giảm đáng kể NMCT và biến cố tim mạch xung quanh thủ thuật,
đặc biệt là ở những bệnh nhân (BN) có yếu tố nguy cơ cao [40], [88], [98], [99],
[112].
Có nhiều nghiên cứu đánh giá cao hiệu quả của việc sử dụng liều nạp
clopidogrel 300mg trước can thiệp ĐMV qua da [88], [101], [104], [112] hay
dùng thuốc tiêu sợi huyết [105]. Tuy nhiên, khi so sánh liều nạp clopidogrel
thông thường (300mg) với liều nạp gấp đôi (600mg), nhiều nghiên cứu cho
thấy rằng liều nạp clopidogrel 600mg có tác dụng nhanh hơn, ức chế kết tập
TC mạnh hơn và giúp làm cải thiện hiệu quả can thiệp ĐMV qua da trên lâm
sàng [31], [45], [98], [99]. Trong nghiên cứu CREDO, dùng liều nạp
clopidogrel 300mg trước can thiệp ĐMV trên 6 giờ mới có tác dụng làm giảm
tỷ lệ tử vong, NMCT, đột quỵ [112]. Nghiên cứu này chỉ ra rằng liều nạp
clopidogrel 300mg phải được sử dụng ít nhất 6 giờ trước khi can thiệp ĐMV
mới có tác dụng ức chế TC hữu hiệu. Khoảng thời gian chờ đợi 6 giờ để có tác
dụng ức chế TC trước can thiệp ĐMV qua da là quá lâu, gây bất lợi cho những


Luận án Full đủ ở file: Luận án full