Tổng quan Hemophilia A và chẩn đoán

3

C

1

T NG QUAN
1.1. B nh hemophilia
1.1.1.
Hemophilia là m t b nh r i lo
ng ch

di truy n do thi u h t ho c b t

a các y u t

uh ty ut

VIII gây b nh hemophilia A; thi u h t y u t IX gây b nh hemophilia B.
1.1.2.

m di truy n

Hemophilia là b nh di truy
Qua nghiên c

n nhi m s c th gi i tính X.

i ta th y gen s n xu t y u t VIII n m t i v trí 28 trên

cánh dài nhi m s c th X và gen s n xu t y u t IX n m

v trí gi a 27.1 và

27.2 trên cánh dài nhi m s c th X, di truy n l n vì v
nam gi i, còn ph n
kho

i b b nh là

i mang gen b nh. Theo Big và Macfarlane, có
ng h p b b

ns

có m t cá th duy nh t b
cg

[6]. M

ng h p này

ng h

là k t qu c a s

truy n gen hemophilia t các ph n không có tri u ch
c phát hi n; ho c t m
i mang gen; ho c là m

t bi n m i

i mà

im

i m là

t bi n m i t chính b nh nhân hemophilia.

1.1.3. Ch
1.1.3.1. Ch

nh

a. Lâm sàng
-B

ng là nam gi i.

- B nh nhân d b b m tím t khi còn nh ; ch y máu lâu c m, tái phát
nhi u l n

nhi u v

c bi t hay b

kh

- Ch y máu kéo dài b

tl pl i
ng sau ch

m

t kh p.
c ph u thu t.


4

-B

ng có bi n d ng kh

y máu nhi u l n

kh p.
- Ti n s

i nam gi i liên quan h m b ch y máu lâu c m.

b. Xét nghi m
- APTT kéo dài;
-

ng y u t VIII: gi

-

ng y u t IX: gi

- Các xét nghi m: s

i 40% (Hemophilia A).
i 40% (Hemophilia B).

ng ti u c u,

t von Willebrand trong gi i h

vào n
thành 3 m

ng y u
ng.

y ut

c ab

i ta chia

y u t VIII/IX < 1%): B

ng có xu t

:

-M

n ng (n

huy t t

n ch

c phát hi n

s m khi tr t
-M

trung bình (n

y u t VIII/IX 1 - 5%): B

b ch y máu m t cách t nhiên ho c sau ch

ng

, bi u hi n b

xu t hi n mu n
-M

nh (n

xu t hi n sau ch
1.2.

y u t VIII/IX 5 - 40%): Ch

ng ch

ng ho c sau ph u thu t [7],[8].

di truy n y u t VIII

1.2.1.

m sinh h c y u t VIII

Y u t VIII là m t heterodimer bao g m m t chu i nh có tr
phân t 80.000 dalton và m t chu i n ng tr

ng phân t t

c n i v i nhau b ng c u n i kim lo

ng
n

ng). Trình t các

acid amin t o ra c u trúc g m 6 vùng s p x p theo th t : A1: A2: B: A3: C1:
C2 [9],[10],[11].


5

Y ut
h p

c t ng h p ch y u

th n, rau thai, t

ch.

c t ng

y u t VIII là 50 -

u tiên, y u t

m 2351 axít amin

vào th golgi và

ng r t nh

ng, n

200%, th i gian bán h y t 8 - 12 gi
t chu

gan, m

c t ng h p

in

c chuy n

y x y ra m t s ph n

hình thành phân t d ng
c t ng h p, y u t VIII g n

v iy ut

c

nh b i vWF b ng nhi

khác nhau: vWF b o v y u t VIII kh i s ho t hoá b i y u t Xa, kh i s
b t ho t b i protein C ho t hoá. Y u t

n

y u t VIII trong vi c g n v i phospholipid và ti u c u ho
nh ng ch

à vWF có th mang y u t

ti u c u ho t hoá t

ch b t

Y ut

c a

n v trí g n c a các
[10],[12].

i d ng ti n y u t không ho

ng và

c ho t hóa nh quá trình xúc tác phân gi i b i thrombin ho c y u t Xa
b ng cách c t y u t VIII

v trí Arg 372 (ch n i A1 - A2), Arg 740 (ch

n i A2 - B) và Arg 1689 (ch n i B - A3) (hình 1.
v i ph c h p A1/A3 - C1 - C2 thì y u t

VIII th c s

c ho t hoá

[12],[13]. Y u t VIIIa và y u t IXa liên k t trên b m t ti u c u ho
t o thành ph c h p ho t hoá y u t X ch
y u t VIIIa, t

i s có m t c a

ho t hoá y u t X b i y u t

i u l n.

Hemophilia A và B gi ng nhau v bi u hi n lâm sàng là b i c y u t VIIIa
u c n cho c u thành ph c h p Xase.
thành c

b nh nhân hemophilia, s t o

ch m l i b i thrombin b gi m s n xu t m

c

n v ng và d b tan [9],[12],[13].

1.2.2. V trí và c u trúc c a gen mã hóa y u t VIII
nh t ng h p y u t VIII n m v trí Xq28 trên NST gi i tính X.
C u trúc gen F8

b nh h c phân t

c nghiên c

,


6

và rõ ràng. Gen F8 là m t trong nh ng gen l n nh
186kb g

, có kích

ct

c

n 262 bp và 2

exon l n nh t là exon 14 (3106 bp) và exon 26 (1958 bp) (hình 1.1).
a. Gen F8
(186 kb, 26 exon)

b. mRNA F8
(9 kb)

c. protein F8
(2332 aa)

NH2

COOH

NH2

COOH

Chu i n ng

Chu i nh

d. Protein d ng ho t hóa
NH2

COOH

Hình 1.
(Ngu n: Graw J, Brackmann HH, Oldenburg J et al(2005)[14])
a) Gen F8 bao g
intron 22 ch a 2 gen F8A và F8B. b) Phân t

c 9 kb. c) và

c hoàn thi n phân t protein F8 thành m t y u t VIII hoàn ch

c ho t hóa.

Gen F8 mã hóa protein y u t VIII g m hai chu i n ng và nh n i v i
nhau b i ion kim lo
nh

s

ng). C u trúc c a ph c h
a các liên k

c và k

Willebrand và Ca2+ [9],[10],[13]. Chu i n
- A2 - B, chu i nh

c gi

c v i y u t von

u N t n, g m các vùng A1

u C t n, g m các vùng A3 - C1 -

mã hóa b i m t exon l n và không có s

nh

c

ng v i b t k

bi t. Khi th y phân hoàn toàn vùng B t o thành asparagin, serin và threonin.
Vùng B không c n cho ch

a y u t VIII và sau quá trình d ch mã,

vùng B b c t kh i chu i n ng c a y u t VIII [9],[10],[12],[13].


7

1.2.3. Các d

t bi n gen y u t VIII gây b nh hemophilia A

Khi gen F8 b

t bi n, t bào gi m ho c m t kh

t bi n gen F8 gây b nh

VIII gây nên b nh hemophilia A. Có nhi u d
t bi

ng h p y u t

m (thay th

t bi

m t l cao nh

t bi n
t bi n m

c vô

ng

n intron 1

n gen chi m kho ng 10 - 15%. Tùy

t bi n trên gen F8 mà gây ra b nh v i m

thu c vào ki u gen và v

n ng nh khác nhau [9],[10],[15].
t bi
t bi

m
m gen F8 khi có s

i nucleotid trên gen. Nghiên c u

c a tác gi Shima và c ng s
thành histidin t i v trí 372 gây bi

ra r

t bi n thay th arginin

i v trí c t c a thrombin và làm quá trình

ho t hóa y u t VIII b r i lo n, ho t tính y u t VIII gi m m nh xu ng còn 3 5% [15]

ng s

t bi n thay th

serin thành tyrosin t i v trí 2119 (vùng C2) làm gi
tác gi a y u t VIII và vWF, d

t bi

trung bình [16]

t ng t kh
ng g p

m

nh và

t bi n gây hemophilia A n m r i rác

trên 26 exon mà không t p trung vào m t vùng hotspot. Tác gi
ra ph n l
ng xu t hi n

t bi

u có xu

n trình t CpG gây thay th acid amin arginin thành m t

acid amin khác ho c codon k t thúc, ví d : t i v trí Arg 527, Arg531, Arg593,
Arg 1689, Arg1781, Arg1941, Arg2209
Ph n l n các b

[13],[15],[17].
t bi n

u

m

n ng

[14],[15].
t bi

n

M c dù không có vai trò trong vi c mã hóa hay tham gia vào quá trình
ho t hóa y u t

a gen F8 l i là tác nhân chính


8

gây ra các d

t bi

n

các b nh nhân hemophilia A m

n ng.

b1)

b2)

Hình 1.
F8 (b1, b2)
2010) [18])
b1

n trình t int22h1 c

ng r t cao v i hai vùng int22h2

và int22h3 n m ngoài gen F8 nên hi

ng tái t h

th X t i v trí gen F8, phân c t gen F8 thành 2 m
t i 50% các b nh nhân m
b2)
22, d

t bi
t bi n này phát hi n

ng di n ra trên nhi m s c
t bi

n intron 22 chi m

n ng.
n intron 1 di

5% s b nh nhân m

t bi n
n ng.

n intron


9

D

t bi

n ph bi n nh

50% các b nh nhân m c b nh
v

n intron 22, chi m t i

n ng. Cách gen F8 m

m

n 500 kb

u mút, nhi m s c th X t n t i hai vùng int22h2 và int22h3 có trình

t

n thu c intron 22 gen F8 (vùng

n 99,9% v i m

int22h1). Quá trình tái t h

ng gi a vùng int22h1 và m t trong hai

vùng int22h2 và int22h3 chia c t gen F8

n (exon 1 - 22 và exon 23

- 26) cách nhau 400kb gây b t ho t hoàn toàn gen mã hóa y u t VIII. Hi n
ng tái t h

n ra gi a intron 1 (int1h1) và vùng trình t

ng int1h2 cách gen F8 m
th gây nên d
m

t bi n

n 140kb v
n intron 1 xu t hi n

u mút nhi m s c
5% các b nh nhân

n ng [18],[19],[20],[21].
t bi n m
t bi n m

n c a gen y u t VIII
n l n chi m 2 - 5% b nh nhân hemophilia A m

n ng. Có th m t 1 exon ho c m t toàn b
bi

phân t c a d

c k t lu n là do quá trình tái t h p d

alu [18]

t bi

n ng. M

g p trong hemophilia A m

n nh

n

ng

i t 1 - 55 nucleotid.

Ph bi n nh t là m t ho
trong vùng t

ng l p l i

t gãy gen F8 và gây

n l n và hi

b nh hemophilia A m

n hi

t

ng x y ra

n c.4379 [18].

1.3.

i mang gen
i ph n mang gen b nh ngoài vi c có th sinh ra con cái b b nh

ho

y máu b

mang gen có n

y ut

v a giúp cho h có th ch

p. Ch

i
ng mang gen
, k ho ch hóa gia

có th sinh ra th h sau kh e m nh, v a giúp phòng tránh các bi n
ch ng do ch y máu lâu c m gây ra.


10

1.3.1. Phân tích ph h
1.3.1.1. Ph h là gì
Ph h

i di n di truy n c a m

hóa s di

truy n c a m t tính tr ng ho c m t b nh qua các th h . Ph h th hi n m i
quan h gi

[22],[23],[24].

bi

c và cá nhân nào b b nh, cá nhân nào mang gen b nh, m t

ph h c n có thông tin ít nh t là 3 th h

xây d

c ph h cho m t

ng v ti n s b n thân và ti n s
nhân b b nh. Vi c khai thác thông tin nên b

a cá

u ti n hành t n

n anh ch em, b m , các th h

i b nh,

k

n

th h sau, càng nhi u càng t t. Các thông tin thu th p bao g m:
- Ngu n g

ng t c,

- Tình tr ng s c kh e,

- Tu i lúc t vong và nguyên nhân t vong c a các thành viên trong

- K t qu thai kì c a b nh nhân và nh

i có quan h huy t th ng

Theo th i gian, các thông tin c a b
c n yêu c

i b nh c p nh t thông tin v

i nên
t

nh kì

[2],[25],[26],.
1.3.1.2. Các bi

c trong v ph h

Trong ph h , thông tin và m i liên h c
c th hi

id

và th c hi n (v
m t s bi
(M )

và bi

i vi t thông tin [24],[27],[28]
c trong v ph h c a h

2008 [28].

c chu n hóa, d nh n di n

n di truy n qu c gia


11

[28]
N i dung

Nam

N

Không rõ
gi i tính

Cá th

Mô t gi i tính c a ki u
hình
Có th
i cách

u

Cá th b b nh

N u b
Nhi
bi t s

i,
ng

Nhi
i,
không bi t s
ng
t
Có thai

Thành viên b
b
u tiên
c nghiên
c u
n
u
c nghiên
c u/t
n
S y thai t
nhiên

thai
nghén
i ch c
ch n mang gen

Ghi chú

2 b nh thì s d ng 2 cách
phân bi t
S

ng anh ch em vi t
phía trong bi
ng,
tuy nhiên cá th b b nh
ng riêng v i
nhóm này
c vi t
trong
bi
ng thay cho d u
?
Mô t nguyên nhân ch t
n u bi t
i tu i
thai, k t qu xét nghi m
nhi m s c th


12

Ch s La mã ch s

i, ch s A r p ch s cá nhân c

i.

Ví d I:2 là bà ngo i c a III:1.

1.3.1.3. Phân tích ph h
Phân tích ph h cho phép phát hi
b nh. Bên c

c quy lu t di truy n c a m t s

u b nh lí di truy

vào ph h có th

t quy lu t thì
c ki

mang gen b nh c a các thành vi

[25],[29].

Hemophilia là ví d

nh lí di truy n l n, nhi m s c th gi i

ng h p này nam gi
gen b

cb

i b nh và n gi

nh s n xu t y u t VIII/IX n m trên nhi m s c th X, di

truy n l n

ng trên nhi m s c th Y vì v

quy lu t di truy n c a Mendel, d a vào ph h có th
kh

i mang

b nh, nam gi

ng,

vào
c nam gi i có

i ph n ch c ch n mang gen và

i ph n có kh
N um
c con gái c a h

b nh l y m

i ph n

ng thì t t
ng (

1.2).


13

N u m t ng

i ph n mang gen hemophilia l y m

ng thì xác su t cho m i l n sinh con c a h là: 25% con trai bình
ng, 25% con trai b b
gen b nh (

ng, 25% con gái mang

1.3).

hemophilia 2
N um

i ph n mang gen b nh k t hôn v i m

b nh thì xác su t cho m i l n sinh con c a h là: 25% con trai b b nh, 25% con
ng, 25% con gái b b nh, 25% con gái mang gen b nh (

1.4).


14

i ph n

ch c ch n mang gen khi th

u

ki n sau:
- Có ít nh t hai con trai b b nh.
- Là con c a b nh nhân hemophilia.
- Có 1 con trai b b nh và có ít nh
- Có 1 con trai b b
ch

m b b nh.
m có ít nh

c

i mang gen.
i ph n có kh

u

ki n sau:
- Có 1 con trai b b

b

mang gen b nh.
- Có ít nh

m b b nh và không có con trai

b b nh.
- Là con c a m
Ví d

n hình là ph h c a N

h này có th nh n bi
mang gen.

i mang gen b nh [9],[17],[30],[31].
vào ph

i ch c ch n mang gen và ai có kh



16

N

19 và lên ngôi tr

c Anh

t hôn v i anh h là hoàng t Albert, sinh ra 9
i con trai út là Leopold I b
hemophilia. Sau khi k t hôn, hai con gái c
sinh ra con trai b hemophilia (Frederick con c a Alice I; Leopold II và
Maurice con c

c 1 con gái là công
hemophilia.

N hoàng Victoria khi m i ch sinh con trai là Leopold I b b nh thì
i có kh
trai c

c phát hi n b hemophilia thì
i ch c ch n mang gen.
-

gái c a Leopold I (b nh nhân), vì v y là
n gen b nh cho con trai

là Rupert.
- Alice I có 1 em trai Leopold I và con trai Federick b hemophilia nên
i mang gen.
- Beatrice có hai con trai là Leopold II và Maurice b b nh nên bà là
i mang gen.

c

i mang

gen [30], [33].
1.3.2. Phân tích y u t
c g i là b t ho t nhi m s c th X là quá trình mà
1 trong 2 b n sao c a nhi m s c th X c
Nhi m s c th X không ho
phiên mã không ho

ng.

ng v t có vú cái b b t ho t.

c im l ng b
ng v t có vú, nam gi i nh n m t b n sao

nhi m s c th X t m , trong khi n gi i nh n hai b n sao nhi m s c th X t
b và m

n các t bào n có nhi u g

n ph m gen t


17

nhi m s c th X so v i nam gi i, m t b n sao c a nhi m s c th X trong m i
t bào n

c b t ho t.

n bào thai c

ng v t có vú, s l a ch n

nhi m s c th X b t ho t là ng u nhiên, trong khi

loài thú có túi, nhi m s c

th b b t ho t là nhi m s c th có ngu n g c t b . S b t ho t này x y ra
nhi

n khác nhau c a các dòng t bào khác nhau, vì v

nh

ng h p b nh lí di truy

iv i

n nhi m s c th gi i tính X,

cá th n mang gen b nh s có c các t bào mang ki u hình
ki

t bi n. Hi

qu

ng

ng và

c g i là th kh m Mary Lyon, là k t

c Mary Lyon khám phá sau khi quan sát tính tr ng màu lông

d h pt

t cá th n mang gen di truy n l

b nh, m c dù ch c n 50% t bào bi u hi
th hi

chu t

bi u hi n
ng thì ch

ng [22],[33].

T nh

n có m t t l

hemophilia A có n

i mang gen

y u t VIII th

u

c cho là h u qu c a vi c b t ho t nhi m s c th
trên. Tuy nhiên, do y u t VIII c
kèm theo có nhi u y u t

ng nhi u,
nn

i có nhóm máu O

y ut

ng có n

y u t VIII th

i

nhóm máu khác O), stress, tình tr ng có thai, s d ng hooc
th suy ngay ra tình tr ng mang gen n u có y u t
c

n th y hemophilia A

y u t

g
p [31]. Bên
n vi c s n xu t

n protein mang là y u t

Willebrand vì v y n

y u t von Willebrand

i mang gen v
y u t

ng

von

b nh nhân hemophilia A
i mang gen s n xu t nhi u

u t VIII và vì v y t s ho t tính y u t

VIII/y u t von Willebrand (VIII/vWF:Ag)
nhóm ph n

nhóm ph n mang gen th p

ng. T s này theo nghiên c u c a các tác gi

18

ng t 0,74 - 2,2

ng và 0,18 - 0,9

ch c ch n mang gen [34],[35]. N

i

c th c hi n trên cùng m t m u máu,

trong m t phòng xét nghi m chu n hóa thì t s VIII/vWF:Ag mà
ch ng chéo gi a hai nhóm ph n
th p nh t có th

ng và nhóm ph n mang gen là
nh tình tr ng mang gen hemophilia A cho

i ph n có liên quan [33],[34],[35],[36],[37],[38]. Tuy nhiên h n ch
c

có th ch

mà không kh

i ph n mang gen n u có t s th p
i ph n không mang gen khi có t s cao.

a, không có m t h ng s chung cho t t c các phòng xét nghi m, m i

i xây d ng cho mình m
d

ng riêng [9],[31],[33],[36],[37],[38]. Ví

i mang gen

là 0,7 [39], thì

[40], Thái Lan là 0,82 [41]. Hi

c áp d ng t i
c xét nghi m di truy n ho

không phát hi

Philippin là 0,6

ct

ng h p

n c a cá th b hemophilia trong gia

[31],[33].
1.3.3. Phân tích t

n

Sau khi gen y u t VIII và y u t

nghi

i ta có th

ch

c nhân lên trong phòng thí

nh chính xác tình tr

c sinh thai nhi hemophilia A và B b ng cách phân tích ADN.

1.3.3.1. Phân tích tr c ti

t bi n

Phân tích gen c a b nh nhân hemophia A cho th y có t
bi n trên gen y u t
n có ph
c a cô

c phát hi n [42]

i mang gen hay không, cách t t nh
t bi n gi

i ph
nh xem ADN

ib

i ta s l y máu c
nghi ng

ch

t

i b

i

tách chi t ADN t t bào b ch c u c a h . Ti p theo,
t bi n c

ib

t bi

i


19

ph n

t bi

t bi

phát hi n

t PCR và gi i trình t gen. V

t này, phân tích

tr c ti p có th phát hi

ng h p hemophilia A [31]. Tuy

nhiên, do

ng v

l nc

t bi

t

t và tay ngh cao, t n nhi u th i gian và chi phí
iv

ng h p hemophilia A m

c sàng l
do b

n intron 22
t bi

m

n

[8],[43]

n

c tìm th y

iv

n intron 1; lí

45 - 50% b nh nhân hemophilia A

n intron 22 và 1 -

phát hi

iv

n intron 1

t bi n này có th s d

ch

i chu i dài (long PCR) ho c Southern blot. Bên c

gi i mã tr c ti p trình t

i ta có th

ng hi

t bi n trên gen y u t VIII và IX
t bi

t bi n nên

ng sàng l c
c phát hi

t thì tùy thu c vào trang thi t b

iv i
nhân l c, các

labo có th ch n l a nh

c kí l ng hi

cao áp bi n tính (denaturing high performance liquid chromatographyn di

nh

electrophoresis-

nh y cao (conformation sensitive gel

[44].
có th ch

c tình tr ng mang gen c a

i ph n thì c n có m u máu c a thành viên b b nh hemophilia trong gia
ng h p không có m u máu c
d ng m u máu c

i ch c ch

t s tác gi

khuyên nên phân tích t

k t qu , ho

ADN cho t t c

c bi t nh

i duy nh t b hemophilia phòng khi n
m

c ch
[33].

i b nh thì có th s

có m t
vong s không làm

ng mang gen cho các thành viên khác


20

1.3.3.2. Phân tích liên k t
Phân tích liên k
Xb

c theo dõi s di truy n c a nhi m s c th

t bi

c này d

trên nhi m s c th

t

i x y ra trên trình t nucleotid

c a gen d

ng, t o ra s khác bi t gi

kia mà không

n ch

i này v

i

s d

ch

i n m trên nhi m s c th

X, di truy n cùng gen y u t VIII và ph i có giá tr thông tin. Giá tr thông tin
n su t xu t hi n, t l d h p t

tv

khác. Giá tr này khác nhau gi a các ch ng t

id h pt v

i có 2 alen khác nhau v
c

m s c th X

c g i là có thông tin. T l d h p t c

cao thì hi u qu ch

y càng t t. T l d h p t c a các
i

các t

m ts

i khác nhau. Bên c

i nhau; nói cách khác là có m t alen c a
t v i m t alen c

hình này v i nhau s

l có thông tin. Chính vì v

hi u qu cho vi c ch

liên k

[45]. H u h

a qu n
phân tích b

enzym gi i h n. Enzym gi i h n c t chu i ADN t i m t v
t ng enzym. N
i do v

mb o

c ch n l a s d

vào t l d h p t
th

y khi ph i h

nhiên x y ra, v trí c

dài c

nc

tc t
c hi u cho
c hi u s thay

i theo gi a các cá th khác

a 2 nhi m s c th X c
nh alen b

i ph n
t bi n

c phân tích.

i ph n mang gen

[42], [46], [47].
Có 7 lo

ut


21

c mô t và s d

i man

c sinh hemophiliaA: BclI, HindIII, XbaI, BglI, MspI (1), MspI (2), và
Taq

Bcl

c s d ng nhi u nh t trên th gi
n l p 2 nucleotid (CA)n

intron

c s d ng có hi u qu

intron 13 và (CA)n(CT)n

nhi u t

i. Bên c
c s d

Bg1II/DX và Taq

h p trong quá trình

gi m nhi
khuy

i ta ít s d ng các m i ngoài gen. S d
i chu

i ta có th phát hi

vòng 1 - 2 ngày thay vì 10

14 ngày so v

phân tích liên k
c n có m u máu c a c

c các RFLPs trong
c [42],[45].

i mang gen và ch

c sinh

i b nh l n m t s
ng xa v m

a lí ho c có

t, ho c không h
ng h

i v i các
c hi

c.

s d
i mang gen c
-

nh
m sau:

i m là mang gen ph i d h p t v

- N u ph i h

c s d ng.

n bi t s

t gi a chúng.

-

- T l có thông tin ph thu c vào t l d h p t c

qu n th và c

nh t l

c khi ti n hành phân tích ADN.

ng h p hemophilia xu t hi
t bi n m i gây hemophilia x y ra th
bào phân chia v i t

a t ng

u tiên trong
c bi t

các t

u dòng c a tinh trùng và t bào


22

t bi n

tr ng x y ra v i t n su t th

m c ab

nl

t bi

trong t t c các t

t bi n c

t bi n có

i ph n có ngu n g c t tinh

trùng c a b , m t s có ngu n g c t m . M t s

t bi n xu t hi n trong 1 t

bào ho c t b , ho c t m khi h t o thành phôi và t

t bi n phát tri n

thành tuy n sinh d c ho c 1 ph n c a tuy n sinh d c. M
t bi n

ng h p này g i là th kh

bi n có th v a có

t bào tr ng, v a có
t bi n); ho c ch có

Chính vì v y t t c

im c a

m t s t bào ch không ph i

t t c các t

phát hi

i

ng h

t

trong b ch c u (là t

ng

tr ng mà không có trong b ch c u.

im c ab

c
t bi n

tr ng n u không tìm th y

trong b ch c u [33].
1.4. Ch

c sinh

Ch

c sinh là m t ph n quan tr

i

a h . Trong m i l
truy n gen b nh cho 50% con gái và 50% con trai. Vi c quy
c sinh và

thai nghén hay không r t ph c t p và ph

thu c vào nhi u y u t

i th y thu c c

v t t c nh ng kh
d

ch

nh làm ch n

iv

x y ra và các bi n pháp có th áp

c sinh, t t nh t là vào th

Các bi n pháp ch

i mang gen và

c khi có thai.

c sinh áp d ng cho hemophilia:

1.4.1. Sinh thi t gai rau
c áp d ng nhi u nh t trong ch
hemophilia. Th thu
ng d n c a siêu âm

c ti n hành vào tu n th 9 - 14 c

c sinh
is

l y m u gai rau làm phân tích di truy n. M u ADN

thai nhi chi t tách t t ch c gai rau s

c phân tích gi i tính và phân tích


23

t

n tr c ti p ho

t. T l h ng thai liên

n th thu t này là 1% [8],[48]

m c a sinh thi t gai rau là n u

thai nhi b b nh thì vi

u c a thai kì d

c ch p nh

n s c kh e c a

im .
1.4.2. Ch c i
c ti n hành vào tu n th 15
âm. Sau khi l

c

c

17 c a t

ng d n c a siêu

i ta s li tâm l y t

c

ng thích h

nh thai nhi

có mang b nh hay không. Nguyên t c phát hi n b
sinh thi

i

mc

không l

ng

phân tích. Tuy nhiên, v i s ti n b c
m này có th kh c ph
1.4.3.

ng n

c

c [8].
y ut

a thai nhi

ng d n c a siêu âm, vào tu n th 18 - 20 c
m ch r

i ta l y máu c

ng y u t VIII/IX,

c thai nhi có b b
khó, ch th c hi

t th thu t
ct

viên b

n c a thành
i m không có thông tin sau
n th thu t là 1,25%.

1.4.4. Ch

i tính thai nhi

Bi t s m gi i tính c a thai nhi giúp ch

ng trong quá trình ch

ng trong quá trình chuy n d c
Nhi

ti n hành ch
b nh. Gi i tính thai nhi có th ch

cách phân tích ADN t do c

i mang gen.

c sinh n u thai nhi là nam gi i có
i chính xác b ng
tu n th 7

9 c a thai kì; ho c có th s d ng các th thu t có xâm l n (sinh thi t gai rau,


24

ch c

phân tích công th c nhi m s c th , ho c siêu âm t tu n th 11

c a thai kì tr
1.5.

[8],[30],[48].

u tr
- M c tiêu chính là d phòng ch y máu.
- N u b nh nhân có ch y máu c p thì c n b sung y u t

s m càng t

có th

v trí ch y máu, m

n
ch y máu, m

c li u y u t

c m ch y máu. Tùy thu c vào
u tr

i ta tính toán

n dùng [8],[49].

1.5.1. Ki m soát ch y máu

V

-

1.5.2. D phòng ch y máu
-

-

1.6. Phát hi

i mang gen

Hemophilia là m t b nh lí di truy n, kéo dài su
n nhi
hi n s m và qu n lí t
sinh ho

i bình

i b nh r t c

u tr
c phát

có th kéo dài tu i th , gi m t l tàn t t, có th
ng và có ch

ng s ng t t.


25

1.6.1. Phát hi n b nh nhân hemophilia
Phát hi n b nh nhân hemophilia bao g m vi
c ch

nh các cá nhân b

c nh

i có v

s c kh e

óc y t [50].
a vi c phát hi n b nh nhân hemophilia:
ch

u tiên trong

u tr , có vai trò r t quan tr ng trong vi c c i thi n ch
i b nh. Bên c

s ch

a trên s

ng trong vi c xây d ng k ho

ng b nh nhân, chính ph
m b o ngu n l

nghiên c

ng

u tr t

u tr

i v i b nh nhân

hemophilia.
gi

c tính s

b nh nhân hemophilia (prevalence) c a m t qu
S b nh nhân = (Dân s : 2.000.000) x 133 [50]
T

gi

li u toàn c u v hemophilia, và m

ps

v các r i lo n ch y máu di truy n
ng ch

tra cho th y s b nh nhân r i lo n ch

uc

u

c ch

u là

nh nhân hemophilia. Con s này m i ch là
m t ph n c a s b nh nhân th c m c trong khi s b

c tính là

i [51].
M c dù t l b nh nhân sinh ra b hemophilia (incidence) gi ng nhau trên
toàn c u, song t l b nh nhân còn s ng (prevalence) l i ph thu c r t nhi u
u ki

am

c, vì n

thì

nhi u b nh nhân s ch t s m.

gi

c t l b nh nhân hemophilia ch t s m

m

ng y u t

c c n cung c p t i thi
b nh nhân có th tham gia các ho

gi m

cho
ng xã h

ng y u t

cc n


26

t i thi

i [51]. Theo nghiên c

a Trung

tâm D phòng và ki m soát b nh t t M , t i M có trên 17.000 b nh nhân
c ch

ng y u t

c s d ng tính

y ut

y u t IX, g n

cao nh t th gi i [52]. Tuy nhiên, v n còn có các b

sóc t t

m t s dân t

[50].

V i 93 tri u dân, theo công th c trên, Vi t Nam có kho ng 6185 b nh
nhân hemophilia. Tuy nhiên, theo
ch

b

c m i ch

60% b nh nhân v

c

i, chi m x p x 40%, còn t i

c ch

[51]

nhân m i tr nên h t s c c p bách

y, vi c phát hi n b nh

c ta.

phát hi n b nh nhân m i có 3 cách: (1) tuyên truy

b nh

u tra d ch t ; (3) phát hi n ch
qua vi c l n theo d u v t b

c ch

ng
nh

c th mà có th tri n khai t t c các hình th c ho c tri

, tuy

nhiên, n u ph i h p càng nhi u hình th c thì hi u qu phát hi n b nh nhân
m i càng cao.
ch
ch

i b nh m i g m: phát hi n b nh nhân và

i b nh vi n.

1.6.1.1. P

n theo d u v t

Hemophilia là b nh lí di truy n nên trong m

có nhi

ib b

có th phát hi

vào ph h c
ng h p b nh nhân m

nh nhân có th
ib

c ch
ng h p ch c ch n

i có kh n
n theo d u v

ts

c trên th gi

ng

y hi u qu cao trong phát hi n s m b nh nhân
hemophilia. T

có 231 b

c ch

27

(chi m 41% so v i b

c tính) b

sau 4

n theo d u v t,

c thêm 444 b nh nhân m

c ch

ng s b

c tính [50]. T i Philippin, chi n

d ch phát hi n b nh nhân m

c tri n khai t

ng b

t qu

c ch

n

416 lên 1077 trong

c phát hi n b
T i Venezuela, v i vi

l b nh nhân

n theo d u v

[53].

ng vào các thành viên nam gi

b nh nhân, m

ng 60 b nh nhân m

c phát hi n

[50], [54].
Qua các k t qu th c t
v

các qu

u qu nh

n theo d u

phát hi n b nh nhân m i v m t th i

gi i khuy n cáo áp d ng cho các b nh r i lo n ch y máu di truy n khác [50].
1.6.1.2. Ch

i b nh vi n

Là khâu cu i cùng trong quy trình phát hi n b nh nhân m

ch n

nh nhân c n k t h p gi a lâm sàng và xét nghi

ng

y u t VIII/IX < 40% là tiêu chu n vàng.
Có ba

ng y u t

pháp 1 thì,
c s d ng

ph bi

n, d áp d ng. Xét nghi m
ng y u t VIII/IX có th làm b ng máy t

ng, bán t

ng, th m chí có th làm th công.
1.6.2. Phát hi

i mang gen hemophilia

Ch

i ph n là khâu quan tr ng
i ph n ch

trong cu c s

c bi t trong vi c k
cho vi c ch

ng

, k ho
c sinh, giúp ch

u