Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nang chứa pellet lansoprazol bao tan ở ruột (FULL TEXT)

1

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

LƯƠNG QUANG ANH

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ
SINH KHẢ DỤNG VIÊN NANG CHỨA PELLET
LANSOPRAZOL BAO TAN Ở RUỘT

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI - 2019
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG


2

HỌC VIỆN QUÂN Y

LƯƠNG QUANG ANH

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ
SINH KHẢ DỤNG VIÊN NANG CHỨA PELLET
LANSOPRAZOL BAO TAN Ở RUỘT

Chuyên ngành : Công nghệ Dược phẩm và Bào chế thuốc
Mã số : 9720202

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
1. PGS.TS. Nguyễn Ngọc Chiến
2. PGS.TS. Nguyễn Đăng Hòa

HÀ NỘI - 2019


3
ĐẶT VẤN ĐỀ
Loét dạ dày tá tràng là một bệnh lý phổ biến trên thế giới và Việt Nam
với tỷ lệ bệnh nhân mắc tương đối cao (từ 5 - 10 % dân số). Theo những
thống kê gần đây, khoảng 5,6 % dân số miền Bắc Việt Nam có triệu chứng
của bệnh. Bệnh thường gặp ở tuổi thanh niên và trung niên [1]. Các nguyên
nhân chính gây bệnh là yếu tố tâm lý, rối loạn vận động cơ quan tiêu hoá, sử
dụng một số thuốc cũng như thuốc lá, rượu bia và vi khuẩn Helicobacter
pylori.
Nhóm thuốc ức chế bơm proton được sử dụng phổ biến để điều trị loét
dạ dày tá tràng, trong đó lansoprazol thường được kết hợp với các thuốc khác
trong phác đồ điều trị loét dạ dày tá tràng mang lại hiệu quả cao. Thuộc nhóm
II trong hệ thống phân loại sinh dược học, lansoprazol là dược chất ít tan nên
khi dùng theo đường uống thì sinh khả dụng bị ảnh hưởng bởi tốc độ và độ
hoà tan dược chất từ dạng thuốc. Hơn nữa, lansoprazol rất nhạy cảm với nhiệt
độ, độ ẩm, ánh sáng, dễ bị phân hủy trong môi trường acid dịch vị và kém bền
nhất trong nhóm thuốc ức chế bơm proton nên gặp rất nhiều khó khăn trong
quá trình bào chế cũng như đảm bảo độ ổn định của chế phẩm [2]. Các nghiên
cứu trên thế giới vẫn đang được tiến hành để tiếp tục nâng cao độ ổn định, độ

hòa tan của lansoprazol trong các dạng bào chế bằng nhiều phương pháp khác
nhau, đồng thời ứng dụng đa dạng các loại tá dược nhằm tối ưu mục tiêu trên.
Để nâng cao sinh khả dụng của thuốc thì các biệt dược lansoprazol chủ
yếu được bào chế dưới dạng nang cứng chứa pellet bao tan ở ruột với nhiều
ưu điểm. Sau khi uống, nang cứng sẽ hoà tan vỏ và giải phóng ra các pellet ở
dạ dày. Pellet là những hạt nhỏ hình cầu nên chúng dễ dàng đi qua môn vị để
xuống ruột non khá đều đặn, tại đó pellet bao tan ở ruột giải phóng dược chất
để phát huy tác dụng điều trị. Do pellet có diện tích tiếp xúc với bề mặt hấp
thu lớn nên đảm bảo cho thuốc có sinh khả dụng cao và ổn định. Tuy nhiên,


4
các doanh nghiệp trong nước vẫn chưa sản xuất được và phải nhập khẩu pellet
lansoprazol đã bao tan ở ruột để đóng nang cứng. Điều này cho thấy việc sản
xuất chế phẩm này phụ thuộc hoàn toàn vào nhà sản xuất pellet lansoprazol ở
nước ngoài. Ở Việt Nam, cho đến nay vẫn chưa có công trình nào nghiên cứu
toàn diện về bào chế và đánh giá sinh khả dụng của viên nang chứa pellet
lansoprazol bao tan ở ruột được công bố.
Hiện nay, Dược điển Mỹ đã có chuyên luận về viên nang chứa pellet
lansoprazol 30 mg bao tan ở ruột. Trong khi đó, yêu cầu chủ động về công
nghệ bào chế và sản xuất được chế phẩm này ở nước ta là cần thiết để góp
phần phát triển nền công nghiệp dược trong nước. Vì vậy đề tài: “Nghiên
cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nang chứa pellet lansoprazol
bao tan ở ruột” được tiến hành với các mục tiêu như sau:
1. Bào chế được viên nang chứa pellet lansoprazol 30 mg bao tan ở
ruột đáp ứng tiêu chuẩn của Dược điển Mỹ về độ hòa tan ở quy mô phòng thí
nghiệm.
2. Đề xuất được tiêu chuẩn cơ sở và đánh giá độ ổn định viên nang
chứa pellet lansoprazol 30 mg bao tan ở ruột.
3. Đánh giá được sinh khả dụng của viên nang chứa pellet lansoprazol

30 mg bao tan ở ruột so với viên đối chiếu trên động vật thực nghiệm.


5
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. VÀI NÉT VỀ LANSOPRAZOL
1.1.1. Công thức và tính chất
Lansoprazol (LPZ) là một thuốc điều trị loét dạ dày - tá tràng thuộc
nhóm ức chế bơm proton, về bản chất là dẫn xuất benzimidazol có tên khoa
học:

2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H-

benzimidazol. Công thức phân tử là C16H14F3N3O2S, khối lượng 369,36 [3].

Hình 1.1. Công thức cấu tạo của LPZ
* Nguồn: theo Jain K.S. (2007) [4]

LPZ ở dạng bột kết tinh trắng đến trắng hơi nâu, không mùi. Thực tế
không tan trong nước, khó tan trong n-hexan, ether, ethyl acetat, acetonitril,
dicloromethan, dễ tan trong dimethylformamid, tan trong methanol, hơi tan
trong ethanol. Độ tan của LPZ trong một số dung môi hữu cơ như aceton,
isopropyl alcol, n-propanol, isobutyl acetat, n-butanol tăng lên khi nhiệt độ
tăng [5]. Nhiệt độ nóng chảy từ 178 - 182ºC [6]. LPZ là một chất lưỡng tính
với pKa= 4,15 (do nguyên tố N của nhân pyridin), 8,84 và 1,33 (do nhóm N-H
của nhân benzimidazol) [7].
Bảng 1.1. Độ tan của LPZ trong nước và trong đệm phosphat pH 6,8 (n=3)
Môi trường
Nước (250C )

Độ tan (μg/ml) (%) ± SD
34,478 ± 0,413 (18 giờ)
33,571 ± 5,46 (24 giờ)

pH 6,8 (370C)

44,162 ± 8,259 (24 giờ)

43,892 ± 1,46 (32 giờ)

* Nguồn: theo Pasic M. (2008) [8]


6
Theo Kristi A. và Vrecer F. thì độ tan của LPZ tăng khi pH môi trường
tăng. LPZ bị phân ly ở pH 9,0 và không bị phân ly ở các pH trung tính dưới
9,0 [9]. Thử nghiệm của Wu C. và cộng sự cũng cho kết luận tương tự về độ
tan của LPZ liên quan đến pH môi trường, độ tan của LPZ cao nhất ở pH 9,0
là 1291,5 µg/ml, thấp nhất ở pH 3,0 và tăng dần khi thử ở pH 5,0; 7,0; 9,0.
Tuy nhiên, ở pH 11,0 thì độ tan LPZ lại giảm đi chỉ còn 33,5 µg/ml [10].
1.1.2. Độ ổn định của lansoprazol
Các thuốc ức chế bơm proton (bao gồm cả LPZ) có cấu trúc
benzimidazol vừa có tính acid (do hiệu ứng của nhóm sulfonyl), vừa có tính
base (do nitơ trong nhân pyridin). Cấu trúc phân tử có chứa nhân pyridin và
nhóm sulfoxyd làm cho các thuốc trong nhóm dễ bị oxy hóa, đặc biệt khi ở
pH thấp như môi trường acid dạ dày và cũng chịu ảnh hưởng dưới tác động
của ánh sáng, nhiệt độ và độ ẩm cao.
LPZ rất không bền dưới tác động của độ ẩm, nhiệt độ và ánh sáng. Vì
vậy Dược điển Mỹ 35 quy định bảo quản LPZ trong bao bì kín, tránh ánh

sáng và nhiệt độ cao. Đồng thời cho phép hàm ẩm đối với nguyên liệu rất
thấp, dưới 0,1 % và quy định tổng tỷ lệ các tạp chất so với dược chất không
quá 0,6 % [11]. Do đặc tính không ổn định với nhiệt và ẩm - đây là hai yếu tố
thường xuyên tác động trong quá trình bào chế các dạng thuốc rắn nên việc
bào chế pellet LPZ rất khó đảm bảo độ ổn định của dược chất ngay trong quá
trình bào chế.
Trong nhóm thuốc ức chế bơm proton, LPZ là chất có tính ổn định rất
thấp [2]. Dạng hỗn dịch ở 220C, OPZ ổn định trong 14 ngày trong khi LPZ chỉ
ổn định được 8 giờ. Ở nhiệt độ 40C thì LPZ cũng ổn định được trong 14 ngày
trong khi của OPZ là 45 ngày [12].
Trong môi trường nước ở 370C thì OPZ mặc dù có thời gian bán hủy ở
pH dưới 4,0 rất thấp (10 phút) nhưng ở pH 6,0 - 8,0 thì thời gian bán hủy tăng
lên là 18 giờ, ở pH 11,0 thời gian bán hủy lên tới 300 ngày [13]. Thời gian


7
bán hủy của PPZ là 2,8 giờ ở pH 5,0 và 220 giờ ở pH 7,8. Khảo sát độ ổn
định của OPZ, LPZ, PPZ trong các dung dịch muối ở pH 4,0, 5,0 và 6,0 nhận
thấy độ ổn định của các chất này được xếp theo thứ tự: đệm phosphat <
trinatri citrat ≤ đệm citrat ≤ đệm acetat < acid citric ≤ calci carbonat < natri
bicarbonat < natri clorid < nước, trong đó PPZ có độ ổn định cao hơn OPZ và
LPZ [14].
Thời gian phân hủy của các thuốc ức chế bơm proton trong môi trường
nước ở 370C cho thấy LPZ là chất có thời gian phân hủy ngắn nhất, sau đó là
OPZ, còn PPZ có thời gian phân hủy dài nhất ở pH 2,0 và 7,0 [15].
Bảng 1.2. Thời gian phân hủy của các thuốc ức chế bơm proton
trong môi trường nước ở 370C
Môi trường

Lansoprazol

Omeprazol

Pantoprazol

nước
pH 2,0
pH 7,0

85 giây
13 giờ

105 giây
23 giờ

195 giây
39 giờ

* Nguồn: theo Pilbrant Å. (1993) [15]

Trong dung dịch methanol - đệm phosphat (5:95) pH 3,0 thì thời gian
phân hủy của LPZ là 4 phút. Ở nhiệt độ 25 0C thì thời gian phân hủy của LPZ
ở pH 5,0 là 30 phút, tăng lên là 18 giờ ở pH 7,0. Trong môi trường nước thì
trên 80 % LPZ bị phân hủy sau 72 giờ nếu có ánh sáng nhưng nếu để trong
bóng tối thì lượng LPZ bị phân hủy giảm xuống còn 40 %, nếu ở môi trường
kiềm pH 7,0 và 9,0 trong bóng tối thì LPZ ổn định sau 72 giờ [8]. Ở điều kiện
pH 4,0 trong bóng tối thì LPZ bị phân huỷ tới 50 % [16].
Radi A. sử dụng phương pháp điện phân để đánh giá độ ổn định của
LPZ trong môi trường có pH thay đổi từ 2,0 đến 8,0. Kết quả nghiên cứu nhận
thấy ở pH 2,0 thì LPZ phân hủy chỉ sau 15 phút. Thời gian này tăng lên là 24

phút ở pH 3,0; 86 phút ở pH 4,0; 18 giờ ở pH 6,0 và 34 giờ ở pH 8,0 [17].


8
Theo Tabata T. và cộng sự, LPZ không ổn định ở nhiệt độ và độ ẩm cao
khi ở trạng thái rắn. Sự biến đổi được mô tả như sau: Ở thời điểm ban đầu thì
LPZ có màu trắng hơi vàng với hàm lượng là 100 %, sau 4 phút ở nhiệt độ
400C ở điều kiện độ ẩm thông thường và độ ẩm 75 % thì LPZ chuyển màu
nâu vàng nhạt tới nâu nhạt với hàm lượng chỉ còn lần lượt là 99,1 % và 94,7
%, sau 3 phút ở 300C thì hàm lượng chỉ còn 95,2 % (LPZ chuyển màu nâu
vàng), thử nghiệm tiếp tục ở nhiệt độ 60 0C sau 3 phút thì dược chất ngả màu
nâu đen sẫm với hàm lượng sụt giảm rất mạnh (chỉ còn 65,5 %) [18].
Các phản ứng phân hủy dược chất (như LPZ) thường được xúc tác bởi
ánh sáng. Khi tiếp xúc với bức xạ điện từ, dược chất sẽ hấp thụ bước sóng đặc
trưng và làm cho tốc độ phân hủy tăng lên. Sự phân hủy bởi ánh sáng phụ
thuộc vào độ dài và cường độ của sóng ánh sáng cùng với phản ứng oxy hóa
khử làm biến đổi màu sắc của dược chất (là biểu hiện rõ rệt của sự phân hủy).
Để tăng độ ổn định của LPZ, bảo vệ dược chất tránh bị phân hủy bởi
các tác nhân (ánh sáng, nhiệt độ, độ ẩm, acid dịch vị) và đảm bảo hiệu quả
điều trị, các chế phẩm của LPZ thường được bào chế dưới dạng hạt hoặc
pellet được bao kháng dịch vị rồi tiến hành đóng nang cứng hoặc dập viên.
Trong công thức bào chế nên sử dụng dược chất có độ tinh khiết cao, các tá
dược tương hợp với dược chất trong đó đáng chú ý là vai trò của tá dược kiềm
giúp LPZ ổn định hơn khi tiếp xúc với môi trường acid, dung môi bào chế
cũng cần tương hợp với dược chất nếu được sử dụng theo từng phương pháp
bào chế cụ thể (ví dụ: Phương pháp bồi dần, phương pháp phun sấy...).
Phương pháp và quy trình bào chế hạt hoặc pellet LPZ cần hạn chế sự tiếp
xúc giữa dược chất với nhiệt độ, độ ẩm cao và môi trường acid. Bên cạnh đó,
cần phải sử dụng các màng bao bảo vệ cũng như màng bao tan ở ruột để hạn
chế sự tiếp xúc của LPZ với các tác nhân gây mất ổn định. Việc đóng nang

hay sử dụng những vật liệu bao gói phù hợp (như nang cứng ép vỉ nhôm nhôm) cũng cần thiết để tăng độ ổn định của dạng bào chế chứa LPZ.


9
1.1.3. Dược động học
LPZ hấp thu nhanh, nồng độ tối đa trung bình đạt được trong khoảng
1,2 - 2,1 giờ sau khi uống, sinh khả dụng tuyệt đối trên 80 % [19], [20]. Cả
nồng độ thuốc tối đa và diện tích dưới đường cong (AUC) đều giảm khoảng
50 % nếu dùng thuốc sau khi ăn 30 phút nhưng không bị ảnh hưởng nếu dùng
thuốc trước khi ăn [3], [21].
Bảng 1.3. Dược động học của các thuốc trong nhóm ức chế bơm proton
dùng theo đường uống
Thông số

Esome

Lanso

Ome

Panto

Rabe

prazol

prazol

prazol

prazol

prazol

Sinh khả dụng

50 - 80

80 - 90

25 - 40

77

52

tuyệt đối (%)
Thời gian đạt Cmax (giờ)
T1/2 (giờ)
Liên kết protein (%)
Chuyển hóa qua gan
Thải trừ qua nước tiểu

1 - 3,5
0,8 - 1,3
95
Có
Không

1,2 - 2,1

0,9 - 2,1
97
Có
Không

1-6
0,5 - 1,2
95
Có
Không

2-4
0,8 - 2
98
Có
Không

3-5
0,6 - 1,4
96
Có
Không

đáng kể

đáng kể

đáng kể

đáng kể

đáng kể

* Nguồn: theo Shi S. (2008) [20]

LPZ liên kết với protein huyết tương khoảng 97 %. LPZ được chuyển
hóa nhiều ở gan nhờ hệ enzym CYP (CYP3A4 và CYP2C19) để thành 2 chất
chuyển hóa chính là sulfon LPZ và hydroxy LPZ [3], [22]. Các chất chuyển
hóa không có hoặc có rất ít tác dụng chống tiết acid. Khoảng 20 % thuốc được
bài tiết qua mật và nước tiểu.
Thời gian bán thải của thuốc là 1,5 (± 1,0) giờ. Thải trừ LPZ bị kéo dài
ở người suy gan nặng nhưng không thay đổi ở người bị suy thận nặng. Do đó
phải giảm liều đối với người bị bệnh gan nặng [3].
1.1.4. Tác dụng dược lý và một số dạng bào chế
1.1.4.1. Tác dụng dược lý


10
- Cơ chế tác dụng: LPZ liên kết không thuận nghịch với H +/K+ ATPase
trên bề mặt tế bào thành dạ dày, do đó ức chế sự vận chuyển cuối cùng các ion
hydrogen vào trong dạ dày. LPZ ức chế bài tiết acid dạ dày do bất kì nguyên
nhân nào [3].
- Liều lượng và chỉ định:
+ Điều trị cấp viêm thực quản có trợt loét ở người bị trào ngược dạ dày
- thực quản: người lớn dùng 30 mg/lần/ngày trong 4 - 8 tuần, có thể thêm 8
tuần nữa nếu chưa khỏi. Điều trị duy trì để giảm tái phát: người lớn 15
mg/ngày.
+ Điều trị loét dạ dày tá tràng cấp: 15 - 30 mg/lần/ngày trong 4 - 8 tuần
hoặc đến khi khỏi. Dùng phối hợp với amoxicilin và clarithromycin trong
điều trị nhiễm Helicobater pylori ở người loét dạ dày tá tràng thể hoạt động

[3], [23]. Có thể sử dụng LPZ để dự phòng loét dạ dày tá tràng do các thuốc
chống viêm không steroid gây ra [24], [25]. Theo Liu M.K. và cộng sự, tác
dụng diệt trừ Helicobacter pylori của LPZ tương đương với RPZ trên bệnh
nhân loét dạ dày tá tràng có nhiễm vi khuẩn này [26].
+ Điều trị các chứng tăng tiết acid bệnh lý như hội chứng Zollinger Ellison, u đa tuyến nội tiết, tăng dưỡng bào hệ thống: người lớn bắt đầu từ 60
mg/lần/ngày, uống vào buổi sáng trước ăn, sau điều chỉnh liều cho phù hợp
mức độ hấp thu và cần thiết để đạt hiệu quả lâm sàng. Các lần sau cần khoảng
30 - 180 mg hàng ngày, liều trên 120 mg thì nên chia làm 2 lần. Cần giảm liều
cho bệnh nhân mắc bệnh gan nặng, thường không quá 30 mg/ngày [3].
Alarcon T. và cộng sự so sánh tác dụng kháng Helicobacter pylori được
phân lập từ các mẫu sinh thiết lâm sàng của một số thuốc điều trị loét dạ dày
tá tràng nhận thấy LPZ là chất có tác dụng mạnh nhất trong nhóm nghiên cứu
bao gồm OPZ, ranitidin, ebrotidin và bismuth citrat [27].
Florent Ch. đánh giá tác dụng điều trị trên lâm sàng của LPZ so với một
số thuốc điều trị loét dạ dày tá tràng khác nhận thấy hiệu quả liền vết loét của


11
LPZ 30 mg nhanh và hiệu quả hơn OPZ 20 mg. Chỉ với liều 15 mg thì LPZ có
tác dụng giảm tiết acid dịch vị cũng mạnh so với OPZ 20 mg. So sánh chỉ số
pH dạ dày sau điều trị cho thấy tác dụng làm tăng pH dạ dày của LPZ 30 mg
cao hơn so với OPZ 30 mg và PPZ 40 mg. Thử nghiệm liều cao LPZ để điều
trị hội chứng Zollinger - Ellison cho kết quả tốt [28].
Theo Houcke Ph. và cộng sự sử dụng LPZ với liều 15 mg và 30 mg để
phòng ngừa sự tái phát bệnh trào ngược dạ dày - thực quản cho kết quả điều
trị tương đương [29].
LPZ có mặt trong hai trên sáu phác đồ điều trị nhiễm Helicobacter
pylori được FDA chấp thuận [30]. LPZ khi dùng đường uống dạng viên nang
có thể nâng giá trị pH trên 4,0 trong vòng 130 phút [31]. LPZ không bền trong
môi trường acid vì vậy nên uống trước khi ăn và không cắn vỡ hoặc nhai viên

[3]. Agnihotri N. và cộng sự cũng nhận thấy LPZ còn có tác dụng bảo vệ gan
và chống stress oxy hóa do làm giảm nồng độ MDA, làm tăng hoạt độ SOD,
catalase, GSH, GST và glutathion reductase ở niêm mạc dạ dày và gan của
chuột cống trắng [32]. Một nghiên cứu mới của Azzarito T. và cộng sự đã
chứng minh LPZ làm tăng tác dụng của paclitaxel trên tế bào ung thư có khả
năng di căn [33].
- Tác dụng không mong muốn (ADR): Thường gặp nhất là ở đường
tiêu hóa như ỉa chảy, đau bụng, ngoài ra còn có thể gặp đau đầu, chóng mặt,
phát ban (ADR > 1/100). Các triệu chứng ít gặp như mệt mỏi, tăng mức
gastrin huyết thanh, enzym gan, hematocrit, hemoglobin, acid uric và protein
niệu (1/1000 < ADR < 1/100) [3].
- Chống chỉ định: Quá mẫn cảm với LPZ hoặc các thành phần khác của
thuốc, phụ nữ có thai trong 3 tháng đầu. Thận trọng đối với phụ nữ mang thai
và cho con bú. Tuy nhiên, theo thông báo lâm sàng của Mayer A. và cộng sự
thì LPZ được sử dụng để điều trị hội chứng Zollinger - Ellison trong quá trình
mang thai có thể cho hiệu quả tốt và an toàn [34].


12
- Tương tác thuốc: Do ức chế enzym CYP nên LPZ làm giảm tác dụng
của ketoconazol, itraconazol và các thuốc khác hấp thu cần môi trường acid.
Sucralfat làm chậm và làm giảm hấp thu LPZ khoảng 30 % [3]. Không có
tương tác dược động học giữa LPZ với phenytoin (kích thích enzym
CYP3A4) và ciprofloxacin (ức chế enzym CYP3A4) [35]. LPZ hầu như
không ảnh hưởng đến AUC của một số thuốc như diazepam, prednison…[36].
1.1.4.2. Một số dạng bào chế trên thị trường
LPZ có ở nhiều dạng bào chế được sử dụng trên thị trường như viên
nang, viên nén, túi hỗn dịch, dung dịch tiêm truyền tĩnh mạch [37], [38], [39],
[40]. Trong đó, phổ biến nhất vẫn là dạng viên nang hoặc viên nén bao tan ở
ruột.

- Dạng viên nang 30 mg chứa pellet bao tan ở ruột có các dạng biệt
dược như Prevacid, Gastevin, Mylan, Lenzotic, IntasLan…
- Dạng viên nén 30 mg bao tan ở ruột có các biệt dược như Daewoong
Lanfra, Lanvido...
- Một số dạng bào chế khác như viên rã nhanh [41], [42], [43], viên tác
dụng kéo dài [44], [45], [46], viên nén rắn lỏng [47], vi cầu [48], [49], [50],
niosome [51], tiểu phân nano [52], viên giải phóng theo nhịp [53], [54] ...
đang được nghiên cứu và phát triển. Gần đây trên thế giới có chế phẩm viên
nang chứa dexlansoprazol 30 mg và 60 mg dạng hạt bao tan ở ruột,
dexlansoprazol là đồng phân R của LPZ có tác dụng tốt trong điều trị trào
ngược dạ dày - thực quản [55], [56], [57].
1.1.5. Các phương pháp định lượng lansoprazol
1.1.5.1. Định lượng lansoprazol trong các dạng bào chế
Để định lượng LPZ trong nguyên liệu cũng như trong các dạng bào chế
thì Dược điển Mỹ quy định sử dụng phương pháp sắc kí lỏng hiệu năng cao
(HPLC) [11]. Phương pháp HPLC là phương pháp phổ biến được sử dụng để
định lượng LPZ trong các dạng bào chế [58], [59], [60], [61], [62].


13
Một số tác giả cũng sử dụng phương pháp HPLC để định lượng LPZ và
các chất phân hủy của LPZ. Luo Y. và cộng sự sử dụng cột Diamonsil C18
(250 mm x 4,6 mm; 5 µm), pha động là hỗn hợp dung dịch đệm : acetonitril
(65:35). Dung dịch đệm có chứa nước và triethylamin với tỷ lệ 60:1, điều
chỉnh pH 6,2 bằng acid phosphoric. Kết quả cho thấy ở nồng độ định lượng
lansoprazol là 1 mg/ml thì giới hạn phát hiện của các chất phân hủy khi sử
dụng các test lão hóa từ 0,005 đến 0,009 µg/ml. Giới hạn định lượng của các
chất phân hủy từ 0,015 đến 0,03 µg/ml [63].
Zeinab A.E.S. và cộng sự nghiên cứu định lượng LPZ ở điều kiện có
chất phân huỷ trong môi trường acid của LPZ. Các tác giả sử dụng cột Nova

Pak C18 60A (150 mm x 3,9 mm, 4 µm), pha động là hỗn hợp kali
dihydrophosphat 0,05 M : methanol : acetonitril (5:3:2), điều chỉnh pH 7,0
bằng dung dịch kali hydroxyd. Giới hạn định lượng của phương pháp là 0,55
µg/ml. Phương pháp này có thể áp dụng được cho cả OPZ và PPZ [64].
Người ta còn định lượng LPZ bằng phương pháp quang phổ UV - VIS
[65], [66], [67], sắc kí lớp mỏng hiệu năng cao (HPTLC) [68], [69], có tác giả
còn sử dụng phương pháp điện di mao quản (CE) [70], [71]. Trong đó,
phương pháp quang phổ UV - VIS là phương pháp đơn giản nhưng có độ
chính xác tương đối cao nên có thể sử dụng phương pháp này để định lượng
LPZ.
1.1.5.2. Định lượng lansoprazol trong dịch sinh học
Phương pháp HPLC là phương pháp định lượng LPZ trong dịch sinh
học được áp dụng trong nhiều công trình nghiên cứu trên thế giới cho kết quả
có độ chính xác cao.

Bảng 1.4. Một số nghiên cứu về định lượng LPZ trong dịch sinh học
STT

Tác giả

Điều kiện sắc kí


14

1

Aoki I.
[72]

2

Avgerinos A.
[73]

3

Borner K.
[74]

4

Dugger H.A.
[75]

STT
5

Tác giả
Karol M.D.

- Cột: RP TSK gel ODS - 120T (250 mm x 4,6 mm, 5
µm).
- Detector: UV ở 285 nm.
- Tốc độ dòng: 1 ml/phút.
- Thể tích tiêm: 100 µl.
- Pha động: Acetonitril:n-octylamin (620:380:1), điều
chỉnh pH 7,0 bằng acid phosphoric 85 %. Chuẩn nội là
isobutyl p-hydroxybenzoat/dicloromethan 25 µg/ml.
- Chiết lỏng-lỏng bằng diethyl ether:dicloromethan (7:3).

- Giới hạn định lượng dưới trong huyết tương: 5 ng/ml.
- Cột: C18 Spherisorb (250 mm x 4,5 mm, 5 µm).
- Detector: 230 nm.
- Tốc độ dòng: 1,5 ml/phút.
- Thể tích tiêm: 100 µl.
- Pha động: Acetonitril:muối acetat 0,1 M (40:60) được
điều chỉnh pH 3,3 bằng acid acetic băng. Chuẩn nội là
dung dịch acid niflumic/methanol (400 ng/ml).
- Giới hạn định lượng dưới trong huyết tương: 20 ng/ml.
- Cột: Nucleosil 100 5C18 (250 mm x 4 mm, 5 µm).
- Detector: UV ở 283 nm.
- Tốc độ dòng: 0,9 ml/phút.
- Thể tích tiêm: 40 µl.
- Pha động: Acetonitril:nước:n-octylamin (400:600:1),
điều chỉnh pha động tới pH 7,0 bằng acid phosphoric.
Chuẩn nội là dung dịch p-hydroxy benzoic acid nbutylester.
- Chiết lỏng-lỏng bằng tert-butylmethylether.
- Giới hạn định lượng dưới trong huyết tương: 0,042 mg/l.
- Cột: Dupont SB-CN.
- Detector: Mảng diod ở 285 nm.
- Tốc độ dòng: 1,5 ml/phút.
- Thể tích tiêm: 10 µl.
- Pha động: Acetonitril:đệm kali dihydrophosphat pH 4,5
(46:54), Chuẩn nội là megesterol acetat.
- Chiết lỏng-lỏng bằng tert-butylmethylether.
- Giới hạn định lượng dưới trong huyết tương: 20 ng/ml.

Điều kiện sắc kí
- Cột: C18, 150 hoặc 250 mm x 4,6 mm, 5 µm.

15

6

7

8

STT
9

- Detector: UV ở 285 nm.
- Tốc độ dòng: 1,0 ml/phút trong 15 phút đầu và 2,5
ml/phút trong thời gian còn lại.
- Thể tích tiêm: 100 µl.
- Pha động: Acetonitril:nước (35:65) có 1 ml/l của n[76]
octylamin và N-acetohydroxamic acid, điều chỉnh pH về
7,0 bằng acid phosphoric 85 %. Chuẩn nội là OPZ.
- Chiết lỏng-lỏng bằng diethyl ether-methylen clorid (7:3,
tt/tt).
- Giới hạn định lượng dưới trong huyết tương: 10 ng/ml.
- Cột: Lichrospher 100 RP-18 (250 mm x 4mm, 5 µm).
- Detector: UV ở 285 nm.
- Tốc độ dòng: 1 ml/phút.
- Thể tích tiêm: 80 µl.
Masa K.
- Pha động: Acetonitril:nước (34:66) được điều chỉnh về
[77]
pH 7,0 bằng acid phosphoric, sau đó thêm vào 0,1 % noctylamin. Chuẩn nội là isobutyl p-hydroxybenzoat.

- Chiết lỏng-lỏng bằng hỗn hợp diethyl ether :
dicloromethal (7:3, tt/tt).
- Giới hạn định lượng dưới trong huyết tương: <0,1 µg/ml.
- Cột: Chiral CD-Ph (100 mm x 4 mm, 5 µm).
- Detector: UV ở 285 nm.
- Tốc độ dòng: 0,5 ml/phút.
Miura M.
- Thể tích tiêm: 50 µl.
[78]
- Pha động: NaClO4 0,5 M:acetonitril:methanol (6:3:1).
Chuẩn nội là (S)-OPZ.
- Chiết pha rắn.
- Giới hạn định lượng dưới trong huyết tương: 10 ng/ml.
- Cột: C18, 250 mm x 4,6 mm; 5 µm.
- Detector: UV ở 285 nm.
- Tốc độ dòng: 1 ml/phút.
- Thể tích tiêm: 50 µl.
- Pha động: đệm kali dihydrophosphat 10 mM:acetonitril
Noubarani M.
(53:47) điều chỉnh pH đến 7,3 bằng triethylamin. Chuẩn
[79]
nội là PPZ.
- Chiết lỏng-lỏng bằng tert-butyl methyl ether.
- Giới hạn định lượng dưới trong huyết tương: 20 ng/ml.
Tác giả
Qiao H.L.

Điều kiện sắc kí
- Cột: Zorbax SB-C18 (200 mm x 4,6 mm, 5µm).

16

[80]

10

Uno T.
[81]

- Detector: Mảng diod ở 285nm.
- Tốc độ dòng: 1,0 ml/phút trong 15 phút đầu và 2,5
ml/phút trong thời gian còn lại.
- Thể tích tiêm: 40 µl.
- Pha động acetonitril:nước (32:68) được điều chỉnh pH
7,5 bằng acid phosphoric. Chuẩn nội là ethyl phydroxybenzoat.
- Chiết lỏng - lỏng bằng diethyl ether:methylen clorid
(6:4).
- Giới hạn định lượng dưới trong huyết tương: 25 µg/l.
- Cột: C18 STR ODS-II (150 mm x 4,6 mm, 5 µm).
- Detector: UV ở 285 nm.
- Tốc độ dòng: 1,2 ml/phút.
- Thể tích tiêm: 80 µl.
- Pha động: Dung dịch đệm phosphat (0,02 M, pH
4,6):acetonitril:methanol (55:40:5, tt/tt). Chuẩn nội là
OPZ.
- Chiết lỏng-lỏng bằng diethyl ether-dicloromethan (70:30,
tt/tt).
- Giới hạn định lượng dưới trong huyết tương: 3 ng/ml.

Ở trong nước, tác giả Vũ Ngọc Thắng và Nguyễn Ngọc Chiến đã xây
dựng phương pháp định lượng LPZ trong huyết tương chó bằng chiết lỏng lỏng bằng tert- butyl methyl ether, sử dụng chuẩn nội là PPZ với các điều kiện
sau: Cột sắc ký RP18 150 mm x 4,6 mm, 5 µm; pha động là hỗn hợp dung
dịch kali dihydrophosphat 0,01 M (điều chỉnh pH đến 8,0 bằng triethylamin) ACN (65:35, tt/tt); tốc độ dòng 1 ml/phút; thể tích tiêm 50 µl; detector UV ở
bước sóng 285 nm. Phương pháp này dễ thực hiện, đảm bảo hiệu suất chiết
cao, cần dùng ít dung môi hữu cơ để chiết và cần một lượng huyết tương nhỏ
nên tiết kiệm được chi phí tiến hành và ít gây hại với môi trường. Phương
pháp đã được thẩm định, đáp ứng được yêu cầu của phương pháp phân tích
thuốc trong dịch sinh học theo hướng dẫn của FDA và DĐVN IV. Đây là một
trong những phương pháp đáng tin cậy để định lượng LPZ trong nghiên cứu
sinh khả dụng của thuốc trên động vật thực nghiệm [82].


17
Trong các nghiên cứu trên, cột sắc ký HPLC pha đảo thường được sử
dụng để tách LPZ trong dịch sinh học. Pha động khá đa dạng với các tỷ lệ
phối hợp khác nhau, đáng chú ý là pH pha động hầu hết được các tác giả đưa
về giá trị trung tính hoặc kiềm. Về phương pháp chiết LPZ trong dịch sinh
học, đa số các tác giả đều sử dụng phương pháp chiết lỏng - lỏng là phương
pháp dễ thực hiện và có chi phí thấp.
Bên cạnh phương pháp HPLC, phương pháp sắc kí lỏng khối phổ
(LCMS) [83], [84], [85], [86] và HPTLC [87] cũng được sử dụng để định
lượng LPZ trong dịch sinh học.
1.2. PELLET VÀ PELLET BAO TAN Ở RUỘT
1.2.1. Pellet và các thành phần của pellet
Pellet là những “hạt thuốc nhỏ” có dạng hình cầu hoặc gần như hình
cầu, thường có đường kính từ 0,25 đến 1,5 mm, được hình thành do quá trình
liên kết của các tiểu phân dược chất với các tá dược khác nhau [88], [89],
[90], [91]. Bên cạnh đó, micropellet còn để chỉ những hạt nhỏ có đường kính
chỉ từ 500 đến 700 µm [92]. Pellet là những chế phẩm trung gian được đóng

vào nang cứng hoặc dập thành viên nén, trong đó đáng chú ý là dạng thuốc
chứa đa đơn vị liều là dạng bào chế hiện đại nhằm kiểm soát giải phóng dược
chất hoặc dùng để che vị [93].
Pellet có nhiều ưu điểm để ứng dụng đưa vào sản xuất các dạng bào
chế hiện đại vì pellet dễ dàng đi qua môn vị xuống ruột non, có bề mặt tiếp
xúc lớn và dễ phân bố đồng đều trong đường tiêu hoá nên làm tăng sinh khả
dụng của thuốc. Việc bao màng cho pellet thuận lợi hơn so với viên nén hay
hạt, dễ dàng thu được chế phẩm có độ đồng đều về khối lượng và hàm lượng
dược chất, thuận lợi cho việc tạo ra các chế phẩm thuốc kiểm soát giải phóng
từ pellet [88]. Tuy nhiên việc bào chế pellet cũng có một số hạn chế vì quá
trình bào chế thường kéo dài và chi phí cao, đòi hỏi trang thiết bị chuyên dụng
hiện đại [94].


18
Pellet có thành phần cơ bản tương tự như viên nén về dược chất và các
loại tá dược. Các loại tá dược thường được dùng trong bào chế pellet bao
gồm: Tá dược độn, tá dược dính, tá dược trơn, tá dược chống dính, tá dược rã,
tá dược điều hoà sự chảy. Bên cạnh đó, thành phần của pellet có thể có thêm
một số nhóm tá dược khác như: Tá dược tạo cầu, tá dược điều chỉnh pH, các
chất diện hoạt, tá dược điều khiển giải phóng dược chất ... [88].
1.2.2. Các phương pháp bào chế pellet
Có nhiều phương pháp để bào chế pellet, sử dụng thiết bị chuyên dụng
riêng và có hiệu suất khác nhau. Phương pháp bào chế khác nhau cho pellet
có đặc tính khác nhau về độ đồng đều về kích thước, tính chất bề mặt, độ xốp,
tỷ trọng, độ cứng. Các phương pháp bào chế pellet gồm có:
1.2.2.1. Phương pháp đùn - tạo cầu
Là phương pháp được áp dụng rộng rãi nhất do ưu thế về năng suất và
chất lượng pellet thu được, có thể đưa vào dạng bào chế những dược chất có
hàm lượng cao [95]. Phương pháp này gồm các bước như sau: Tạo hỗn hợp

bột kép đồng nhất giữa dược chất và tá dược, tạo khối bột ẩm, đùn khối bột
qua sàng, cắt đoạn, chuyển các đoạn sợi đùn hình trụ thành các pellet bằng
máy tạo cầu. Làm khô pellet bằng phương pháp thích hợp và lựa chọn pellet
có kích thước xác định.
1.2.2.2. Phương pháp bồi dần
Là phương pháp được thực hiện bằng sự bồi, bám dần của nhiều lớp
dược chất và tá dược liên tiếp lên bề mặt của các nhân có sẵn cho tới khi thu
được pellet có kích thước mong muốn. Có 2 phương pháp bồi dần sau:
- Bồi dần từ dung dịch hoặc hỗn dịch: Dược chất và tá dược được hoà
tan hoặc phân tán trong dung môi thích hợp có sẵn tá dược dính đã hoà tan.
Sau đó phun dịch bồi này lên bề mặt các nhân có sẵn. Khi dung môi bay hơi
thì các chất tan sẽ kết tinh lại và bám dính trên bề mặt của nhân. Quá trình
này lặp lại nhiều lần cho đến khi thu được pellet có kích thước mong muốn.


19

Hình 1.2. Cơ chế hình thành pellet bồi dần từ dung dịch hoặc hỗn dịch
* Nguồn: theo Kandukuri J.M. (2009) [96]

- Bồi dần từ bột mịn: Phun tá dược dính đều khắp lên bề mặt các nhân,
sau đó thêm bột mịn dược chất và tá dược hoặc bột mịn dược chất vào khối
nhân đã được thấm ẩm. Quá trình này lặp lại nhiều lần cho đến khi thu được
pellet có kích thước mong muốn [88], [97].

Hình 1.3. Cơ chế hình thành pellet bồi dần từ bột mịn
* Nguồn: theo Kandukuri J.M. (2009) [96]

1.2.2.3. Các phương pháp khác
- Phương pháp đùn nóng chảy: Trong phương pháp đùn tạo cầu, cần sử

dụng chất lỏng để tạo hạt và phải sấy khô, tốn nhiều thời gian. Vì vậy, phương
pháp đùn nóng chảy được phát triển để có thể tạo ra những pellet hình cầu mà
không cần nước hoặc bất kì dung môi nào trong quá trình sản xuất, giảm bớt
sự ảnh hưởng của ẩm tới độ ổn định của dược chất [98]. Hơn nữa, pellet được
tạo từ phương pháp này không cần lớp bao phim bên ngoài do sự giải phóng
dược chất được kiểm soát bởi quá trình khuếch tán bên trong pellet dạng cốt.


20
- Phương pháp phun sấy: Là phương pháp chuyển trực tiếp các dung
dịch hoặc hỗn dịch dược chất với tá dược vào luồng không khí nóng để tạo
thành các pellet nhờ thiết bị sấy phun. Dung dịch hoặc hỗn dịch dược chất và
tá dược được bơm và phun liên tục qua vòi phun có đường kính thích hợp,
biến dịch lỏng thành các giọt nhỏ. Các giọt nhỏ này bay hơi rất nhanh dung
môi và để lại các pellet khô ở bộ phận chứa của thiết bị.
- Phương pháp phun đông tụ: Là phương pháp tương tự như phương
pháp phun sấy nhưng sử dụng luồng không khí lạnh. Trong quá trình phun
đông tụ, các giọt lỏng chứa dược chất nóng chảy, phân tán hoặc hòa tan trong
tá dược được làm lạnh xuống dưới điểm chảy của chất mang và tạo thành
pellet đông tụ hình cầu [88], [97].
- Phương pháp kết tụ tạo cầu: Là một quá trình tạo pellet từ bột dược
chất và tá dược với một lượng chất lỏng thích hợp, hỗn hợp được chuyển đổi
thành các hạt hình cầu bởi quá trình cuộn hoặc nhào liên tục, sử dụng chất
lỏng hoặc chất gây tan chảy để bào chế pellet [97].
- Phương pháp đông lạnh: Đây là một kĩ thuật mới và đơn giản, được
sử dụng để sản xuất pellet hình cầu dạng cốt có chứa hoạt chất. Trong kĩ thuật
này, chất mang rắn lỏng cùng với hoạt chất đã được phân tán dưới dạng các
giọt nhỏ được đưa vào trong cột chất lỏng trơ [99]. Những giọt nhỏ có thể di
chuyển theo chiều lên hoặc xuống phụ thuộc vào tỷ trọng của chúng đối với
chất lỏng trong cột, đông đặc lại thành các pellet hình cầu. Các pellet được

sản xuất bằng phương pháp này có phân bố kích thước đồng đều và làm khô ở
nhiệt độ phòng mà không cần phải trải qua giai đoạn sấy [89], [96].
- Phương pháp tạo pellet dưới nhiệt độ thấp: Là một quá trình mà
những giọt chất lỏng được chuyển thành các hạt hình cầu đặc hoặc pellet bằng
cách sử dụng nitơ lỏng ở nhiệt độ âm 160°C, làm đông lạnh ngay lập tức và
đồng nhất các nguyên liệu dựa vào sự chuyển đổi nhiệt nhanh chóng xảy ra
giữa các giọt chất lỏng và nitơ lỏng [96], [97].


21
1.2.3. Pellet bao tan ở ruột
Bao tan ở ruột cho pellet nhằm các mục đích bảo vệ dược chất tránh bị
phân huỷ trong môi trường acid dạ dày, tránh kích ứng dạ dày, giải phóng
dược chất tại vị trí nhất định trong ruột [100]. Polyme dùng để bao tan ở ruột
phải đáp ứng được các yêu cầu như: kháng dịch vị, dễ thấm dịch ruột, bền
vững, không độc hại… Để có được một màng bao đáp ứng đầy đủ các yêu
cầu trên có thể phối hợp hai hoặc nhiều loại polyme trong cùng một màng
bao. Vỏ bao phải có khả năng kháng dịch vị trong khoảng thời gian nhất định
và rã, hòa tan một cách chắc chắn trong dịch ruột để giải phóng dược chất
[88].
Các dạng bào chế sử dụng các polyme bao tan ở ruột có độ tan phụ
thuộc vào pH để bao màng bao tan ở ruột [101], [102], [103] như cellulose
acetat phthalat (CAP), cellulose acetat trimellitat (CAT), polyvinyl acetat
phtalat (PVAP), Shellac, hydroxypropyl methylcellulose phtalat (HPMCP),
hydroxypropyl methylcellulose acetat succinat (HPMCAS), carboxymethyl
ethyl cellulose (CMEC), polyme acrylic là các sản phẩm trùng hiệp của acid
methacrylic như Eudragit L100, Eudragit S100, Eudragit L100-55, Eudragit
L30D-55… Hơn nữa, poly(styren-co-maleic-anhydrid)-ethanol là một tá dược
bao tan ở ruột mới đang bước đầu được ứng dụng trong bào chế dược phẩm
[104]. Gần đây, một số tác giả đã nghiên cứu ra các polyme mới có khả năng

rã tại các vùng pH đặc trưng theo từng đoạn của ruột non.
Huang Y. và cộng sự đã nghiên cứu chế tạo một co-polyme là
hydroxypropyl methylcellulose acetat maleat (HPMCAM) bằng phương pháp
hoá học. Màng bao sử dụng co-polyme này chỉ rã trong khoảng pH từ 3 - 3,7,
do đó có thể sử dụng để bao đối với các dạng bào chế yêu cầu dược chất hấp
thu tại tá tràng. Kết quả nghiên cứu in vitro cho thấy co-polyme có khả năng
kháng môi trường acid dịch vị (pH 1,2) trong 2 giờ và giải phóng dược chất
rất nhanh trong môi trường dịch tá tràng (pH 3,4). Từ đó, các tác giả đề nghị


22
sử dụng HPMCAM làm polyme cho màng bao đối với các thuốc hấp thu tại tá
tràng [105].
Carelli V. và cộng sự đã nghiên cứu chế tạo một hỗn hợp hai polyme là
polyoxyethylen khối lượng phân tử cao và polyme acrylic như Eudragit L100
hoặc Eudragit S100 bằng các phương pháp bay hơi hoặc tạo hỗn hợp vật lý.
Hỗn hợp polyme tạo thành có khả năng kháng acid dịch vị tốt hơn so với các
Eudragit ion hoá, đồng thời ở môi trường pH dịch ruột thì hỗn hợp này rã theo
cơ chế ăn mòn để kiểm soát giải phóng dược chất. Vì vậy, hỗn hợp polyme có
thể sử dụng cho các thuốc hấp thu tại ruột non, chủ yếu là ở vị trí hỗng tràng
và hồi tràng [106].
Schellekens R.C. và cộng sự nghiên cứu màng bao bao gồm polyme có
độ tan phụ thuộc pH (Eudragit S) với các tá dược siêu rã khác nhau. Kết quả
nghiên cứu cho thấy Ac - di - sol (natri croscarmellose) là tá dược thích hợp
nhất để thiết kế màng bao phối hợp. Nghiên cứu sinh khả dụng trên người tình
nguyện đã nhận thấy màng bao này có khả năng kháng môi trường dịch vị và
tá tràng, đồng thời giải phóng chậm ở những vùng xa hơn trong đường tiêu
hóa gợi ý cho việc sử dụng màng bao đối với các thuốc giải phóng theo nhịp
[107].
Fedorak R.N. và cộng sự đưa ra 2 viên nang chứa budesonid với

polyme bao tan ở ruột với chế phẩm tên thương mại là Entocort EC và
Budenofalk. Các chế phẩm này sử dụng polyme acid methacrylic để bao tan ở
ruột. Kết quả thử nghiệm cho thấy các chế phẩm này có khả năng giải phóng
budesonid tại vùng hỗng tràng và gần đại tràng, rất có hiệu quả trong điều trị
bệnh Crohn [108].


23
Bảng 1.5. Một số polyme có độ tan phụ thuộc vào pH
Polyme
Eudragit L100
Eudragit S100
Eudragit L100-55
Polyvinyl acetat phtalat
Hydroxypropyl methylcellulose phtalat
Hydroxypropyl methylcellulose acetat succinat
Carboxymethyl ethylcellulose
Cellulose acetat trimelliat
Cellulose acetat phtalat
Shellac

pH
6,0
7,0
5,5
4,5 - 5,0
5,5
5,5
5,0 - 6,0
4,75

5,5 - 6,0
7,2

* Nguồn: theo Liu J. (2001) [103]

Do các polyme dùng để bao tan ở ruột thường có tính acid do chứa
nhóm carboxyl tự do trong công thức, có thể ảnh hưởng đến độ ổn định của
dược chất kém bền trong môi trường acid nên trong trường hợp này thì trước
khi bao tan ở ruột người ta thường bao một lớp bao bảo vệ để ngăn dược chất
thấm ra ngoài, tránh tiếp xúc dược chất với lớp bao tan ở ruột và môi trường.
- Polyme dùng để bao bảo vệ là các dẫn xuất của cellulose, polyme
acrylic và PVA. Các dẫn xuất của cellulose thường dùng là methyl cellulose
(MC), HPMC, hydroxylpropyl cellulose (HPC), hydroxylethyl cellulose
(HEC). Polyme acrylic sử dụng là các sản phẩm trùng hiệp của methacrylat
aminoester như Eudragit E100, Eudragit E12,5.
- Trong thành phần màng bao tan ở ruột, ngoài các polyme còn có thêm
chất hoá dẻo, chất màu, dung môi và một số chất khác (chất chống dính, chất
diện hoạt, chất làm thơm, chất làm ngọt, chất chống oxy hoá…).
- Kỹ thuật bao màng pellet gồm 3 quá trình chính được thực hiện đồng
thời là phun dịch bao, đảo pellet và sấy khô. Thiết bị sử dụng có thể là nồi bao
truyền thống hoặc thiết bị tầng sôi trong đó thiết bị tầng sôi hiện đại cho phép
sấy khô và thổi nhân bao đều hơn [88]. Để đánh giá chất lượng màng bao thì


24
có thể sử dụng mắt thường và một số phương pháp hiện đại như thiết bị đo bề
mặt lớp bao, kính hiển vi ánh sáng cắt, kính hiển vi điện tử quét [109].
Một số chỉ tiêu chất lượng của pellet cần đánh giá như: Phân bố kích
thước pellet, độ xốp, tỷ trọng biểu kiến, độ mài mòn, độ ẩm, khả năng giải
phóng dược chất, hàm lượng dược chất... [88], [96].

So với viên nén thì pellet có nhiều ưu điểm như: Pellet là dạng nhân lý
tưởng để bao màng do có hình cầu nên tỷ lệ diện tích bề mặt/thể tích là thấp
hơn so với dạng viên nén; thuận lợi trong việc bào chế viên nén có thành phần
pellet với độ đồng nhất, độ lặp lại cao về khối lượng và hàm lượng dược chất
so với viên nén được bào chế từ bột thuốc hay hạt thuốc; có thể kiểm soát tốt
quá trình giải phóng dược chất từ pellet thông qua cơ chế giải phóng từ dạng
cốt hoặc màng bao; pellet có kích thước nhỏ nên dễ dàng đi qua môn vị xuống
ruột non, giảm bớt thời gian lưu thuốc ở dạ dày so với viên nén (có ý nghĩa
quan trọng đối với các thuốc nhạy cảm với môi trường acid) là điều kiện để
tăng khả năng hấp thu của dược chất [88].
1.2.4. Một số nghiên cứu về các dạng bào chế chứa lansoprazol
1.2.4.1. Pellet bao tan ở ruột
Deshpande J.V. và cộng sự sử dụng phương pháp bồi dần từng lớp hỗn
dịch LPZ và tá dược lên pellet trơ, có cho thêm 2 tá dược ổn định là dinatri
hydrophosphat và magnesi carbonat. Pellet sau khi bào chế được bao màng
tan ở ruột sử dụng polyme methacrylat loại C, thử nghiệm hòa tan 2 giờ trong
500 ml dung dịch HCl 0,1 N và 30 phút trong đệm phosphat pH 6,8 với thiết
bị giỏ quay, kết quả cho thấy công thức đạt yêu cầu Dược điển Mỹ là không
quá 10 % LPZ bị hòa tan trong môi trường acid sau 2 giờ và trên 80 % LPZ
giải phóng trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 chỉ sau 30 phút. Đánh giá
về khả năng kháng acid và giải phóng dược chất của màng bao, tác giả nhận
thấy với màng bao Eudragit loại C, hỗn dịch bao được điều chỉnh pH tới 5,5
thì khả năng kháng acid tốt hơn và giải phóng dược chất cao hơn so với màng


25
bao được bảo vệ với HPMC và bao tiếp bằng Eudragit ở pH 3,0 ở cùng một tỷ
lệ màng bao tan ở ruột. Công thức sau khi bào chế xong được thử độ ổn định
ở điều kiện 40°C, độ ẩm 75 %. Kết quả cho thấy các công thức có khả năng
giải phóng LPZ cao (trên 90 %) và ổn định trong 3 tháng [110].

Pasic M. nghiên cứu về ảnh hưởng của loại và tỷ lệ màng bao đối với
độ ổn định của pellet LPZ bao tan ở ruột. Sử dụng màng bao Shellac với các
tỷ lệ từ 10 - 20 %. Kết quả thử nghiệm hòa tan trong hai môi trường acid HCl
pH 1,2 và đệm phosphat pH 6,8 cho thấy màng bao có tỷ lệ Shellac càng cao
thì khả năng bảo vệ LPZ trong môi trường acid tốt hơn nhưng lại làm chậm
khả năng giải phóng dược chất trong môi trường đệm pH 6,8. Mặt khác không
có pellet bao nào cho kết quả giải phóng dược chất hoàn toàn trong môi
trường đệm phosphat pH 6,8 (trên 80 % LPZ được giải phóng sau 60 phút).
Với tỷ lệ Shellac thấp nhất được sử dụng (10 %), dược chất giải phóng nhanh
trong môi trường đệm pH 6,8 nhưng vẫn giải phóng trong môi trường acid.
Theo nghiên cứu của Pearnchob N. và cộng sự, thành phần màng bao có 10 %
Shellac vừa có tác dụng chống ẩm tốt hơn màng bao HPMC ở cùng một tỷ lệ
nên có tác dụng bảo vệ tốt và vừa có khả năng che vị mặc dù chỉ cần bao ở tỷ
lệ thấp [111]. Sử dụng màng bao Eudragit 30D-55 tác giả nhận thấy lượng
LPZ giải phóng trong môi trường acid HCl pH 1,2 và môi trường đệm
phosphat pH 4,5 sau 60 phút là dưới 5 %, trong môi trường pH 6,8 là từ 96 100 % đạt yêu cầu của Dược điển Mỹ [8].
He W. và cộng sự nghiên cứu ảnh hưởng của natri carbonat tới độ ổn
định và khả năng giải phóng của pellet LPZ bao tan ở ruột. Pellet trơ được
bao hỗn dịch dược chất và tá dược dính có thêm chất ổn định là natri
carbonat. Sau đó bao thêm 3 lớp: Màng bao tá dược kiềm (natri carbonat),
màng bao bảo vệ bằng HPMC và màng bao tan ở ruột bằng Eudragit L30D55, sử dụng thiết bị tầng sôi Wurster. Pellet bao tan ở ruột được đánh giá về
khả năng kháng dịch vị và tốc độ giải phóng hoạt chất cũng như độ ổn định.