Bước đầu nghiên cứu bào chế hệ vận chuyển thuốc quá bão hòa chứa itraconazol

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGÔ THỊ THANH NGA

BƯỚC ĐẦU NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
HỆ VẬN CHUYỂN THUỐC QUÁ BÃO
HÒA CHỨA ITRACONAZOL

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2018


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGÔ THỊ THANH NGA

MÃ SINH VIÊN: 1301286

BƯỚC ĐẦU NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
HỆ VẬN CHUYỂN THUỐC QUÁ BÃO
HÒA CHỨA ITRACONAZOL
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
TS. Nguyễn Thạch Tùng
Nơi thực hiện:
Bộ môn Bào chế

HÀ NỘI – 2018

LỜI CẢM ƠN
Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đối với thầy giáo TS. Nguyễn Thạch Tùng, người
đã luôn tận tâm hướng dẫn, động viên và giúp đỡ em trong quá trình học tập, nghiên
cứu cũng như hoàn thành khóa luận này.
Em xin chân thành cảm ơn các thầy cô và các anh chị kỹ thuật viên thuộc bộ môn
Bào chế đã hết lòng quan tâm, giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất trong quá trình em học
tập và thực nghiệm tại bộ môn.
Em xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, phòng Đào tạo, các Bộ môn Công nghiệp
dược, Bộ môn Thực vật, Bộ môn Dược liệu, Viện Công Nghệ Dược Phẩm Quốc Gia và
các phòng ban liên quan trong nhà trường, đã quan tâm và tạo điều kiện thuận lợi về
cơ sở vật chất và trang thiết bị cho em hoàn thành khóa luận này.
Em xin cảm ơn TS. Trần Trịnh Công – Bộ môn Vi sinh đã có giúp đỡ thiết thực về
hóa chất thí nghiệm trong quá trình em thực hiện đề tài.
Em xin cám ơn Th.S Phạm Tuấn Anh – Bộ môn Thực vật đã hỗ trợ về thiết bị thí
nghiệm trong quá trình em thực hiện đề tài.
Em cũng xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội đã
cùng với tri thức và tâm huyết, truyền đạt cho em những kiến thức quý báu trong suốt
thời gian học tập tại trường.
Cuối cùng em xin cảm ơn gia đình và bạn bè đã luôn giúp đỡ và động viên em trong
suốt thời gian qua.
Hà Nội, tháng 05 năm 2018
Sinh viên

Ngô Thị Thanh Nga


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ................................................................................................................. 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN ......................................................................................... 2
1.1 Tổng quan về hệ vận chuyển thuốc quá bão hòa .................................................. 2
1.1.1 Định nghĩa hệ vận chuyển thuốc quá bão hòa ........................................................ 2
1.1.2 Phân loại hệ vận chuyển thuốc quá bão hòa ........................................................... 4
1.1.3 Sự hình thành và duy trì trạng thái quá bão hòa của hệ vận chuyển thuốc quá bão
hòa ................................................................................................................................... 5
1.1.4 Ưu điểm của hệ vận chuyển thuốc quá bão hòa trong nâng cao sinh khả dụng đường
uống ................................................................................................................................. 7
1.1.5 Phương pháp nghiên cứu trạng thái quá bão hòa in vitro ....................................... 8
1.2 Tổng quan về itraconazol ...................................................................................... 11
1.2.1 Công thức cấu tạo ................................................................................................. 11
1.2.2 Tính chất lý hóa .................................................................................................... 12
1.2.3 Đặc điểm dược động học ...................................................................................... 12
1.2.4 Tác dụng dược lý, chỉ định ................................................................................... 12
1.2.5 Một số chế phẩm trên thị trường .......................................................................... 13
1.2.6 Một số phương pháp cải thiện độ hòa tan của itraconazol ................................... 13
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................... 16
2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị ........................................................................................ 16
2.1.1 Nguyên vật liệu..................................................................................................... 16
2.1.2 Thiết bị nghiên cứu ............................................................................................... 17
2.2 Nội dung nghiên cứu.............................................................................................. 17
2.3 Phương pháp nghiên cứu ...................................................................................... 17
2.3.1 Phương pháp bào chế............................................................................................ 17


2.3.2 Phương pháp đánh giá .......................................................................................... 18
CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ................................ 23

3.1 Nghiên cứu tiền công thức .................................................................................... 23
3.1.1 Phương pháp định lượng itraconazol ................................................................... 23
3.1.2 Phân tích một số đặc tính của nguyên liệu itraconazol ........................................ 24
3.2 Ảnh hưởng của chất diện hoạt tới quá trình hòa tan của itraconazol .............. 29
3.2.1 Ảnh hưởng của loại chất diện hoạt tới độ tan của itraconazol trong môi trường pH
1,2 .................................................................................................................................. 29
3.2.2 Ảnh hưởng của lượng chất diện hoạt tới quá trình hòa tan của itraconazol trong
môi trường pH 1,2 ......................................................................................................... 29
3.3 Ảnh hưởng của polyme tới quá trình kết tinh và hòa tan của itraconazol ...... 30
3.3.1 Ảnh hưởng của polyme tới quá trình kết tinh của itraconazol ............................. 30
3.3.2 Ảnh hưởng của polyme tới quá trình hòa tan của itraconazol.............................. 35
3.4 Nghiên cứu tương tác giữa itraconazol và polyme ............................................. 39
3.4.1 Tương tác giữa itraconazol và HPMCP ............................................................... 39
3.4.2 Tương tác giữa itraconazol và HPMC .................................................................. 40
3.5 Lựa chọn tá dược điều chỉnh pH vi môi trường ................................................. 41
3.5.1 Khảo sát loại tá dược điều chỉnh pH vi môi trường ............................................. 41
3.5.2 Khảo sát tỉ lệ tá dược điều chỉnh pH vi môi trường ............................................. 41
3.6 Đánh giá một số đặc điểm của hệ vận chuyển thuốc quá bão hòa .................... 43
3.6.1 Đánh giá trạng thái thù hình của itraconazol qua phổ nhiễu xạ tia X .................. 43
3.6.2 Đánh giá độ hòa tan itraconazol ........................................................................... 43
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ..................................................................................... 45
Kết luận ........................................................................................................................ 45
Kiến nghị ...................................................................................................................... 45
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ACN

Acetonitril

AUC

Area under the curve – Diện tích dưới đường cong

CDH

Chất diện hoạt

CMC

Critical micelle concentration – Nồng độ micelle tới hạn

CreEL

Cremorphor® EL

CreRH

Cremorphor® RH 40

DC

Dược chất

DCM

Dicloromethan

DMF

N,N-dimethylformamid

HPMC

Hydroxypropyl methylcellulose

HPMCP

2-hydroxy-propyl methylcellulose phtalat

HPTR

Hệ phân tán rắn

ITZ

Itraconazol

kl/kl

Khối lượng/khối lượng

kl/tt

Khối lượng/thể tích

KHVPC

Kính hiển vi phân cực

KHVQH

Kính hiển vi quang học

MeOH

Methanol

NaLS

Natri lauryl sulfat

SKD

Sinh khả dụng

TLTK

Tài liệu tham khảo

TPLL

Tách pha lỏng lỏng

VCTQBH

Vận chuyển thuốc quá bão hòa

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1 Phân loại hệ VCTQBH ...................................................................................4
Bảng 2.1 Nguyên liệu và các hóa chất làm nghiên cứu .............................................16
Bảng 2.2 Thiết bị nghiên cứu ......................................................................................17
Bảng 3.1 Khảo sát độ lặp lại của phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao ..............24
Bảng 3.2 Độ tan của ITZ trong môi trường pH 1,2 có CDH nồng độ 1% (37oC) .....29


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1 Nồng độ chất tan trong quá trình kết tinh [53] .............................................3
Hình 1.2 Sơ đồ minh họa sự thay đổi năng lượng tự do trong quá trình kết tinh [47]
.........................................................................................................................................4
Hình 1.3 Sơ đồ minh họa thuyết “spring – parachute” [13], [77] ...............................6
Hình 1.4 Phân loại các chất ức chế kết tinh [57] .........................................................6
Hình 1.5 Công thức cấu tạo phân tử của itraconazol ................................................11
Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan tuyến tính giữa độ hấp thụ quang và nồng
độ ITZ trong methanol .................................................................................................23
Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa giữa nồng độ và diện tích pic của ITZ
bằng phương pháp HPLC ............................................................................................24
Hình 3.3 Kết quả hòa tan của nguyên liệu ITZ ..........................................................25
Hình 3.4 Phổ nhiễu xạ tia X của ITZ nguyên liệu .....................................................26
Hình 3.5 Kết quả của kỹ thuật đo độ tắt UV và phổ huỳnh quang với các DC e)
sorafenib and f) griseofulvin [67] ................................................................................27
Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc của độ tắt theo nồng độ ITZ ở các môi trường
sử dụng HPMC lượng khác nhau ...............................................................................27
Hình 3.7 Ảnh hưởng của lượng CDH tới quá trình hòa tan của ITZ trong môi trường
pH 1,2 ............................................................................................................................30
Hình 3.8 Kết quả tráng phim ITZ – polyme quan sát bằng kính hiển vi quang học
theo thời gian ................................................................................................................32

Hình 3.9 Phổ nhiễu xạ tia X của tráng phim nguyên liệu ITZ, ITZ–HPMCP 55 ....33
Hình 3.10 Kết quả tráng phim ITZ với HPMC và HPMCP quan sát bằng kính hiển
vi quang học và kính hiển vi phân cực theo thời gian ................................................34
Hình 3.11 Đồ thị hòa tan của ITZ từ HPTR với HPMC trong môi trường pH 1,2 ..36
Hình 3.12 Thí nghiệm chuyển dung môi với các lượng HPMCP khác nhau ...........37
Hình 3.13 Thí nghiệm chuyển pH của HPTR chứa ITZ, HPMC, HPMCP và CreRH
.......................................................................................................................................38
Hình 3.14 Vùng hấp thụ hồng ngoại của liên kết ‒C=O của vòng triazol–3–on trong
mẫu ITZ nguyên liệu và các mẫu HPTR ITZ-HPMCP ở các tỉ lệ.............................40
Hình 3.15 Khả năng điều chỉnh pH môi trường của một số loại tá dược acid .........41


Hình 3.16 Khả năng điều chỉnh pH môi trường của hỗn hợp acid fumaric – acid
maleic ở các tỉ lệ ...........................................................................................................42
Hình 3.17 Phổ nhiễu xạ tia X của nguyên liệu ITZ và mẫu HPTR ITZ–HPMC–
HPMCP–CreRH (1–2–4–0,1) ......................................................................................43
Hình 3.18 Độ hòa tan của ITZ từ các hệ VCTQBH ...................................................44


ĐẶT VẤN ĐỀ
Itraconazol, một tác nhân kháng nấm phổ rộng dùng phổ biến qua đường uống, đã
được chứng minh trên lâm sàng là có hiệu quả trong điều trị nhiều bệnh nhiễm nấm. Do
thuộc nhóm II trong hệ thống phân loại sinh dược học (có độ tan trong nước kém và tính
thấm tốt qua màng sinh học), các hệ vận chuyển itraconazol dùng đường uống hiện nay
vẫn gặp nhiều hạn chế về hòa tan, dẫn đến vấn đề về hấp thu. Vì sinh khả dụng của
itraconazol từ dung dịch uống chỉ đạt 55%, liệu pháp điều trị hiện tại phải dựa vào liều
cao (200 mg một hoặc hai lần mỗi ngày) [33]. Hơn nữa, qua nhiều nghiên cứu về các
dạng đường uống của itraconazol, người ta nhận thấy sự dao động thất thường lớn về
khả năng hấp thu giữa các cá thể và ngay trong một cá thể [31], [33], [48]. Dùng liều
cao cùng với sự hấp thu không ổn định có thể dẫn đến tác dụng không mong muốn ở

một số bệnh nhân, cũng như làm giảm tỉ lệ điều trị thành công [50]. Như vậy, với mục
đích tạo ra sinh khả dụng cao và ổn định hơn (giúp giảm liều, giảm tác dụng không
mong muốn), việc phát triển các công thức cải thiện độ hòa tan của itraconazol rõ ràng
là rất cần thiết.
Từ lâu, nhiều hệ vận chuyển thuốc quá bão hòa của itraconazol đã được nghiên cứu
để nhằm nâng cao độ hòa tan dược chất qua đường uống. Dù ở Việt Nam hay trên thế
giới thì hầu hết các nhà bào chế chỉ tập trung vào việc tăng nhanh tỉ lệ hòa tan itraconazol
trong dạ dày, mà ít quan tâm đến khả năng hòa tan kém và kết tinh nhanh của dược chất
trong môi trường ở ruột non – nơi itraconazol được hấp thu chủ yếu. Nếu có thể đảm
bảo tạo ra và duy trì sự quá bão hòa itraconazol trong đường tiêu hóa trong một thời
gian dài, cả ở trong môi trường dạ dày và ruột non thì có thể sẽ khắc phục được vấn đề
hấp thu thấp và dao động sinh khả dụng của dược chất này. Vì vậy, chúng tôi thực hiện
đề tài “Nghiên cứu biện pháp cải thiện độ hòa tan của itraconazol” nhằm mục tiêu
sau:
1. Nghiên cứu các biện pháp cải thiện độ hòa tan của itraconazol
2. Bước đầu bào chế hệ vận chuyển thuốc quá bão hòa của itraconazol nhằm nâng
cao độ hòa tan dược chất trong môi trường pH 1,2 và môi trường pH 6,8.

1


CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1 Tổng quan về hệ vận chuyển thuốc quá bão hòa
1.1.1 Định nghĩa hệ vận chuyển thuốc quá bão hòa
1.1.1.1 Hệ vận chuyển thuốc quá bão hòa
Hệ vận chuyển thuốc quá bão hòa (Supersaturating drug delivery systems – SDDS)
được định nghĩa là hệ có khả năng đưa thuốc vào môi trường đường tiêu hóa ở nồng độ
cao hơn độ tan cân bằng của nó, tức là ở nồng độ quá bão hoà [15], [24].
Trong đó, độ tan cân bằng (hay độ tan tinh thể) là độ tan của một chất trong một dung
môi ở một điều kiện nhiệt độ, áp suất xác định, là tỉ lệ giữa lượng chất tan và lượng dung

môi của dung dịch bão hòa chất tan trong dung môi đã cho, khi quá trình hòa tan đã đạt
đến trạng thái cân bằng (số phân tử hòa tan vào dung dịch bằng số phân tử được kết tinh
lại từ dung dịch) [1]. Nồng độ quá bão hòa là nồng độ chất tan trong dung dịch khi hóa
thế của chất tan trong dung dịch cao hơn hóa thế của chất tan trong dung dịch bão hòa
[15], [71]. Tỉ số giữa nồng độ dung dịch (C) và độ tan cân bằng (C*) ở một nhiệt độ nhất
định gọi là độ quá bão hòa (DS):
DS =

C
C∗

Khi DS > 1, DS = 1 hoặc DS < 1, dung dịch lần lượt ở trạng thái quá bão hòa, trạng
thái bão hòa hoặc trạng thái dưới bão hòa [15], [52].
Hiện nay, có rất nhiều DC có độ tan kém trong nước, hệ VCTQBH là một hướng tiếp
cận phổ biến để làm tăng SKD đường uống trong thập kỷ qua. Hệ VCTQBH có thể ở
trạng thái ổn định hoặc giả ổn định về nhiệt động học trong công thức nhưng khi được
hòa tan hoặc phân tán trong môi trường đường tiêu hóa, nó tạo ra một dung dịch quá
bão hòa, giả ổn định về mặt nhiệt động [24].
1.1.1.2 Trạng thái quá bão hòa và sự kết tinh dược chất
Một dung dịch DC quá bão hòa, do có hóa thế cao hơn trạng thái cân bằng (bão hòa),
sẽ kém ổn định về mặt nhiệt động và có xu hướng trở lại trạng thái cân bằng (hóa thế
thấp nhất) thông qua sự kết tinh DC. Quá trình kết tinh DC có thể được chia thành nhiều
vùng [52] (hình 1.1):
+ Vùng ổn định (stable zone) là vùng có nồng độ DC tương đương hoặc thấp hơn độ
tan cân bằng của DC. Sự tự kết tinh không thể xảy ra khi nồng độ DC ở trong vùng này.

2


+ Vùng giả ổn định (metastable zone), nằm phía trên vùng ổn định, chính là khoảng

nồng độ quá bão hòa có thể tồn tại (trong một khoảng thời gian nhất định) mà không tạo
thành các tinh thể mới. Tuy nhiên, nếu thêm mầm tinh thể vào một dung dịch giả ổn
định, sự phát triển tinh thể sẽ xảy ra. Hệ VCTQBH dùng chất ức chế kết tinh có thể xem
là để làm tăng chiều rộng của vùng giả ổn định này [15].
+ Trên cùng là vùng không ổn định (labile/unstable zone), nơi sự tự kết tinh có thể
xảy ra, nhưng không phải là không thể tránh khỏi.

Hình 1.1 Nồng độ chất tan trong quá trình kết tinh [53]
Quá trình kết tinh từ dung dịch quá bão hòa chủ yếu bao gồm hai bước: sự tạo mầm
và sự phát triển tinh thể. Các phân tử chất tan phải hình thành các chùm/kết tập nhỏ (tạo
mầm) mà có thể phát triển về mặt kích thước thành các tinh thể nhìn thấy bằng mắt
thường (phát triển tinh thể). Mặc dù sự kết tinh từ dung dịch quá bão hòa là một quá
trình thuận lợi về mặt nhiệt động học (giảm lượng năng lượng tự do Gibbs), bước tạo
mầm vẫn cần năng lượng kích thích để vượt qua sức căng bề mặt giữa các tiểu phân nhỏ
(hình 1.2). Sự tạo mầm không bắt đầu cho tới khi đạt đến một mức quá bão hòa nhất
định để vượt qua rào cản năng lượng. Trong trường hợp cần năng lượng kích thích quá
cao, không có tinh thể mới nào có thể hình thành thì tạo ra một dung dịch quá bão hòa,
giả ổn định [9], [15]. Các chất ức chế kết tinh có khả năng kéo dài sự quá bão hòa của
các DC kém tan trong nước có thể do những tác động của chúng lên sự tạo mầm và/hoặc
sự phát triển tinh thể DC [25].

3


Hình 1.2 Sơ đồ minh họa sự thay đổi năng lượng tự do trong quá trình kết tinh [47]
1.1.2 Phân loại hệ vận chuyển thuốc quá bão hòa
Hệ VCTQBH có thể được chia thành hai nhóm chính [57] (bảng 1.1):
– Nhóm 1: Hệ VCTQBH được phát triển thông qua xây dựng công thức và công
nghệ.
– Nhóm 2: Hệ VCTQBH được phát triển thông qua điều chỉnh các tính chất hóa lý

của DC.
Bảng 1.1 Phân loại hệ VCTQBH
Loại hệ VCTQBH

Ví dụ

Hệ lipid vận chuyển thuốc

+ Hệ tự nhũ hóa chứa paclitaxel

+ Hệ tự nhũ hóa (SEDDS) [27]
+ Hệ tự nhũ hóa quá bão hòa + Hệ tự nhũ hóa quá bão hòa chứa
Nhóm

1:

Hệ

VCTQBH được
phát triển thông
qua xây dựng
công

thức

công nghệ

và

(S-SEDDS)

AMG-517 [25]

+ Hệ tự vi nhũ hóa

+ Hệ tự vi nhũ hóa chứa piroxicam

(SMEDDS)

[23]

+ Hệ nano tự nhũ hóa

+ Hệ nano tự nhũ hóa chứa

(SNEDDS)

quercetin [72]

Hệ phân tán rắn
+ Phun sấy

HPTR chứa ITZ [35], [43]

+ Đùn nóng chảy
Hệ nano

Hệ nano chứa danazol [74]

Phức chất

Phức hợp SBE – cyclodextrin [79]

Muối

Muối natri của celecoxib [30]

4


Nhóm

2:

Hệ

VCTQBH được

Đồng tinh thể AMG-517 và acid

Đồng tinh thể

benzoic [10]

phát triển thông Dạng vô định hình

Atorvastatin vô định hình [40]

qua điều chỉnh Hệ silica mang thuốc

Hệ silica mang ITZ [49]

các tính chất hóa
lý của DC.

Tiền chất

Fosamprenavir [78]

Đối với cả hai nhóm hệ VCTQBH, mục đích chính là làm tăng độ hòa tan DC và từ
đó tạo ra sự quá bão hòa DC. Một số hệ VCTQBH, đặc biệt là hệ VCTQBH trong nhóm
1, không chỉ tạo ra sự quá bão hòa mà còn kéo dài trạng thái này.
1.1.3 Sự hình thành và duy trì trạng thái quá bão hòa của hệ vận chuyển thuốc quá
bão hòa
Gần đây, việc hình thành và duy trì trạng thái quá bão hòa của hệ VCTQBH được
Guzmán và cộng sự mô tả bằng thuyết “spring – parachute” [30]. Dạng DC tạo ra sự
quá bão hòa DC được so sánh với "spring" (làm tăng đột ngột nồng độ DC), trong khi
các chất giúp duy trì trạng thái quá bão hòa bằng cách làm chậm/ức chế sự kết tinh DC
được so sánh với "parachute" (làm giảm chậm nồng độ DC).
Hình 1.3 thể hiện đồ thị giả thuyết của nồng độ DC hòa tan theo thời gian của các hệ
VCTQBH theo thuyết “spring – parachute” [13], [77].
+ Đường 1: sự hòa tan của DC dạng tinh thể ổn định nhất.
+ Đường 2: sự hòa tan của dạng DC “spring” khi không có chất ức chế chất kết tinh
(Precipitation Inhibitors – PIs). Nồng độ DC hòa tan đạt đỉnh (vượt quá độ tan tinh thể
– trạng thái quá bão hòa) nhưng sau đó giảm nhanh xuống độ tan tinh thể (trong vòng
vài phút đến một giờ) cùng với sự tạo mầm và phát triển tinh thể.
+ Đường 3: sự hòa tan của DC “spring” với sự có mặt của các chất ức chế kết tinh
“parachute”. Sự quá bão hòa DC được giữ ổn định trong thời gian dài (thường vài giờ),
tốc độ tạo mầm/phát triển tinh thể chậm hơn.
Có nhiều cách tiếp cận các dạng bào chế khác nhau để tạo ra sự quá bão hòa DC trong

đường tiêu hóa, có thể sử dụng dạng DC có năng lượng về nhiệt động học cao hơn dạng
tinh thể (VD: dạng vô định hình) hoặc dạng DC có độ tan tốt hơn dạng tinh thể, dẫn đến
tăng tốc độ và mức độ hòa tan (muối tinh thể, đồng tinh thể) [15].

5


Hình 1.3 Sơ đồ minh họa thuyết “spring – parachute” [13], [77]
Chất ức chế
kết tinh

Không là
polyme

Polyme

Có hoạt tính
bề mặt

VD: PEG,
Poloxamer,
Cremophor®

Không có
hoạt tính bề
mặt

VD:
cyclodextrin

Dẫn xuất
cellulose

Không phải
dẫn xuất
cellulose

VD: CMC,
HPMC,
HPMC-AS

VD: PVP,
PVP-VA,
Eudragit®

Hình 1.4 Phân loại các chất ức chế kết tinh [57]
Có nhiều loại chất ức chế kết tinh được nghiên cứu sử dụng trong hệ VCTQBH (hình
1.4). Việc lựa chọn các chất ức chế kết tinh không chỉ phụ thuộc vào tính chất của DC
mà còn phụ thuộc vào tính chất của chất ức chế kết tinh cũng như loại hệ VCTQBH
[76].

6


Các chất ức chế kết tinh có thể hoạt động theo một số cơ chế tác động lên sự tạo mầm
và sự phát triển tinh thể được suy ra từ lý thuyết, bao gồm [15], [76]:
+ Làm giảm mức độ quá bão hòa bằng cách tăng độ hòa tan
+ Làm tăng độ nhớt, dẫn đến giảm tính linh động của phân tử
+ Làm tăng năng lượng bề mặt mầm – môi trường, ví dụ: thay đổi mức solvat hóa
của phân tử hòa tan ảnh hưởng đến việc gắn thêm các phân tử vào bề mặt mầm.

+ Thay đổi lớp hấp phụ ở bề mặt mầm – môi trường, ví dụ: hấp phụ lên bề mặt mầm
do đó cản trở sự phát triển của tinh thể hoặc khiến bề mặt thô trở nên phẳng.
1.1.4 Ưu điểm của hệ vận chuyển thuốc quá bão hòa trong nâng cao sinh khả dụng
đường uống
SKD đường uống của thuốc phụ thuộc vào các điều kiện phức tạp trong đường tiêu
hóa như pH, lượng chất hoạt động bề mặt trong dịch mật, khả năng thấm khác nhau tùy
thuộc vào vị trí... Do sự thay đổi liên tục của môi trường cục bộ trong đường tiêu hóa và
sự khác nhau rất lớn về các điều kiện trong đường tiêu hóa giữa các bệnh nhân, độ hòa
tan ở đường tiêu hoá của các DC kém tan trong nước có thể thay đổi nhiều mức độ. Điều
này có thể tạo ra sự quá bão hòa và kết tinh nhanh DC hòa tan, từ đó dẫn đến sự dao
động lớn về SKD của các hoạt chất tan kém trong nước [57]. Ví dụ, các DC có tính base
yếu, do độ tan phụ thuộc vào pH, bị kết tinh đáng kể khi chuyển từ môi trường pH thấp
của dạ dày đến môi trường pH cao của ruột non [15].
Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra lợi ích của sự quá bão hòa đối với việc tăng cường vận
chuyển DC qua màng trong thử nghiệm in vitro [20], [59], cũng như sự hấp thu DC ở
đường tiêu hoá trong thử nghiệm in vivo [26], [51]. Sự hấp thu DC trong đường tiêu hoá
có thể được đánh giá bằng định luật Fick thứ nhất. Theo đó, thông lượng (J) của một DC
qua màng tế bào đường tiêu hóa phụ thuộc vào khả năng thấm của DC (P) và gradient
nồng độ DC trong đường tiêu hóa [15].
J = P.A.(Cg – Cb)

(1)

trong đó Cg và Cb lần lượt là nồng độ DC trong đường tiêu hóa và trong mao mạch
đường tiêu hóa, A là diện tích bề mặt hấp thu. Việc dùng hệ VCTQBH đường uống có
thể tạo ra nồng độ DC ở đường tiêu hóa (Cg) cao hơn nhiều độ tan cân bằng của DC, từ
đó giúp tăng gradient nồng độ trong đường tiêu hóa, dẫn đến tăng thông lượng qua màng
tế bào đường tiêu hóa của DC. Nếu mức nồng độ DC cao này hay sự quá bão hòa của
DC được duy trì trong suốt giai đoạn hấp thu ở đường tiêu hóa, có thể dẫn đến sự hấp
7

thu đường uống cao hơn và do đó có thể tăng SKD đường uống của các DC kém tan
trong nước [15], [24] (xem bảng PL 1.1).
Để hiểu rõ hơn, một số nhà nghiên cứu đã giải thích rằng trong một dung dịch quá
bão hòa, khi nồng độ DC vượt quá một ngưỡng nhất định (bằng hoặc cao hơn độ tan
VĐH của DC), hiện tượng tách pha lỏng lỏng (liquid liquid phase separation – LLPS)
sẽ xảy ra. Theo đó, hệ có 2 pha tồn tại trong trạng thái giả ổn định cân bằng với nhau:
một pha giàu DC (dạng giọt kích thước nano) phân tán trong một pha giàu nước (pha
dung dịch). Các giọt nano giàu DC có thể đóng vai trò như là kho chứa DC duy trì sự
quá bão hòa ở một giá trị không đổi trong pha dung dịch, giúp tốc độ khuếch tán qua
màng sinh học luôn được duy trì ở giá trị tối đa [32], [71]. Như vậy, hệ VCTQBH tạo ra
một dung dịch quá bão hòa DC trong đường tiêu hóa giúp quá trình hấp thu thuốc diễn
ra nhanh chóng và hiệu quả.
Các chất ức chế kết tinh đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì trạng thái quá bão
hòa. Các hệ VCTQBH dựa trên điều chỉnh tính chất lý hóa của DC, mà đa số không thể
duy trì sự quá bão hòa, thường phải kết hợp với các chất ức chế kết tinh. Ví dụ, celecoxib
là một DC có độ tan kém trong nước. Mức quá bão hòa (cao hơn khoảng 10 lần) tạo ra
từ muối natri của nó được duy trì trong khoảng 30 phút bằng cách sử dụng các chất ức
chế kết tinh như HPC và TPGS hoặc Pluronic® F127, dẫn đến tăng SKD đường uống so
với chế phẩm thương mại dạng acid (SKD > 90% so với 30%) [30]. Dai và cộng sự nhận
thấy rằng các công thức có khả năng ức chế kết tinh kém thu được SKD thấp hơn so với
các công thức có khả năng ức chế kết tinh tốt [18]. Một số hệ VCTQBH có chứa các
chất ức chế kết tinh (ví dụ, HPTR và hệ vận chuyển lipid) được thiết kế đặc biệt để duy
trì sự quá bão hòa của DC trong đường tiêu hoá, và do đó cho SKD đường uống của các
DC kém tan trong nước cao hơn và ít dao động hơn.
1.1.5 Phương pháp nghiên cứu trạng thái quá bão hòa in vitro
Có nhiều phương pháp in vitro để nghiên cứu trạng thái quá bão hòa, sự kết tinh hoặc
sự ức chế kết tinh. Các phương pháp khác nhau trong (1) cách tạo ra trạng thái quá bão,
(2) kĩ thuật đánh giá trạng thái quá bão hòa/sự kết tinh và (3) điều kiện thí nghiệm.

1.1.5.1 Cách tạo ra trạng thái quá bão hòa trong các thí nghiệm in vitro
Để đánh giá tiềm năng quá bão hòa/kết tinh của DC và/hoặc khả năng ức chế kết tinh
của các tá dược, việc tạo ra trạng thái quá bão hòa là bước quan trọng đầu tiên. Có nhiều

8


cách để hình thành trạng thái quá bão hòa, trong đó chuyển dung môi và chuyển pH là
hai phương pháp được áp dụng phổ biến nhất.
– Phương pháp chuyển dung môi (solvent – shift method)
Chuyển dung môi là một cách tiếp cận phổ biến và đơn giản để tạo ra quá trình quá
bão hòa [76]. Đầu tiên, DC kém tan trong nước được hòa tan hoàn toàn trong một dung
môi đồng tan với nước có khả năng hòa tan DC cao hơn đáng kể so với nước. Tiếp theo,
một thể tích dung dịch này được thêm vào môi trường nước cần nghiên cứu. Trạng thái
quá bão hòa sẽ được tạo ra do sự khác biệt về độ hòa tan. Một loạt các dung môi đã được
sử dụng như DMF, DMA [73], PG [76], 1,4–dioxan [43], dung dịch NaOH [30]...
Biết được độ tan của DC trong nước, bất kỳ mức quá bão hòa ban đầu nào cũng có
thể tạo ra bằng cách điều chỉnh nồng độ DC trong dung môi và/hoặc thể tích dung môi
thêm vào. Lưu ý rằng môi trường nước có thể bị thay đổi khả năng hòa tan DC khi bổ
sung thêm dung môi [14].
– Phương pháp chuyển pH (pH – shift method)
Phương pháp chuyển pH có thể được thực hiện để đánh giá tiềm năng quá bão hòa
của các DC ở dạng không ion hóa. Do sự ion hóa, sự hòa tan của các phân tử DC có thể
tăng lên đáng kể trong môi trường nước phân cực. Khi đó, sự thay đổi pH mà dẫn đến
giảm sự ion hóa sẽ nhanh chóng làm giảm độ hòa tan của DC và tạo ra trạng thái quá
bão hòa. So với phương pháp chuyển dung môi, phương pháp chuyển pH có thể thích
hợp hơn với các DC base yếu bởi cũng có sự thay đổi pH tự nhiên xảy ra khi chuyển từ
dạ dày đến ruột non có thể gây ra sự quá bão hòa in vivo [14]. Sự thay đổi pH có thể
được thực hiện trong một ngăn, ví dụ như một dung dịch có pH acid của một DC base
được bổ sung một chất đệm để tăng pH lên trên pKa của DC [43], [50]. Ngoài ra, có thể

dùng mô hình hai ngăn để thực hiện phương pháp chuyển pH (chuyển liên tục môi
trường trong ngăn cho sang môi trường trong ngăn nhận), ví dụ Kostewicz và cộng sự
theo dõi sự kết tinh của các DC base yếu trong môi trường pH kiềm (ngăn nhận) khi
bơm vào liên tục một dung dịch pH acid chứa DC hòa tan (ngăn cho) [42] (hình PL 1.1).
1.1.5.2 Một số kĩ thuật đánh giá trạng thái quá bão hòa/sự kết tinh
– Phát hiện sự kết tinh
Việc phát hiện sự kết tinh được sử dụng để đánh giá sự ổn định của hiện tượng quá
bão hòa. Các phương pháp khác nhau đã được nghiên cứu, bao gồm các phương pháp
kiểm tra trực quan và kính hiển vi quang học, phương pháp kính hiển vi phân cực (hình
9


PL 1.2), phương pháp đo quang phổ UV/VIS, phương pháp quang phổ Raman và phép
đo độ đục (hình PL 1.3) [14]. Các kĩ thuật phát hiện sự kết tinh mà có thể theo dõi sự
kết tinh liên tục trong suốt quá trình thí nghiệm có thể phát hiện thời gian lag trước khi
xuất hiện tinh thể (thời gian tạo mầm), ví dụ, sự tăng đột ngột mật độ hấp thụ quang và
từ đó giúp phân loại, sàng lọc các công thức hoặc các chất ức chế kết tinh.
– Thử hòa tan để đánh giá hệ vận chuyển thuốc quá bão hòa
Để đánh giá các đặc điểm hòa tan của hệ VCTQBH, thường sử dụng thiết bị một ngăn
truyền thống như thiết bị thử hòa tan USP I hoặc II. Tuy nhiên để xử lý mẫu quá bão
hòa nhanh chóng hơn (phân tách pha và pha loãng), một số nhà nghiên cứu đề xuất sử
dụng thiết bị thay thế, ví dụ như xi lanh quay có gắn đầu lọc [21] hoặc các ống ly tâm
đặt trong máy ly tâm [17]. Phương pháp hòa tan hệ VCTQBH cần phải có sự mô phỏng
sự thay đổi pH môi trường như trong đường tiêu hóa. Ngoài mô hình thử hòa tan một
ngăn và hai ngăn (xem phần 1.1.5.1), một mô hình đa ngăn gồm một ngăn “dạ dày”, một
ngăn “ruột”, một ngăn “hấp thu” và một ngăn chứa đã được Gu và cộng sự (2005) sử
dụng cho các hệ VCTQBH của hai DC base yếu (hình PL 1.4) [29]. So với các thí
nghiệm thử hòa tan thông thường, mô hình đa ngăn dường như giúp dự đoán chính xác
hơn ảnh hưởng của pH đường tiêu hóa tới SKD đường uống của thuốc.
1.1.5.3 Ảnh hưởng của một số điều kiện thí nghiệm

Khi thiết kế thí nghiệm để đánh giá trạng thái quá bão hòa, cần xem xét các điều kiện
thí nghiệm có thể ảnh hưởng đáng kể đến kết quả.
– Thủy động lực học (Hydrodynamics)
Từ lâu, người ta đã biết đến sự ảnh hưởng của thủy động lực học đến quá trình tạo
mầm và phát triển tinh thể của các phân tử DC. Dalvi và cộng sự nhận thấy khả năng
khuếch tán của các phân tử thuốc trong dung dịch (phụ thuộc vào thủy động học được
sử dụng) càng cao thì tốc độ tạo mầm càng tăng [19]. Năng lượng động học tăng do sự
khuấy trộn mạnh có thể giúp hệ vượt qua rào cản năng lượng kích thích để hình thành
mầm [15].
Tuy nhiên, khi đánh giá khả năng quá bão hòa và kết tinh của DC trong đường tiêu
hóa, rất ít nghiên cứu đề cập đến khía cạnh thủy động lực học (hình PL 1.5). Carlert và
cộng sự so sánh sự kết tinh in vitro của một DC thuộc nhóm II BCS (AZD0865) trong
mô hình khuấy (thiết bị USP II, tốc độ cánh khuấy 150 vòng/phút) so với mô hình rung
lắc (85 chu kỳ/phút, biên độ 2 cm) [16]. Họ quan sát thấy tốc độ kết tinh trong mô hình
10


rung lắc chậm hơn rõ rệt so với mô hình khuấy, từ đó nhấn mạnh tầm quan trọng của
thủy động lực học áp dụng trong phương pháp đánh giá. Vì tính di động trong đường
tiêu hóa ở trạng thái đói được cho là tương đối thấp hơn so với sự khuấy trộn kĩ lưỡng
thường được áp dụng trong các thử nghiệm hòa tan/kết tinh in vitro, có giả thuyết rằng
các thử nghiệm in vitro thường đánh giá sự kết tinh cao hơn [14].
– Môi trường
Trong thử nghiệm hòa tan, sử dụng môi trường là các dung dịch đệm đơn giản sẽ
không đủ để dự đoán chính xác hiệu quả in vivo của các công thức thuốc. Vì vậy, các
môi trường mô phỏng điều kiện dạ dày và ruột non ở trạng thái đói và no, dù chưa tối
ưu, đã được phát triển để cải thiện đáng kể tính chính xác của các tương quan in vitro –
in vivo [36]. Động học của sự kết tinh có thể bị ảnh hưởng bởi các thành phần trong dịch
tiêu hóa, bao gồm muối mật và phospholipid. Lehto và cộng sự nghiên cứu đặc điểm
hòa tan và kết tinh phức tạp của carbamazepin trong môi trường mô phỏng dịch ruột

trạng thái đói (Fasted state simulated intestinal fluid – FaSSIF). Họ phát hiện ra tương
tác giữa các phân tử natri taurocholat và carbamazepin đã ức chế sự hình thành tinh thể
dihydrat, do đó ngăn ngừa carbamazepin kết tinh [45].
– Nhiệt độ
Trên thực tế, đa số các thử nghiệm quá bão hòa in vitro được thực hiện ở nhiệt độ
phòng. Sự khác biệt về nhiệt độ trong các thí nghiệm đánh giá trạng thái quá bão hòa
thường ít được nhắc đến. Bằng quang phổ Raman, Alonzo và cộng sự đã chứng minh
đều có sự kết tinh nhanh chóng khi thử hòa tan felodipin VĐH ở 37oC hay 25oC nhưng
trạng thái quá bão hòa chỉ xảy ra ở 25oC [7]. Ví dụ này cho thấy cần thận trọng khi ngoại
suy các dữ liệu về trạng thái quá bão hòa/ sự kết tinh ở 25oC sang 37oC. Để dự đoán hiệu
quả in vivo của hệ VCTQBH, nên nghiên cứu ở điều kiện 37oC [14].
1.2 Tổng quan về itraconazol
1.2.1 Công thức cấu tạo

Hình 1.5 Công thức cấu tạo phân tử của itraconazol
‐ Công thức phân tử: C35H38Cl2N8O4
11


‐ Khối lượng phân tử: 705,64 g/mol
‐ Tên khoa học: 4-[4-[4-[4-[[cis-2-(2,4-diclorophenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-2-[(1RS)-1-methylpropyl]2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on [83].
1.2.2 Tính chất lý hóa
‐ Dạng bột màu trắng hay hơi vàng.
‐ Nhiệt độ nóng chảy: 165 – 170oC [58].
‐ DC có tính base yếu (pKa = 3,70, ngoại suy từ giá trị thu được từ dung dịch methanol)
và rất sơ nước (log Po/w = 5,66 ở pH 8,1) [34].
‐ Độ tan: DC thực tế không tan trong nước (khoảng 1 ng/ml ở pH 7, khoảng 5 µg/ml ở
pH 1) [58], [65]; rất khó tan trong alcol và tan tự do trong dicloromethan [83].
1.2.3 Đặc điểm dược động học
ITZ là DC thuộc nhóm II trong hệ thống phân loại sinh dược học (có độ tan trong

nước kém và tính thấm tốt qua màng sinh học), do đó có hạn chế về khả năng hấp thu
khi dùng đường uống. SKD tuyệt đối đường uống của dạng viên nang và dung dịch uống
lần lượt chỉ khoảng 30% và 55% [33], [34]. Hơn nữa, nhiều nghiên cứu đã chứng minh
DC này có sự dao động rất lớn về SKD đường uống giữa các cá thể [31], [48], [82].
Môi trường acid dịch vị làm tăng khả năng hòa tan và tối ưu hóa sự hấp thu của ITZ
[2], [82]. Ngược lại, sự hấp thu DC này bị giảm khi sử dụng đồng thời với các thuốc gây
giảm độ acid dịch vị, như các thuốc ức chế bơm proton hoặc các thuốc kháng thụ thể
H2 [68]. Nồng độ đỉnh trong huyết tương của ITZ đạt được trong khoảng 2 – 5 giờ [2],
sau khi uống các liều 50, 100 và 200 mg sau ăn lần lượt là 45, 132 và 289 ng/ml [33].
ITZ có thể tích phân bố lớn (10,7 L/kg), liên kết 99,8% với protein huyết tương và
tập trung chủ yếu vào các mô và tổ chức trong cơ thể [2], [33].
ITZ được chuyển hóa chủ yếu bởi hệ CYP3A4 ở gan, tạo ra hơn 30 chất chuyển hóa.
Trong đó, hydroxyitraconazol (ITZ – OH) là chất chuyển hóa chính, cũng có hoạt tính
kháng nấm [2], [33].
Thời gian bán thải của ITZ khi dùng một liều đơn đường uống ở người là 15 – 24
giờ [11], [82]. Khoảng 3 – 18% liều uống được bài xuất qua phân dưới dạng không biến
đổi. Khoảng 40% liều được bài xuất qua nước tiểu ở dạng không còn hoạt tính [2], [33].
1.2.4 Tác dụng dược lý, chỉ định

12


1.2.4.1 Tác dụng dược lý
ITZ là tác nhân chống nấm nhóm triazol, có phổ hoạt tính rộng trên nhiều chủng nấm
như Aspergillus, Coccidioides, Cryptococcus, Candida, Histoplasma, Blastomyces,
Sporotrichosis… ITZ ức chế các enzym cytochrom P450 tham gia quá trình sinh tổng
hợp ergosterol, một thành phần thiết yếu của màng tế bào nấm từ đó làm ảnh hưởng đến
sự sống và phát triển của tế bào nấm [2], [33], [66].
1.2.4.2 Chỉ định
ITZ được chỉ định trong điều trị các trường hợp nhiễm nấm ở cả bệnh nhân bị suy

giảm miễn dịch và bệnh nhân không suy giảm miễn dịch sau đây [2], [33]:
 Bệnh nấm Candida ở miệng, thực quản; ở âm hộ, âm đạo.
 Lang ben.
 Bệnh nấm da nhạy cảm với ITZ (như bệnh do nhóm dermatophytes).
 Bệnh nấm móng chân, móng tay (tinea unguium).
 Bệnh nấm Blastomyces hoặc Histoplasma phổi và ngoài phổi.
 Bệnh nấm Aspergillus phổi và ngoài phổi ở bệnh nhân không dung nạp hoặc kháng
với amphotericin B.
1.2.5 Một số chế phẩm trên thị trường
 Viên nang cứng: Sporanox® 100 mg; Sporal 100 mg; Itcon 100 mg...
 Dung dịch uống: Sporanox® 10 mg/ml.
 Dạng tiêm tĩnh mạch: Sporanox® IV 10 mg/ml.
1.2.6 Một số phương pháp cải thiện độ hòa tan của itraconazol
Hiện nay, có rất nhiều hướng tiếp cận khác nhau để cải thiện độ hòa tan và nâng cao
SKD của ITZ. Sau đây là tóm tắt một số phương pháp của các nghiên cứu trên thế giới.
 Tạo muối
+ Shevchenko và cộng sự (2012) đã tạo ra muối ITZ dihydroclorid và ITZ
trihydroclorid có độ hòa tan trong môi trường pH 1,2 cao gấp 40 – 50 lần so với ITZ
đơn độc [65].
+ Nghiên cứu của Bagavatula (2014) chỉ ra các muối ITZ hydroclorid, ITZ mesylat,
ITZ besylat có độ tan trong nước tương ứng tăng 17, 119, 138 lần và độ tan trong môi
trường pH 1,2 tăng 12, 53, 67 lần so với ITZ đơn độc [8].
 Điều chỉnh pH vi môi trường

13


Yin và cộng sự (2015) bào chế HPTR của ITZ với HPMC, Pluronic F127 và acid Lascorbic và nhận xét rằng acid L-ascorbic trong các tiểu phân có thể duy trì vi môi trường
acid trong quá trình hòa tan, giúp tăng hòa tan DC trong các môi trường pH 4,5 và pH
6,8 so với chế phẩm thương mại Sporanox® [80].

 Tạo đồng tinh thể với acid dicarboxylic
+ Nhóm nghiên cứu của Remenar (2003) bào chế đồng tinh thể của cis-ITZ với lần
lượt acid succinic, acid L-malic và acid L-tartaric đều cho độ hòa tan trong môi trường
pH 1,2 cao gấp 4 – 20 lần so với tinh thể ITZ [62].
+ Karashima và cộng sự (2017) thực hiện thí nghiệm dùng dạng bột đồng tinh thể
ITZ – acid succinic và ITZ – acid L-tartaric trên chuột qua đường phổi cho thấy sự hấp
thu hiệu quả hơn nhiều so với ITZ tinh thể có kích thước tương đương (AUC0 – 8h tương
ứng cao gấp 24 lần và 19 lần) [39].
 Tạo phức với cyclodextrin
Nhiều nghiên cứu đã bào chế dung dịch ITZ và 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin
(HPβCD) ở các nồng độ khác nhau. Việc tạo phức với HPβCD cải thiện đáng kể độ hòa
tan của ITZ trong các môi trường pH khác nhau [59] và đạt SKD trên người cao hơn so
với chế phẩm thương mại dạng viên nang [11].
 Sử dụng đồng dung môi
Thí nghiệm của Ghorab (2015) chỉ ra khi dùng 75% đồng dung môi lần lượt là
glycerol, propylen glycol và PEG 400 giúp làm tăng độ tan trong nước của ITZ lên tương
ứng 0,17; 24,02 và 57,51 mg/ml [28].
 Thêm chất diện hoạt
+ Có các nghiên cứu đã thực hiện so sánh hệ 2 thành phần chứa ITZ và polyme với
hệ 3 thành phần tương ứng có thêm một CDH. Kết quả chứng minh CDH góp phần cải
thiện độ hòa tan của ITZ trong thí nghiệm hòa tan in vitro và nâng cao SKD trong thử
nghiệm in vivo trên động vật [3], [43].
+ Công thức dung dịch uống chứa ITZ khi có thêm CDH tỉ lệ thích hợp (CreRH [28],
Poloxamer 407 [37]) làm tăng độ hòa tan trong môi trường acid so với chế phẩm thương
mại dạng viên nang.
 Giảm kích thước tiểu phân – công nghệ nano
+ Sun và cộng sự (2011) bào chế hệ hỗn dịch nano (300 nm) của ITZ, Lutrol F127 và
natri lauryl sulfat với hơn 85% DC hòa tan sau 90 phút trong môi trường pH 1,2, so với
14

tỉ lệ hòa tan chỉ 10% của bột ITZ thô. Thí nghiệm in vivo trên chuột thu được kết quả
AUC của hệ nano cao hơn 50,6 lần bột ITZ thô [69].
+ Sexena và cộng sự (2013) qua sàng lọc năm loại dầu, bốn CDH và bốn chất đồng
diện hoạt, đã chọn được công thức hệ nano tự nhũ hóa tối ưu chứa ITZ, N-methyl-2pyrrolidon, Labrasol và Transcutol. Công thức này giải phóng 94% DC trong môi trường
hòa tan pH 1,2 sau 120 phút và làm tăng đáng kể tỉ lệ hấp thu đường uống ở chuột so
với ITZ tinh khiết [64].
 Tạo HPTR vô định hình
+ Nhiều nhóm nghiên cứu đã bào chế HPTR với các loại polyme HPMC, HPMCP,
HPMCAS, PVP và Eudragit L khác nhau bằng phương pháp đùn nóng chảy. Kết quả
đều cho độ hòa tan trong cả môi trường pH 1,2 và pH 6,8 cao hơn nhiều so với nguyên
liệu ITZ và hỗn hợp vật lý tương ứng [43], [50].
+ Maghraby và cộng sự (2009) bào chế HPTR vô định hình của ITZ với HPMC và
Pluronic F68 bằng phương pháp bốc hơi dung môi dưới áp suất giảm cho thấy độ hòa
tan trong môi trường pH 1,2 sau 120 phút tăng gấp 11 lần so với ITZ tinh khiết và có
thể so sánh với chế phẩm thương mại [46]. Engers và cộng sự (2010) cũng dùng phương
pháp này bào chế HPTR của ITZ và HPMCP, thử nghiệm in vivo trên chó cho thấy SKD
vượt trội so với ITZ tinh thể (Cmax cao gấp 16 – 35 lần) [22].
+ Phun sấy là một trong những phương pháp hiệu quả và được dùng phổ biến để bào
chế HPTR vô định hình hai và ba thành phần của ITZ giúp cải thiện độ hòa tan của DC
này [3], [35].
Qua đây, có thể thấy trên thế giới và ở Việt Nam, khi nghiên cứu các phương pháp
cải thiện độ hòa tan DC, đã có rất nhiều nhà bào chế sử dụng ITZ làm chất mô hình.
Phần lớn các nghiên cứu in vitro của họ đều chỉ tập trung vào nâng cao độ hòa tan ITZ
trong môi trường acid. Như đã biết, độ tan của ITZ ở pH cao (1 ng/ml ở pH 7) có thể
kém hơn hàng nghìn lần so với ở pH thấp (5 µg/ml ở pH 1). Sự hấp thu DC này lại chủ
yếu ở đoạn đầu ruột non [44], [81], nơi có pH cao hơn hẳn pH acid trong dịch dạ dày.
Nếu không có biện pháp giữ độ hòa tan ở mức cao trong môi trường này, thì khi chuyển
từ dạ dày xuống ruột non, DC sẽ nhanh chóng bị kết tủa hết. Do đó, đề tài được thực
hiện để tìm biện pháp làm tăng độ hòa tan in vitro của ITZ trong cả môi trường pH 1,2

và pH 6,8, với mong muốn hướng tới đạt được sinh khả dụng đường uống ổn định và
cao hơn.
15


CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị
2.1.1 Nguyên vật liệu
Bảng 2.1 Nguyên liệu và các hóa chất làm nghiên cứu
STT

Nguyên liệu

Nguồn gốc

Tiêu chuẩn

Ấn Độ

BP 2010

1

Itraconazol

2

HPMC E606

Nhật

TCNSX

3

HPMCP 55

Nhật

TCNSX

4

HPMC K4M

Nhật

TCNSX

5

Gelucire 44/14

Pháp

EP

6

Gelucir 48/16

Pháp

EP

7

Acid citric monohydrat

Trung Quốc

DĐVN IV

8

Acid fumaric

Trung Quốc

TCNSX

9

Acid maleic

Trung Quốc

TCNSX

10

Acid succinic

Merck

EP

11

Cremophor RH40

Pháp

EP

12

Cremophor EL

Pháp

EP

13

Natri lauryl sulfat

Trung Quốc

TCNSX

14

Tween 80

Trung Quốc

TCNSX

15

Aerosil

Trung Quốc

TCNSX

16

Dimethylformamid

Trung Quốc

TCNSX

17

Dicloromethan

Trung Quốc

TCNSX

18

Methanol

Trung Quốc

DĐVN IV

19

Acid hydrocloric

Trung Quốc

DĐVN IV

20

Natri hydroxid

Trung Quốc

DĐVN IV

21

Natri clorid

Trung Quốc

DĐVN IV

22

Trinatri phosphat

Trung Quốc

DĐVN IV

23

Kali dihydrophosphat

Trung Quốc

DĐVN IV

24

Methanol

Mỹ

Dùng cho HPLC

25

Nước cất

Việt Nam

TCNSX

16