Nghiên cứu độ ngưng tập tiểu cầu ở bệnh nhân can thiệp động mạch vành qua da được điều trị bằng clopidogrel

1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Đau thắt ngực ổn định còn được gọi là bệnh cơ tim thiếu máu cục bộ
mạn tính hoặc suy vành. William Heberden là người đầu tiên mô tả thuật ngữ
“đau thắt ngực” từ hơn 220 năm nay. Cho đến bây giờ, đây là loại bệnh khá
thường gặp ở các nước phát triển và có xu hướng gia tăng rất mạnh ở các
nước đang phát triển. Theo ước tính, hiện ở Mỹ có khoảng gần 7 triệu người
bị bệnh động mạch vành (đau thắt ngực ổn định) và hàng năm có thêm
khoảng 350.000 người bị đau thắt ngực mới. Đối với các nước đang phát
triển, trong đó có Việt Nam, bệnh động mạch vành đang có xu hướng gia tăng
nhanh chóng và gây nhiều thay đổi trong mô hình bệnh tim mạch .
Can thiệp động mạch vành qua da (Percutaneous Coronary Intervention) từ
năm 1997 được xem như một chiến lược tái lưu thông mạch máu hiệu quả của
bệnh động mạch vành. Có khoảng 1,2 triệu ca can thiệp được thực hiện mỗi năm
ở Mỹ và khoảng 2 triệu ca/năm trên toàn thế giới. So với điều trị nội khoa, can
thiệp động mạch vành đã làm giảm mức độ đau ngực và cải thiện chất lượng
cuộc sống ở bệnh nhân đau thắt ngực ổn định .
Hiện nay phối hợp aspirin với clopidogrel được xem là liệu pháp kháng
tiểu cầu chuẩn làm giảm đáng kể tỷ lệ huyết khối trong stent sau can thiệp.
Lợi ích của clopidogrel được công nhận rộng rãi khi sử dụng kết hợp với
aspirin trong ngăn ngừa huyết khối gây tắc mạch.Tuy vậy, những biến cố tim
mạch vẫn xuất hiện ở những bệnh nhân được điều trị với 2 thuốc này. Mặc dù
đã được điều trị các thuốc chống ngưng tập tiểu cầu tích cực, vẫn có tới 4.7%
bệnh nhân sau can thiệp có biến chứng huyết khối trong stent. Điều này cho
thấy tác dụng của thuốc chống ngưng tập tiểu cầu không như nhau ở tất cả các
bệnh nhân . Song song với các kết quả thu được trên lâm sàng thì các xét
nghiệm đo độ ngưng tập tiểu cầu sau khi điều trị với clopidogrel cũng xác
định mức độ đáp ứng của từng bệnh nhân với điều trị clopidogrel. Dựa trên


2

lâm sàng và các xét nghiệm cận lâm sàng trên một số bệnh nhân không đáp
ứng với điều trị clopidogrel mà hiện nay có khái niệm “giảm hay không đáp
ứng với clopidogrel” .
Vấn đề theo dõi bệnh nhân sau can thiệp hiện nay rất được các bác sỹ
chuyên khoa tim mạch và tim mạch can thiệp quan tâm. Câu hỏi đặt ra là với
các bệnh nhân can thiệp mạch vành thì độ ngưng tập tiểu cầu là bao nhiêu?
Có liên quan như thế nào với các yếu tố nguy cơ và mức độ đáp ứng với thuốc
clopidogrel? Mối liên quan giữa độ ngưng tập tiểu cầu và các biến chứng tim
mạch, đặc biệt là huyết khối trong stent như thế nào? Vấn đề dùng liều nạp
clopidogrel 300 mg hay 600 mg trước can thiệp, có tăng liều duy trì
clopidogrel từ 75 mg/ ngày lên 150 mg/ ngày với mục đích giảm nguy cơ
huyết khối trong stent nhưng lại làm tăng nguy cơ chảy máu hay không vẫn
đang còn là vấn đề chưa có sự đồng thuận.
Ở Việt Nam đã có những nghiên cứu bước đầu về độ ngưng tập tiểu
cầu trên bệnh nhân đau thắt ngực ổn định nhưng chưa có nghiên cứu nào theo
dõi dọc các BN sau can thiệp với việc dùng thuốc kháng kết tập tiểu cầu kép
aspirin và clopidogrel.
Xuất phát từ những thực tiễn đó chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu
độ ngưng tập tiểu cầu ở bệnh nhân can thiệp động mạch vành qua da
được điều trị bằng clopidogrel” với 2 mục tiêu chính:
1.

Khảo sát độ ngưng tập tiểu cầu, số lượng tiểu cầu, hàm lượng fibrinogen
và các yếu tố nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân đau thắt ngực ổn định có

2.

can thiệp mạch vành qua da tại bệnh viện Hữu Nghị.
Đánh giá biến đổi độ ngưng tập tiểu cầu, số lượng tiểu cầu, hàm lượng
fibrinogen trước và sau can thiệp động mạch vành sử dụng thuốc

clopidogrel.


3
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. ĐAU THẮT NGỰC ỔN ĐỊNH
1.1.1. Định nghĩa
Cơn đau thắt ngực ổn định còn được gọi là Bệnh thiếu máu cục bộ cơ
tim mạn tính hoặc suy vành. William Heberden là người đầu tiên mô tả thuật
ngữ “đau thắt ngực” từ hơn 220 năm nay .
Cơn đau thắt ngực (CĐTN) là hội chứng lâm sàng của thiếu máu cục bộ
cơ tim, biểu hiện bằng cơn đau như thắt vùng tim, lan ra vai, tay, ngón tay, lan
lên cổ hoặc ra sau lưng hoặc không lan. CĐTN thường xảy ra khi gắng sức và
giảm hoặc mất khi dùng nitroglycerine. Đau thắt ngực ổn định (ĐTNÔĐ)
thường liên quan đến sự ổn định của mảng xơ vữa động mạch vành (ĐMV).
1.1.2. Cơ chế bệnh sinh
Hiện nay có nhiều chứng cứ cho thấy rối loạn chức năng nội mô và
chức năng vi tuần hoàn trong động mạch vành, hiện tượng co mạch vành, sự
tăng hoạt hóa tiểu cầu và tăng đông cũng như phản ứng viêm góp phần quan
trọng vào cơ chế bệnh sinh của thiếu máu cục bộ cơ tim (TMCBCT) .

Hình 1.1: Cơ chế bệnh sinh của bệnh TMCBCT


4
Đau thắt ngực xảy ra khi nhu cầu oxy của cơ tim vượt quá khả năng
cung cấp oxy cho cơ tim. Thiếu máu cục bộ cơ tim và đau thắt ngực là hậu
quả thường gặp nhất của tình trạng hẹp có ý nghĩa một hay nhiều nhánh mạch
vành ,.

Nguyên nhân hay gặp nhất của TMCBCT là bệnh vữa xơ các động
mạch vành ở thượng tâm mạc. Vì làm hẹp lòng động mạch, vữa xơ gây giảm
tuyệt đối tưới máu cơ tim ở trạng thái nghỉ, hoặc hạn chế sự gia tăng tưới máu
thích hợp khi nhu cầu cao hơn ,.
Ở những bệnh nhân có cơn đau thắt ngực ổn định, tình trạng thiếu máu
cục bộ cơ tim còn là hậu quả của tình trạng tăng nhu cầu oxy của cơ tim như khi
gắng sức về thể lực. Co thắt mạch vành đặc biệt tại vị trí bị hẹp trước đó có thể
cũng góp phần gây nên thiếu máu cục bộ cơ tim và gây ra đau thắt ngực.
Những động mạch vành thượng tâm mạc là vị trí chính bị vữa xơ động
mạch (VXĐM). Những yếu tố nguy cơ của VXĐM: tăng lipoprotein trọng
lượng phân tử thấp (LDL-c); giảm lipoprotein trọng lượng phân tử cao (HDLc) trong huyết tương; hút thuốc lá, tăng huyết áp (THA), đái tháo đường týp II
(ĐTĐ typ II) gây rối loạn chức năng nội mạc mạch máu. Rối loạn này tương
tác với các bạch cầu đơn nhân và tiểu cầu trong máu, dẫn đến tích tụ dưới nội
mạc các chất béo, tế bào cơ trơn, các dải xơ, mảng bám tạo thành mảng xơ
vữa. Mảng xơ vữa phát triển không đều ở các điểm khác nhau của các động
mạch vành thượng tâm mạc,có thể gây hẹp từng đoạn ,.
Khi lòng mạch hẹp giảm 50% diện tích, lưu lượng không thể tăng đáp
ứng được nhu cầu của cơ tim. Khi lòng mạch hẹp quá 80%, lưu lượng máu
lúc nghỉ cũng giảm, và nếu chỉ giảm thêm ít nữa thôi, cũng làm giảm nhiều
lưu lượng, gây TMCBCT ,.
Mảng xơ vữa gây hẹp động mạch vành có thể bị nứt,vỡ, chảy máu, và
gây tắc mạch. Bất kỳ hình thức nào cũng có thể gây giảm lưu lượng vành và
đưa đến biểu hiện lâm sàng của TMCBCT là cơn đau thắt ngực.


5
Vị trí hẹp động mạch vành ảnh hưởng đến khối lượng cơ tim bị TMCB,
quyết định đến mức độ nặng nhẹ của lâm sàng. Thông thường hẹp ở thân
chung động mạch vành hoặc đoạn gần của động mạch liên thất trước gây tình
trạng nặng nề hơn. Hẹp nặng ĐMV và TMCBCT thường kèm theo các tuần

hoàn bàng hệ đặc biệt khi hẹp dần dần. Tuần hoàn bàng hệ tốt có thể cung cấp
đủ máu để duy trì sự sống của cơ tim khi nghỉ nhưng không đủ khi nhu cầu
tăng lên ,.
Bình thường

Lắng đọng
chất béo

Mảng xơ
vữa

Mảng xơ vữa Mảng xơ vữa
phát triển gây hẹp lòng
mạch

Mảng xơ vữa bị nứt vỡ
hình thành huyết khối
Đau thắt
ngực không
ổn định

Nhồi máu
cơ tim
cấp
Suy giảm chức
Tái cấu trúc
năng nội mạc
tích cực
Các marker viêm:
CRP…

Cơn đau thắt
ngực

Tử vong do
bệnh mạch
vành

Các triệu chứng lâm
sàng xuất hiện

Không có dấu hiệu
lâm sàng

Hình 1.2: Cơ chế bệnh sinh của bệnh hẹp ĐMV
1.1.3. Biểu hiện lâm sàng cơn đau thắt ngực ổn định
- Vị trí: thường ở sau xương ức và là một vùng (chứ không phải một
điểm), đau có thể lan lên cổ, vai, tay, hàm, thượng vị, sau lưng. Hay gặp hơn
cả là hướng lan lên vai trái rồi lan xuống mặt trong tay trái, có khi xuống tận
các ngón tay 4, 5.
- Hoàn cảnh xuất hiện: thường xuất hiện khi gắng sức, xúc cảm mạnh, gặp
lạnh, sau bữa ăn nhiều hoặc hút thuốc lá. Một số trường hợp cơn đau thắt ngực
có thể xuất hiện về đêm, khi thay đổi tư thế, hoặc khi kèm cơn nhịp nhanh.


6
- Tính chất: hầu hết các bệnh nhân mô tả cơn đau thắt ngực như thắt lại,
nghẹt, rát, bị đè nặng trước ngực và đôi khi cảm giác buốt giá. Một số bệnh
nhân có khó thở, mệt lả, đau đầu, buồn nôn, vã mồ hôi....
- Cơn đau thắt ngực: Thường kéo dài khoảng vài phút, có thể dài hơn

nhưng không quá 20 phút (nếu đau kéo dài hơn và xuất hiện ngay cả khi nghỉ
thì cần nghĩ đến cơn đau thắt ngực không ổn định hoặc nhồi máu cơ tim).
Theo AHA/ACC xác định cơ đau thắt ngực điển hình do bệnh ĐMV
dựa trên các yếu tố sau:
(1) Đau thắt chẹn sau xương ức với tính chất và thời gian điển hình.
(2) Xuất hiện khi gắng sức hoặc xúc cảm.
(3) Đỡ đau khi nghỉ hoặc khi dùng nitrates.
- Đau thắt ngực không điển hình: chỉ gồm hai yếu tố trên
- Không phải đau thắt ngực: chỉ có một hoặc không có yếu tố nào nói trên.
- Phân mức độ đau thắt ngực ổn định
Cho đến nay, cách phân loại mức độ đau thắt ngực theo Hiệp hội Tim
mạch Canada CCS (Canadian Cardiovascular Society) là được ứng dụng rộng
rãi nhất và rất thực tế.
Bảng 1.1: Phân độ ĐTN theo CCS
Độ

Đặc diểm

Chú thích

I

Những hoạt động thể lực bình Đau thắt ngực chỉ xuất hiện khi
thường không gây đau thắt ngực. hoạt động thể lực rất mạnh.

II

Hạn chế nhẹ hoạt động thể lực Đau thắt ngực xuất hiện khi leo
bình thường.
cao >1 tầng gác thông thường bằng

cầu thang hoặc đi bộ dài hơn 2 dãy
nhà.

III

Hạn chế đáng kể hoạt động thể lực Đau thắt ngực khi đi bộ dài từ 1-2
thông thường.
dãy nhà hoặc leo cao 1 tầng gác.

IV

Các hoạt động thể lực bình thườngĐau thắt ngực khi làm việc nhẹ,
đều gây đau thắt ngực.
khi gắng sức nhẹ.


7

1.1.4. Các phương pháp chẩn đoán bệnh đau thắt ngực ổn định
Tổn thương mạch vành trong cơn đau thắt ngực ổn định là do mảng xơ
vữa gây hẹp trung bình hoặc vừa lòng mạch. Chẩn đoán đau thắt ngực ổn định
dựa trên lâm sàng, các test gắng sức như điện tim, siêu âm tim gắng sức và
chụp động mạch vành. Điện tâm đồ 12 chuyển đạo thường qui và xét nghiệm
men tim thường không thay đổi.
 Nghiệm pháp gắng sức với ĐTĐ (NPGS):
Nghiệm pháp gắng sức ĐTĐ nên được chỉ định cho những bệnh nhân
ĐTNÔĐ mà khả năng còn nghi ngờ dựa trên tuổi, giới, triệu chứng, có thể
kèm theo bloc nhánh phải hoặc ST chênh xuống < 1mm khi nghỉ.
NPGS là một thăm dò rất quan trọng trong đau thắt ngực ổn định, giúp
cho chẩn đoán xác định, tiên lượng cũng như điều trị.

NPGS ít có giá trị ở những bệnh nhân mà ĐTĐ cơ bản đã có những bất
thường như dày thất trái, đang có đặt máy tạo nhịp, Bloc nhánh trái, rối loạn
dẫn truyền...
NPGS không dự đoán được mức độ hẹp ĐMV và không định vị chính
xác được vùng cơ tim thiếu máu.
NPGS có khả năng chẩn đoán bệnh ĐMV với độ nhạy khoảng 68% và
độ đặc hiệu là 77%. Đối với một số đối tượng đặc biệt như ở phụ nữ phương
pháp này có tỷ lệ dương tính giả cao hơn và đối với người già thì nghiệm
pháp có tỷ lệ âm tính giả nhiều.
 Siêu âm tim: Được chỉ định làm siêu âm tim ở bệnh nhân ĐTNÔĐ
Bệnh nhân có tiếng thổi ở tim mà nghi ngờ có hẹp van ĐMC hoặc bệnh
cơ tim phì đại tắc nghẽn
Để đánh giá vùng thiếu máu cơ tim (giảm vận động vùng) khi siêu âm
tim có thể tiến hành trong cơn đau ngực hoặc ngay sau cơn đau ngực
 Siêu âm tim gắng sức:
Là thăm dò có giá trị, đơn giản và có thể cho phép dự đoán vùng cơ tim
thiếu máu và vị trí ĐMV tương ứng bị tổn thương. Siêu âm gắng sức có thể


8
làm với gắng sức thể lực (xe đạp nằm) hoặc dùng thuốc (Dobutamine). Tuy
nhiên, kết quả của thăm dò này còn phụ thuộc nhiều vào kinh nghiệm của
người làm siêu âm và đôi khi khó khăn nếu hình ảnh mờ (Bệnh nhân béo,
bệnh phổi...).
 Phóng xạ đồ tưới máu cơ tim gắng sức:
Dùng chất phóng xạ đặc hiệu (thường dùng chất Thalium 201 hoặc
Technectium 99m) gắn với cơ tim để đo được mức độ tưới máu cơ tim bằng kỹ
thuật planar hoặc SPECT. Vùng giảm tưới máu cơ tim và đặc biệt là khi gắng
sức (thể lực hoặc thuốc) có giá trị chẩn đoán và định khu ĐMV bị tổn thương.
Độ nhạy và độ đặc hiệu của phương pháp này trong chẩn đoán bệnh

ĐMV khá cao (89 và 76%). Độ nhạy, độ đặc hiệu của phương pháp có thể bị
giảm ở những bệnh nhân béo phì, bệnh hẹp cả 3 nhánh ĐMV, Bloc nhánh
trái, nữ giới
 Chụp MSCT hệ thống động mạch vành
Là phương tiện chẩn đoán hình ảnh được ứng dụng khá rộng rãi trong
những năm gần đây. Phương pháp này cho phép chẩn đoán hình ảnh với khả
năng chẩn đoán tốt tổn thương và mức độ hẹp động mạch vành.Với những máy
hiện đại với 64 lớp cắt hoặc hơn, hình ảnh tái tạo động mạch vành khá rõ nét.
Phương pháp này còn một số hạn chế và bị ảnh hưởng khi bệnh nhân
có nhịp tim nhanh, rối loạn nhịp, vôi hóa nhiều, không hợp tác tốt... và chỉ là
chẩn đoán hình thái.
Được chỉ định ở những bệnh nhân nghi ngờ bị bệnh động mạch vành và
các nghiệm pháp gắng sức không thể kết luận được.
 Chụp động mạch vành qua da
Là phương pháp quan trọng giúp chẩn đoán xác định có hẹp ĐMV hay
không về mức độ cũng như vị trí hẹp của từng nhánh ĐMV. Chụp ĐMV ở
bệnh nhân suy vành là nhằm mục đích can thiệp nếu có thể. Vì đây là một
thăm dò chảy máu và khá tốn kém nên việc chỉ định cần cân nhắc đến lợi ích
thực sự cho bệnh nhân. Trước khi có chỉ định chụp ĐMV cần có kế hoạch


9
phân tầng nguy cơ của bệnh nhân ĐTNÔĐ để từ đó có kế hoạch chụp ĐMV
khi cần thiết.
Chụp ĐMV được coi là một tiêu chuẩn vàng trong ứng dụng lâm sàng
để đánh giá tổn thương ĐMV.
Chụp ĐMV cũng có những hạn chế nhất định: không cho phép đánh
giá dòng mức độ hạn chế dòng chảy về mặt sinh lý hoặc đánh giá huyết khối
cũng như bản chất của mảng xơ vữa (có bất ổn hay không).
1.1.5. Các yếu tố nguy cơ của bệnh tim thiếu máu cục bộ

Các yếu tố nguy cơ đã được chứng minh
- Hút thuốc lá: làm tăng nguy cơ mắc bệnh ĐMV lên 30% - 50%, liều
lượng hút thuốc cũng ảnh hưởng đến mức nguy cơ.Việc bỏ hút thuốc lá đã
được chứng minh là làm giảm đáng kể tỷ lệ (nguy cơ) bị bệnh ĐMV.
- Rối loạn Lipid máu (tăng LDL-C).
- Tăng huyết áp: làm tăng nguy cơ bệnh ĐMV lên 3 lần, khi phối hợp
các YTNC khác làm tăng vọt (theo cấp số nhân) nguy cơ bệnh ĐMV. Việc
điều trị tốt THA đã được chứng minh làm giảm đáng kể các biến cố tim mạch,
trong đó có bệnh ĐMV.
- Đái tháo đường: là một trong những yếu tố nguy cơ mạnh nhất của
bệnh lý động mạch vành và thường làm tiên lượng bệnh tồi hơn. Tổn thương
ĐMV ở bệnh nhân đái tháo đường cũng thường phức tạp và nan giải.
- Phì đại thất trái
- Rối loạn các yếu tố đông máu (tăng fibrinogen, tăng các chất đông
máu khác)
 Các yếu tố nguy cơ liên quan nhiều đến bệnh ĐMV
- Tăng Triglycerid
- Giảm HDL-C
- Béo phì
- Vận động thể lực
- Yếu tố tâm lý (căng thẳng)
- Lipoprotein (a)


10
- Homocysteine
- Uống rượu: Uống quá nhiều rượu có thể gây những rối loạn bệnh lý khác.
 Các yếu tố nguy cơ đã rõ và không thể can thiệp thay đổi được
- Tuổi cao
- Giới: nam hoặc nữ sau mãn kinh

- Tiền sử gia đình: có người thân trực hệ bị bệnh ĐMV trước 55 (nam)
và 65 (nữ)
1.1.6. Điều trị bệnh đau thắt ngực ổn định ,
Hai mục tiêu chính của điều trị CĐTN ổn định là:
- Phòng ngừa NMCT và tử vong, do đó kéo dài đời sống.
- Giảm triệu chứng cơ năng (tăng chất lượng cuộc sống).
Để đạt được các mục đích này, năm khía cạnh cần quan tâm khi điều trị
bệnh nhân CĐTN ổn định là
+ Xác định và điều trị các bệnh phối hợp có thể làm nặng CĐTN.
+ Giảm các yếu tố nguy cơ bệnh ĐMV.
+ Sử dụng các biện pháp điều trị không dùng thuốc, thay đổi lối sống.
+ Điều trị nội khoa bằng thuốc.
+ Tái tưới máu cơ tim (tái tạo động mạch vành qua da hay mổ bắc cầu).
Có 3 phương pháp điều trị cơ bản hiện nay:
+ Điều trị nội khoa (thuốc)
+ Can thiệp ĐMV qua da (nong, đặt stent hoặc các biện pháp cơ học khác)
+ Mổ làm cầu nối chủ vành.
Mọi bệnh nhân đều được điều trị bắt đầu và duy trì bằng điều trị nội
khoa.Trong trường hợp điều trị nội khoa thất bại hoặc bệnh nhân có nguy cơ
cao trên các thăm dò thì cần có chỉ định chụp ĐMV và can thiệp kịp thời.
1.1.6.1. Điều trị nội khoa
Mục tiêu của điều trị nội khoa là nhằm ngăn ngừa các biến cố tim mạch cấp
như NMCT hoặc đột tử và để cải thiện chất lượng cuộc sống (triệu chứng).


11

Clopidogrel 75
mg/ngày

Bệnh thiếu máu cơ tim ổn định
Tác dụng phụ hoặc
ASA 75- 162
chống chỉ định
mg/ngày

Điều trị thuốc/
Giáo dục sức khỏe

Guidline AHA/ACCF Thay đổi lối sống/chế
giảm yếu tố nguy cơ độ ăn/giảm cân/hoạt
tim mạch
động thể lực
không

Cơn đau thắt ngực
có

Guideline NHLBI ATP
III

Xem xét điều trị acid
mật hoặc Niacin

Chương trình caicó
thuốc lá

Nitrat xịt dưới lưỡi

Thuốc chẹn Beta giao

cảm nếu không có CCĐcó
CCĐ hoặc có tác Statin trung bình
hoặc mạnh
dụng phụ

Điều trị thuốc hạ áp để đạt HA≥ 140/90 sau
HA <140/90mmHg, xem xét
có ăn kiêng, tăng có
ACE/ARB nếu suy chức
hoạt động thể lực
năng thất trái, ĐTĐ, suy
thận mạn
Guideline JNC
VII

Hút thuốc lá?

Kiểm soát đường
máu

có

Điều trị hiệucó
quả?
không

Có CCĐ

Thuốc chẹn kênh canxi và/hoặc
Nitrat tác dụng kéo dài nếucó

không có CCĐ

Điều trị hiệu
có
quả ?

không
Tăng huyết áp Có CCĐ nghiêm trọng
Thêm Ranolazine
có
ĐTĐ

Điều trị hiệu
quả ?

có

không
Còn triệu chứng mặc dù có
đã
điều trị đúng phác đồ

Xem xét can
thiệp ĐMV
cải thiện triệu
chứng

Sơ đồ 1.1: Hướng dẫn điều trị ĐTNÔĐ theo ACC/AHA 2012
1.1.6.2. Điều trị bằng phương pháp tái tưới máu
Hai phương pháp can thiệp mạch vành qua da (PCI) và phẫu thuật bắc

cầu động mạch vành (CABG) đều có lợi trên BN nhiều nhánh MV do xơ vữa
hoặc ở nhánh chính quan trọng (thân chung, LAD đoạn gần…), đặc biệt với
các thế hệ stent phủ thuốc mới và bắc cầu bằng nhiều nhánh động mạch.
Trước khi thực hiện tái tưới máu, BN bị thiếu máu cục bộ cơ tim cần
phải được điều trị nội khoa đầy đủ và xem xét các yếu tố tuổi, chức năng thất,
số lượng và mức độ tổn thương mạch vành, bệnh kết hợp (đặc biệt đái tháo


12
đường, suy thận, loét dạ dày…). Tái tưới máu được chỉ định để cải thiện tiên
lượng hay triệu chứng trên 3 nhóm BN:
- BN còn triệu chứng làm hạn chế hoạt động dù đã điệu trị nội khoa tối ưu.
- BN bị tổn thương mạch vành mà can thiệp tái tưới máu đã chứng
minh mang lại lợi ích về tiên lượng.
- BN mà nghề nghiệp đòi hỏi phải can thiệp để cải thiện chất lượng
cuộc sống so với điều trị nội khoa.
Khuyến cáo điều trị bằng phương pháp tái tưới máu ở BN
TMCBCT
Đa phần các hướng dẫn khuyến cáo PCI với stent phủ thuốc thích hợp
cho bệnh một hay hai nhánh mạch vành, đối với CABG phần lớn được chỉ
định cho các trường hợp cơ tim có nguy cơ thiếu máu cục bộ lớn, nhiều vùng
như bệnh thân chung không được bảo vệ hay bệnh 3 nhánh mạch vành, đặc
biệt ở bệnh nhân đái tháo đường. Theo khuyến cáo của Hội Tim Mạch Việt
Nam về can thiệp ĐMV qua da năm 2008 và AHA 2011, tái tưới máu cho BN
ĐTNÔĐ bao gồm những trường hợp sau ,.
Can thiệp cho các bệnh nhân không có triệu chứng thiếu máu cơ
tim hoặc CCS I-II .
Chỉ định nhóm IIa
(1). Can thiệp ĐMV qua da cho các bệnh nhân không có triệu chứng
thiếu máu cơ tim hoặc CCS I-II và có ≥ 1 tổn thương có ý nghĩa ở 1 hoặc 2

nhánh ĐMV phù hợp để can thiệp ĐMV qua da: có tỷ lệ thành công cao và tỷ
lệ biến chứng thấp. Nhánh ĐMV này cung cấp máu cho một vùng rộng cơ tim
còn sống hay có biểu hiện thiếu máu vừa đến nặng trên các thăm dò không
xâm lấn.


13
(2). Can thiệp ĐMV qua da cho các bệnh nhân không có triệu chứng
thiếu máu cơ tim hoặc CCS I-II bị tái hẹp sau can thiệp ĐMV qua da, nhánh
ĐMV này tưới máu cho một vùng cơ tim rộng còn sống hoặc có nguy cơ cao
qua các thăm dò không xâm lấn.
(3). Can thiệp ĐMV qua da cho các bệnh nhân không có triệu chứng thiếu
máu cơ tim hoặc CCS I-II bị tổn thương có ý nghĩa thân chung ĐMV trái
(> 50% đường kính lòng mạch) phù hợp với can thiệp ĐMV qua da
nhưng không phù hợp với phẫu thuật bắc cầu nối chủ - vành.
Chỉ định nhóm IIb
Can thiệp ĐMV qua da cho các bệnh nhân không có triệu chứng thiếu
máu cơ tim hoặc CCS I-II bị đái tháo đường hay có rối loạn chức năng thất
trái có tổn thương 2-3 nhánh ĐMV trong đó có tổn thương có ý nghĩa đoạn
gần động mạch liên thất trước, phù hợp với phẫu thuật bắc cầu nối chủ - vành.
Chỉ định nhóm III: Khi bệnh nhân có một trong các tiêu chuẩn sau:
(1). Chỉ có một vùng cơ tim nhỏ còn sống có nguy cơ.
(2). Không có bằng chứng thiếu máu cơ tim
(3). Tổn thương dự đoán có tỷ lệ thành công thấp
(4). Có các yếu tố làm tăng nguy cơ tử vong và biến chứng.
(5). Tổn thương thân chung ĐMV trái và phù hợp với bắc cầu nối chủ- vành.
(6). Tổn thương không có ý nghĩa (hẹp < 50% đường kính lòng mạch)
Can thiệp cho các bệnh nhân CCS III.
Chỉ định nhóm IIa
(1). Can thiệp ĐMV qua da cho các BN CCS III có tổn thương có ý

nghĩa ≥ 1 nhánh ĐMV phù hợp với can thiệp ĐMV qua da được dự đoán có
tỷ lệ thành công cao và tỷ lệ biến chứng và tử vong thấp, bệnh nhân đang
được điều trị nội khoa.


14
(2). Can thiệp ĐMV qua da cho các BN CCS III có tổn thương có ý
nghĩa ≥ 1 nhánh ĐMV có tổn thương khu trú mảnh ghép tĩnh mạch, có
nguy cơ cao khi tái phẫu thuật cầu nối chủ vành, bệnh nhân đang được điều
trị nội khoa.
(3). Tổn thương có ý nghĩa thân chung ĐMV trái (hẹp > 50% đường
kính lòng mạch) phù hợp với can thiệp ĐMV qua da nhưng không phù hợp
với phẫu thuật bắc cầu nối chủ - vành.
Chỉ định nhóm IIb.
(1). Can thiệp ĐMV qua da cần cân nhắc khi tiến hành cho các bệnh
nhân CCS III có tổn thương có ý nghĩa ≥ 1 nhánh động mạch vành được dự
đoán tỷ lệ thành công thấp, bệnh nhân đang được điều trị nội khoa.
(2). Can thiệp ĐMV qua da cần cân nhắc khi tiến hành cho các bệnh
nhân CCS III và không có bằng chứng thiếu máu cơ tim qua các thăm dò
không xâm lấn, bị đái tháo đường hay có rối loạn chức năng thất trái, có tổn
thương 2-3 nhánh động mạch vành trong đó có tổn thương có ý nghĩa đoạn
gần động mạch liên thất trước đang được điều trị nội khoa.
Chỉ định nhóm III
Không nên can thiệp ĐMV qua da cho các bệnh nhân CCS III bị tổn
thương ≥ 1 nhánh ĐMV, không có bằng chứng cơ tim bị tổn thương hay thiếu
máu qua các thăm dò không xâm lấn, hay có một trong các tiêu chuẩn sau:
(1). Chỉ một vùng cơ tim nhỏ có nguy cơ.
(2). Can thiệp tổn thương có tỷ lệ thành công thấp
(3). Thủ thuật có nguy cơ cao bị biến chứng và tử vong.
(4). Tổn thương không có ý nghĩa (hẹp < 50% đường kính lòng mạch)

(5). Tổn thương có ý nghĩa thân chung ĐMV trái và phù hợp với phẫu
thuật bắc cầu nối chủ - vành.


15
Bảng 1.2: Tóm tắt chỉ định tái tưới máu cho BN có CĐTN ổn định hoặc
TMCT yên lặng
Phạm vi Bệnh ĐMV(giải phẫu và/ hoặc chức năng)

Class Level

Hẹp thân chung >50%

I

A

Hẹp bất kỳ đoạn gần LAD > 50%

I

A

I

A

Thiếu máu vùng rộng (> 10% thất trái)

I

B

Hẹp >50% động mạch vành còn lại duy nhất

I

C

Cho Hẹp >50% bất kỳ ĐMV, có cơn đau thắt ngực điển
triệu hình hoặc tương đương, không đáp ứng với điều trị
chứng nội khoa

I

A

Cho tiên Hẹp 2 hoặc 3 nhánh >50% kèm suy chức năng thất
lượng trái (EF<40%)

1.2. CÁC THUỐC CHỐNG NGƯNG TẬP TIỂU CẦU
1.2.1.Vai trò của các thuốc chống NTTC trong can thiệp ĐMV qua

Hình 1.3: Vai trò trung tâm của tiểu cầu trong quá trình hình thành
huyết khối


16
Hiện tượng vỡ mảng xơ vữa trong động mạch vành có thể xảy ra một
cách tự phát (trong hội chứng mạch vành cấp) hoặc do kết quả của việc can

thiệp mạch vành qua da (có hoặc không kèm đặt stent). Khi mảng xơ vữa bị
vỡ, tiểu cầu được hoạt hóa có thể dẫn đến hình thành huyết khối tiểu cầu gây
tắc mạch. NTTC đã được xác định là một yếu tố quan trọng trong sinh bệnh
học của bệnh ĐMV, từ đó dẫn đến sự phát triển các thuốc ức chế sự NTTC,
mà hiện nay được coi là điều trị nền để phòng bệnh thiếu máu cục bộ cấp tính.
Hai thuốc (aspirin và clopidogrel) ức chế 2 vị trí khác nhau của quá trình
NTTC. Chính vì vậy, liệu pháp kháng tiểu cầu đóng vai trò thiết yếu trong
điều trị hội chứng mạch vành cấp và trong các thủ thuật can thiệp mạch vành
qua da. Hiện nay phối hợp aspirin với clopidogrel được xem là liệu pháp
kháng tiểu cầu chuẩn trong các bệnh nhân can thiệp ĐMV qua da .

Sơ đồ 1.2: Vai trò tác động của các thuốc chống đông và chống NTTC
trong can thiệp ĐMV qua da


17
1.2.2. Các khuyến cáo điều trị aspirin và clopidogrel ở bệnh nhân thiếu
máu cục bộ cơ tim can thiệp động mạch vành qua da
Khuyến cáo của Hiệp Hội Tim Mạch Hoa Kỳ 2011[2]
Bảng 1.3: Khuyến cáo AHA 2011 về dùng thuốc chống NTTC trên bệnh
nhân ĐTNÔĐ
Bệnh mạch vành mạn đặt stent
Chống ngưng tập tiểu cầu kép ít nhất 12 tháng sau đặt stent
phủ thuốc (Aspirine 75-100mg và Clopidogrel 75mg)

I

B

I

B

I

A

Chống ngưng tập tiểu cầu kép ít nhất 1 tháng, lý tưởng
12 tháng sau đặt stent không phủ thuốc (Aspirine 75100mg và Clopidogrel 75mg)
Một loại chống ngưng tập tiểu cầu nên điều trị suốt đời
1.2.3. Cơ chế chuyển hóa và tác dụng của aspirin
Aspirin, hay acetylsalicylic acid (ASA), là một dẫn xuất của acid
salicylic, thuộc nhóm thuốc chống viêm non-steroid. Thuốc có tác dụng
chống viêm, giảm đau, hạ sốt khi dùng liều cao. Với liều thấp dùng kéo dài
thuốc có tác dụng chống ngưng tập tiểu cầu nên được chỉ định để phòng ngừa
và điều trị huyết khối trong mạch máu.
Aspirin gắn vào gốc Serin vị trí 529 của men Cyclooxygenase-1
(COX1) của tiểu cầu, do đó ức chế không hồi phục COX-1 và ngăn không
cho acid arachidonic chuyển thành thromboxane A2 (TXA2). Tác dụng của
aspirin làm giảm sản xuất TXA2 (TXA2 là chất làm co mạch mạnh và kích
thích gây ngưng tập tiểu cầu). Aspirin cũng ảnh hưởng đến chức năng tiểu cầu
bằng cách bất hoạt chức năng hoạt hoá tiểu cầu của bạch cầu trung tính.


18
Aspirin được hấp thu 80-100% ở dạ dày và phần trên của ruột non, tỷ lệ
gắn với protein huyết tương là 49%, thể tích phân bố trong huyết tương (lít/kg)
là 0,15 ± 0,03. Tác dụng bắt đầu có sau uống 30 phút, thời gian bán hủy 20 phút,
nồng độ đỉnh trong máu đạt được sau 2 giờ. Khi dùng hàng ngày với liều 75100mg có nồng độ ổn định trong máu sau 7 ngày. Aspirin vào cơ thể được
chuyển hóa thành acetic acid và salicylate bởi men esterase ở mô và máu.

Tiểu cầu là tế bào không nhân nên không có khả năng tổng hợp protein
mới. Aspirin ức chế không thể đảo ngược men COX-1 nên tác dụng của
aspirin trên tiểu cầu kéo dài hết thời gian sống của tiểu cầu trong hệ thống
tuần hoàn (7 đến 10 ngày). Hàng ngày có xấp xỉ 10% tiểu cầu mới sinh được
đưa vào hệ tuần hoàn nên hiệu quả bền vững của aspirin có thể cần đến 10
ngày dùng liên tục. Khi dừng điều trị aspirin, hoạt động của men COX-1 hồi
phục chậm song song với mức độ sản sinh tiểu cầu mới. Tác dụng của
aspirin uống hàng ngày là tác dụng cộng dồn, liều > 30mg/ngày có tác dụng
ức chế > 95% ngưng tập của tiểu cầu. Các lý do trên giải thích lý do tại sao
aspirin với thời gian bán hủy 20 phút, uống thuốc liều thấp, ngày một lần lại
có tác dụng ức chế ngưng tập tiểu cầu hoàn toàn và ổn định.
Chỉ định và liều lượng:
- Aspirin 75-162mg/ngày trong BMV (mức chứng cứ A).
- Aspirin kết hợp thuốc ức chế thụ thể P2Y12 trên bệnh nhân sau hội
chứng vành cấp hoặc nong vành qua da có đặt stent (mức chứng cứ A).
Kháng với aspirin
Có khoảng 10 - 20% số bệnh nhân đang điều trị với aspirin vẫn bị
huyết khối gây tắc mạch trong khi theo dõi dài hạn, điều này cho thấy tác
dụng chống ngưng tập tiểu cầu của aspirin không như nhau ở tất cả các bệnh
nhân. Song song với các kết quả thu được trên lâm sàng thì các xét nghiệm đo
độ ngưng tập tiểu cầu sau điều trị với aspirin, mức độ hoạt hóa tiểu cầu và


19
thời gian chảy máu xác định mức đáp ứng của từng bệnh nhân với điều trị
aspirin. Dựa trên lâm sàng không đáp ứng với điều trị aspirin và các xét
nghiệm cận lâm sàng “giảm hay không đáp ứng” với aspirin trên một số bệnh
nhân xuất hiện khái niệm “kháng aspirin” .
1.2.4. Cơ chế chuyển hóa và tác dụng của clopidogrel
Clopidogrel là dẫn chất thienopyridin, ức chế chọn lọc và không hồi phục

quá trình gắn phân tử ADP (adenosin diphosphat) vào các thụ thể của nó trên bề
mặt TC, làm cho các cảm thụ GP IIb/IIIa không được hoạt hoá, kết quả là các
TC không kết dính được với nhau, do vậy chống được hình thành cục máu đông.
Tác dụng chống kết vón xuất hiện ngay ngày đầu tiên sau khi uống liều thuốc
75mg và tăng dần rồi đạt đến độ ổn định sau khoảng thời gian từ 3 - 7 ngày. Tác
dụng chống kết vón cũng như thời gian chảy máu kéo dài sẽ giảm dần và quay
trở lại giá trị ban đầu sau khoảng 5 ngày không uống thuốc.
Clopidogrel là một tiền chất được chuyển hóa tại gan thành dạng hoạt
động có tác dụng ức chế ngưng tập tiểu cầu. Clopidogrel sau khi được hấp
thu, 85-90% được thủy phân bởi enzyme carboxylase để trở thành chất
chuyển hóa không hoạt động SR26334 chứa acid carboxylic. Trong khi đó
10-15% được nhanh chóng chuyển hóa ở gan bởi các enzyme Cytochrom
P450 trong một chu trình gồm 2 bước. Bước đầu tiên, thiophene vòng của
clopidogrel được oxy hóa thành cloppidogrel-2 oxo, chất này sau đó được
thủy phân thành R130964- chất chuyển hóa dạng hoạt động chứa cả acid
carboxylic và nhóm thiol .
Các nghiên cứu gần đây đã chứng minh rằng CYP2C19, CYP1A2,
CYP2B6 đều tham gia vào bước chuyển hóa đầu tiên, trong khi CYP2C19,
CYP2C9, CYP2B6 chịu trách nhiệm cho bước thứ 2. Chất chuyển hóa cao
không ổn định R130964 liên kết đồng hóa trị không phục hồi với thụ thể đặc
hiệu P2Y12 của tiểu cầu khi qua hệ tuần hoàn trong gan dẫn đến ức chế ADP
gây ngưng tập tiểu cầu .


20
Clopidogrel ức chế đặc hiệu thụ thể P2Y12, vì vậy xét nghiệm đo độ
NTTC với chất kích tập ADP trong huyết tương giàu tiểu cầu bằng phương
pháp quang học được sử dụng thường quy trong các phòng xét nghiệm để
đánh giá chức năng tiểu cầu và mối liên quan đến các nguy cơ thiếu máu
cục bộ .

Độ NTTC đánh giá các phản ứng của tiểu cầu với ADP thông qua cả 2
thụ thể P2Y1 và P2Y12. Trong hầu hết các nghiên cứu, xét nghiệm đo độ
NTTC tối đa với chất kích tập ADP nồng độ 5, 10, 20 µMol/l đã được ghi
nhận, chất chống đông Citrat cũng được sử dụng rộng rãi nhất .
Jaremo và cộng sử lần đầu tiên thông báo sự đáp ứng khác nhau trong
từng cá thể với clopidogrel ở các bệnh nhân có bệnh mạch vành. Gurbel và
cộng sự đã chứng minh sự đáp ứng khác nhau với clopidogrel và hiện tượng
kháng clopidogrel thông qua xét nghiệm đo độ NTTC ở bệnh nhân can thiệp
ĐMV qua da sử dụng clopidogrel liều nạp 300 mg và liều duy trì 75 mg. Mức
độ ức chế tiểu cầu phụ thuộc vào thời gian uống clopidogrel.Tỷ lệ kháng giảm
từ 31% ngày thứ 1 và 5 đến 15% (ngày thứ 30). Quan trọng hơn, mặc dù liều
nạp 600 mg được coi là tác dụng mạnh hơn liều nạp 300 mg, sử dụng liều cao
này vẫn không vượt qua được hiện tượng kháng thuốc .
1.2.5. Kháng với điều trị clopidogrel
Khái niệm kháng clopidogrel được hiểu khi mà clopidogrel không đạt
được hiệu quả dược lý của thuốc. Theo nghĩa rộng, về mặt lâm sàng kháng
clopidogrel đề cập đến sự tiếp tục xuất hiện thiếu máu cục bộ mặc dù liệu
pháp điều trị tiểu cầu kép đầy đủ và tuân thủ. Điều này được gọi là "thất bại
của điều trị”. Về mặt xét nghiệm, kháng clopidogrel dựa vào độ NTTC. Chẩn
đoán nhanh và chính xác kháng clopidogrel phụ thuộc vào sự phát triển của
các xét nghiệm labo đáng tin cậy [88], .


21
1.2.5.1. Những phương pháp được sử dụng để đánh giá hiệu quả của các
thuốc kháng tiểu cầu
Các xét nghiệm chức năng tiểu cầu hiện có khác nhau đáng kể về
phương pháp được sử dụng để đánh giá phản ứng tiểu cầu trong tình trạng ức
chế P2Y12.
Bảng 1.4: Các phương pháp đánh giá ngưng tập tiểu cầu

Xét nghiệm

Ưu điểm

Nhược điểm

LTA: Đo ngưng tập Tiêu chuẩn vàng. Tương
tiểu cầu bằng
quan với kết quả lâm sàng.
nguyên lý quang
Nhiều nghiên cứu
học với chất kích
tập ADP trong
huyết tương giàu
tiểu cầu

Thời gian xét nghiệm lâu,
đắt tiền. Đòi hỏi người làm
và phòng xét nghiệm
chuyên biệt. Thiếu chuẩn

WBA: Đo ngưng
tập tiểu cầu bằng
nguyên lý trở kháng
(XN dùng máu toàn
phần)

Không đặc hiệu cho
clopidogrel (phụ thuộc
nhiều vào aspirin). Ít tương

quan với LTA

Độ nhậy cao với tác dụng
của các thuốc chống
NTTC, mẫu máu không
đòi hỏi chuẩn bị nhiều

Test chức năng tiểu
cầu Analyzer 100
Nhanh, đơn giản
PFA-100

Phụ thuộc yếu tố VonWillebrand và số lượng
TC. Ít tương quan với LTA

Xét nghiệm VASP
P2Y12

Ổn định, chuyên biệt cho
thụ thể P2Y12

Đắt tiền, tốn nhiều thời
gian

Test nhanh "Verify
now "

Đơn giản, nhanh, tự động,
dễ sử dụng, không cần
chuyên biệt hóa tương

quan với LTA

Khó điều chỉnh được độ
chính xác ở mỗi lần đo


22
Cho đến nay LTA được coi như là tiêu chuẩn vàng xét nghiệm chức
năng tiểu cầu. Xét nghiệm này đã được giới thiệu và sử dụng theo dõi tác
dụng của tiểu cầu trong vòng 50 năm gần đây .
Hiện nay ở nước ta, xét nghiệm đo độ NTTC bằng phương pháp quang học
đã được tiến hành ở các trung tâm huyết học và các bệnh viện đa khoa lớn.
Đo độ NTTC bằng phương pháp quang học dựa trên nguyên lý chung
là xác định tốc độ xuất hiện các khối ngưng kết trong huyết tương giàu TC
sau khi cho thêm chất kích tập như ADP hoặc các chất kích tập khác như
collagen, thrombin... bằng máy đo độ đục (tức là đo mật độ quang học).
Các chất ngưng tập thường được dùng để gây nên NTTC là ADP,
epinephrine, thrombin, collagen, acid arachidonic, ristocetin...
Chất kích tập dùng để đánh giá tác dụng của clopidogrel là ADP với
hàm lượng 5 và 20 µM/l. Chất kích tập để đánh giá tác dụng của aspirin là
acid arachidonic.
1.2.5.2. Một số phân loại đáp ứng với điều trị clopidogrel
* Theo độ NTTC đo được sau điều trị: (PA: Platelet Aggregation)
- Hight post PA: Độ NTTC > 70%
- Intermediate post PA: Độ NTTC 50 – 70%
- Low post PA: Độ NTTC < 50%
* Theo sự thay đổi trước và sau điều trị (∆ A)
- ∆ A: < 10%: Nonresponsiveness (không đáp ứng với thuốc- kháng)
- ∆ A: 10 – 30%: Intermediate responsiveness (đáp ứng trung bìnhkháng vừa)
- ∆ A: > 30%: Responsiveness (đáp ứng tốt- không kháng)

(Với chất kích tập ADP 5 uM: Adenosine diphospate).


23
1.2.5.3. Cơ chế đề kháng clopidogel
Trước đây có nhiều giả thuyết được đưa ra để giải thích sự đề kháng
clopidogrel. Các giả thuyết này tập trung vào 3 nhóm yếu tố: lâm sàng, tế bào và
di truyền .
 Nhóm yếu tố lâm sàng gồm tuân thủ điều trị kém, hấp thu kém và
tương tác với các thuốc khác.
 Nhóm yếu tố tế bào gồm tăng vận tốc luân chuyển (tạo và hủy)
tiểu cầu, giảm hoạt tính của hệ enzym CYP, tăng phơi bày TC với ADP và
tăng hoạt hóa TC qua các đường liên quan với thụ thể P2Y (P2Y 1 và P2Y12)
hoặc không liên quan với thụ thể P2Y (ví dụ do collagen, epinephrine,
TXA2 và thrombin).
 Nhóm yếu tố di truyền bao gồm những đa dạng về kiểu hình của
CYP, GPIa, P2Y12 và GP IIIa. Tuy nhiên trong thời gian gần đây ngày càng
có nhiều chứng cứ cho thấy chính đặc điểm chuyển hóa của clopidogrel có
liên quan với di truyền đóng vai trò then chốt trong cơ chế đề kháng với
thuốc. Bản thân clopidogrel không có hoạt tính kháng TC. Sau khi được hấp
thu ở ruột, khoảng 85% lượng thuốc hấp thu được chuyển hóa bởi các enzym
esterase thành những chất không có hoạt tính và 15% được chuyển hóa bởi hệ
enzym cytochrome P-450 thành chất có hoạt tính ức chế thụ thể P2Y12 5.
Enzym chủ yếu trong hệ cytochrome P-450 biến clopidogrel thành chất có
hoạt tính kháng TC là enzym CYP2C19. Có nhiều gen allele khác nhau mã hóa
sự tổng hợp enzym CYP2C19. Trong số này có một gen allele mang tên
CYP2C19*2 mã hóa sự tổng hợp enzym CYP2C19 khiếm khuyết chức năng
chuyển hóa clopidogrel. Sau khi uống clopidogrel, người mang gen allele
CYP2C19*2 có nồng độ trong huyết tương của chất chuyển hóa có hoạt tính
của clopidogrel thấp hơn những người không mang gen này. Kết quả của các

nghiên cứu đã giúp làm sáng tỏ cơ chế đề kháng clopidogrel, đồng thời cũng
làm nảy sinh câu hỏi “Có nên xác định kiểu gen mã hóa enzym CYP2C19 một


24
cách thường qui cho BN hội chứng mạch vành cấp, đặc biệt là những người
được can thiệp mạch vành qua da hay không?”. Cách tiếp cận này lô-gích về
mặt dược lý, tuy nhiên xác định kiểu gen đòi hỏi khá nhiều thời gian nên không
thích hợp cho một tình huống cấp cứu như hội chứng mạch vành cấp, đó là
chưa kể không phải trung tâm nào cũng có thể thực hiện xét nghiệm này.
1.2.5.4. Tương tác giữa thuốc ức chế bơm proton và clopidogel ,
Bản thân clopidogrel không gây loét dạ dày tá tràng, tuy nhiên
clopidogrel có thể làm vết loét chậm lành do ức chế sự phóng thích các yếu tố
tăng trưởng mạch máu (như yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu – vascular
endothelial growth factor). Theo khuyến cáo do Trường Môn Tim mạch và
Hiệp Hội Tim Hoa Kỳ phối hợp với Trường Môn Dạ dày-Ruột Hoa Kỳ
(American College of Gastroenterology) năm 2008, ở những bệnh nhân có chỉ
định dùng thuốc kháng tiểu cầu dài hạn và có tiền sử xuất huyết tiêu hóa trên
hoặc phải dùng phối hợp 2 thuốc kháng tiểu cầu (aspirin + clopidogrel) hoặc
phải dùng thuốc kháng tiểu cầu phối hợp với thuốc kháng đông, nên dùng
thuốc ức chế bơm proton kèm theo. Thuốc ức chế bơm proton để phòng ngừa
xuất huyết tiêu hóa trên liên quan với liệu pháp chống tiểu cầu cần thiết trong
những tình huống sau:
(1) Có tiền sử loét dạ dày tá tràng (ngay cả khi đã điều trị triệt để H. pylori)
(2) Có tiền sử xuất huyết tiêu hóa trên;
(3) Dùng liệu pháp chống tiểu cầu kép (aspirin + clopidogrel) hoặc
dùng thuốc chống đông đồng thời
(4) Có ≥ 2 yếu tố trong số các yếu tố sau: tuổi ≥ 60, đang dùng
corticosteroid, có triệu chứng dạ dày tá tràng (đau-khó chịu thượng vị) hoặc
triệu chứng trào ngược dạ dày-thực quản.

Năm 2008, nghiên cứu OCLA (Omeprazole CLopidogrel Aspirin) trên
124 bệnh nhân đã được đặt stent mạch vành và đang dùng phối hợp aspirin +
clopidogrel được phân ngẫu nhiên cho dùng omeprazole 20 mg/ngày hoặc


25
placebo trong 7 ngày. Sau 7 ngày bệnh nhân được đánh giá mức độ ức chế
tiểu cầu. Nghiên cứu cho thấy mức độ ức chế tiểu cầu của nhóm dùng
omeprazole thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm dùng placebo.
Sự khác biệt này được giải thích là do omeprazole ức chế enzym
CYP2C19 gây cản trở sự chuyển clopidogrel thành chất có hoạt tính.
Nghiên cứu của Sibbing cho thấy omeprazole giảm hiệu quả ức chế tiểu
cầu của clopidogrel nhưng pantoprazole và esomeprazole không có tác dụng
này. Nghiên cứu của Siller-Matula, các thuốc pantoprazole và esomeprazole
cũng không giảm hiệu quả ức chế tiểu cầu của clopidogrel 25. Cả 2 nhóm tác
giả này đều cho rằng khác với omeprazole, pantoprazole và esomeprazole
không ức chế enzym CYP2C19 nên không giảm hiệu quả của clopidogrel.
Liệu pháp chống tiểu cầu có lợi ích không thể phủ nhận trong điều trị
bệnh tim mạch, tuy nhiên cái giá phải trả là sự gia tăng nguy cơ tổn thương dạ
dày tá tràng. Trong trường hợp có nguy cơ cao bị tổn thương dạ dày tá tràng
liên quan với liệu pháp chống tiểu cầu, phòng ngừa bằng thuốc ức chế bơm
proton là cần thiết. Trong khi chờ đợi có thêm thông tin đáng tin cậy hơn về
tương tác thuốc ức chế bơm proton-clopidogrel, tránh dùng các thuốc có tác
dụng ức chế CYP2C19 ở người đang dùng clopidogrel là một tiếp cận thận
trọng và hợp lý.
1.3. CÁC NGHIÊN CỨU VỀ ĐỘ NGƯNG TẬP TIỂU CẦU Ở BỆNH
NHÂN THIẾU MÁU CỤC BỘ CƠ TIM TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC
1.3.1. Nghiên cứu trong nước
Đã có nhiều nghiên cứu trong nước về độ NTTC trên các đối tượng BN
khác nhau.

Năm 1997, Nguyễn Thị Nữ và cộng sự nghiên cứu chỉ số NTTC ở
người Việt Nam trưởng thành bình thường trên 135 người (69 nam, 66 nữ).
Phương pháp đo LTA, sử dụng chất kích tập ADP 5µM và 10µM, collagen
1µM. Kết quả NTTC trung bình ở nam là 65,97 ± 7,10% với collagen,