Hội chứng thực bào máu kèm nhiễm EpsteinBarr virus tại Bệnh viện Nhi Đồng 1 (Luận án tiến sĩ)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

LÊ BÍCH LIÊN

HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU
KÈM NHIỄM EPSTEIN-BARR VIRUS
TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

TP. HỒ CHÍ MINH, Năm 2018

BỘ Y TẾ


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

LÊ BÍCH LIÊN

HỘI CHỨNG THỰC BÀO MÁU
KÈM NHIỄM EPSTEIN-BARR VIRUS
TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1
NGÀNH: NHI KHOA
MÃ SỐ: 62720135

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

1. PGS.TS. LÂM THỊ MỸ

2. PGS.TS. LÊ THỊ NGỌC DUNG

TP. HỒ CHÍ MINH, Năm 2018

BỘ Y TẾ


i

LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết quả
nghiên cứu được trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và chưa từng
được công bố ở bất kỳ nơi nào.

Tác giả luận án

Lê Bích Liên


ii

MỤC LỤC
Trang
Lời cam đoan ................................................................................................................ i
Mục lục ......................................................................................................................ii
Danh mục các chữ viết tắt .......................................................................................... iv
Danh mục đối chiếu các thuật ngữ nước ngoài và tiếng Việt .................................... vi
Danh mục các bảng ................................................................................................. viii
Danh mục các hình ...................................................................................................... x
MỞ ĐẦU .................................................................................................................... 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU .................................................................. 4
1.1 EBV và nhiễm trùng EBV..................................................................................... 4
1.2 Hội chứng Thực bào máu ....................................................................................11
1.3 Thực bào máu kèm nhiễm EBV (TBM-EBV) ....................................................22
1.4 Tổng quan các công trình nghiên cứu TBM-EBV ..............................................34
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................... 42
2.1 Đối tượng nghiên cứu.......................................................................................... 42
2.2 Phương pháp nghiên cứu .....................................................................................43
2.3 Định nghĩa các biến số ........................................................................................53
2.4 Y đức ...................................................................................................................56
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.............................................................. 58
3.1 Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị .........................................58
3.2 Kết quả điều trị giai đoạn tấn công và giai đoạn duy trì .....................................74
3.3 Xác định mối liên quan giữa tải lượng EBV và đáp ứng điều trị 8 tuần ............81
3.4 Xác định yếu tố tiên lượng tử vong sớm (8 tuần) ............................................... 83
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ...................................................................................... 87
4.1 Đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị ..................................87
4.2 Kết quả điều trị ..................................................................................................110
4.3 Mối liên hệ giữa tải lượng EBV-DNA và đáp ứng điều trị 8 tuần ....................117


iii

4.4 Các yếu tố tiên lượng tử vong sớm (8 tuần)......................................................120
KẾT LUẬN ............................................................................................................ 134
KIẾN NGHỊ ........................................................................................................... 136
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

iv

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Ký hiệu,
chữ viết tắt

Tiếng Việt / Tiếng Anh

ALT

Alanine aminotransferase

AST

Aspartate aminotransferase

AT III

Antithrombin III

ATG

Anti-thymocyte globulins

BV

Bệnh viện

BVNĐ1

Bệnh viện Nhi Đồng 1

BVNĐ2

Bệnh viện Nhi Đồng 2

CD

Cluster of differentiation

CMV

Cytomegalovirus

CRP

C-reactive protein

CSA

Cyclosporin A

CTM

Công thức máu

DNA

Deoxyribo Nucleic Acid

DNT

Dịch não tủy

EBV

Epstein Barr virus

Hb

Hemoglobin

HLH-94

Treatment Protocol of the First International HLH 1994

HLH-2004

Treatment Protocol of the Second International HLH 2004

HTTĐL

Huyết tương tươi đông lạnh

IL

Interleukin

INF-γ

Interferon - gamma


v

Ký hiệu,
chữ viết tắt

Tiếng Việt / Tiếng Anh

KTC

Khoảng tin cậy

KTL

Kết tủa lạnh

LDH

Lactate dehydrogenase

MTX

Methotrexate

NK

Natural Killer

RT-PCR

Real time - PCR

TBCĐNNT

Tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm trùng

TBM-EBV

Thực bào máu kèm nhiễm EBV

TKTƯ

Thần kinh trung ương


vi

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU CÁC THUẬT NGỮ NƯỚC NGOÀI VÀ
TIẾNG VIỆT
Ký hiệu,
chữ viết tắt

Tiếng Anh

Tiếng Việt

aPTT

Activated partial
thromboplastin time

Thời gian hoạt hoá
thromboplastin một phần

CAEBV

Chronic active Epstein Barr
virus infection

Nhiễm Epstein Barr virus mãn
hoạt động

CT

Computed tomography

Chụp cắt lớp vi tính

CTLs

Cytotoxic T Lymphocyte

Tế bào lympho T gây độc tế bào

D-bilirubin

Direct bilirubin

Bilirubin trực tiếp

EA

Early antigen

Kháng nguyên sớm

EBNAs

Epstein Barr virus Nuclear
Antigens

Kháng nguyên nhân của virus
Epstein Barr

FHL

Familial Hemophagocytic
Lymphohistiocytosis

Thực bào máu thể gia đinh

HBV

Hepatitis B virus

Virus gây viêm gan B

HCV

Hepatitis C virus

Virus gây viêm gan C

HIV

Human immunodeficiency
virus

Virus gây suy giảm miễn dịch ở
người

HLH

Hemophagocytic
Lymphohistiocytosis

Thực bào máu

I-bilirubin

Indirect bilirubin

Bilirubin gián tiếp

IP-10

Interferon gamma-induced

protein-10

Protein – 10 được tạo ra từ
interferon gamma

IVIG

Intravenous immunoglobulin

Globulin miễn dịch truyền tĩnh
mạch


vii

Ký hiệu,
chữ viết tắt

Tiếng Anh

Tiếng Việt

KIRs

Killer cell immunoglobulinlike receptors

Các thụ thể giống globulin miễn
dịch của tế bào giết tự nhiên

LMP1

Latent membrane protein-1

Kháng nguyên màng tiềm tàng-1

LMP2

Latent membrane protein-2

Kháng nguyên màng tiềm tàng-2

MAS

Macrophage activated
syndrome

Hội chứng hoạt hoá đại thực bào

MIG

Monokine induced by
gamma interferon

Monokine được tạo ra từ gamma
interferon

MRI

Magnetic resonance imaging

Cộng hưởng từ

NK

Natural Killer

Tế bào giết tự nhiên

PBMC

Peripherial blood
mononulear cell

Bạch cầu đơn nhân máu ngoại vi

PCR

Polymerase chain reaction

Phản ứng khuếch đại chuỗi gen

PT

Prothrombin time

Thời gian đông máu ngoại sinh

SLAM

Signaling lymphocyte

activation molecule

Phân tử hoạt hóa lympho thông
qua việc truyền tín hiệu

SAP

SLAM-associated protein

Protein liên quan đến SLAM

sIL-2R

Soluble interleukin-2
receptor

Thụ thể interleukin – 2 hoà tan

TER

Transcapillary escape rate

Tốc độ thoát xuyên mao mạch

Th

T-helper

Tế bào T giúp đỡ

TNF

Tumor Necrosis Factor

Yếu tố hoại tử u

VCA

Viral Capsid Antigen

Kháng nguyên vỏ của virus

XLP

X-linked
lymphoproliferative

Tăng sinh lympho liên kết với
nhiễm sắc thể giới tính X


viii

DANH MỤC CÁC BẢNG
STT Tên bảng

Trang

Bảng 1.1 Kết quả huyết thanh học nhiễm EBV ở người bình thường ...................... 9
Bảng 1.2 Phân loại TBM ......................................................................................... 12

Bảng 1.3 Liên quan sinh lý bệnh và triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng .............. 18
Bảng 1.4 Phân độ lâm sàng TBM-EBV .................................................................. 27
Bảng 2.1 Kỹ thuật đo cytokine tại Trung tâm Medic Hòa Hảo .............................. 44
Bảng 3.1 Đặc điểm dân số học ................................................................................ 59
Bảng 3.2 Đặc điểm thời gian nhập viện, chẩn đoán, điều trị .................................. 60
Bảng 3.3 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân TBM-EBV .............................................. 60
Bảng 3.4 Tỉ lệ bất thường huyết học và tủy đồ ....................................................... 61
Bảng 3.5 Các chỉ số xét nghiệm huyết học ............................................................. 62
Bảng 3.6 Tỉ lệ bất thường các xét nghiệm sinh hóa ................................................ 63
Bảng 3.7 Chỉ số các xét nghiệm sinh hóa ............................................................... 63
Bảng 3.8 Nồng độ cytokine INF- , IL-6 và IL-10 trong máu ............................. 64
Bảng 3.9 Tỉ lệ bất thường chẩn đoán hình ảnh ....................................................... 65
Bảng 3.10 Tải lượng EBV trước khi điều trị ............................................................ 66
Bảng 3.11 Nhiễm trùng phối hợp ở bệnh nhân TBM-EBV ...................................... 66
Bảng 3.12 Đánh giá độ nặng TBM-EBV theo Imashuku 2010 ................................ 67
Bảng 3.13 Điều trị hóa miễn dịch giai đoạn 8 tuần................................................... 69
Bảng 3.14 Đặc điểm bệnh nhân điều trị Rituximab 8 tuần đầu ................................ 70
Bảng 3.15 Thay đổi lâm sàng trước và sau điều trị Rituximab................................. 71
Bảng 3.16 Thay đổi xét nghiệm trước và sau điều trị Rituximab ............................. 72
Bảng 3.17 Điều trị hỗ trợ .......................................................................................... 73
Bảng 3.18 Thời gian theo dõi các nhóm đáp ứng điều trị ......................................... 74
Bảng 3.19 Số cơ quan tổn thương trong bệnh cảnh tử vong sớm ............................. 75
Bảng 3.20 Các cơ quan tổn thương trong bệnh cảnh tử vong sớm ........................... 75


ix

Bảng 3.21 Tỉ lệ bất thường lâm sàng và xét nghiệm khi bệnh khi tái hoạt .............. 77
Bảng 3.22 Chỉ số xét nghiệm khi bệnh tái hoạt ........................................................ 78
Bảng 3.23 Đặc điểm điều trị tái hoạt ........................................................................ 79

Bảng 3.24 So sánh tải lượng EBV giữa 3 nhóm đáp ứng 8 tuần .............................. 81
Bảng 3.25 Phân tích đơn biến tiên lượng tử vong sớm ............................................. 83
Bảng 3.26 Phân tích hồi quy Logistic đa biến tiên lượng tử vong sớm .................... 85
Bảng 4.1 Tình hình mắc TBM-EBV ở một số trung tâm........................................ 88
Bảng 4.2 Tuổi khởi phát bệnh TBM-EBV qua các nghiên cứu ở trẻ em................ 89
Bảng 4.3 So sánh yếu tố thời gian trong chẩn đoán ................................................ 91
Bảng 4.4 So sánh đặc điểm lâm sàng giữa các nghiên cứu TBM-EBV ................. 92
Bảng 4.5 So sánh đặc điểm xét nghiệm trong tiêu chuẩn chẩn đoán TBM ............ 93
Bảng 4.6 Trung vị Ferritin máu qua các nghiên cứu TBM-EBV ........................... 95
Bảng 4.7 Trung vị tải lượng EBV-DNA qua các nghiên cứu TBM-EBV ............ 102
Bảng 4.8 Mô hình tăng cytokine máu ở bệnh nhân TBM qua các nghiên cứu ..... 103
Bảng 4.9 Đặc điểm điều trị qua các nghiên cứu TBM-EBV ................................ 106
Bảng 4.10 Kết quả 8 tuần điều trị qua các nghiên cứu TBM-EBV ........................ 112
Bảng 4.11 Kết quả điều trị lâu dài các nghiên cứu TBM-EBV .............................. 116


x

DANH MỤC CÁC HÌNH
STT

Tên hình, sơ đồ

Trang

Hình 1.1 Chu trình nhiễm trùng EBV ......................................................................... 6
Hình 1.2 Diễn tiến kháng thể trong máu ở bệnh nhân TBCĐNNT do EBV. ............. 7
Hình 1.3 Quan niệm mới về tính đa dạng của TBM ................................................. 14
Hình 1.4 Cơ chế sinh bệnh TBM nguyên phát .......................................................... 16
Hình 1.5 Mạng lưới điều hòa cytokine trong cơ chế sinh bệnh TBM ...................... 17

Hình 1.6 Sơ đồ tác động LMP1 lên đường truyền tính hiệu ở tế bào T nhiễm
EBV............................................................................................................ 24
Hình 1.7 Cơ chế tác động LMP1 thông qua TNF- α ở tế bào T nhiễm EBV .......... 24
Hình 1.8 Phối hợp Rituximab với Dex/Etoposide/CSA điều trị TBM-EBV ............ 31
Hình 2.1 Phác đồ điều trị Hội chứng thực bào máu theo HLH-2004 ....................... 47
Hình 2.2 Sơ đồ điều trị và theo dõi bệnh nhân TBM-EBV ...................................... 49
Hình 2.3 Quy trình thực hiện nghiên cứu ................................................................. 51
Hình 3.1 Sơ đồ chọn bệnh vào nghiên cứu ............................................................... 58
Hình 3.2 Sơ đồ kết quả điều trị ................................................................................. 68


1

MỞ ĐẦU
Thực bào máu (TBM) là một hội chứng hiếm gặp nhưng thường diễn tiến
nguy kịch và có tỉ lệ tử vong cao. Bệnh xảy ra có thể do đột biến các gen liên quan
chức năng gây độc của tế bào giết tự nhiên (NK: Natural killer), tế bào lympho T
gây độc (CTLs: Cytotoxic T lymphocytes), hoặc thứ phát sau một số bệnh lý như
nhiễm trùng, ác tính hay tự miễn dẫn đến rối loạn điều hòa hoạt động của tế bào
lympho T gây độc và đại thực bào, hậu quả là các cytokine được sản xuất một cách
mất kiểm soát gây ra sự tổn thương đa cơ quan và đe dọa tử vong.
Năm 1979, Risdall và cộng sự ghi nhận có mối liên quan giữa TBM và tình
trạng nhiễm siêu vi, sau đó các báo cáo của tác giả Nhật Bản, Trung Quốc, Đài
Loan, Hàn quốc cho thấy Epstein-Barr virus (EBV) được lưu ý như là một tác nhân
khởi phát bệnh thường gặp hơn cả [101], [117], [138], [202], [254]. Từ năm 1994,
Hiệp hội Mô bào thế giới đã thống nhất tiêu chuẩn chẩn đoán TBM và hướng dẫn
điều trị áp dụng cho cả TBM nguyên phát và thể thứ phát nặng [95], sau đó được
cập nhật trong phác đồ HLH-2004 [96]. Nhờ đó, tỉ lệ tử vong TBM đã cải thiện một
cách đáng kể [96].
Bệnh cảnh TBM kèm nhiễm EBV (TBM-EBV) thường có diễn biến phức tạp,

có thể nhẹ nhưng thường là nặng, diễn tiến nguy kịch và đưa đến tử vong. Với phác
đồ HLH-94, HLH-2004 nhiều nghiên cứu cho thấy bệnh nhân TBM-EBV nặng ở cả
trẻ em và người lớn phần lớn đáp ứng tốt, do đó được đề nghị là điều trị chuẩn cho
TBM-EBV [96], [111], [112], [206], [216]. Tuy nhiên, một số nghiên cứu khác lại
chỉ ra rằng bệnh nhân TBM-EBV có thể vẫn tự hồi phục hoặc đáp ứng tốt với những
điều trị bảo tồn gồm Corticosteroids hoặc IVIG hoặc Cyclosporine A [30], [35],
[117], [147], [206], [217]. Mặc khác việc điều trị TBM-EBV vẫn còn những quan
điểm khác nhau trong việc sử dụng thuốc kháng virus, ghép tế bào gốc tạo máu,
điều trị Rituximab. Do đó, cho đến hiện nay thế giới vẫn chưa có sự thống nhất về
phương thức điều trị tối ưu chuyên biệt cho TBM-EBV [44], [104], [147], [217] và
các công thức vẫn còn đang nghiên cứu ở các nước khác nhau.


2

Tại Việt Nam, y văn cho thấy từ những năm 2000 đến nay có các nghiên cứu
mô tả TBM, đặc biệt là ở trẻ em. Bệnh cảnh thường gặp là sốt kéo dài, gan lách to,
tổn thương đa cơ quan tương tự như nhiễm trùng huyết, sốc sốt xuất huyết, lao,
nhiễm HIV với tỉ lệ tử vong 40 - 50% [1], [6], [9], [10], [11], [10], [16], [18], [56]
và EBV là tác nhân liên quan thường gặp nhất ở TBM trẻ em Việt Nam [4], [10],
[11].
Mặc dù TBM-EBV là nhóm bệnh thường gặp nhất trong TBM và thế giới đã
có nhiều báo cáo nhưng tại Việt Nam chúng tôi thấy còn ít nghiên cứu tập trung vào
nhóm bệnh nhân này. Trong quá trình điều trị người bệnh, nhiều câu hỏi đặt ra cho
chúng tôi như: bệnh nhân TBM-EBV có đặc điểm như thế nào? Tải lượng EBVDNA bao nhiêu? Có cần thiết theo dõi động học tải lượng EBV không? Cũng là
bệnh cảnh của cơn bão cytokine, làm sao để chẩn đoán phân biệt bệnh nhân TBMEBV nặng với một số bệnh ký khác như Nhiễm trùng huyết, Kawasaki từ đó giúp
chẩn đoán sớm? Về điều trị, trong hoàn cảnh chưa thực hiện được ghép tế bào gốc
tạo máu thì phác đồ hóa trị liệu miễn dịch HLH-2004 hiệu quả ra sao? Yếu tố lâm
sàng, xét nghiệm nào giúp tiên lượng sớm tình trạng nặng của bệnh từ đó lựa chọn
thuốc điều trị cho phù hợp giúp giảm tử vong?

Bệnh viện Nhi Đồng 1 (BVNĐ1) là bệnh viện chuyên khoa Nhi tuyến cuối ở
khu vực phía Nam nơi hàng năm tiếp nhận nhiều bệnh nhân TBM trong đó có
TBM-EBV nên chúng tôi tiến hành nghiên cứu trên nhóm bệnh nhân TBM-EBV
với mong muốn trả lời các câu hỏi trên nhằm mục đích góp phần nâng cao hiểu biết,
tạo tiền đề cho những nghiên cứu tiếp theo, đồng thời hy vọng góp phần cải thiện
kết quả điều trị.


Luận án đầy đủ ở file: Luận án Full