Nghiên cứu bào chế viên nén natri diclofenac 12,5 mg giải phóng nhanh theo cơ chế tự nhũ hóa

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ĐÀM THỊ THỦY

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
NATRI DICLOFENAC 12,5 mg
GIẢI PHÓNG NHANH THEO
CƠ CHẾ TỰ NHŨ HÓA
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ

HÀ NỘI- 2013


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ĐÀM THỊ THỦY

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
NATRI DICLOFENAC 12,5 mg
GIẢI PHÓNG NHANH THEO
CƠ CHẾ TỰ NHŨ HÓA

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ

Người hướng dẫn:
Th.S Lê Thị Thu Hòa
Nơi thực hiện:
Bộ môn Công nghiệp Dược

HÀ NỘI- 2013


LỜI CẢM ƠN
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn tới:
ThS. Lê Thị Thu Hòa
Người thầy đã tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện
khóa luận này.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo và các anh chị kỹ thuật viên Bộ
môn Công nghiệpDược đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình làm thực
nghiệm.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, các phòng ban Trường Đại học
Dược Hà Nội cùng toàn thể các thầy cô giáo trong trường đã dạy tôi những kiến
thức quý báu trong suốt quá trình học tập tại trường.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè đã luôn bên
cạnh động viên tôi trong quá trình thực hiện khóa luận này.
Hà Nội, ngày 20 tháng 5 năm 2013
Đàm Thị Thủy


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai

tai lieu
lieu mien
mien phi
phi

MỤC LỤC
BẢNG KÝ HIỆU CHỮ CÁI VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ.............................................................................................................1
CHƯƠNG I: TỔNG QUAN .......................................................................................2
1.1. NATRI DICLOFENAC ....................................................................................2
1.1.1. Cấu trúc hóa học .........................................................................................2
1.1.2. Tính chất lý hóa ..........................................................................................2
1.1.3. Độ ổn định ..................................................................................................3
1.1.4. Dược động học ...........................................................................................3
1.1.5. Tác dụng, chỉ định, liều dùng .....................................................................3
1.1.6. Tác dụng không mong muốn ......................................................................4
1.2. HỆ TỰ NHŨ HÓA ...........................................................................................5
1.2.1. Khái niệm ...................................................................................................5
1.2.2. Phân loại .....................................................................................................5
1.2.3. Thành phần .................................................................................................5
1.2.4. Cơ chế tự nhũ hóa.......................................................................................8
1.2.5. Một số đặc tính hệ phân phối dược chất tự nhũ hóa ..................................9
1.2.6. Ưu nhược điểm ...........................................................................................9
1.2.7. Một số nghiên cứu gần đây về hệ tự nhũ hóa...........................................11
CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......................19
2.1. Nguyên liệu, thiết bị .......................................................................................19
2.1.1. Nguyên vật liệu ........................................................................................19
2.1.2. Thiết bị .....................................................................................................19

2.2. Nội dung nghiên cứu.......................................................................................20


2.3. Phương pháp nghiên cứu ................................................................................20
2.3.1. Phương pháp xây dựng công thức hệ tự nhũ hóa .....................................20
2.3.2. Phương pháp bào chế viên nén natri diclofenac giải phóng nhanh sử dụng
hệ tự nhũ hóa ......................................................................................................22
2.3.3. Phương pháp đánh giá bán thành phẩm ...................................................23
2.3.4. Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng viên nén NaD giải phóng
nhanh ..................................................................................................................25
CHƯƠNG III: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ..............................29
3.1. Xác định độ tan bão hòa của natri diclofenac .................................................29
3.2. Xây dựng công thức hệ tự nhũ hóa .................................................................30
3.2.1. Xây dựng công thức hệ tự nhũ hóa không chứa dược chất ......................30
3.2.2. Xác định công thức hệ tự nhũ hóa chứa natri diclofenac .........................32
3.2.3. Đánh giá sơ bộ một số đặc tính hệ tự nhũ hóa chưa có NaD và hệ tự nhũ
hóa chứa 10% NaD.............................................................................................33
3.3. Khảo sát điều kiện định lượng NaD ...............................................................35
3.3.1. Khảo sát điều kiện định lượng NaD trong bột dập viên và viên NaD giải
phóng nhanh .......................................................................................................35
3.3.2. Khảo sát điều kiện định lượng NaD trong thử nghiệm hòa tan ...............36
3.4. Bào chế viên nén NaD giải phóng nhanh sử dụng hệ tự nhũ hóa...................38
3.4.1. Lựa chọn tỷ lệ tá dược Aerosil .................................................................39
3.4.2. Bào chế viên nén NaD 12,5 mg giải phóng nhanh sử dụng hệ tự nhũ hóa
............................................................................................................................40
3.4.3. Đánh giá một số đặc tính của viên nén NaD 12,5 mg giải phóng nhanh .41
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT......................................................................................45
KẾT LUẬN............................................................................................................45
ĐỀ XUẤT ..............................................................................................................46

Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi

BẢNG KÝ HIỆU CHỮ CÁI VIẾT TẮT

CDH

: Chất diện hoạt

CrosCMC

: Natri croscarmellose

D/N

: Dầu/nước

DĐN

: Dầu đậu nành

DĐVN IV

: Dược điển Việt Nam

GPDC

: Giải phóng dược chất

HCl

: Acid clohydric

HLDC

: Hàm lượng dược chất

kl/kl

: Khối lượng/khối lượng

Mg stearat

: Magnesi stearat

NaD

: Natri diclofenac

NaD/OTC

: Hệ dầu đậu nành/Transcutol/Cremophor chứa NaD

OTC

: Hệ dầu/Transcutol/Cremophor

OTC 118

: Hệ dầu/Transcutol/Cremophor tỷ lệ 1:1:8

SEDDS

: Hệ tự nhũ hóa tạo nhũ tương

SMEDDS

: Hệ tự nhũ hóa tạo vi nhũ tương

TNH

: Tự nhũ hóa

WHO

: World Health Organization


DANH MỤC CÁC BẢNG
Tên

Trang

Bảng 1.1

Độ tan của NaD trong nước ở 25oC

2

Bảng 1.2

Một số biệt dược sử dụng hệ tự nhũ hóa

12

Bảng 2.1

Danh mục các hóa chất và dung môi

19

Bảng 3.1

Độ tan bão hòa của NaD trong một số dung môi

29

Bảng 3.2

% GPDC của hệ NaD/OTC tại các thời điểm

35

Bảng 3.3

Độ hấp thụ của NaD trong dung môi ethanol 96%

35

Bảng 3.4

Độ hấp thụ của NaD trong môi trường HCl 0,1N

36

Bảng 3.5

Độ hấp thụ của NaD trong đệm acetat pH 4,5

37

Bảng 3.6

Độ hấp thụ của NaD trong đệm phosphat pH 6,8

37

Bảng 3.7

Khả năng trơn chảy của các mẫu bột dập viên khác nhau

39

Bảng 3.8

Công thức viên NaD 12,5 mg giải phóng nhanh

40

Bảng 3.9

% GPDC từ NaD nguyên liệu, hệ NaD/OTC 118 và viên 41
NaD giải phóng nhanh trong 3 môi trường pH khác nhau

Bảng 3.10

Kích thước giọt nhũ tương tại thời điểm 15 phút trong 3 42
môi trường


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ
Tên

Trang

Hình 2.1

Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên nén NaD giải phóng nhanh

23

Hình 3.1

Giản đồ pha hệ 3 thành phần DĐN/Transcutol/Cremophor RH

31

40 chưa có dược chất
Hình 3.2

Giản đồ pha hệ 3 thành phần DĐN/Transcutol/Cremophor RH

32

40 chứa 9% NaD
Hình 3.3

Đồ thị phân bố kích thước giọt của hệ OTC 118

34

trong HCl 0,1 N
Hình 3.4

Đồ thị phân bố kích thước giọt của hệ NaD/OTC 118

34

trong HCl 0,1 N
Hình 3.5

Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc độ hấp thụ vào nồng độ NaD

36

trong dung môi ethanol 96%
Hình 3.6

Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc độ hấp thụ vào nồng độ NaD

37

trong HCl 0,1N
Hình 3.7

Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc độ hấp thụ vào nồng độ NaD

37

trong đệm acetat pH 4,5
Hình 3.8

Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc độ hấp thụ vào nồng độ NaD

38

trong đệm phosphat pH 6,8
Hình 3.9

Đồ thị biểu diễn % GPDC từ nguyên liệu, hệ NaD/OTC 118

43

và viên NaD trong môi trường đệm 4,5
Hình 3.10

Đồ thị biểu diễn % GPDC từ nguyên liệu, hệ NaD/OTC 118

43

và viên NaD trong môi trường HCl 0,1 N
Hình 3.11

Đồ thị biểu diễn % GPDC từ nguyên liệu, hệ NaD/OTC 118
và viên NaD trong môi trường đệm 6,8

43



Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi

phi


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Từ trước đến nay, trong công nghệ bào chế dược phẩm, việc cải thiện sinh
khả dụng đường uống của các dược chất kém tan trong nước luôn là một thách thức
đối với các nhà bào chế. Hệ tự nhũ hóa là một hệ phân phối thuốc mới có khả năng
cải thiện đáng kể độ tan của các dược chất ít tan nhờ cơ chế tự nhũ hóa trong môi
trường dịch tiêu hóa tạo nhũ tương hoặc vi nhũ tương, phân tử dược chất tồn tại ở
trạng thái hòa tan trong các giọt dầu kích thước rất nhỏ nên dễ dàng được hấp thu
vào vòng tuần hoàn, tăng sinh khả dụng của thuốc. Hệ tự nhũ hóa có thể được kết
hợp trong các dạng viên nang, dạng bột, pellet hoặc viên nén. Trong đó, viên nén tỏ
ra có ưu thế hơn trên các phương diệnsản xuất, vận chuyển và bảo quản.
Natri diclofenac là một hoạt chất giảm đau, chống viêm không steroid được
sử dụng khá phổ biến trong điều trị các bệnh thấp khớp, viêm khớp. Do đặc tính ít
tan trong nước và dễ dàng bị kết tủa trong môi trường acid dạ dày nên các dạng viên
nénthông thường chứa diclofenac có mặt trên thị trường hiện nay thường có sinh
khả dụng thấp và chậm thể hiện tác dụng giảm đau.
Với mong muốn cải thiện độ tan của natri diclofenac dạng đường uống, làm tăng
sinh khả dụng của thuốc và tạo tác dụng giảm đau nhanh chóng, chúng tôi tiến hành
đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén natri diclofenac 12,5 mg giải phóng nhanh
theo cơ chế tự nhũ hóa” với ba mục tiêu:
1. Nghiên cứu bào chế và đánh giá sơ bộ một số đặc tính hệ tự nhũ hóa tạo vi
nhũ tương chứa natri diclofenac.
2. Nghiên cứu bào chế và đánh giátiêu chuẩn chất lượng viên nén natri
diclofenac giải phóng nhanh sử dụng hệ tự nhũ hóa.

Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi
2

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN
1.1. NATRI DICLOFENAC
1.1.1. Cấu trúc hóa học

Tên khoa học: (2-(2,6 dicloro anilino)
phenyl) acetat natri
Công thức phân tử: C14H10Cl2NNaO2
Khối lượng phân tử: 318.13[23]
1.1.2. Tính chất lý hóa
Natri diclofenac là một acid yếu (dung dịch nước có pKa ~ 4 ở 250C). Tồn tại
ở dạng bột kết tinh hoặc tinh thể, màu trắng đến hơi vàng.
Độ tan: dễ tan trong ethanol và methanol, hơi tan trong nước và acid acetic
băng, không tan trong ete. Độ tan trong nước phụ thuộc vào pH, nhiệt độ và dung
môi hòa tan thể hiện trong bảng 1.1.
Bảng 1.1: Độ tan của NaD trong nước ở 250C
pH

Độ tan (mg/ml)

1,2-1,3

< 0,004

4,0

0,021

5,0

0,086

6,0

0,059

7,0

1,870

7,5

1,690

Định tính:
- Phản ứng với acid nitric đặm đặc: chế phẩm trong methanol có màu đỏ nâu.
- Phổ hồng ngoại.
- Phản ứng của ion Na+[1],[4].


3

Định lượng:
- Đo quang phổ hấp thụ[4], sắc ký lỏng hiệu nâng cao[23].
1.1.3. Độ ổn định
Trong công thức phân tử của NaD có:
- Nhóm chức amin dễ bị oxy hóa.
- Nhóm phenyl acetat dễ bị thủy phân đặc biệt dưới tác động của lực cơ học,
nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng.
Tuy nhiên, dược chất ở dạng rắn tương đối ổn định. Nhiệt độ nóng chảy
khoảng 283-2850C[1].
1.1.4. Dược động học
* Hấp thu
NaD hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn qua đường tiêu hóa, đạt nồng độ tối
đa trong huyết tương khoảng 1 – 4 giờ sau khi uống.
*Phân bố
Nồng độ tối đa trong huyết tương xuất hiện 2 giờ sau khi uống, nồng độ trong
bao hoạt dịch đạt mức cao nhất sau khi uống từ 4 – 6 giờ.
NaD liên kết chặt chẽ với protein huyết tương, đặc biệtvới albumin (chiếm tới
99%).
* Chuyển hóa và thải trừ
Thuốc bị chuyển hóa qua gan lần đầu nên chỉ còn 50% thuốc vào được hệ tuần
hoàn chung ở dạngkhông đổi.
Thời gian bán thải trong huyết tương là 1 – 2 giờ, trong bao hoạt dịch từ 3 – 6
giờ.
Thải trừ qua đường nước tiểu 65%, 35% còn lại thải trừ qua đường mật.
1.1.5.Tác dụng, chỉ định,liều dùng
Tác dụng
Giảm đau do mọi nguyên nhân, hạ sốt, chống viêm.


Ket-noi.com

Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi
4

Cơ chế giảm đau : ức chế enzymcyclooxygenase (enzym tham gia vào tổng
hợp các chất trung gian gây đau, viêm, sốt như prostagladin, thromboxan,
prostacyclin).
Chỉ định và liều dùng
Người trưởng thành:
- Viêm đốt sống cứng khớp: uống 100-125mg/ngày,chia làm 3 – 4 lần.
- Thoái hóa (hư) khớp: uống 100 – 150mg/ngày, chia 2 hoặc 3 lần.
- Điều trị dài ngày: 100 mg/ngày, không nên dùng liều cao hơn.
- Đau đầu, đau răng, đau trong kỳ kinh nguyệt, đau cơ – khớp, đau lưng và các
biểu hiện cảm cúm(có sốt) dùng dạng uống giải phóng nhanh tối đa 25
mg/lần, 3 lần /ngày, không quá 3 ngày[3].
Trẻ em:
– Viêm đa khớp dạng thấp thiếu niên: trẻ em từ 1 – 12 tuổi: 1 – 3 mg/kg/ngày,
chia 2 – 3 lần /ngày.
– Viêm và đau từ nhẹ tới trung bình: trẻ từ 6tháng tuổi – 18 tuổi: 0,3 – 1
mg/kg (tối đa 50mg) 3 lần /ngày[11].
1.1.6.Tác dụng không mong muốn
Thường gặp, ADR > 1/100
-

Toàn thân: Nhức đầu, bồn chồn.
Tiêu hóa: Ðau vùng thượng vị, buồn nôn, nôn, ỉa chảy, trướng bụng, chán ăn,

khó tiêu.
Gan: Tăng các transaminase.
Tai: Ù tai

Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100
-

Toàn thân: Phù, dị ứng (đặc biệt co thắt phế quản ở người bệnh hen), choáng
phản vệ kể cả tụt huyết áp, viêm mũi, mày đay.

-

Tiêu hóa: Ðau bụng, chảy máu đường tiêu hóa, làm ổ loét tiến triển, nôn
máu, ỉa máu, ỉa chảy lẫn máu, kích ứng tại chỗ (khi đặt thuốc vào trực tràng)
[3].


5

1.2. HỆ TỰ NHŨ HÓA
1.2.1.Khái niệm
Hệ tự nhũ hóa(TNH)là hỗn hợp đẳng hướng (có hoặc chưa có dược chất) của
dầu và chất diện hoạt. Chất đồng diện hoạt hoặc dung môi đồng tan thân nước
thường được kết hợp trong thành phần hệ tự nhũ hóa. Khi được pha loãng với nước
kết hợp sự khuấy trộn nhẹ nhàng (ví dụ nhu động dạ dày), hệ TNH nhanh chóng tạo
thành nhũ tương hoặc vi nhũ tương dầu trong nước (kích thước giọt từ vài nanomet
đến vài micromet)[20], [30], [21].
1.2.2.Phân loại
Có nhiều cách phân loại hệ tự nhũ hóa khác nhau, nhìn chung, hệ tự nhũ hóacó
thể được phân thành 2 nhóm:

- Hệ tự nhũ hóa tạo nhũ tương

(self-emulsifying drug delivery system,

SEDDS): là hỗn hợp đẳng hướng của dược chất, dầu và chất diện hoạt thân
dầu (HLB <12) với nồng độ > 25% hoặc hỗn hợp đẳng hướng của dược
chất, dầu, chất diện hoạt thân nước (HLB >12) có thể kết hợp hoặc không
kết hợp dung môi đồng tan. Hệ tự nhũ hóa trong môi trường nước (với tác
động khuấy trộn nhẹ nhàng) tạo nhũ tương đục với kích thước giọt >
100nm.
- Hệ tự nhũ hóa tạo vi nhũtương (self-microemulsifying drug delivery system,
SMEDDS): là hỗn hợp đẳng hướng của dược chất, dầu, chất diện hoạt thân
nước và chất đồng dung môi hoặc chất đồng diện hoạt . Chất diện hoạt và
chất đồng dung môi trong SMEDDSthường được dùng với tỷ lệ cao . Khi
pha loãng vào nước kèm theo khuấy trộn nhẹ, SMEDDS sẽ tự nhũ hóa gần
như ngay lập tức tạo vi nhũ tương D /N trong suốt hoặc gần như trong suốt
với kích thước giọt dầu <100nm[20], [18], [15], [21].
1.2.3. Thành phần
Quá trình tự nhũ hóa phụ thuộc:
- Đặc tính của dầu, chất diện hoạt.


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi
6

- Nồng độ chất diện hoạt, tỷ lệ dầu/chất diện hoạt.
- Nhiệt độ mà quá trình nhũ hóa xảy ra [28], [30].
Các thành phần được lựa chọn sao cho:
- Lượng dược chất tối đa được đưa vào hệ.
- Thời gian nhũ hóa nhỏ nhất và kích thước giọt tạo ra nhỏ nhất [7].
1.2.3.1. Dầu
Là thành phần thiết yếu trong công thức hệ TNH. Một vài tá dược dầu thường
sử dụng trong hệ TNH:dầu ngô, dầu oliu, dầu đậu nành, dầu hướng dương, dầu dừa,
dầu thực vật hydrogen hóa, dầu ngô thủy phân, triglycerid, hỗn hợp mono, di, tri glycerid của acid oleic, acid béo bão hòa chuỗi dài, ethyl oleat, Captex 200…
Vai trò của pha dầu trong hệ TNH:
-

Hòa tan các dược chất thân dầu.

-

Là tác nhân cho quá trình tự nhũ hóa.

-

Vận chuyển thuốc vào hệ bạch huyết, từ đó vào thẳng tĩnh mạch chủ trên về
tim, tránh bị chuyển hóa lần đầu qua gan, tăng sinh khả dụng của thuốc [16].
Các dầu ăn tự nhiên (triglycerid mạch trung bình) thường không được lựa

chọn trong thành phần hệ TNH dokhả năng hòa tan kém các dược chất thân
dầu.Triglycerid mạch dài và triglycerid mạch trung bình biến tính với độ bão hòa
khác nhau được sử dụng phổ biến hơn. Khi kết hợp với một lượng lớn chất diện
hoạt, các dẫn chất bán tổng hợp này tạo nhũ tương tương đối ổn định[16], [21].
1.2.3.2. Chất diện hoạt

Chất diện hoạt là thành phần không thể thiếu và đóng vai trò quan trọng, quyết
định đặc tính của hệ tự nhũ hóa.
Vai trò của chất diện hoạt trong hệ TNH:
-

Khi pha loãng hệ TNH vào pha nước kèm khuấy trộn, CDH làm giảm bề mặt
phân cách hai pha dầu và nước.


7

-

Chất diện hoạt tạo lớp màng mỏng đơn và đa phân tử trung gian giữa dầu và
nước, hình thành lớp áo bao quanh các tiểu phân của pha phân tán[23].
Khi lựa chọn chất diện hoạt, hai đặc tính quan trọng cần được lưu ý là hệ số

cân bằng dầu nước (HLB) và tính an toàn. Các chất diện hoạt thân nước có hệ số
cân bằng dầu nước lớnthường được lựa chọn vào công thức hệ TNH do khả năng
lan rộng trong môi trường nước và nhanh chóng hì nh thành nhũ tương D/N. Chất
diện hoạt nguồn gốc thiên nhiên được ưa dùng hơn so với chất diện hoạt tổng hợp vì
tính an toàn của chúng. Tuy nhiên, chất diện hoạt nguồn gốc thiên nhiên bị giới hạn
về khả năng tự nhũ hóa. Các chất diện hoạt không ion hóa có HLB tương đối cao
như Tween 80, Labrasol, Cremophor,… được sử dụng rộng rãi nhất do độc tính
thấp hơn so với các chất diện hoạt ion hóa.
Trong công thức hệ TNH , chất diện hoạt thư ờng được dùng với tỷ lệ 30-60%
(kl/kl). Việc dùng tỷ lệ cao CDH có thể gây kích ứng đường tiêu hóa.
Hệ TNH với tỷ lệ chất diện hoạt/dầu và chất đồng diện họat/dầu cao sẽ tự nhũ
hóa khi pha loãng vàotrong môi trường nước có khuấy trộn nhẹ nhàng, tạo nhũ
tương hoặc vi nhũ tương. Kích thước giọt dầu tạo thành thay đổi phụ thuộc tỷ lệ

chất diện hoạt [21], [28].
1.2.3.3. Chất đồng dung môi/chất đồng diện hoạt
Các chất đồng dung môi thường được dùng trong hệ TNH gồm: diethylen
glycol monoethyl ether (Transcutol), propylen glycol, polyethylen glycol,
propylencarbonat, ethanol…
Vai trò của chất đồng dung môi:
-

Hòa tan lượng lớn chất diện hoạt thân nước cũng như các dược chất sơ nước.

-

Đôi khi, các chất đồng dung môi này đóng vai trò như chất đồng diện hoạt
trong hệ vi nhũ tương.


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi
8

-

Cùng với chất diện hoạt làm giảm năng lượng bề mặt phân cách pha D/N,
tăng độ linh hoạt của bề mặt phân cách pha, thúc đẩy quá trình hình thành
VNT.

Các alcol và các chất đồng dung môi dễ bay hơi khác có thể khuếch tán qua vỏ

nang gây kết tủa dược chất trong nang (trong trường hợp hệ TNH được đóng nang)
[21], [20], [28].
1.2.4. Cơ chế tự nhũ hóa
Cho đến nay, cơ chế của hệ tự nhũ hóa dường như chưa được hiểu đầy đủ. Tuy
nhiên, một trong số các giả thuyết cho rằng quá trình tự nhũ hóa xảy ra khi sự thay
đổi năng lượng entropy để tạo ra sự phân tán lớn hơn năng lượng cần thiết để tăng
diện tích bề mặt phân tán. Năng lượng tự do của nhũ tương thông thường là hàm số
trực tiếp của năng lượng cần thiết để tạo ra bề mặt mới giữa pha dầu và nước, được
mô tả theo phương trình sau:
DG=S x Ni x p x rix 2 x S
Trong đó:
- DG là năng lượng tự do của quá trình (không tính năng lượng tự do của quá
trình trộn)
- N: số giọt có đường kính r
- S: năng lượng bề mặt phân cách
Hai pha của nhũ tương có xu hướng phân tách theo thời gian để làm giảm
diện tích bề mặt phân cách pha. Nhũ tương sẽ được ổn định bởi các tác nhân nhũ
hóa. Các tác nhân này hình thành lớp màng mỏng đơn bao quanh tiểu phân của pha
phân tán, do đó làm giảm năng lượng bề mặt phân cách hai pha, cũng như tạo ra
một hàng rào ngăn cản sự kết tụ và hợp nhất các giọt nhũ tương[21], [16].


9

1.2.5. Một số đặc tính hệ phân phối dược chất tự nhũ hóa
1.2.5.1. Kích thước giọt
Kích thước giọt dầu của nhũ tương tạo thành là đặc tính quan trọng nhất của
hệ tự nhũ hóa. Kích thước giọt quyết định mức độ giải phóng dược chất,cũng như

độ ổn định của nhũ tương.
Kích thước giọt có thể đo bằng thiết bị đo phổ tương quan photon, thiết bị
nhiễu xạ Laser, Counter Nanosizer.
1.2.5.2. Độ đục
Độ đục đánh giá tác dụng tự nhũ hóa của hệ qua việc hình thành hệ phân tán nhanh
chóng đạt tới trạng thái cân bằng và thời gian nhũ hóa có độ lặp lại cao. Phép đo
này được thực hiện ở máy đo độ đục, phổ biến nhất là máy đo độ đục Hach và
Orbeco-Helle. Thiết bị này được kết nối với máy thử hòa tan và được theo dõi độ
trong sau mỗi 15 giây để phát hiện dạng nhũ tương hình thành và thời gian nhũ hóa.
Độ đục cũng có thể được đo bởi máy đo quang ở bước sóng nhìn thấy 400 nm
1.2.5.3. Thế zeta
Thế zeta dùng để xác định sự tích điện trên giọt nhũ tương. Thông thường hệ
TNH có điện tích bề mặt âm bởi sự có mặt của các acid béo tự do.
1.2.5.4. Thời gian nhũ hóa
Thời gian nhũ hóa là thời gian cần thiết để qúa trình nhũ hóa xảy ra, được xác
định bằng phổ tương quan photon hoặc kính hiển vi quang học [18], [16], [30].
1.2.6. Ưu nhược điểm
1.2.6.1. Ưu điểm
+ Cải thiện độ tan của dược chất khó tan, tăng sinh khả dụng đường uống.
Ngay sau khi uống, dưới nhu động dạ dày, hệ TNH nhanh chóng được nhũ hóa
tạo ra nhũ tương D/N có kích thước giọt dầu rất nhỏ (từ vài nanomet đến vài
micromet) với khoảng phân bố kích thước đồng nhất. Dược chất được giữ ở dạng


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi

phi
10

hòa tan trong các giọt dầu với kích thước nhỏ, do đó, tạo bề mặt phân cách lớn giữa
giọt dầu và dịch đường tiêu hóa, tăng độ tan, tốc độ và mức độ hòa tan dược chất,
khả năng hấp thu dược chất qua niêm mạc đường tiêu hóa tăng, đặc biệt với các
dược chất ít tan.
Dược chất được giữ trong các giọt dầu rất nhỏ, tránh bị thủy phân bởi các
enzyme trong đường tiêu hóa cũng như dễ dàng hấp thu qua hệ bạch huyết, tránh bị
chuyển hóa qua gan lần đầu.
Các thành phần trong hệ TNH như dầu, chất diện hoạt và đồng diện hoạt có
khả năng làm thay đổi đặc tính lớp hàng rào bảo vệ ở đường tiêu hóa, làm tăng tính
thấm của dược chất, do đó sinh khả dụng của thuốc tăng, đặc biệt với các dược chất
có tính thấm kém.
+ Giảm tác dụng không mong muốn.
Hệ TNH tạo ra các giọt dầu di chuyển nhanh và trải rộng khắp trên đường
tiêu hóa, dược chất không bị khu trú/tập trung một chỗ nên giảm thiểu tác dụng
không mong muốn gây kích ứng đường tiêu hóa của một số dược chất (nhóm thuốc
chống viêm không steroid).
Hệ TNH làm tăng sinh khả dụng, từ đó có thể giảm liều dùng, dẫn tới giảm tác
dụng phụ của thuốc.
+ Quá trình sản xuất đơn giản.
So với các hệ được dùng để làm tăng sinh khả dụng của thuốc khác (hệ phân
tán rắn, liposome, hệ siêu vi tiểu phân), quá trình sản xuất hệ TNH và nâng cấp quy
mô cũng như trang thiết bị sử dụng đơn giản hơn nhiều.
+ Thuận lợi để đưa vào nhiều dạng bào chế khác nhau.
Hệ TNH có thể bào chế ở dạng viên nang

cứng, viên nang mềm , dạng bột ,

pellet và viên nén.
+ Hệ TNH có thể được dùng để bào chế dạng thuốc giải phóng kéo dài.
Để bào chế hệ TNH tác dụng giải phóng dược chất kéo dài, các polyme hoặc
chất tạo gel được kết hợp trong thành phần hệ TNH[21], [30].


11

• So với hệ vi nhũ tương, hệ tự nhũ hóa tạo vi nhũ tương có ưu điểm sau:
-

Hệ TNH không chứa nước nên hệ có thể tích nhỏ hơn so với hệ nhũ tương và
vi nhũ tương.

-

Hệ TNH là một dung dịch dầu đẳng hướng, do đó ổn định về mặt vật lý hơn
so với dạng nhũ tương (ví dụ hiện tượng tách pha)[28], [30], [12].

1.2.6.2. Nhược điểm
-

Việc xác định tỷ lệ, thành phần của hệ TNH khá khó khăn.

-

Tỷ lệ chất diện hoạt trong hệ TNH cao (30 – 60%) có thể gây độc và gây
kích ứng đường tiêu hóa.

-

Một số dung môi đồng tan trong hệ TNH có thể khuếch tán vào vỏ nang làm
mềm vỏ nang, dẫn đến sự kết tủa dược chất.Để khắc phục nhược điểm này
hệ TNH được kết hợp với chất bột rắn để bào chế dạng bột uống , pellet hoặc
viên nén.

-

Trong hệ TNH, các tác nhân nhũ hóa có nguồn gốc tự nhiên ít độc, an toàn
và được ưa dùng hơn so với các tác nhân nhũ hóa tổng hợp. Tuy nhiên các tá
dược có nguồn gốc tự nhiên này ít được lựa chọn do khả năng nhũ hóa không
cao.

-

Trong hệ TNH, các dầu ăn tự nhiên được ưa thích hơn các tá dược dầu
nhưng ít được lựa chọn do hạn chế về khả năng hòa tan một lượng lớn dược
chất sơ nước[28], [22].

1.2.7.Một số nghiên cứu gần đây về hệ tự nhũ hóa
Hệ TNH là một công cụ hữu ích để cải thiện sinh khả dụng của dược chất, đặc
biệt các dược chất thuộc nhóm 2 và 4 (độ tan thấp tính thấm cao và độ tan thấp tính
thấm thấp)theo hệ thống phân loại sinh dược học.
Hệ phân phối dược chất tự nhũ hóa này đã và đang được rất nhiều các nhà
khoa học trên toàn thế giới quan tâm nghiên cứu và áp dụng với rất nhiều nhóm
dược chất có độ tan thấpnhư thuốc giảm đau, chống viêm không steroid, các
hormon (prosgesteron), griseofulvin, thuốc điều trị HIV (ritonavir, saquinavir),các


Ket-noi.com

Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi
12

thuốc điều trị tim mạch (fenodipin, lercanidipin), thuốc điều trị đái tháo đường
(gemfibrozil, glyburid)[29], [25].
Hiện nay, trên thị trường dược phẩm đã có một số chế phẩm sử dụng hệ tự nhũ
hóa đểtăng sinh khả dụng của thuốc.
Bảng 1.2: Một số biệt dược sử dụng hệ tự nhũ hóa
Tên biệt dược

Hoạt chất

Dạng phân liều

Hãng sản xuất

Neoral

Cyclosporin

Viên nang mềm

Novartis

Norvir

Ritonavir

Viên nang mềm

Abbott laboratories

Fortovase

Saquinavir

Viên nang mềm

Agenerase

Amprenavir

Viên nang mềm

GlaxoSmithKline

Solufen

Ibuprofen

Viên nang cứng

Sanofi-Aventis

Lipirex

Fenofibrat

Viên nang cứng

Sanofi-Aventis

Vesanoid

Tretinoin

Viên nang mềm

Roche

Accutane

Isotretinoin

Viên nang mềm

Roche

Gengraf

Cyclosporin A

Viên nang cứng

Abbott

HoffmanmLaRoche lnc

Myung Joo Kang và cộng sự (2011) tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén
ibuprofen giải phóng nhanh sử dụng hệTNH để cải thiện độ tan, độ hòa tan của
dược chất. Ibuprofen là một dược chất chống viêm phi steroid, có bản chất acid (pka
= 5,2), độ tan thấp và tính thấm cao. Nhóm nghiên cứu sử dụng giản đồ pha xác
định được hệ tự nhũ hóa Capryol 90/Cremophor EL/Labrasol với tỷ lệ 3/4/3 có khả
năng tạo vi nhũ tương ổn định, kích thước trung bình giọt 116nm (khi phân tán
trong môi trường nước, kết hợp sựkhuấy trộn nhẹ nhàng). Tiến hành bào chế viên
nén ibuprofen bằng phương pháp dập thẳng với các thành phần: hệ tự nhũ hóa chứa
ibuprofen, chất hấp phụ khác nhau (magnesi nhôm silicat, silicon dioxyd, dicalci
phosphate dạng hạt), các loại tá dược rã (Amberlite; Polyplasdone;Primellose;
Vivastar), tá dược sủi bọt (natri hydrocarbonat) và các tá dược trơn khác nhau
(magnesi stearat; natri stearyl fumarat; natri lauryl sulfat). Đánh giá ảnh hưởng của
các yếu tố này trên khả năng giải phóng dược chất và kích thước giọt của vi nhũ


13

tương, các tác giả đã lựa chọn được công thức viên nén với Capryol 90/Cremophor
EL/Labrasol/Ibuprofen 3/4/3/3, dicalci phosphat, croscarmellose, natri bicarbonat,
magnesi stearat với tỷ lệ 34,2/55,3/5/5/0,5. Viên nén bào chế được có khả năng giải
phóng dược chất nhanh trong môi trường pH 1,2 (hơn 90% dược chất giải phóng
sau 5 phút). Vi nhũ tương tạo thành có kích thước giọt trung bình 109,6nm. Với kết
quả thu được, viên nén ibuprofen sử dụng hệ TNH hứa hẹn cung cấp một dạng bào
chế có mức độ giải phóng dược chất nhanh, do đó, có khả năng mang lại hiệu quả
giảm đau tức thì. Hơn nữa, việc kết hợp hệ TNH trong viên nén đã khắc phục được
hạn chế khi nạp TNH vào viên nang như chi phí cao, độ ổn định thấp, dược chất có
thể bị rò rỉ[14].

Wenli Liu, Rui Tian, Wenjing Hu và cộng sự (2012) tiến hành nghiên cứu bào
chế và đánh giá hệ phân phối dược chất baicalein tự nhũ hóa. Baicalein là flavonoid
có trong rễ của cây hoàng cầm với nhiều tác dụng dược lý như chống viêm, chống
ung thư, chống oxy hóa, kháng virus và chống dị ứng. Baicalein có độ tan trong
nước thấp và tính thấm cao, do đó, sinh khả dụng đường uống của thấp. Để giải
quyết vấn đề này, nhóm tác giả nghiên cứu phát triển hệ TNH làm chất mang
baicalein. Giản đồ pha được xây dựng để tìm ra vùng tự nhũ hóa hiệu quả (được xác
định bằng cách cho nước vào hỗn hợp đồng nhất dầu/chất diện hoạt/chất đồng diện
hoạt kết hợp khuấy từ (nhiệt độ duy trì 370C), ghi lại tỷ lệ các thành phần tạo nhũ
tương trong suốt). Công thức TNH chứa baicalein được tối ưu hóa với các biến đầu
vào là tỷ lệCremophor RH 40, Transcutol P, caprylic capric triglyceride và biến đầu
ra là kích thước giọt của vi nhũ tương hình thành (sau khi được pha loãng với nước
kết hợp khuấy trộn nhẹ nhàng). Công thức tối ưu của hệ TNH được đánh giá kích
thước trung bình giọt dầu tạo thành, khả năng giải phóng dược chất in vitro và đánh
giá sinh khả dụng trên chuột.Kết quả cho thấy: nhũ tương tạo thành có kích giọt rất
nhỏ (27,54nm), mức độ và tốc độ giải phóng dược chất cao hơn so với hỗn dịch
baicalein (80% so với 65% dược chất giả i phóng sau 10 giờ). Sinh khả dụng của
baicalein ở dạng TNH cao hơn rõ rệt so với baicalein dạng hỗn dịch, thể hiện ở Cmax
cao hơn, Tmax ngắn hơn và AUC0-48giờ tăng rõ rệt (8,9±1,4 µg/ml); 0,2±0,0 (giờ) và


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi
14

118,9±21,6 (µg/ml.h) so với 5,5 ± 3,6 (µg/ml), 0,8 ± 0,4 (giờ) và 69,3 ± 17,7
(µg/ml.h))[18].
Venkata Raman, Suresh Bandari và cộng sự (2012) tiến hành bào chế và đánh
giá bột chứa hệ phân phối dược chất lercanidipin hydroclorid tự nhũ hóa.
Lercanidipin hydroclorid là một chất chẹn kênh calci dùng trong điều trị cao huyết
áp. Sinh khả dụng đường uống của dược chất này thấp (khoảng 10%), do dược chất
bị chuyển hóa qua gan lần đầu và có độ tan kém. Bào chế lercanidipin HCl ở dạng
TNH sẽ giúp cải thiện sinh khả dụng đường uống của thuốc do dược chất được cải
thiện về độ tan và duy trì ở trạng thái hòa tan trong các giọt dầu rất nhỏ, dễ dàng lan
rộng trên đường tiêu hóa. Ngoài ra, thuốc còn được hấp thu trực tiếp vào hệ bạch
huyết nên tránh bị chuyển hóa qua gan lần đầu. Hệ TNH trong nghiên cứu này gồm
Campul MCM L8, Tween 80 và PEG 400. Giản đồ pha được xây dựng để lựa chọn
hệ TNH. Các hệ tự nhũ hóa này được đánh giá các đặc tính như: kích thước giọt,
ảnh hưởng của pH, độ ổn định nhiệt động học, đo điểm đục, đánh giá hình thái học
của nhũ tương tạo thành, khả năng giải phóng dược chất. Kết quả cho thấy: các hệ
TNH cho nhũ tương ổn định, không có bất kỳ sự tách pha, kết tủa hay kết tụ giọt
sau 24 giờ, trong môi trường pH khác nhau (1,2 và 6,8) cũng như trong thể tích môi
trường khác nhau (50; 100; 1000; 3000 ml); kích thước giọt nhỏ (từ 147 nm –
210nm). Các hệ TNH vẫn giữ được trạng thái ổn định trong khoảng nhiệt độ rộng
và dưới điều kiện ly tâm 3500rpm/15 phút; điểm đục xuất hiện ở nhiệt độ từ 64 –
780C. Hệ TNH với tỷ lệ Campul MCM L8/Tween 80/PEG 400 30/60/10 có khả
năng giải phóng dược chất cao nhất, do đó, được lựa chọn để bào chế dạng bột
uống. Avicel PH 102 và Neusilin được sử dụng là chất hấp phụ hệ TNH. Đánh giá
một số đăc tính của bột chứa TNH, kết quả thu được như sau: bộtcó độ trơn chảy
tốt, thời gian nhũ hóa ngắn (86 giây), kích thước giọt dầu tạo thành nhỏ (175nm),
dược chất giải phóng cao hơn rõ rệt so với mẫu lercanidipin nguyên liệu (92,18% so
với 15,43 % dược chất giải phóng sau 60 phút). Kết quả phân tích DSC và nhiễu xạ
tia X cho thấy, dược chất trong bột chứa hệ TNH tồn tại ở trạng thái phân tử phân
tán[13].

15

Mladen Milovic, JelenaDjuris, Ljiljana Djekic và cộng sự (2012)đã sử dụng hệ
TNH với các thành phần Cremophor RH

40 /Polysorbate80/Mygliol 812

(oilcaprylic/capric triglycerides ) để cải thiện si nh khả dụng của carbamazepin
(mộtthuốc chống động kinh có độ tan trong nước thấp (0,17mg/ml ở nhiệt độ 240C),
tính thấm cao, sinh khả dụng đường uống thấp). Để hạn chế các nhược điểm khi
đóng chất lỏng vào viên nang mềm, hệ TNH dạng lỏng được hấp phụ trên các chất
mang rắn có diện tích bề mặt lớn (Neusilin UFL2, Neusilin FL2 (magnesi
aluminometasilicat) với kích thước tiểu phân khác nhau, diện tích bề mặt khác
nhau), Sylysia 320, Sylysia 350 (slica có kích thước tiểu phân và diện tích bề mặt
khác nhau), sau đó bột được nạp vào nang cứng. Nhóm nghiên cứu thiết lập công
thức hệ TNH dựa vào giản đồ pha, tiến hành đánh giá khả năng lưu biến, phân tích
kích thước giọt (sử dụng quang phổ tương quan photon). Kết quả đánh giá mức độ
giải phóng dược chất trong môi trường pH 1,2 cho thấy hệ tự nhũ hóa đã cải thiện
rõ rệt mức độ giải phóng dược chất. Các chất mang hệ TNH có ảnh hưởng đến tốc
độ giải phóng dược chất: tốc độ giải phóng dược chất giảm ở mẫu sử dụng chất
mang magnesi aluminometasilicat có diện tích bề mặt cao hơn (Neusilin UFL2).
Tuy nhiên, với chất mang silica, tốc độ giải phóng tương tự nhau ở cả 2 mẫu sử
dụng Sylysia 320 và Sylysia 350[19].
Paola Mura, Maurizio Valleri,Marzia Cirri, Natascia Mennini (2012) tiến hành
bào chế viên nén sử dụng hệ phân phối thuốc tự nhũ hóa để làm tăng tốc độ hòa tan
của glyburid, một dược chất ít tan trong nước. Trong nghiên cứu này, hệ TNH được
bào chế như sau: hòa tan 50mg glyburidtrong 8ml hỗn hợp gồm Labrafac Hydro
WL 1219 (pha dầu), Transcutol (chất đồng dung môi/đồng diện hoạt), Tween 20
(chất diện hoạt) với tỷ lệ các thành phần 6/47/47. Hệ TNH lỏng này được hấp phụ

trên một số chất mang khác nhau (Aeroperl 300, Zeopharm 177 and 5170; Neusilin
US2) và được đánh giá một số đặc tính như độ trơn chảy, khả năng lưu giữ chất
lỏng, đặc tính chịu nén và khả năng tạo vi nhũ tương sau khi được phân tán vào môi
trường nước (kích thước giọt, chỉ số đa phân tán của vi nhũ tương). Kết quả nghiên
cứu cho thấy Neusilin US2 là chất mang hệ TNH lỏng tốt nhất do có khả năng lưu