Nghiên cứu bào chế viên nén dextromethorphan hydrobromid 15 mg giải phóng nhanh

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
****








CHEY MOLIN



NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
DEXTROMETHORPHAN HYDROBROMID
15 mg GIẢI PHÓNG NHANH



KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2013



BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
****





CHEY MOLIN




NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
DEXTROMETHORPHAN HYDROBROMID
15
mg GIẢI PHÓNG
NHANH


KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:


ThS. Nguyễn Thị Trinh Lan
Nơi thực hiện:
Bộ môn
Công Nghiệp Dược

Trường ĐH Dược HN







HÀ NỘI - 2013





MỤC LỤC
Trang
Lời cảm ơn
Danh mục các kí hiệu, các chữ viết tắt
Danh mục các bảng

Danh mục các hình vẽ, đồ thị
ĐẶT VẤN ĐỀ


1
CHƯƠNG 1. T
ỔNG QUAN

2
1.1. Đại cương về dextromethorphan hydrobromid
1.1.1. Công thức cấu tạo 2

1.1.2. Tính chất 2
1.1.3. Dạng thuốc, hàm lượng

2
1.1.4. Dược lý và cơ chế tác dụng 3
1.1.5. Dược động học 3
1.1.6. Chỉ định 3
1.1.7. Chống chỉ định 4
1.1.8. Liều lượng và cách dùng 4
1.1.9. Tương tác thuốc 4
1.1.10. Một số dạng bào chế và biệt dược của dextromethorphan hydrobromid
có trên thị trường Việt Nam và Campuchia 5
1.2. Thuốc giải phóng nhanh……………………………………… ………5
1.2.1. Khái niệm 5
1.2.2. Các phương pháp tác động để bào chế viên giải phóng nhanh 6
1.2.2.1. S
ử dụng tá dược siêu rã………………………………………………6

1.2.2.2. S
ử dụng các phương pháp khác…………………………………….10

1.2.2.3. Kỹ thuật tác động làm tăng độ tan của dược chất…………………12
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
(NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU) 15
2.1. Nguyên vật liệu và trang thiết bị 15
2.2. Nội dung nghiên cứu 16
2.3. Phương pháp nghiên cứu 16
2.3.1. Phương pháp xây dựng đường chuẩn của DHBr. 16
2.3.2. Phương pháp bào chế viên nén DHBr giải phóng nhanh 16
2.3.3. Phương pháp khảo sát ảnh hưởng của TD đến tốc độ GPDC 19


2.3.4. Phương pháp khảo sát ảnh hưởng của chất diện hoạt đến tốc độ GPDC
19
2.3.5. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên nén……
20
2.3.5.1. Phương pháp định lượng DHBr trong viên…………………………20
2.3.5.2. Phương pháp thử hòa tan viên DHBr giải phóng nhanh…………20
2.3.5.3. Phương pháp đánh giá độ cứng của viên………………………… 21
2.3.5.4. Phương pháp đo độ rã của viên………………………………… 22
2.3.6. Phương pháp theo dõi độ ổn định của mẫu viên bào chế…………22
CHƯƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 23
3.1. Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan giữa nồng độ
DHBr và mật độ quang 23
3.1.1. Phổ hấp thụ của dung dịch DHBr…………………………………….23
3.1.2. Đường chuẩn DHBr ở môi trường pH 1,2……………………………23
3.2. Kết quả khảo sát sơ bộ công thức viên 24

3.3. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của các thành phần trong công thức đến tốc
độ GPDC 25
3.3.1. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tá dược dính. 25
3.3.2. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tá dược độn đến khả năng giải phóng
dược chất 27
3.3.3. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của loại, tỷ lệ và cách phối hợp tá dược
siêu rã 28
3.3.4. Kết quả nghiên cứu bào chế viên nén DHBr giải phóng nhanh sử dụng
chất diện hoạt 30
3.3.5. Kết quả thử hòa tan của các mẫu viên sử dụng MCC và TDSR 32
3.4. Sơ bộ đánh giá độ ổn định của viên nén 33
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 35
TÀI LIỆU THAM KHẢO 37



Danh mục kí hiệu, các chữ viết tắt

CCS
:
Natri croscarmellose
Cross PVP
:
Cross-linked polyvinylpyrrolidon, crospovidon
CT
:
Công thức
DĐVN
:
Dược Điển Việt Nam

DHBr
:
Dextromethorphan hydrobromid
GPDC
:
Giải phóng dược chất
HPMC
:
Hydropropyl methylcelullose
HPTR
:
Hệ phân tán rắn
MCC
:
Microcrystalline cellulose (Cellulose vi tinh thể)
NaLS
:
Natri lauryl sulfat
PEG
:
Polyethylen glycol
PVP K30
:
Polyvinyl pyrolidon K30
RN
:
Rã ngoài
RT
:
Rã trong

SSG
:
Natri starch glycolat











Danh mục các bảng

STT bảng
Tên bảng
Trang
Bảng 2.1
Nguyên vật liệu sử dụng
15
Bảng 2.2
Thành phần công thức các mẫu viên nghiên cứu trong
đề tài
19
Bảng 3.1
Sự phụ thuộc giữa mật độ quang ở bước sóng 278 và
nồng độ DHBr ở môi trường hòa tan pH 1,2
23

Bảng 3.2
Công thức khảo sát sơ bộ viên nén DHBr 15 mg – CT1
24
Bảng 3.3
Kết quả thử độ rã, lực bẻ vỡ viên của các viên sử dụng
tá dược dính khác nhau
25
Bảng 3.4
Kết quả thử độ rã, lực bẻ vỡ viên của các công thức
viên sử dụng MCC khác nhau
27
Bảng 3.5
Kết quả thử độ rã, lực bẻ vỡ viên của các mẫu viên sử
dụng TDSR khác nhau
29
Bảng 3.6
Kết quả thử độ rã, lực bẻ vỡ viên của viên nén DHBr sử
dụng NaLS
31
Bảng 3.7
Kết quả thử độ rã, lực bẻ vỡ viên của các mẫu viên sử
dụng MCC và TDSR
32
Bảng 3.8
Kết quả đánh giá độ ổn định của mẫu viên CT12 trong
các điều kiện bảo quản khác nhau
33

Danh mục các hình vẽ, đồ thị

STT hình
Tên hình
Trang
Hình 2.1
Sơ đồ bào chế viên nén chứa DHBr
20
Hình 3.1
Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc giữa mật độ quang và
nồng độ dung dịch của DHBr trong môi trường pH 1,2
24
Hình 3.2
Đồ thị hòa tan các mẫu viên DHBr sử dụng tá dược dính
khác nhau
26
Hình 3.3
Đồ thị hòa tan các mẫu viên DHBr sử dụng tá dược
MCC nồng độ khác nhau
28
Hình 3.4
Đồ thị hòa tan các mẫu viên DHBr sử dụng tá dược siêu
rã SSG
29

Hình 3.5
Đồ thị hòa tan các mẫu viên DHBr sử dụng tá dược siêu
rã CCS
30
Hình 3.6
Đồ thị hòa tan các mẫu viên DHBr sử dụng NaLS
31
Hình 3.7
Đồ thị hòa tan các mẫu viên DHBr sử dụng MCC và
TDSR SSG
32
Hình 3.8
Đồ thị hòa tan các mẫu viên DHBr CT12
trong các điều kiện bảo quản khác nhau
34







1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ho là cách của cơ thể tống khứ những vật lạ hoặc chất nhầy ra khỏi
phổi và phần trên của đường khí quản, hoặc là đáp ứng lại sự kích ứng của khí
quản. Có rất nhiều nguyên nhân của ho như: bệnh do virus, nhiễm trùng, bệnh
phổi mạn tính, co thắt phế quản, dị ứng, sử dụng một số loại thuốc chất ức chế
men chuyển dùng để kiểm soát cao huyết áp, tiếp xúc với bụi, khói, hóa chất

trong môi trường làm việc, hen suyễn
Dextromethorphan là một dẫn xuất của morphin thường tác động lên
trung tâm ho ở hành não nên làm giảm ho. Dextromethorphan có tên trong
danh mục thuốc thiết yếu Việt Nam ban hành lần thứ tư năm 1999 và hiện nay
có mặt trong nhiều loại thuốc ho với nhiều dạng thuốc và hàm lượng khác
nhau như thuốc viên, siro ho Trong nhiều chế phẩm trị ho và cảm lạnh,
dextromethorphan thường được dùng phối hợp với nhiều hoạt chất khác như
terpin, paracetamol, pseudoephedrin, clorpheniramin, guaifenesin,
phenylpropanolamin,
Ở Campuchia, ngành công nghiệp sản xuất dược phẩm chưa phát triển
kịp để đáp ứng nhu cầu chữa bệnh của quốc gia, dược phẩm vẫn chủ yếu được
nhập khẩu từ nước ngoài, chất lượng thuốc và giá cả chưa được kiểm soát
nhiều. Để đóng góp một phần nhỏ cho việc nghiên cứu và phát triển dược
phẩm tại Vương quốc Campuchia, chúng tôi tiến hành đề tài:
“Nghiên cứu bào chế viên nén
Dextromethorphan hydrobromid 15 mg giải phóng nhanh”
Với các mục tiêu:
1. Xây dựng công thức bào chế viên nén dextromethorphan hydrobromid 15
mg giải phóng nhanh.
2. Khảo sát một số yếu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng dextromethorphan
hydrobromid từ viên bào chế được.
2

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Đại cương về dextromethorphan hydrobromid
1.1.1. Công thức cấu tạo

Công thức phân tử: C
18
H

25
NO.HBr.H
2
O
Tên khoa học: 3-Methoxy-17-methyl-9a, 13a, 14a-morphinan
hydrobromide monohydrate.
Phân tử lượng: 370,32.
Tên chung quốc tế: Dextromethorphan.
Mã ATC: R05D A09.
Loại thuốc: Giảm ho [3], [5].
1.1.2. Tính chất
Bột kết tinh gần như trắng. Dễ tan trong ethanol 96%, hơi tan trong
nước. Chảy ở khoảng 125
o
C kèm theo phân hủy [3], [5].
1.1.3. Dạng thuốc và hàm lượng
Viên để nhai:15 mg; nang: 15 mg, 30 mg; viên hình thoi: 2,5 mg, 5 mg,
7,5 mg, 15 mg; siro: 2,5 mg, 3,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 12,5 mg, hoặc 15
mg trong 5 ml siro; dịch treo: 30 mg/5 ml; dung dịch để uống: 3,5 mg, 7,5
mg, hoặc 15 mg/ml.
Ghi chú: Trong nhiều chế phẩm trị ho và cảm lạnh, dextromethorphan
được dùng phối hợp với nhiều thuốc khác như: acetaminophen,
pseudoephedrin, clorpheniramin, guaifenesin, phenylpropanolamin, v.v [3]

3

1.1.4. Dược lý và cơ chế tác dụng
Dextromethorphan hydrobromid là thuốc giảm ho có tác dụng lên trung
tâm ho ở hành não. Mặc dù cấu trúc hóa học có liên quan đến morphin, nhưng
dextromethorphan không có tác dụng giảm đau và nói chung rất ít tác dụng an

thần.
Dextromethor, phan được dùng giảm ho nhất thời do kích thích nhẹ ở
phế quản và họng như cảm lạnh thông thường hoặc hít phải các chất kích
thích. Dextromethorphan có hiệu quả nhất trong điều trị ho mạn tính, không
có đờm. Thuốc thường được dùng phối hợp với nhiều chất khác trong điều trị
triệu chứng đường hô hấp trên. Thuốc không có tác dụng long đờm.
Hiệu lực của dextromethorphan gần tương đương với hiệu lực của
codein. So với codein, dextromethorphan ít gây tác dụng phụ ở đường tiêu
hóa hơn. Với liều điều trị, tác dụng chống ho của thuốc kéo dài được 5 - 6
giờ. Ðộc tính thấp, nhưng với liều rất cao có thể gây ức chế hệ thần kinh trung
ương [3].
1.1.5. Dược động học
Dextromethorphan được hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa và có tác
dụng trong vòng 15 - 30 phút sau khi uống, kéo dài khoảng 6 - 8 giờ (12 giờ
với dạng giải phóng chậm). Thuốc được chuyển hóa ở gan và bài tiết qua
nước tiểu dưới dạng không đổi và các chất chuyển hóa demethyl, trong số đó
có dextrorphan cũng có tác dụng giảm ho nhẹ [3].
1.1.6. Chỉ định
Ðiều trị triệu chứng ho do họng và phế quản bị kích thích khi cảm lạnh
thông thường hoặc khi hít phải chất kích thích.
Ho không có đờm, mạn tính.
4

Chú ý: Ngăn chặn ho làm giảm cơ chế bảo vệ quan trọng của phổi, do vậy
dùng thuốc giảm ho chưa hẳn là cách tốt nhất với người bệnh, đặc biệt là trẻ
nhỏ [3].
1.1.7. Chống chỉ định
Quá mẫn cảm với dextromethorphan và các thành phần khác của thuốc
Người bệnh đang điều trị các thuốc ức chế monoamin oxydase (MAO) vì có
thể gây những phản ứng nặng như sốt cao, chóng mặt, tăng huyết áp, chảy

máu não, thậm chí tử vong.
Trẻ em dưới hai tuổi [3].
1.1.8. Liều lượng và cách dùng
Trẻ em: Dưới 2 tuổi không dùng.
Trẻ em 2 - 6 tuổi: Uống 2,5 - 5 mg, 4 giờ/lần, hoặc 7,5 mg, 6 - 8
giờ/lần, tối đa 30 mg/24 giờ.
Trẻ em 6 - 12 tuổi: Uống 5 - 10 mg, 4 giờ/lần, hoặc 15 mg, 6 - 8
giờ/lần, tối đa 60 mg/24 giờ.
Người lớn và trẻ em trên 12 tuổi: Uống 10 - 20 mg, 4 giờ/lần, hoặc 30
mg, 6 - 8 giờ/lần, tối đa 120 mg/24 giờ.
Người cao tuổi: Liều giống của người lớn.
Những người bệnh có nguy cơ suy hô hấp và những người bệnh có ho
khạc đờm, mủ, thời gian tối đa dùng thuốc không quá 7 ngày [3].
1.1.9. Tương tác thuốc
Tránh dùng đồng thời với các thuốc ức chế MAO [3].
Dùng đồng thời với các thuốc ức chế thần kinh trung ương có thể tăng
cường tác dụng ức chế thần kinh trung ương của những thuốc này hoặc của
dextromethorphan.
5

Quinidin ức chế cytochrom P450 2D6 có thể làm giảm chuyển hóa của
dextromethorphan ở gan, làm tăng nồng độ chất này trong huyết thanh và tăng
các tác dụng không mong muốn của dextromethorphan [3].
1.1.10. Một số dạng bào chế có Dextromethorphan hydrobromid ở thị
trường Việt Nam và Campuchia
Dextromethorphan hydrobromid có trong thành phần của nhiều loại
thuốc ho, thuốc cảm như Recotus, Ameflu, Atussin, Decolsin, Rhumenol,
Như ta đã biết, các triệu chứng của cảm cúm bao gồm nhiều biểu hiện nên các
loại thuốc này thường phối hợp nhiều thành phần để hạ sốt, giảm đau nhức,
đau họng, trị ho, giảm sung huyết mũi, các biểu hiện dị ứng thời tiết như hắt

hơi,
1.2. Thuốc giải phóng nhanh
1.2.1. Khái niệm
Các dạng thuốc giải phóng nhanh được sử dụng khá rộng rãi trong điều
trị, bao gồm: viên hòa tan nhanh (fast- dissolving tablet, mouth dissolving
tablets), viên tan chảy nhanh (fast melt tablets), viên rã nhanh (fast-
disintegrating tablets) hoặc viên rã và hòa tan nhanh (fast dissolving/
disintegrating tablets), viên hấp thu nhanh (rapid absorption tablets) [19].
Các định nghĩa về viên giải phóng nhanh có khá nhiều. Trong đó theo
quan điểm bào chế hiện đại viên giải phóng nhanh là dạng thuốc có khả năng
rã, GPDC trong một thời gian ngắn [1], [19].
Theo Allen V. định nghĩa viên rã nhanh (rapid disintegrating) hay hòa
tan nhanh (rapid- dissolve) là viên đặt trong miệng và rã trong vòng 10 - 60
giây. Theo tác giả viên rã nhanh trong miệng cũng đồng thời là viên hòa tan
nhanh nên có thể đồng nhất cách gọi viên rã nhanh hay hòa tan nhanh [8].


6

1.2.2. Các phương pháp bào chế viên giải phóng nhanh
Hiện nay, vấn đề bào chế viên nén giải phóng nhanh đã được nghiên
cứu phát triển với nhiều giải pháp làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan của dược
chất hoặc làm tăng tốc độ và mức độ giải phóng dược chất từ viên, tạo điều
kiện cho hấp thu nhằm nâng cao sinh khả dụng của thuốc. Nhiều biện pháp cụ
thể để đạt được các yêu cầu đó như:
- Tăng khả năng rã của viên bằng cách sử dụng các tá dược rã như tá dược
siêu rã, tá dược sủi bọt, tá dược bột đường
- Tối ưu hóa cấu trúc xốp của viên: kỹ thuật đông khô, kỹ thuật phun sấy,
thăng hoa
- Cải thiện độ tan của các dược chất ít tan bằng kỹ thuật tạo hệ phân tán rắn,

hạt rắn lỏng, giảm kích thước tiểu phân dược chất, sử dụng chất diện hoạt,
thay đổi dạng thù hình hoặc tạo phức dễ tan, sử dụng chất làm tăng độ tan
1.2.2.1. Sử dụng tá dược siêu rã
Rã là giai đoạn khởi đầu cho quá trình sinh dược học của viên nén sau khi
uống. Tá dược rã làm cho viên rã nhanh và rã mịn, giải phóng tối đa bề mặt
tiếp xúc ban đầu của tiểu phân dược chất với môi trường hòa tan, tạo điều
kiện cho quá trình hấp thu về sau. Trong những năm gần đây, một vài nhóm tá
dược mới đã xuất hiện và phát triển với tên gọi là tá dược siêu rã (TDSR). Gọi
là TDSR vì là những tá dược được dùng với tỷ lệ thấp (2 – 8 %) nhưng lại đạt
được kết quả rã nhanh hơn nhiều so với các tá dược rã thông thường. Do hiệu
quả rã tốt lại dùng với tỷ lệ nhỏ nên TDSR ít ảnh hưởng đến độ trơn chảy độ
đồng đều khối lượng của khối bột. [15].
Dựa vào cấu trúc có thể chia TDSR thành 3 nhóm chính
-Tinh bột biến tính (natri starch glycolat - SSG): được sản xuất từ tinh bột
bằng cách biến đổi hóa học, trở thành tinh bột có gắn liên kết chéo
natricarboxymethyl. SSG có dạng hình cầu nên trơn chảy tốt, khả năng trương
7

nở rất nhanh và mạnh. Khi tạo hạt ướt để dập viên thì khả năng hút nước và
trương nở của SSG giảm đi. Tỷ lệ thường dùng trong công thức từ 2 - 8 %, tỷ
lệ tối ưu khoảng 4%, nhưng trong một số trường hợp, chỉ cần SSG với tỷ lệ
2% là đủ. Cơ chế rã của SSG là hút nước trương nở trong nước gấp 300 lần
thể tích.
Một số sản phẩm có tên thương mại là Explotab, Primojel, Tablo…
- Cellulose biến tính: (Natri croscarmellose – CCS): là dạng bột trắng, không
mùi, được sử dụng làm tá dược rã trong viên nang, viên nén và hạt. Trong
công thức viên nén, CCS được sử dụng trong cả phương pháp dập thẳng cũng
như xát hạt ướt. Với phương pháp hạt ướt, có thể thêm CCS vào trong hạt
hoặc ngoài hạt để viên nén đạt được độ rã tốt nhất, tỷ lệ được sử dụng có thể
lên tới 5%, trong viên nén dập thẳng thường dùng 2%, trong viên nén bào chế

bằng phương pháp xát hạt ướt thường sử dụng 3%.
Khác với SSG, CCS có dạng cấu trúc sợi xoắn nên trơn chảy kém, để
khắc phục nhược điểm này, cân xay-nghiền CCS để làm các sợi polymer trở
nên ngắn hơn.
Một số sản phẩm có tên thương mại là Ac-Di-Sol, Primelose,
Solutab
- Cross-linked polyvinyl pyrrolidon (Crospovidon) (Povidon liên kết chéo): là
một polyme đồng nhất có liên kết chéo của N-vinyl-2-pyrolidon. Crospovidon
có hoạt tính mao dẫn cao và dễ dàng bị hydrat hóa tạo gel.
Một số sản phẩm có tên thương mại là Polyplasdone XL, Polyplasdone
INF- 10, Kollidon CL, Kollidon CLM, cros PVP M…
Một điểm đáng lưu ý là các loại TDSR của các hãng sản xuất khác
nhau có đặc tính vật lý và hóa học cũng khác nhau ở một vài khía cạnh nào đó
nên có thể khác nhau về hiệu quả sử dụng [21].
8

Battu và các cộng sự đã tiến hành khảo sát ảnh hưởng của 3 loại TDSR:
Crospovidon, SSG và CCS trên viên nén fenoverin bằng phương pháp dập
thẳng. Kết quả cho thấy công thức chứa Crospovidon có thời gian rã cao hơn
so với hai loại TDSR còn lại. Viên fenoverin chứa 6% crospovidon GPDC
nhanh hơn so với viên nang Spasmopriv trên thị trường. [10].
Fukami F. nghiên cứu ảnh hưởng của glicin và croscarmelose (NS-300)
tới thời gian rã của viên nén ethenzamid tan trong miệng. Kết quả cho thấy,
khi đưa glycin và croscarmelose vào trong viên, thời gian rã giảm đi đáng kể
(khoảng 30 giây) và không phụ thuộc vào lực nén. Khi khảo sát thời gian
thấm ướt và tỷ lệ hấp thu nước của viên, tác giả nhận thấy, thời gian thấm ướt
của viên giảm mạnh trong khi tỷ lệ hút nước lại ít thay đổi. Điều này là do sự
có mặt của glycin, một amino acid có khả năng thấm ướt tốt trong tự nhiên,
trong công thức viên nén glycin làm cho khả năng hút nước của NS-300 theo
cơ chế vi mao quan tăng lên rất mạnh và dẫn đến giảm thời gian rã của viên

[14].
Có thể phối hợp trong hạt, ngoài hạt hoặc cả trong và ngoài hạt theo qui
trình bào chế viên nén bằng phương pháp xát hạt ướt. Một số nghiên cứu cho
thấy, đối với viên nén chứa prenison, các cách phối hợp tá dược rã khác nhau
đều không ảnh hưởng đáng kể đến thời gian rã cũng như độ cứng và tốc độ
hòa tan. Đối với viên naproxen, khi thử hòa tan trong môi trường dạ dày, tốc
độ hòa tan khi phối hợp Ac-Di-Sol trong hạt nhanh hơn so với khi phối hợp
ngoài hạt hay phân bố với tỷ lệ cân bằng trong và ngoài hạt. Với viên acid
aminobenzoic, việc phối hợp TDSR ngoài hạt làm cho tốc độ hòa tan tăng
đáng kể, tuy nhiên, với viên nén paracetamol, khi phối hợp TDSR cả trong và
ngoài hạt thì thời gian rã nhanh hơn so với khi phối hợp hoặc rã trong hoặc rã
ngoài [21].
9

Zhao Na. và cộng sự thấy rằng trong môi trường acid SSG và CCS sẽ
giảm khả năng trương nở trong khi đó cros PVP ít có sự thay đổi này [23].
Gordon M. S và cộng sự nghiên cứu so sánh ảnh hưởng của ba loại TDSR
trong viên naproxen đã cho rằng sử dụng CCS làm TDSR rã tốt hơn viên có
chứa SSG và cross PVP đồng thời viên rã trong môi trường trung tính tốt hơn
trong môi trường acid [15].
Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả của TDSR
- Kích thước tiểu phân của TDSR: Tăng kích thước tiểu phân sẽ làm tăng
hiệu quả rã do làm tăng đường kính vi mao quản, tăng mức độ và tốc độ
trương nở.
- Cấu trúc phân tử của TDSR: với SSG khả năng trương nở sẽ tỷ lệ
nghịch với mức độ liên kết chéo và số nhóm carboxymethyl, CCS có phân tử
lượng cao và số nhóm methyl thấp hơn SSG.
- Lực nén khi dập viên: Lực nén thấp làm viên xốp hút nước nhanh và rã
nhanh, lực nén cao: hệ thống vi mao quản bị giảm đi, việc mao dẫn nước vào
trong lòng viên kém, viên rã chậm. Vì vậy lực dập viên cần ở mức độ vừa

phải phù hợp với từng loại tá dược. Andries F. và cộng sự đã nghiên cứu ảnh
hưởng của các yếu tố lực nén, độ ẩm, nồng độ CCS ảnh hưởng đến thời gian
rã và khả năng GPDC trong viên chứa furosemid cho kết quả ở nồng độ CCS
dưới 0,65% viên không rã với mọi lực dập, trên 0,65% thời gian rã và %
GPDC tỷ lệ thuận với nồng độ CCS, tỷ lệ nghịch với lực dập, với nồng độ từ
2,5-10% viên bảo quản trong điều kiện vùng I, II không bị ảnh hưởng bởi ẩm,
nhưng sau 3 tháng viên đã bị mềm ra khi bảo quản ở điều kiện vùng III, IV
[9].
- Tỷ lệ TDSR: thông thường tăng tỷ lệ TDSR thì khả năng rã tăng lên do
khả năng trương nở hoặc tạo ra hệ thống mao quản nhiều hơn, tuy nhiên nếu
tăng quá tỷ lệ TDSR thì khả năng rã không tăng mà còn giảm có thể do khi
10

TDSR được dùng với tỷ lệ lớn thì sẽ tạo ra màng gel bao bọc bề mặt dược
chất làm kéo dài thời gian rã của viên [11]. Bolhuis G. K.và cộng sự đã so
sánh viên có chứa prednisolon và methyl butazon với 3 tá dước siêu rã là SSG
với Primelose và cros PVP thì thấy SSG cho khả năng rã tốt nhất nhưng khi
dùng SSG với tỷ lệ cao đã làm giảm khả năng GPDC [12].
- Cách phối hợp TDSR: TDSR có thể được dùng trong hoặc dùng ngoài,
hoặc phối hợp cả dùng trong và dùng ngoài tùy từng loại dược chất. Với viên
prednisolon việc phối hợp TDSR không ảnh hưởng đến khả năng rã hòa tan.
Đối với viên naproxen thì việc sử dụng Ac-Di-Sol toàn bộ rã trong cho kết
quả rã tốt trong môi trường dạ dày, viên beta- aminobenzoic sử dụng TDSR
ngoài cho kết quả tốt, ngược lại với viên paracetamol phối hợp cả 2 cách cho
kết quả độ hòa tan tốt [6]. Viên clopheniramin maleat 4mg rã nhanh khi sử
dụng phối hợp cả hai loại TDSR là SSG 5% rã trong và 1% rã ngoài và CCS
5% rã trong và 1% rã ngoài cho kết quả viên rã nhanh rất tốt. [7]
1.2.2.2. Sử dụng các phương pháp khác
a. Sử dụng tá dược sủi bọt
Viên sủi bọt có chứa tá dược sủi bọt làm giảm thời gian rã của viên

theo cơ chế sinh khí dựa vào phản ứng của acid (acid citric, acid tartaric…)
với muối kiềm (muối natri, kali carbonat, bicarbonat…) có trong viên khi tiếp
xúc với môi trường hòa tan. Phản ứng giải phóng ra CO
2
làm cho viên rã ra
nhanh chóng. Đồng thời CO
2
sinh ra còn có tác dụng kích thích nhu động ruột
co bóp tạo điều kiện cho dược chất được hấp thu làm tăng sinh khả dụng của
thuốc. Tuy nhiên viên sủi bọt cần khối lượng lớn để giải phóng đủ lượng CO
2

và sản xuất trong điều kiện độ ẩm dưới 25% nên khó thực hiện.
Ngoài ra cũng có thể sử dụng tá dược sủi nội như NaHCO
3
để khi viên
vào dạ dày cùng với dịch acid của dạ dày sẽ giải phóng CO
2
làm viên rã
nhanh [8].
11

b. Sử dụng tá dược bột đường
Các tá dược đường (sorbitol, manitol, dextrose, xylitol, fructose,
maltose….) đã được sử dụng nhiều làm tá dược độn. Nhờ tính tan tốt trong
nước hòa tan nhanh dễ phá vỡ cấu trúc của viên, hơn nữa tạo vị ngọt đem lại
cảm giác dễ chịu trong miệng che dấu được mùi vị khó chịu của dược chất
nên các tá dược đường rất hay được sử dụng trong công thức viên giải phóng
nhanh. Nagendra K.D.và cộng sự đã so sánh hai loại saccarid có khả năng
chịu nén thấp (manitol) và saccarid có khả năng chịu nén cao (sorbitol) với tỷ

lệ 8-15% kết hợp với TDSR là cros PVP và CCS tỷ lệ 2-8%. Kết quả viên có
chứa sorbitol 15% và cros PVP 8% cho độ rã 20s, % hòa tan nhanh nhất giải
phóng 50% sau 5 phút nhanh hơn hẳn so với viên đối chiếu giải phóng 50%
dược chất sau 19 phút [18].
c. Sử dụng tá dược thăng hoa tạo độ xốp cho viên
Tá dược thăng hoa được thêm vào thành phần viên khi thăng hoa sẽ
tạo ra cấu trúc xốp cho viên, do đó làm cho viên rã nhanh. Các tá dược thăng
hoa rắn trơ: urethan, ure, amonicacbonat, acid benzoic, anhydrid phtalic,
naphtalen, camfor…[8]
d. Phương pháp đông khô
Đông khô là quá trình làm khô dung dịch nước đã được đông lạnh ở
nhiệt độ thấp hơn nhiệt độ ơtecti của dung dịch, dung môi được loại trực tiếp
từ pha rắn không qua pha lỏng dưới áp suất giảm cho ra sản phẩm khô xốp,
háo nước, hòa tan nhanh và dược chất ít bị phân hủy [1].
Tuy nhiên, bào chế sản phẩm đông khô có giá thành cao do quá trình
bào chế đòi hỏi thiết bị, tốn nhiều thời gian, mặt khác sản phẩm đông khô dễ
bị hỏng cần đóng gói đặc biệt và bảo quản khắt khe. Vì vậy, kỹ thuật đông
khô bị hạn chế khả năng ứng dụng vào sản xuất [2].
e. Phương pháp phun sấy
12

Là một phương pháp loại bỏ dung môi, được ứng dụng nhiều để điều
chế bột mịn, đặc biệt là để sản xuất các hỗn hợp tá dược, các nguyên liệu hoặc
trong các công thức để dập thẳng.
Thiết bị phun sấy mặc dù không phải là một thiết bị xay nghiền nhưng nó
là một phương pháp được ứng dụng nhiều để điều chế bột mịn, đặc biệt để sản
xuất các hỗn hợp tá dược, các nguyên liệu hoặc trong các công thức để dập
thẳng.
Thiết bị hoạt động theo nguyên lý: phun một dung dịch hoặc hỗn dịch các
nguyên liệu dưới dạng sương mù hoặc giọt nhỏ để bốc hơi trong một luồng

không khí nóng, các giọt nhỏ được sấy khô ngay lập tức thành các tiểu phân hình
cầu. Kích thước của các tiểu phân phụ thuộc vào kích thước vòi phun, tốc độ
phun và nồng độ dung dịch (hỗn dịch). Các tiểu phân sẽ được tách khỏi hỗn hợp
bằng cách thổi qua các cyclon [2].
1.2.2.3. Kỹ thuật tác động làm tăng độ tan của dược chất
a) Giảm kích thước tiểu phân dược chất
Giảm kích thước tiểu phân làm tăng tổng bề mặt tiếp xúc của dược chất
với đường tiêu hóa nên lượng thuốc hòa tan trong một đơn vị thời gian tăng
lên. Tuy nhiên giảm kích thước phân tử quá nhỏ sẽ làm cho khối bột khó thấm
nước, tạo ra một lớp không khí bên trong, làm dược chất lâu tan hơn và ảnh
hưởng đến sinh khả dụng của thuốc [1]. Đặc biệt là đối với dược chất sơ
nước, việc giảm kích thước tiểu phân quá mức sẽ làm cho chúng có khuynh
hướng kết tập lại tạo ra dược chất có kích thước lớn hơn. Để ngăn chặn hiện
tượng kết tập lại người ta phân tán dược chất có kích thước nhỏ vào các chất
như polyethylen glycol (PEG), polyvinylpyrolydone (PVP), dextrose, hay tác
nhân khác [19].
b) Tác động vào đặc tính dược chất
1. Tạo hệ phân tán rắn (HPTR)
13

Hệ phân tán rắn thường được ứng dụng để cải thiện khả năng hòa tan
của các dược chất ít tan. Hệ phân tán rắn là hệ trong đó một hay nhiều dược
chất được phân tán trong chất mang hoặc khung (Matrix) trơ về mặt tác dụng
dược lý, được chế tạo bằng phương pháp thích hợp.
• Có nhiều phương pháp để chế tạo HPTR như: phương pháp đun chảy,
phương pháp dung môi, phương pháp kết hợp, phương pháp nghiền.
• Cơ chế làm tăng độ tan của dược chất trong hệ phân tán rắn:
- Thay đổi trạng thái kết tinh của dược chất hoặc chuyển từ trạng thái kết
tinh sang dạng vô định hình.
- Giảm kích thước tiểu phân đến mức độ siêu mịn thậm chí có thể đến

mức độ phân tử nên hệ có cấu trúc dạng dung dịch rắn.
- Tăng mức độ thấm môi trường của dược chất.
- Làm giảm năng lượng của sự hòa tan.
- Do tạo phức dễ tan [25].
2. Sử dụng các chất diện hoạt
Chất diện hoạt là một nhóm các hợp chất hóa học có cấu tạo gồm hai
phần: phần thân nước và phần thân dầu có khả năng hấp phụ lên bề mặt phân
cách pha làm thay đổi bản chất của bề mặt này [21].
• Cơ chế làm tăng độ tan của chất diện hoạt:
- Chất diện hoạt là những chất có thể hấp phụ trên bề mặt hai pha làm giảm
năng lượng bề mặt và thay đổi bản chất tự nhiên của bề mặt này.
- Khi chất diện hoạt được sử dụng ở một nồng độ thích hợp làm cho các phân
tử chất diện hoạt có thể tạo micel và các phân tử dược chất được nhốt trong
micel và làm giảm nồng độ của chúng trong dung dịch từ đó làm tăng độ tan
của dược chất.
• Cấu tạo của chất diện hoạt: Chất diện hoạt gồm hai phần: một phần
thân nước (hydrophilic) và một phần thân dầu (hydrophobic).
14

• Phân loại:
- Chất diện hoạt anion: natrilaurylsufat, alkylbenzen sulfonat, alkyl poly
oxyethylen sulfat…
- Chất diện hoạt cation: phần lớn các chất diện hoạt cation đều có cấu tạo từ
alkylamin như muối của alkylbenzyldimethylamonium.
- Chất diện hoạt không ion hóa: Tween, Span…
- Chất diện hoạt ampholytic: lecithin, hay được dùng trong nhũ tương dùng
ngoài hoặc nhũ tương tiêm truyền.
3. Sử dụng phương pháp tạo hạt rắn lỏng
Hạt rắn lỏng là hạt được tạo ra bằng sự phối hợp một phần chất rắn với
một phần chất lỏng, có khả năng trơn chảy chịu nén tốt, phù hợp với quá trình

dập viên [21].
• Cơ chế làm tăng độ tan của hạt rắn lỏng:
- Dược chất được tan một phần trong dung môi hòa tan, phần dược chất
không tan còn lại ở trạng thái hỗn dịch có kích thước tiểu phân rất mịn
được bao bọc bởi tá dược lỏng nên không còn ở trạng thái kết tụ mà
tách rời nhau.
- Dưới tác động của tá dược lỏng, bề mặt tiểu phân dược chất trở lên thân
nước do đó dược chất trở nên dễ tan hơn.
- Tá dược lỏng tạo ra một màng mỏng khuếch tán bao quanh các tiểu
phân dược chất. Tại màng mỏng khuếch tán này nồng độ bão hòa của
dược chất trong tá dược lỏng này tăng lên rất nhiều từ đó tăng độ tan
dược chất.
Vậy hạt rắn lỏng đã cải thiện tính thấm ướt và diện tích tiếp xúc của dược
chất với môi trường hòa tan nhưng rất khó xác định chính xác khối lượng
dung môi để hạt sau khi tạo có độ trơn chảy và chịu nén tốt.

15

CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên vật liệu và trang thiết bị
2.1.1. Nguyên vật liệu
Bảng 2.1. Nguyên vật liệu sử dụng
STT
Nguyên vật liệu
Nguồn gốc
Tiêu chuẩn
1
Dextromethorphan HBr
Italia
USP

2
Lactose monohydrat
Mỹ
TCCS
3
MCC (Avicel PH 101)
Đài Loan
USP 29
4
Magnesi stearat
Trung Quốc
DĐVN IV
5
Talc
Trung Quốc
DĐVN IV
6
PVP K30
Trung Quốc
DĐVN IV
7
Natri laurylsulfat
Trung Quốc
BP 2008
8
Natri croscarmellose
Trung Quốc
USP 30
9
Natri starch glycolat

Trung Quốc
USP 30
10
Acid chlohydric đặc
Trung Quốc
DĐVN IV
11
Tinh bột
Trung Quốc
DĐVN IV
12
Nước trao đổi ion
Việt Nam
Nhà SX

2.1.2. Trang thiết bị
- Máy dập viên quay tròn ZP 21, bộ chày cối đường kính 7 mm.
- Máy thử độ hòa tan ERWEKA DT600.
- Máy đo độ rã ERWEKA ZT 41.
- Máy đo độ ẩm PRESIA XM 60.
- Máy đo độ cứng ERWEKA TBH 20.
- Máy đo quang phổ UV-VIS Hitachi 900.
- Tủ sấy MEMEMRT.
- Tủ vi khí hậu CLIMACEL.
16

- Chậu siêu âm LC 60H.
- Cân phân tích SARTORIUS TE 214S.
- Cân kỹ thuật METTLER.
- Cốc, đũa thủy tinh, chày cối sứ, rây 0,180; 0,7; 1 mm.

2.2. Nội dung nghiên cứu
- Đánh giá ảnh hưởng của một số tá dược đến khả năng GPDC.
- Bào chế viên nén giải phóng nhanh DHBr.
- Theo dõi sơ bộ độ ổn định của chế phẩm.
2.3. Phương pháp nghiên cứu.
2.3.1. Phương pháp xây dựng đường chuẩn của DHBr
* Xác định bước sóng hấp thụ cực đại của DHBr
Pha dung dịch DHBr có nồng độ 12,5 µg/ml trong môi trường pH 1,2.
Quét phổ dung dịch trên từ bước sóng 200 nm đến 500 nm ta sẽ thu được
bước sóng hấp thụ cực đại của DHBr.
* Xây dựng đường chuẩn của DHBr
Pha các dung dịch DHBr trong pH 1,2 có nồng độ chính xác khoảng 2;
2,5; 5; 10; 25 µg/ml. Đo độ hấp thụ tử ngoại trên máy đo quang UV-VIS tại
bước sóng 278 nm. Đường chuẩn được xây dựng dựa trên mối tương quan
giữa mật độ quang và nồng độ tương ứng của các dung dịch DHBr đã pha.
2.3.2. Phương pháp bào chế viên nén DHBr giải phóng nhanh
Viên nén DHBr giải phóng nhanh được bào chế dựa trên cơ sở nghiên
cứu ảnh hưởng của các tá dược và thông số trong quá trình bào chế: tá dược
độn, tá dược rã, tá dược làm tăng độ tan. Bào chế theo phương pháp xát hạt
ướt. Công thức viên gồm các thành phần như sau:
DHBr : 15 mg
MCC (Avicel PH 101) : thay đổi theo nghiên cứu.
Tá dược dính : thay đổi theo nghiên cứu.
17

Tá dược rã : thay đổi theo nghiên cứu.
Mg stearat : 1%
Talc : 2 %
NaLS : Thay đổi theo nghiên cứu.
Tinh bột sắn/lactose : Vừa đủ một viên.

Khối lượng trung bình viên: 136 mg
Phương pháp bào chế được trình bày theo sơ đồ sau:

Hình 2.1: Sơ đồ bào chế viên giải phóng nhanh DHBr
a. Chuẩn bị nguyên liệu
- Nghiền, rây DHBr, lactose, tinh bột qua lưới rây 180, cân theo công thức.
Rây talc, magnesi stearat qua lưới rây 125, cân lượng sử dụng theo công thức.
Cân tinh bột và nước dùng để nấu hồ tinh bột 10%.
b. Trộn tạo hạt
- Trộn đều các nguyên liệu DHBr, lactose, tinh bột, MCC trong cối.
DHBr
Tá dược
Cân, Rây
Trộn bột kép
Nhào ẩm
Xát hạt
Sấy hạt
Sửa hạt khô
Trộn hạt khô
Dập viên
TDSR,
TD trơn
TD dính,
TD trợ tan
Rây 180
Rây 1000
Rây 1000
ĐK 7mm
45- 50
0

C/ 6-8h
Độ ẩm đạt 3-4%
Đóng gói
18

- Thêm từ từ hồ tinh bột 10% hoặc dung dịch PVP K30 10%, hoặc nước cất
trộn đến khi thu được khối ẩm dính.
c. Xát hạt
- Xát hạt qua lưới rây số 1000.
d. Sấy hạt
- Cho hạt vào các khay sấy, đưa vào tủ sấy, sấy hạt ở 45 – 50
o
C trong khoảng
6 – 8 giờ đến khi độ ẩm của hạt đạt khoảng 3 – 4%.
e. Sửa hạt khô
- Rây hạt khô thu được qua lưới rây số 1000.
g. Trộn tá dược trơn và tá dược rã ngoài
- Trộn hạt khô thu được với tá dược rã ngoài, talc và magnesi stearat trong túi
nilon.
- Lấy mẫu kiểm nghiệm bán thành phẩm để định lượng hàm lượng DHBr.
Xác định khối lượng trung bình của viên cần dập.
h. Dập viên
- Lắp đặt chày cối cho máy dập viên và kiểm tra toàn bộ hệ thống máy dập.
- Cho hạt vào phễu chứa hạt của máy dập, điều chỉnh khối lượng, độ cứng của
viên đến mức yêu cầu.
- Tiến hành dập viên, trong quá trình dập viên thường xuyên kiểm tra khối
lượng trung bình viên.
- Viên đạt yêu cầu đóng gói trong lọ nhựa PE.
- Cảm quan cuả viên: Viên nén hình trụ tròn dẹt, màu trắng, cạnh và thành
viên lành lặn, đường kính viên 7 mm.