Nghiên cứu tính an toàn, kết quả điều trị rối loạn chuyển hóa lipid máu của bài thuốc HSN trên thực nghiệm và lâm sàng (Luận án tiến sĩ)

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

HỌC VIỆN Y DƢỢC HỌC CỔ TRUYỀN VIỆT NAM
************

TRẦN THỊ HỒNG NGÃI

NGHIÊN CỨU TÍNH AN TOÀN, KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ
RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA LIPID MÁU CỦA BÀI
THUỐC HSN TRÊN THỰC NGHIỆM VÀ LÂM SÀNG

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Hà Nội – 2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

HỌC VIỆN Y DƢỢC HỌC CỔ TRUYỀN VIỆT NAM
************

TRẦN THỊ HỒNG NGÃI

NGHIÊN CỨU TÍNH AN TOÀN, KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ
RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA LIPID MÁU CỦA BÀI
THUỐC HSN TRÊN THỰC NGHIỆM VÀ LÂM SÀNG
Chuyên ngành : Y học cổ truyền

Mã số

: 62720201

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Ngƣời hƣớng dẫn khoa học:
PGS.TS. Nguyễn Duy Thuần
PGS.TS. Nguyễn Thế Thịnh

Hà Nội – 2019


LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám đốc - Học
viện Y Dược học cổ truyền Việt Nam.
Phòng Đào tạo sau đại học, Viện nghiên cứu Y dược cổ truyền Tuệ
Tĩnh, Bộ môn Nội Y học cổ truyền và các phòng ban của Học viện đã tạo mọi
điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành khóa học.
Tôi xin trân trọng cảm ơn tới ban lãnh đạo Bệnh viện Đa khoa Hà Đông,
khoa Y học cổ truyền, khoa Khám bệnh, khoa Sinh hóa, khoa Huyết học, bộ
môn Dược lý trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi thực hiện
đề tài.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới PGS.TS. Nguyễn Duy Thuần,
PGS.TS. Nguyễn Thế Thịnh đã tận tình hướng dẫn tôi hoàn thành luận án.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy, các cô trong hội đồng chấm đề
cương, hội đồng đạo đức, hội đồng chuyên đề, hội đồng chấm luận án và các
nhà khoa học, đồng nghiệp đã đóng góp những ý kiến, kinh nghiệm quý báu
để luận án này hoàn thiện hơn.
Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình và những

người thân yêu đã dành cho tôi những điều kiện tốt nhất, giúp tôi yên tâm học
tập và hoàn thành luận án này.
Tôi xin trân trọng cảm ơn!

NCS. Trần Thị Hồng Ngãi


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Trần Thị Hồng Ngãi, nghiên cứu sinh khoá I – Học viện Y Dược
học cổ truyền Việt Nam, xin cam đoan:
1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của PGS.TS.Nguyễn Duy Thuần và PGS.TS.Nguyễn Thế Thịnh.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi
nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này!
Hà Nội, ngày tháng năm

Tác giả luận án

Trần Thị Hồng Ngãi


NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT

ALT

Alanine Amino Transferase

Apo

Apolipoprotein

AST

Aspartate Amino Transferase

BMI

Body mass index – chỉ số khối cơ thể

BN

Bệnh nhân

CE

Cholesterol ester - Cholesterol ester hóa

CM

Chylomicrons

ĐC

Đối chứng

EAS

European Antherosis Society

ESC

European Society of Cardiology

HDL-C

High density lipoprotein cholesterol

LDL-C

Low density lipoprotein cholesterol

LPL

Lipoprotein lipase

NCEP ATP III

National Cholesterol Education Program The Adult Treatment
Panel guidelines

NC

Nghiên cứu

RLLPM

Rối loạn lipid máu

TC

Cholesterol toàn phần

TG

Triglyceride

THA

Tăng huyết áp

VXĐM

Vữa xơ động mạch

YHCT

Y học cổ truyền

YHHĐ

Y học hiện đại

WHO

Tổ chức y tế thế giới

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................... 1
Chƣơng 1 ........................................................................................................... 3
TỔNG QUAN ................................................................................................... 3
1.1. KHÁI NIỆM VỀ LIPID MÁU VÀ CHUYỂN HÓA LIPID MÁU....... 3
1.1.1. Thành phần của lipid: .......................................................................... 3
1.1.2. Thành phần của lipoprotein máu......................................................... 4
1.1.3. Chuyển hóa lipoprotein ...................................................................... 7
1.2. HỘI CHỨNG RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA LIPID ............................ 10
1.2.1. Khái niệm .......................................................................................... 10
1.2.2. Phân loại ............................................................................................ 11
1.2.3. Nguyên nhân ..................................................................................... 13
1.2.4. Triệu chứng rối loạn chuyển hóa lipid .............................................. 15
1.2.4.1. Triệu chứng lâm sàng .............................................................. 15
1.2.4.2. Cận lâm sàng ............................................................................ 16
1.2.5. Các yếu tố nguy cơ ............................................................................ 16
1.2.5.1. Thừa cân, béo phì..................................................................... 16
1.2.5.2. Đái tháo đƣờng ........................................................................ 16
1.2.6. Chẩn đoán.......................................................................................... 17
1.2.7. Hậu quả của rối loạn chuyển hóa lipid.............................................. 18
1.2.8. Điều trị .............................................................................................. 20
1.2.8.1. Thay đổi lối sống ..................................................................... 20
1.2.8.2. Điều trị bằng thuốc .................................................................. 22
1.3. RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA LIPID THEO YHCT ............................ 24
1.3.1. Vận hóa tân dịch trong cơ thể ........................................................... 24
1.3.2. Khái niệm, nguyên nhân và biện chứng............................................ 25
1.3.3. Biểu hiện và phân loại....................................................................... 27

1.3.4. Nguyên tắc điều trị ............................................................................ 29
1.3.5. Liên hệ giữa rối loạn chuyển hóa lipid và chứng đàm ẩm ................ 31
1.4. CÁC NGHIÊN CỨU VỀ THUỐC YHCT ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN
LIPID MÁU ................................................................................................ 31
1.4.1. Các nghiên cứu trong nƣớc ............................................................... 31
1.4.2. Các nghiên cứu tại Trung Quốc ........................................................ 35
1.4.3. Các nghiên cứu đơn lẻ từng vị thuốc điều chỉnh rối loạn lipid máu . 37
1.5. TÔNG QUAN VỀ BÀI THUỐC HSN ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID
MÁU............................................................................................................ 37
1.5.1. Nguồn gốc của bài thuốc................................................................... 38
1.5.2. Các vị thuốc trong bài thuốc HSN .................................................... 39
1.5.3. Cấu tạo và dạng bào chế của cao lỏng HSN ..................................... 46
Chƣơng 2 ......................................................................................................... 47
CHẤT LIỆU, ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 47
2.1. NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH ................................................................. 47
2.1.1. Chất liệu nghiên cứu ......................................................................... 47
2.1.2. Đối tƣợng nghiên cứu ....................................................................... 48
2.1.3. Phƣơng pháp nghiên cứu................................................................... 48
2.1.3.1. Nghiên cứu độc tính cấp .......................................................... 48
2.1.3.2. Nghiên cứu độc tính bán trƣờng diễn ...................................... 49
2.2. NGHIÊN CỨU THỰC NGHIỆM........................................................ 50
2.2.1. Chất liệu nghiên cứu ......................................................................... 50
2.2.2. Đối tƣợng nghiên cứu ....................................................................... 51
2.2.3. Phƣơng pháp nghiên cứu................................................................... 51
2.2.3.1. Mô hình rối loạn lipid máu nội sinh ........................................ 51
2.2.3.2. Mô hình gây rối loạn lipid máu ngoại sinh.............................. 52
2.3. NGHIÊN CỨU TRÊN LÂM SÀNG ................................................... 53
2.3.1. Chất liệu nghiên cứu ......................................................................... 53

2.3.2. Đối tƣợng nghiên cứu ....................................................................... 53
2.3.2.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân ............................................... 54
2.3.3. Phƣơng pháp nghiên cứu................................................................... 55
2.3.3.1. Thiết kế nghiên cứu ................................................................. 55
2.3.3.2. Các chỉ số nghiên cứu .............................................................. 56
2.3.3.3. Các chỉ tiêu đánh giá kết quả ................................................... 58
2.3.4. Địa điểm nghiên cứu ......................................................................... 58
2.3.5. Đạo đức trong nghiên cứu ................................................................. 59
2.3.6. Phƣơng pháp xử lý số liệu..................................................................... 59
Chƣơng 3 ......................................................................................................... 60
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ............................................................................. 60
3.1. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH .............................................. 60
3.1.1. Kết quả độc tính cấp.......................................................................... 60
3.1.2. Kết quả độc tính bán trƣờng diễn...................................................... 61
3.1.2.1. Tình trạng chung và sự thay đổi thể trọng của chuột .............. 61
3.1.2.2. Đánh giá chức năng tạo máu: .................................................. 62
3.1.2.3. Đánh giá mức độ hủy hoại tế bào gan ..................................... 63
3.1.2.4. Đánh giá thay đổi thành phần lipid máu: ................................. 64
3.1.2.5. Đánh giá chức năng thận: ........................................................ 65
3.1.2.6. Thay đổi về mô bệnh học......................................................... 65
3.2. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TRÊN THỰC NGHIỆM ......................... 68
3.2.1. Kết quả nghiên cứu mô hình rối loạn lipid máu nội sinh ................. 68
3.2.2. Kết quả nghiên cứu mô hình rối loạn lipid máu ngoại sinh.............. 70
3.3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU TRÊN LÂM SÀNG ................................. 73
3.3.1. Đặc điểm chung của đối tƣợng nghiên cứu ...................................... 73
3.3.2. Một số yếu tố nguy cơ ở bệnh nhân rối loạn chuyển hóa lipid máu . 76
3.3.3. Đặc điểm rối loạn lipid máu .............................................................. 77
3.3.4. Thay đổi các triệu chứng cơ năng theo YHCT ................................. 80

3.3.5. Thay đổi một số triệu chứng thực thể ............................................... 83
3.3.6. Biến đổi các chỉ số lipid máu trƣớc và sau điều trị ........................... 84
3.3.7. Đánh giá hiệu quả điều trị theo YHHĐ ............................................ 87
3.3.8. Đánh giá hiệu quả điều trị theo YHCT ............................................. 88
3.3.10. Đánh giá các tác dụng không mong muốn của thuốc ..................... 92
Chƣơng 4 ......................................................................................................... 94
BÀN LUẬN .................................................................................................... 94
4.1. SỰ LỰA CHỌN BÀI THUỐC CAO LỎNG HSN TRONG ĐIỀU TRỊ
RỐI LOẠN LIPID MÁU ............................................................................ 94
4.2. LỰA CHỌN THUỐC ĐỐI CHỨNG TRONG NGHIÊN CỨU ......... 99
4.3. NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH ............................................................... 101
4.3.1. Nghiên cứu độc tính cấp ................................................................. 101
4.3.2. Nghiên cứu độc tính bán trƣờng diễn ............................................. 101
4.4. TÁC DỤNG ĐIỀU CHỈNH LIPID MÁU CỦA CAO LỎNG HSN
TRÊN THỰC NGHIỆM ........................................................................... 102
4.4.1.Tác dụng điều chỉnh lipid của cao lỏng HSN trên mô hình gây rối
loạn lipid máu nội sinh .............................................................................. 102
4.4.2.Tác dụng điều chỉnh lipid máu của cao lỏng HSN trên mô hình gây
rối loạn lipid máu ngoại sinh..................................................................... 105
4.5. TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ LIPID MÁU CỦA CAO LỎNG HSN TRÊN
LÂM SÀNG .............................................................................................. 107
4.5.1.Tuổi và giới ...................................................................................... 107
4.5.1.1. Đặc điểm về tuổi .......................................................................... 107
4.5.1.2. Đặc điểm về giới .......................................................................... 109
4.5.2. Đặc điểm về nghề nghiệp ................................................................ 109
4.5.3. Một số yếu tố nguy cơ ở bệnh nhân rối loạn lipid máu .................. 110
4.5.3.1. Thừa cân, béo phì ....................................................................... 110


4.5.3.2. Mối liên quan giữa thói quen sinh hoạt và rối loạn chuyển hóa lipid

................................................................................................................... 111
4.5.3.3. Mối liên quan giữa thông số lipid và huyết áp............................. 112
4.5.4. Đặc điểm rối loạn lipid máu theo YHHĐ ....................................... 113
4.5.5. Đặc điểm rối loạn lipid máu theo YHCT ........................................ 113
4.5.6. Hiệu quả của cao lỏng HSN trong điều trị rối loạn chuyển hóa lipid
máu ............................................................................................................ 115
4.5.6.1. Tác dụng cải thiện các triệu chứng trên lâm sàng........................ 115
4.5.6.2. Tác dụng của cao lỏng HSN trên các chỉ số cận lâm sàng .......... 116
4.5.6.3. Hiệu quả điều trị rối loạn lipid máu của cao lỏng HSN theo tiêu
chuẩn của YHHĐ và YHCT ..................................................................... 121
4.5.7. Tác dụng không mong muốn của cao lỏng HSN ............................ 122
KẾT LUẬN ................................................................................................... 124
KIẾN NGHỊ .................................................................................................. 126


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1. 1. Đặc điểm các loại lipoprotein .......................................................... 6
Bảng 1. 2. Phân loại quốc tế rối loạn lipid máu theo Fredrickson [83] .......... 12
Bảng 1. 3. Phân loại của EAS 1987 (European Antherosis Society) [86] ...... 12
Bảng 1. 4. Đánh giá các mức độ RLLPM theo NCEP ATPIII ....................... 13
Bảng 1. 5. Liên hệ rối loạn chuyển hóa lipid và đàm ẩm ............................... 31
Bảng 1. 6. Thành phần vị thuốc trong bài thuốc HSN .................................... 46
Bảng 2. 1. Phân loại tăng huyết áp theo JNC VII ........................................... 55
Bảng 2. 2. Chỉ số nhân trắc theo tiêu chuẩn áp dụng cho ngƣời châu Á ........ 57
Bảng 2. 3. Phân loại mức độ cải thiện các chỉ số lipid máu ........................... 58
Bảng 3. 1. Ảnh hƣởng của cao lỏng HSN đến thể trọng chuột....................... 61
Bảng 3. 2. Ảnh hƣởng của cao lỏng HSN đến số lƣợng hồng cầu, bạch cầu,
tiểu cầu trong máu chuột ................................................................................. 62
Bảng 3. 3. Ảnh hƣởng của cao lỏng HSN đến hoạt độ AST, ALT trong máu
chuột ................................................................................................................ 63

Bảng 3. 4. Ảnh hƣởng của cao lỏng HSN đến nồng độ cholesterol toàn phần
trong máu chuột............................................................................................... 64
Bảng 3. 5. Ảnh hƣởng của cao lỏng HSN đến nồng độ creatinin trong máu
chuột ................................................................................................................ 65
Bảng 3. 6. Mô hình rối loạn lipid máu bằng Poloxamer - 407 ....................... 68
Bảng 3. 7. Tác dụng của HSN lên nồng độ lipid máu ở mô hình nội sinh ..... 68
Bảng 3. 8. Mô hình RLLPM bằng hỗn hợp dầu cholesterol ........................... 70
Bảng 3. 9. Sự thay đổi hoạt độ AST, ALT sau 4 tuần uống thuốc ................. 73
Bảng 3. 10. Phân bố độ tuổi của các đối tƣợng nghiên cứu............................ 74
Bảng 3. 11. Chỉ số lipid máu của các bệnh nhân trƣớc điều trị ...................... 77


Bảng 3. 12. Phân loại RLLPM theo De Gennes ............................................. 78
Bảng 3. 13. Phân loại RLLPM theo EAS ....................................................... 78
Bảng 3. 14. Đặc điểm về thể bệnh theo YHCT .............................................. 79
Bảng 3. 15. Sự liên quan giữa các thông số và huyết áp ................................ 79
Bảng 3. 16. Thay đổi các triệu chứng của nhóm Đàm trọc ứ trệ .................... 80
Bảng 3. 17. Thay đổi triệu chứng của nhóm tỳ thận dƣơng hƣ ...................... 81
Bảng 3. 18. Thay đổi các triệu chứng của nhóm Can thận âm hƣ .................. 82
Bảng 3. 19. Huyết áp động mạch của bệnh nhân sau điều trị ......................... 84
Bảng 3. 20. Sự thay đổi Cholesterol toàn phần và triglycerid của bệnh nhân
sau điều trị ....................................................................................................... 84
Bảng 3. 21. Sự thay đổi HDL-C, LDL-C toàn phần của bệnh nhân sau điều trị
......................................................................................................................... 85
Bảng 3.22. Tác dụng của cao lỏng HSN trên chỉ số TC/HDL-C, LDL/HDL 86
Bảng 3. 23. Mối liên quan giữa tăng huyết áp và hiệu quả điều trị rối loạn
lipid máu .......................................................................................................... 89
Bảng 3. 24. Hiệu quả điều trị rối loạn lipid máu theo De Gennes .................. 90
Bảng 3. 25. Hiệu quả điều trị rối loạn lipid máu theo các thể bệnh YHCT.... 91
Bảng 3. 26. Thay đổi một số chỉ số huyết học, sinh hóa sau điều trị ............. 92

Bảng 3. 27. Một số tác dụng không mong muốn ............................................ 93
Bảng 4. 1. So sánh hiệu lực điều chỉnh RLLPM của một số thuốc YHCT .. 120
Bảng 4. 2. Một số so sánh với các nghiên cứu của các tác giả trong nƣớc về
hiệu quả điều trị rối loạn lipid máu ............................................................... 121


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3. 1. Mối liên quan tuyến tính giữa liều lƣợng của cao lỏng HSN... và
tỷ lệ chuột chết …………………………………………………………...60
Biểu đồ 3. 2. Sự thay đổi cân nặng chuột cống trắng sau 4 tuần ........................ 70
Biểu đồ 3. 3. Tác dụng của cao lỏng HSN lên nồng độ lipid máu ở mô hình
ngoại sinh sau 2 tuần ....................................................................................... 71
Biểu đồ 3. 4. Tác dụng của cao lỏng HSN lên nồng độ lipid máu ở mô hình
ngoại sinh sau 4 tuần ....................................................................................... 72
Biểu đồ 3. 5. Biểu đồ giới tính của các đối tƣợng nghiên cứu........................ 74
Biểu đồ 3. 6. Nghề nghiệp của các đối tƣợng nghiên cứu .............................. 75
Biểu đồ 3. 7. Phân loại BMI ở các bệnh nhân trƣớc nghiên cứu .................... 76
Biểu đồ 3. 8. Một số thói quen sinh hoạt của các bệnh nhân RLLPM ........... 76
Biểu đồ 3. 9. Sự thay đổi BMI sau khi điều trị ............................................... 83
Biểu đồ 3. 10. Kết quả điều trị rối loạn lipid máu theo tiêu chuẩn YHHĐ .... 87
Biểu đồ 3. 11. Kết quả điều trị rối loạn lipid máu theo tiêu chuẩn YHCT ..... 88


DANH MỤC HÌNH
Hình 1. 1. Cấu trúc lipoprotein.......................................................................... 4
Hình 1. 2. Mô phỏng các loại lipoprotein ......................................................... 6
Hình 1. 3. Sơ đồ chuyển hóa Triglycerid ngoại sinh và nội sinh...................... 9
Hình 1. 4. Vận hóa tân dịch............................................................................. 25
Hình 3. 1 Hình thái vi thể gan chuột lô chứng (HE x 400) Tế bào gan bình
thƣờng

…………………………………………………………………66

Hình 3. 2 Hình thái vi thể gan chuột lô chứng (HE x 400) Tế bào gan thoái
hóa nhẹ ............................................................................................................ 66
Hình 3. 3 Hình thái vi thể gan chuột lô trị 1 sau 4 tuần uống thuốc thử Tế bào
gan bình thƣờng............................................................................................... 66
Hình 3. 4 Hình thái vi thể gan chuột lô trị 2 sau 4 tuần uống thuốc thử Tế bào
gan thoái hóa nhẹ............................................................................................. 66
Hình 3. 5 Hình thái vi thể thận chuột lô chứng (HE x 400) Thận bình thƣờng
......................................................................................................................... 67
Hình 3. 6 Hình thái vi thể thận chuột lô chứng (HE x 400) Thận bình thƣờng
......................................................................................................................... 67
Hình 3. 7 Hình thái vi thể thận chuột lô trị 2 sau 4 tuần uống thuốc thử Thận
bình thƣờng ..................................................................................................... 67
Hình 3. 8 Hình thái vi thể thận chuột lô trị 1 Sau 4 tuần uống thuốc thử Thận
bình thƣờng ..................................................................................................... 67


Luận án đầy đủ ở file: Luận án Full