Nghiên cứu bào chế viên acyclovir đa lớp giải phóng kéo dài

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN THU HÀ

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
VIÊN ACYCLOVIR ĐA LỚP
GIẢI PHÓNG KÉO DÀI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2018


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN THU HÀ
Mã sinh viên: 1301112

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
VIÊN ACYCLOVIR ĐA LỚP
GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
1. TS. Hoàng Ngọc Hà
2. TS. Dương Thị Hồng Ánh
Nơi thực hiện:
Bộ môn Bào chế
Trường Đại học Dược Hà Nội

HÀ NỘI - 2018


LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lời cảm ơn chân thành và lòng biết ơn sâu sắc đến TS.
Hoàng Ngọc Hà và TS. Dương Thị Hồng Ánh, hai thầy cô đã tận tình chỉ bảo, động
viên, giúp đỡ và tạo mọi điều kiện để tôi thực hiện và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp
này.
Tôi xin trân trọng cảm ơn các thầy cô và anh chị kĩ thuật viên Bộ môn Bào chế
đã giúp đỡ nhiệt tình cũng như tạo điều kiện thuận lợi về thời gian và trang thiết bị cho
tôi để hoàn thành khóa luận này.
Nhân đây tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới các thầy cô trong Ban giám hiệu, các
phòng ban và cán bộ nhân viên trường Đại học Dược Hà Nội, những người đã dạy bảo,
giúp đỡ tôi trong suốt 5 năm học tập tại trường.
Cuối cùng, tôi muốn gửi lời cảm ơn đến gia đình của tôi, bạn bè luôn bên cạnh
động viên, giúp đỡ và sát cánh bên tôi suốt thời gian học tập, hoàn thành khóa luận.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, tháng 5 năm 2018
Sinh viên

Trần Thu Hà


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ.................................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN .........................................................................................2
1.1. Tổng quan về ACV ...............................................................................................2
1.1.1. Đặc điểm phân tử ............................................................................................2
1.1.2. Tính chất vật lý và hóa học .............................................................................2
1.1.3. Dược động học................................................................................................2

1.1.4. Tác dụng dược lý và chỉ định .........................................................................3
1.1.5. Một số biệt dược chứa ACV ...........................................................................3
1.2. Viên nén GPKD ....................................................................................................4
1.2.1. Ưu, nhược điểm của viên nén GPKD .............................................................4
1.2.2. Phân loại viên nén GPKD ...............................................................................4
1.2.3. Hệ GPKD dạng cốt .........................................................................................5
1.2.4. Một số polyme dùng trong viên nén GPKD ...................................................7
1.2.5. Một số nghiên cứu về viên nén ACV GPKD .................................................7
1.3. Viên đa lớp ............................................................................................................8
1.3.1. Khái niệm........................................................................................................8
1.3.2. Ưu, nhược điểm của viên đa lớp.....................................................................8
1.3.3. Phân loại viên đa lớp ......................................................................................9
1.3.4. Kỹ thuật Geomatrix® ....................................................................................12
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......................15
2.1. Nguyên liệu, thiết bị ............................................................................................15
2.2. Nội dung nghiên cứu ...........................................................................................15
2.3. Phương pháp nghiên cứu .....................................................................................16
2.3.1. Xây dựng đường chuẩn biểu diễn mối tương quan giữa độ hấp thụ và nồng
độ dung dịch ACV ..................................................................................................16
2.3.2. Phương pháp bào chế viên ACV ..................................................................16
2.3.3. Phương pháp thử hòa tan viên nén ACV ......................................................16
2.3.4. Xác định hàm lượng dược chất trong viên nén ACV ...................................17
2.3.5. Đánh giá độ đồng đều khối lượng ................................................................17
2.3.6. Đánh giá độ cứng của viên ...........................................................................17


2.3.7. Đánh giá độ bở của viên ...............................................................................17
2.3.8. Đánh giá sự tách lớp của viên.......................................................................18
CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM - KẾT QUẢ - BÀN LUẬN....................................19
3.1. Xây dựng đường chuẩn của ACV trong môi trường nước..................................19

3.2 . Nghiên cứu bào chế viên nén ACV một lớp ......................................................19
3.3. Nghiên cứu bào chế viên ACV ba lớp GPKD ....................................................21
3.3.1. Ảnh hưởng của khối lượng lớp ngoài đến GPDC ........................................21
3.3.2. Ảnh hưởng của tá dược ở lớp ngoài đến GPDC ...........................................23
3.3.3. Ảnh hưởng của tá dược ở lớp giữa đến giải phóng dược chất .....................25
3.4. Xây dựng công thức viên ba lớp giải phóng dược chất theo động học bậc 0 trong
12 giờ ..........................................................................................................................27
3.4.1. Xây dựng công thức viên có tá dược gồm HPMC E6 và GX ......................27
3.4.2. Xây dựng công thức viên với tá dược gồm HPMC E6, EC và GX ..............32
3.5. Lựa chọn công thức .............................................................................................34
3.6. Bàn luận...............................................................................................................35
3.6.1. Sử dụng HPMC E6, GX, EC trong viên GPKD ...........................................35
3.6.2. Đặc điểm của viên đa lớp .............................................................................36
3.6.3. Ưu, nhược điểm của nghiên cứu ...................................................................37
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .....................................................................................39


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
ACV

: Acyclovir

EC

: Ethylcellulose

G

: Lớp giữa

GPDC

: Giải phóng dược chất

GPKD

: Giải phóng kéo dài

GX

: Gôm xanthan

HPMC

: Hydroxypropyl methyl cellulose

MgSt

: Magnesi stearat

N

: Lớp ngoài

NSX

: Nhà sản xuất

TKHH

: Tinh khiết hóa học


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Độ tan của ACV trong môi trường nước tại các pH khác nhau ở 37oC.......... 2
Bảng 1.2. Một số biệt dược chứa ACV ........................................................................... 3
Bảng 2.1. Nguyên liệu và các hóa chất sử dụng trong nghiên cứu ............................... 15
Bảng 3.1. Độ hấp thụ ở bước sóng 294 nm của các dung dịch ACV trong môi trường
nước ............................................................................................................................... 19
Bảng 3.2. Công thức viên ACV một lớp sử dụng loại tá dược độn khác nhau ............. 20
Bảng 3.3. Công thức mỗi viên với khối lượng lớp ngoài thay đổi ................................ 22
Bảng 3.4. Công thức mỗi viên với tỉ lệ GX lớp ngoài thay đổi .................................... 23
Bảng 3.5. Công thức mỗi viên với tỉ lệ EC lớp ngoài thay đổi ..................................... 24
Bảng 3.6. Công thức mỗi viên với tỉ lệ GX lớp giữa thay đổi ...................................... 25
Bảng 3.7. Công thức mỗi viên với tỉ lệ EC lớp giữa thay đổi ....................................... 26
Bảng 3.8. Công thức mỗi viên với tỉ lệ GX lớp ngoài là 75%, tỉ lệ GX lớp giữa thay đổi
....................................................................................................................................... 28
Bảng 3.9. Công thức mỗi viên với tỉ lệ GX lớp ngoài là 50%, tỉ lệ GX lớp giữa ......... 29
Bảng 3.10. Công thức mỗi viên với tỉ lệ GX lớp ngoài hoặc lớp ngoài là 60%, tỉ lệ GX
lớp còn lại là 50% .......................................................................................................... 31
Bảng 3.11. Công thức mỗi viên chứa HPMC E6 ở lớp giữa, HPMC E6, EC và GX ở
lớp ngoài ........................................................................................................................ 32
Bảng 3.12. Công thức mỗi viên chứa HPMC E6, GX ở lớp ngoài, HPMC E6 và EC ở
lớp giữa. ......................................................................................................................... 33


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Công thức hóa học của ACV ........................................................................... 2
Hình 1.2. Viên đa lớp ...................................................................................................... 8
Hình 3.1. Đường chuẩn của ACV trong môi trường nước tại bước sóng 294 nm ........ 19

Hình 3.2. Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của loại tá dược đến tốc độ GPDC ................... 20
Hình 3.3. Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của khối lượng lớp ngoài đến tốc độ GPDC .... 22
Hình 3.4. Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của tỉ lệ GX lớp ngoài đến tốc độ GPDC ......... 23
Hình 3.5. Đồ thị biểu diển ảnh hưởng của tỉ lệ EC lớp ngoài đến tốc độ GPDC .......... 24
Hình 3.6. Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của tỉ lệ GX lớp giữa đến tốc độ GPDC ........... 25
Hình 3.7. Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của tỉ lệ EC lớp giữa đến tốc độ GPDC............ 26
Hình 3.8. Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của tỉ lệ GX lớp ngoài là 75%, tỉ lệ GX lớp giữa
là 50% đến tốc độ GPDC............................................................................................... 28
Hình 3.9. Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của tỉ lệ GX ở cả 2 lớp là 75% đến tốc độ
GPDC............................................................................................................................. 28
Hình 3.10. Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của tỉ lệ GX ở cả 2 lớp là 50% đến................. 29
Hình 3.11. Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của tỉ lệ GX lớp ngoài là 50%, tỉ lệ GX lớp giữa
là 75% đến tốc độ GPDC............................................................................................... 30
Hình 3.12. Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của tỉ lệ GX ở lớp giữa và lớp ngoài đến ....... 31
Hình 3.13. Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của tỉ lệ GX, HPMC E6, EC ở lớp ngoài đến tốc
độ GPDC........................................................................................................................ 33
Hình 3.14. Đồ thị hòa tan của các viên có chứa HPMC E6, GX ở lớp ngoài, HPMC E6
và EC ở lớp giữa ............................................................................................................ 34


ĐẶT VẤN ĐỀ
Đường uống là đường dùng phổ biến nhất trong các đường dùng thuốc cho mục
đích toàn thân bởi sự tiện lợi, dễ sử dụng. Dạng thường dùng nhất đường uống là viên
nén. Tuy nhiên, bào chế theo dạng viên nén quy ước có nhiều nhược điểm như: có thể
phải sử dụng liều lớn hoặc dùng nhiều lần với các dược chất có thời gian bán thải ngắn,
sinh khả dụng bị ảnh hưởng bởi các yếu tố trong đường tiêu hóa... Để khắc phục, thuốc
GPKD dùng theo đường uống ra đời giúp GPDC theo thời gian, vị trí, thuận tiện cho
người sử dụng, giảm các tác dụng không mong muốn. Viên đa lớp là một loại trong các
dạng viên GPKD không chỉ có tác dụng của thuốc GPKD mà còn có hình thức đẹp mắt
và nhiều ưu điểm khác như giải phóng dược chất theo động học bậc 0, phối hợp các

dược chất tương kị, kết hợp các chương trình giải phóng thuốc… Viên đa lớp là một xu
hướng mới đang được phát triển trong bào chế thuốc hiện nay [33].
ACV là một purin nucleosid tổng hợp, được dùng để điều trị các bệnh gây ra do
một số loại virus. Tuy nhiên thuốc có thời gian bán thải ngắn (2 - 3 giờ) nên nếu dùng
dạng thuốc qui ước thì phải uống nhiều lần trong ngày (4 - 6 lần), hoặc sử dụng hàm
lượng lớn như 400 mg và 800 mg gây phiền phức cho bệnh nhân [2]. Vì vậy, nghiên
cứu bào chế viên ACV GPKD mang lại rất nhiều ưu điểm trong sử dụng và tăng hiệu
quả điều trị.
Vì viên acyclovir đa lớp có thể giải phóng kéo dài theo động học bậc 0 nên chúng
tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “ Nghiên cứu bào chế viên acyclovir đa lớp giải phóng
kéo dài” với mục tiêu như sau:
˗

Bào chế được viên nén ACV 200 mg giải phóng theo động học bậc 0 trong 12

giờ bằng phương pháp dập viên ba lớp.

1


CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về ACV
1.1.1. Đặc điểm phân tử

Hình 1.1. Công thức hóa học của ACV
ACV có công thức hóa học như trên (hình 1.1) và đặc điểm phân tử như sau [1]:
˗

Công thức phân tử : C8H11N5O3.

˗

Phân tử lượng

: 225,2.

˗

Tên khoa học

: 2-amino-9-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-1,9-dihydro-6H-purin-

6-on.
1.1.2. Tính chất vật lý và hóa học
ACV tồn tại dưới dạng bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng. ACV khó tan trong
nước và có độ tan phụ thuộc vào nhiệt độ và pH môi trường (Bảng 1.1) [6].
Bảng 1.1. Độ tan của ACV trong môi trường nước tại các pH khác nhau ở 37oC.
pH môi trường

1,2

4,5

5,8

6,8

7,4

Độ tan (mg/ml)

> 3,5

2,6

2,3

2,4

2,5

1.1.3. Dược động học
ACV có sinh khả dụng theo đường uống thấp và không ổn định, khoảng 10-20%.
Trong đường tiêu hóa, ACV được hấp thu chậm, không hoàn toàn, chủ yếu theo cơ chế
khuếch tán thụ động và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn [2].
ACV phân bố trong các dịch và nhiều cơ quan của cơ thể. ACV liên kết với
protein thấp, khoảng 20% (9 - 33%). Sau khi uống thuốc, thời gian đạt nồng độ đỉnh
trong huyết tương là 1,5 - 2 giờ. Thuốc qua được hàng rào nhau thai và có thể phân bố
trong sữa mẹ [2].
Phần lớn thuốc được hấp thu vào máu được đào thải qua thận dưới dạng không

2


biến đổi. Thời gian bán thải của ACV ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường
khoảng 2 - 3 giờ, ở trẻ sơ sinh là 4 giờ, còn ở bệnh nhân suy thận mạn là 19,5 giờ [2].
1.1.4. Tác dụng dược lý và chỉ định
ACV là một purin nucleosid tổng hợp, có tác dụng kháng lại các loại virus Herpes
simplex typ 1, Herpes simplex typ 2, Varicella zoster, Epstein Barr và Cytomegalo [2].
Do đó, ACV được chỉ định để điều trị khởi đầu và dự phòng nhiễm Herpes

simplex typ 1 và typ 2 ở da, niêm mạc, thần kinh và sinh dục. ACV còn dùng để điều trị
thủy đậu (bệnh gây ra do virus Varicella zoster) [2].
1.1.5. Một số biệt dược chứa ACV
Các dạng bào chế ACV khá đa dạng nhưng có mặt trên thị trường cả nước cũng
như trên thế giới hầu hết là các dạng bào chế quy ước.
Bảng 1.2. Một số biệt dược chứa ACV
STT
Biệt dược
1
Herpevir
2
Acyclovir vpc
200
3
Acyacy 800

Dạng bào chế
Hàm lượng
Viên nén
200 mg
Viên nén
200 mg
Viên nén

800 mg

Kem bôi da

5%, tuýp 5g

5

Medskin
Acyclovir
Vitrazolin LL

Kem bôi da

5%, tuýp 5g

6

Zovirax

Viên nén

7

Aciclovir Stada

4

200, 400, 800
mg
Viên phân tán 200, 400 và
800 mg
Hỗn dịch
250 mg/ 5ml,
chai 125
Kem

5%, tuýp 2 g
Mỡ tra mắt
3%, tuýp 4,5 g
Bột pha tiêm 200 mg/ 5ml
Viên nén
200, 400 và
800mg
Kem
5%, tuýp 2 g,
5g

3

Nhà sản xuất
Sanofi Synthelabo VN
Công ty Cổ phần Dược
phẩm Cửu Long
Công ty Cổ phần Dược
TW Mediplantex
Công ty Cổ phần Dược
Hậu Giang
Công ty cổ phần Dược
TW Huế Medipharco
Glaxo Smith Kline

Stada- VN


1.2. Viên nén GPKD
Viên nén là dạng bào chế được sử dụng rất phổ biến do có nhiều ưu điểm như

đơn giản, dễ sử dụng, dễ vận chuyển, bảo quản, bền vững với các tác nhân vật lý, hóa
học, sinh học hơn các dạng thuốc lỏng. Tuy nhiên, viên nén giải phóng ngay có nhiều
nhược điểm nhất là với các dược chất dễ hòa tan, có thời gian bán thải ngắn. Vì vậy,
viên nén GPKD ra đời giúp khắc phục các nhược điểm đó.
1.2.1. Ưu, nhược điểm của viên nén GPKD
˗

Ưu điểm:

 Viên giúp ổn định nồng độ thuốc trong máu. Dược chất được hấp thu chậm nên
nồng độ dao động trong máu ít, làm giảm tác dụng không mong muốn của thuốc liên
quan đến nồng độ dược chất cao trong máu.
 Viên có thể sử dụng liều lượng dược chất cao và dùng ít lần.
 Với thuốc có thời gian bán thải ngắn, sử dụng viên GPKD sẽ giúp duy trì nồng
độ thuốc trong khoảng điều trị và cải thiện tuân thủ của bệnh nhân, tránh hiện tượng
quên thuốc, bỏ thuốc do giảm số liều dùng hàng ngày.
˗

Nhược điểm:

 Viên GPKD bị tác động bởi nhiều yếu tố liên quan đến thức ăn và hấp thu qua
đường tiêu hóa hơn viên quy ước do các yếu tố liên quan đến công thức nên tương quan
in vitro - in vivo kém và khó dự đoán.
 Hàm lượng dược chất cao nên kiểm soát không tốt có thể gây các vấn đề liên
quan với tác dụng không mong muốn.
1.2.2. Phân loại viên nén GPKD
Theo cơ chế GPDC, viên nén GPKD có thể được phân loại như sau:
˗

Hệ GPKD theo cơ chế khuếch tán: Sử dụng màng bao hoặc cốt làm rào cản, dược

chất khuếch tán qua màng bao hoặc cốt đi vào dịch tiêu hóa.
 Hệ màng bao khuếch tán
 Hệ cốt trơ khuếch tán
˗

Hệ GPKD theo cơ chế hòa tan : Dược chất được bao bởi màng hoặc phân tán vào

cốt. Màng/ cốt tan ra hoặc bị ăn mòn dần, giải phóng dần dược chất.
 Hệ màng bao hòa tan
 Hệ cốt thân nước

4


 Hệ cốt trơ ăn mòn
˗

Hệ GPKD theo cơ chế thẩm thấu: Dược chất dễ tan trong nước được dập thành

viên, sau đó bao bên ngoài viên một màng bán thấm có miệng GPDC. Sau khi uống,
nước đi qua màng hòa tan dược chất và tá dược tạo nên một áp suất thẩm thấu trong
khoang màng bao cao hơn áp suất ngoài màng, đẩy dung dịch dược chất ra môi trường
bên ngoài qua miệng giải phóng để cân bằng áp suất trong và ngoài viên.
˗

Hệ GPKD theo cơ chế trao đổi ion: Dược chất ion hóa được gắn với nhựa trao

đổi ion. Dược chất giải phóng bằng cách trao đổi với các ion có trong dịch tiêu hóa.
1.2.3. Hệ GPKD dạng cốt

Trong các hệ GPKD, hệ GPKD dạng cốt (hệ cốt) là hệ được sử dụng phổ biến
hiện nay. Chúng được áp dụng với nhiều dược chất do tính linh hoạt trong việc xây dựng
công thức GPKD, hiệu quả cao, chi phí thấp, dễ dàng sản xuất quy mô công nghiệp.
Dựa trên bản chất, hệ cốt được phân chia thành các loại [3], [24].
Hệ cốt thân nước
Hệ cốt thân nước cấu tạo từ dược chất phối hợp với polyme thân nước, vai trò
như cốt mang thuốc. Khi uống cốt sẽ hòa tan dần trong đường tiêu hóa, kéo dài sự
GPDC. Tá dược là các polyme thân nước có khả năng trương nở và hòa tan trong nước
có thể chia thành 3 loại chính:
˗

Dẫn chất của cellulose: Methycellulose 400 và 4000 mPa.s, HEC, HPMC 25,100,

4000 và 15000 mPa.s và NaCMC.
˗

Polyme thiên nhiên hoặc bán tổng hợp không phải dẫn chất của cellulose: agar-

agar, gôm Carob, gôm alginat, polysaccarid của mannose và galactose, chitosan và tinh
bột biến tính.
˗

Polyme của acid acrylic: Carbopol- 934 được sử dụng phổ biến nhất.
Sau khi uống, dược chất trong thuốc sẽ được giải phóng theo các bước sau:

˗

Cốt thấm nước và hòa tan dược chất ở bề mặt cốt.

˗

Polymer trương nở tạo thành hàng rào gel kiểm soát GPDC.

˗

Môi trường hòa tan khuếch tán theo lớp gel, thấm vào cốt hòa tan dược chất và

cốt.
˗

Dung dịch dược chất khuếch tán qua lớp gel ra bên ngoài.
Trong quá trình giải phóng thì bề dày lớp khuếch tán và diện tích lớp khuếch thay

đổi trong quá trình giải phóng thuốc nên tốc độ giải phóng thuốc không tuân theo động

5


học bậc 0, do đó không đạt nồng độ hằng định. Tuy nhiên sử dụng một số tá dược và
phương pháp bào chế đặc biệt có thể đạt được tốc độ giải phóng thuốc tuân theo động
học bậc 0.
Sự GPDC của hệ cốt thân nước chủ yếu phụ thuộc vào bản chất của polyme.
Polyme có độ nhớt càng cao thì càng làm chậm quá trình GPDC. Khả năng hydrat hóa
càng nhanh làm lớp gel được hình thành nhanh làm chậm quá trình GPDC. Nếu polyme
tan trong nước thì quá trình GPDC tăng lên. Sự kết hợp các loại polyme có tính chất
khác nhau sẽ điều chỉnh được tốc độ GPDC như mong muốn. Sự thấm dung môi không
phụ thuộc vào độ xốp của cốt mà phụ thuộc vào bản chất polyme nên lực nén ít ảnh
hưởng đến tốc độ GPDC.
Hệ cốt trơ khuếch tán
Hệ cốt trơ khuếch tán gồm dược chất được phân tán vào một cốt trơ xốp, không

tan trong đường tiêu hóa, đóng vai trò như một bộ khung mang thuốc. Dược chất giải
phóng khỏi cốt bằng cách khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hóa, sau đó cốt được đào thải
nguyên vẹn ra ngoài. Tá dược tạo cốt thường dùng là các polyme ko tan trong nước như:
EC, polyvinyl clorid, Carbomer… và một số tá dược vô cơ như: dicalci phosphat, calci
sulfat…
Sự GPDC trong hệ cốt trơ khuếch tán bị ảnh hưởng bởi lực nén. Khi lực nén lớn,
độ xốp của viên giảm làm giảm hệ thống vi mao quản, dung môi khó thấm vào cốt qua
những kênh mao quản và dung dịch thuốc khó ra ngoài nên tốc độ giải phóng thuốc sẽ
chậm lại. Ngược lại, lực nén nhỏ, tốc độ GPDC sẽ nhanh hơn. Khi cho thêm một số chất
hòa tan trong dịch tiêu hóa sẽ tạo các kênh mao quản mới cũng làm tăng tốc độ GPDC.
Ngoài ra, tốc độ thấm của dung môi được quy định bởi tính thấm của cốt. Tá dược làm
cốt có nhóm thân nước càng nhiều càng dễ để tăng tốc độ thấm nước.
Hệ cốt sơ nước ăn mòn
Hệ cốt sơ nước ăn mòn gồm dược chất phân tán trong một cốt sơ nước, cốt bị ăn
mòn và giải phóng dần dược chất.
Tá dược tạo cốt có thể là: nhóm ăn mòn bởi hệ men đường tiêu hóa (cốt sẽ bị hệ
men tác động, ăn mòn dần trong đường tiêu hóa và GPDC) như: alcol béo, acid béo và
các este của chúng, dầu hydrogen béo… và nhóm ăn mòn theo pH đường tiêu hóa (cốt
được ion hóa và ăn mòn theo pH của đường tiêu hóa, dẫn đến lộ thuốc trên bề mặt và
dược chất được giải phóng) như: Eudragit RL, CAP…

6


1.2.4. Một số polyme dùng trong viên nén GPKD
HPMC
HPMC là ether hỗn hợp của methyl và hydroxypropyl cellulose. HPMC không
mùi, không vị, dạng sợi màu trắng hoặc trắng ngà, hơi hút ẩm ở dạng bột khô. HPMC
chuyển dạng sol - gel khi làm nóng hoặc lạnh trong khoảng 50 - 90oC tùy thuộc loại
HPMC và nồng độ HPMC. HPMC là polyme không ion hóa, ổn định trong pH rộng từ

3 - 11 [30].
HPMC tan trong nước lạnh, không tan trong nước nóng và hình thành dung dịch
keo nhớt, độ nhớt dao động từ 3 - 100000 mPa.s với dung dịch 2% trong nước. Tốc độ
hydrat hóa và tạo lớp gel phụ thuộc vào tỉ lệ 2 nhóm thế methoxy/hydroxypropyl. Dựa
theo sự khác nhau giữa tỉ lệ 2 nhóm methoxy/hydroxypropyl và độ nhớt của HPMC mà
HPMC được chia thành 4 loại: K, E, F, A. Số lượng các nhóm thế hydroxypropyl càng
cao thì tốc độ hydrat hóa và tạo gel càng tăng [30].
GX
GX là gôm polysaccharid cao phân tử, được cấu thành từ các tiểu phân đường Dglucose và D-mannose kết hợp cùng với acid D-glucuronic, thường đường bào chế dưới
dạng muối Na, K, hoặc Ca. GX tan được trong nước nóng và tan chậm trong nước lạnh,
độ nhớt 1200 - 1600 mPa.s với dung dịch 1% trong nước [30].
EC
EC là ether ethyl của cellulose, là bột màu trắng hoặc trắng ngà, không vị. EC
không hút ẩm, không tan trong nước. Dựa vào độ nhớt của EC trong dung môi gồm 80%
toluen: 20% ethanol (nồng độ EC là 5%), EC được phân chia thành nhiều loại trên thị
trường [30].
1.2.5. Một số nghiên cứu về viên nén ACV GPKD
Do đặc tính của ACV là tính thấm kém, thời gian bán thải ngắn nên đã có những
nghiên cứu bào chế các dạng ACV nhằm mục đích tăng thấm, kéo dài giải phóng, cải
thiện sinh khả dụng của thuốc.
Hệ cốt của ACV với HPMC K100 và polysaccharid từ hạt me giúp kiểm soát
GPDC tốt. Dược chất được giải phóng theo động học bậc 0 và GPKD trong 12 giờ [9].
Viên đặt niêm mạc má ACV GPKD đã được nghiên cứu để điều trị bệnh gây ra
do virus trong khoang miệng và toàn thân. Viên sử dụng Carbopol 934-P, polycarbophil
để kéo dài giải phóng ACV và tạo độ bám dính cho viên, dùng natri taurocholat để tăng

7


thấm cho ACV. Viên được bào chế ra GPKD và lưu tại vị trí dùng trong vòng 6 giờ và

giải phóng theo động học bậc 0 [14].
Viên nén ACV được bào chế dạng GPKD kết dính niêm mạc tiêu hóa sử dụng tá
dược HPMC K15M và Polyox WRS301. Khả năng kết dính niêm mạc cao của các công
thức làm tăng thời gian lưu trong đường tiêu hóa và mở rộng sinh khả dụng của thuốc.
Tỉ lệ thích hợp giữa 2 polyme đem lại đặc tính trương nở và kết dính phù hợp giúp viên
bám dính trong vòng 12 giờ [10].
ACV được nghiên cứu dạng bào chế hệ nổi theo cơ chế sinh khí trong đường tiêu
hóa. Sự kết hợp với HPMC 4000 - tá dược tạo gel, Compritol 888 ATO - polyme sơ
nước và natri bicarbonat làm tăng thời gian lưu trong đường tiêu hóa và thời gian giải
phóng thuốc lên tới 12 giờ [15].
1.3. Viên đa lớp
1.3.1. Khái niệm
Viên đa lớp là dạng thuốc rắn có chứa dược chất được nén dưới dạng viên có
nhiều lớp hoặc dạng “viên nén bên trong viên nén”, trong đó viên nén bên trong là nhân,
phần bên ngoài là vỏ [5].

Viên ba lớp

Viên bao dập
Hình 1.2. Viên đa lớp

1.3.2. Ưu, nhược điểm của viên đa lớp
Viên đa lớp có một số ưu, nhược điểm so với viên nén thông thường.
Ưu điểm:
˗

Bào chế viên chứa các dược chất tương kị hoặc các dược chất có chương trình

giải phóng khác nhau, vị trí giải phóng khác nhau bằng việc chứa các dược chất ở các
lớp khác nhau và các lớp có thể sử dụng tá dược khác nhau [17].

˗

Bào chế được viên với 2 phần: 1 phần giải phóng nhanh, 1 phần GPKD nhằm

duy trì nồng độ dược chất ổn định ở trong máu.
˗

Bào chế dạng viên GPKD bằng sử dụng tá dược tạo cốt ở lớp ngoài.

8


˗

Tăng tuân thủ của bệnh nhân nhờ việc giảm số lần dùng thuốc, số lượng thuốc

do phối hợp các dược chất hoặc sử dụng dược chất dạng GPKD.
˗

Viên có cảm quan đẹp mắt với màu khác biệt ở các lớp.

˗

Thêm đặc tính cho viên với phần kết dính niêm mạc hoặc phần nổi.

˗

Thuận lợi về mặt luật pháp: kéo dài thời gian của bằng sáng chế bằng dạng bào

chế mới hoặc sự kết hợp các dược chất [21].

Nhược điểm:
˗

Thiết bị dập viên phức tạp, đắt tiền, không phổ biến.

˗

Chưa có tiêu chuẩn và kỹ thuật phân tích cho viên đa lớp, phải tự xác định và xây

dựng bởi nơi sản xuất [21].
˗

Kiểm soát khối lượng của từng lớp không chính xác [21].

˗

Có thể xảy ra hiện tượng nhiễm chéo giữa các lớp [21].

˗

Cần sử dụng loại tá dược riêng biệt, bổ sung tá dược hoặc xác định lực dập viên

để có sự liên kết chặt chẽ giữa các lớp, không có hiện tượng tách lớp mà ít ảnh hưởng
độ rã của viên [21].
1.3.3. Phân loại viên đa lớp
Viên đa lớp được thiết kế với nhiều mục đích để khắc phục nhược điểm của viên
một lớp hoặc mang lại thêm các đặc tính mong muốn về GPDC.
Viên đa lớp GPDC theo động học bậc 0
Nồng độ thuốc hằng định trong máu theo thời gian giúp đạt hiệu quả điều trị cao
hơn, đặc biệt có ý nghĩa với các bệnh mạn tính như tăng huyết áp, đái tháo đường… Với

các dược chất có thời gian bán thải ngắn, bệnh nhân phải sử dụng thuốc nhiều lần gây
bất tiện. Với những thuốc dễ hòa tan, nồng độ thuốc cao ở thời điểm đầu có thể gây
nhiều tác dụng không mong muốn. Viên giải phóng theo động học bậc 0 sẽ giúp giải
quyết những vấn đề này.
Bào chế viên đa lớp sử dụng các loại tá dược tạo cốt khác nhau có thể giúp viên
đạt giải phóng theo động học bậc 0.
Với các nghiên cứu hiện nay dược chất chỉ có ở lớp giữa, lớp ngoài chỉ có vai trò
kiểm soát dược chất. Ở giai đoạn đầu, do lớp ngoài cản trở nên dược chất giải phóng
chủ yếu từ mặt bên của lớp giữa. Ở giai đoạn sau, dược chất giải phóng chậm từ mặt
bên lớp giữa được cân bằng với dược chất được giải phóng từ bề mặt trên và dưới do
lớp ngoài trương nở hòa tan hoặc bị ăn mòn. Vì vậy, dược chất được giải phóng có thể

9


không đổi theo thời gian [4].
Viên ba lớp với dược chất metoprolol tartrat, trimetazidin dihydroclorid với các
tá dược thân nước tương ứng là gôm carrageenan, gôm guar ở tỉ tệ nhất định đạt giải
phóng theo động học bậc 0 [7],[23].
Viên ba lớp verapamil hydroclorid với 3 lớp khác nhau: lớp thứ nhất chứa Polyox,
HPMC K4M, lactose; lớp thứ hai chứa dược chất, lactose cùng Polyox hoặc HPMC
K4M; lớp thứ ba chứa Polyox và lactose. Hai lớp ngoài được thiết kế để trương nở và
ăn mòn với tốc độ khác nhau, lớp giữa chứa một lượng polyme giúp kiểm soát giải
phóng. Các công thức viên thu được giải phóng dược chất gần tuyến tính [33].
Viên ba lớp pseudoephedrin hydroclorid đạt được giải phóng thuốc theo động
học bậc 0 với viên gồm có lớp giữa chứa dược chất và polyme kị nước, hai lớp ngoài là
cả hai lớp polyme thân nước, hoặc có một lớp thân nước, một lớp sơ nước [11].
Hệ giải phóng nhanh chậm
Trong điều trị, phối hợp các dược chất trong một viên có thể đem lại nhiều lợi
ích. Với các dược chất có cơ chế khác nhau có thể làm tăng hiệu quả điều trị và với các

dược chất tác dụng trên các bệnh khác nhau có thể giảm số thuốc phải dùng giúp tăng
tuân thủ ở bệnh nhân hoặc hiệp đồng tác dụng... Tuy nhiên các dược chất này có thể có
sự khác nhau về độ tan, đặc tính dược động học, cơ chế tác dụng… đòi hỏi cần được
giải phóng theo hai cơ chế khác nhau. Ngoài ra để duy trì nồng độ thuốc không đổi theo
thời gian, một dược chất cần giải phóng nhanh ở giai đoạn đầu và duy trì giải phóng ở
giai đoạn sau. Bào chế viên nhiều lớp mà cụ thể là hệ giải phóng nhanh chậm thích hợp
để đáp ứng các mục đích này với các lớp có tốc độ giải phóng dược chất khác nhau. Hệ
giải phóng nhanh chậm gồm 2 phần riêng biệt: phần giải phóng nhanh sử dụng các loại
tá dược siêu rã khác nhau, GPDC ngay thời điểm đầu và phần GPKD sử dụng các loại
cốt polyme để kéo dài thời gian giải phóng dược chất. Hai phần có thể chứa cùng một
loại dược chất hoặc phối hợp các loại dược dược chất khác nhau [4].
Viên hai lớp chứa dược chất domperidon maleat, flupirtine maleat, propranolol
hydrochlorid ở cả hai lớp giải phóng nhanh và GPKD. Lớp giải phóng ngay sử dụng tá
dược siêu rã như natri croscarmellose, crospovidon, tinh bột biến tính. Lớp GPKD sử
dụng các loại tá dược tạo cốt HPMC K4M, HPMC K100M, Carbopol 974 NF, EC,
Eudragit RLPO và Eudragit RSPO [13], [25], [28].
Viên hai lớp gồm lớp giải phóng ngay chứa acarbose với tá dược rã NaCMC và

10


lớp GPKD chứa metformin với tá dược Eudragit RS 100 và RL 100 kéo dài giải phóng
trong 12 giờ. Acarbose ức chế enzym tiêu hóa biến đổi carbohydrat, làm giảm nồng độ
glucose trong máu sau bữa ăn, metformin làm giảm chuyển hóa glucose tại gan và tăng
mức độ nhạy cảm của insulin. Hai thuốc này hỗ trợ nhau trong việc điều trị đái tháo
đường [20].
Viên hai lớp gồm lớp giải phóng nhanh chứa paracetamol với tinh bột biến tính
và lớp GPKD chứa natri diclofenac với tá dược tạo cốt HPMC K4M giúp GPKD trong
vòng 10 giờ giúp giảm đau, chống viêm [18].
Viên giải phóng theo pH khác nhau của đường tiêu hóa

Khả năng hấp thu một số dược chất ở các đoạn khác nhau của ống tiêu hóa là
khác nhau. Rất nhiều dược chất thường hấp thu chậm ở ruột già, dạ dày và nhanh hơn ở
ruột non. Do đó, để duy trì nồng độ dược chất không đổi trong máu thì dược chất cần
được hấp thu với tốc độ khác nhau ở các vị trí khác nhau của đường tiêu hóa. Ví dụ ở
ruột non có thể giải phóng chậm, ở ruột già giải phóng nhanh để lượng dược chất được
hấp thu là như nhau [31].
Viên nhân chứa dược chất là theophylline hoặc paracetamol cùng với HPMCAS
- MF, được bao bảo vệ với 2 lớp ngoài là HPMCAS - MF , gắn thêm một lớp chứa dược
chất giải phóng ngay ở ngoài. HPMCAS - MF rất ít tan ở pH thấp và tan tốt ở pH cao
nên thời điểm đầu ở dạ dày pH= 1,2, dược chất chỉ được giải phóng ở lớp giải phóng
ngay. Thời điểm sau, pH tăng dần làm hòa tan HPMCAS - MF ở lớp bảo vệ và viên
nhân khiến dược chất giải phóng nhanh [31].
Viên bao bằng phương pháp bao dập để kiểm soát GPDC
Trên thực tế, biểu hiện triệu chứng của một số bệnh thay đổi theo nhịp sinh học
trong ngày như bệnh hen, tăng huyết áp, viêm khớp dạng thấp… thường nặng hơn vào
sáng sớm. Chính vì vậy, để đảm bảo hiệu quả trong kiểm soát các bệnh này thì dược
chất cần được giải phóng với mức liều đủ và đúng vào lúc triệu chứng bệnh xuất hiện.
Viên giải phóng theo nhịp đã được nghiên cứu để đáp ứng nhu cầu này, trong đó bao
dập là một trong các kỹ thuật được phát triển [22].
Trong phương pháp này, viên nhân chứa dược chất được bao bởi một lớp tá dược.
Dược chất trong viên nhân sẽ không được giải phóng cho đến khi lớp tá dược bên ngoài
bị ăn mòn hoặc trương nở hoàn toàn. Trong trường hợp tá dược bao ngoài là các loại
polyme trương nở trong môi trường hòa tan thì lớp này không những có tác dụng ngăn

11


cản giải phóng ở giai đoạn tiềm tàng mà còn ở giai đoạn sau khi môi trường đã thấm
được vào viên nhân [22].
Viên nén ketoprofen được bào chế bằng kỹ thuật bao dập với viên nhân chứa

dược chất, lớp tá dược bao xung quanh chứa HPMC K4M. Thời gian lag của viên lên
đến 6 giờ, thích hợp để uống thuốc vào lúc sau bữa ăn tối giúp nồng độ thuốc trong máu
đạt đỉnh vào cơn đau của bệnh viêm khớp dạng thấp lúc sáng sớm [22].
Viên đa lớp lưu tại dạ dày
Thuốc lưu tại dạ dày có một số ưu điểm như: tăng sinh khả dụng của thuốc nhờ
tăng hấp thu tại dạ dày hay đoạn đầu ruột non đối với các dược chất không bền ở đoạn
đầu ruột non hoặc ít hấp thu ở môi trường ruột non, tăng tác dụng tại chỗ của một số
kháng sinh trong điều trị loét đường tiêu hóa.
Viên đa lớp được phát triền với một lớp chứa dược chất, các lớp còn lại có tác
dụng kết dính sinh học bằng cách sử dụng thêm các loại polyme có khả năng kết dính
sinh học như: Carbopol 934, natri alginat, HPMC K100M... hoặc giúp viên nổi trong
đường tiêu hóa bằng cách sử dụng tá dược sủi bọt như natri bicarbonat và acid citric...
hoặc tá dược trương nở chứa khí bên trong [27] .
Viên hai lớp furosemid gồm 2 lớp với một lớp chứa dược chất cùng tá dược tạo
cốt HPMC 100 ở tỉ lệ thích hợp, lớp tạo khí gồm HPMC 4000, acid citric và natri
bicarbonat giúp viên nổi trong 6 giờ và giải phóng dược chất hằng định trong 8 giờ [27].
Viên kết hợp các mục đích thiết kế
Viên đa lớp có thể dễ dàng kết hợp các mục đích thiết kế ở trên để đem lại hiệu
quả điều trị cao hơn.
Viên hai lớp có lớp GPKD chứa metoprolol với các polyme kéo dài giải phóng
như Eudragit L100, pectin, gôm acacia, đồng thời chứa natri bicarbonat và acid citric
giúp viên nổi, lớp giải phóng ngay chứa lisinopril cho đặc tính giải phóng hai dược chất
như mong muốn, triển vọng để phát triển thuốc điều trị bệnh tim mạch [19].
Viên hai lớp chứa dược chất là venlafaxin hydroclorid với lớp giải phóng ngay
sử dụng tá dược siêu rã là tinh bột biến tính, crospovidon, croscarmellose, lớp GPKD
sử dụng bột chứa chất nhầy của cỏ ca ri, HPMC K100M, Carbopol 934P, GX. Lớp
GPKD không chỉ có tác dụng kéo dài thời gian giải phóng của dược chất mà còn có tác
dụng kết dính sinh học [26].
1.3.4. Kỹ thuật Geomatrix®

12


Có rất nhiều kỹ thuật để bào chế ra viên đa lớp, trong số đó kỹ thuật Geomatrix®
được sử dụng và giúp việc giải phóng thuốc gần như tuyến tính.
˗

Viên bào chế theo kỹ thuật này gồm cốt ưa nước ở giữa chứa dược chất và một

hoặc 2 lớp polyme bảo vệ (bao màng hoặc bao dập) lên một mặt hoặc cả 2 mặt của lớp
lõi. Lớp bảo vệ biến đổi mức độ hydrat hóa và trương nở của lớp lõi và giảm bề mặt giải
phóng thuốc [12].
˗

Lớp bảo vệ có 2 loại là: Lớp bảo vệ trương nở tạo gel và lớp bảo vệ ăn mòn

 Lớp bảo vệ trương nở tác động theo 2 cơ chế: khi lớp bảo vệ duy trì trong trạng
thái rắn sẽ bảo vệ bề mặt nằm dưới khỏi sự hydrat hóa và khuyếch tán dược chất, khi
lớp bảo vệ này trương nở sẽ ngăn cản lớp lõi bị ăn mòn, khiến quãng đường khuếch tán
xa hơn và là rào cản với sự khuếch tán. Lớp bảo vệ trương nở có tác động bảo vệ mạnh,
thích hợp để kiểm soát giải phóng của thuốc dễ tan. [12].
 Lớp bảo vệ ăn mòn: khi lớp bảo vệ ăn mòn bị hòa tan hoàn toàn, quá trình giải
phóng phụ thuộc chỉ vào đặc trưng công thức của lớp lõi. Lớp bảo vệ ăn mòn thích
hợp để điều chỉnh đặc tính hòa tan của thuốc ít tan [12].
+ Lớp bảo vệ trương nở ở viên ba lớp với lớp lõi gồm dược chất dễ tan như Tradipil
giúp GPKD theo tỉ lệ hằng định trong khi lớp bảo vệ ăn mòn ít hiệu quả rõ rệt trong
kiểm soát giải phóng, chỉ có tác dụng giảm bùng liều ban đầu. Với các dược chất ít tan
như ketoprofen hoặc nicardipine, lớp bảo vệ trương nở giảm đáng kể tỉ lệ giải phóng
còn sử dụng lớp bảo vệ ăn mòn giúp thuốc hòa tan tuyến tính. Điều này có thể được giải
thích do tính tan của dược chất ảnh hưởng đến sự thấm nước vào cốt và quá trình trương

nở hoặc hydrat polyme. Dược chất dễ tan khiến cho nước tăng cường xâm nhập và các
phân tử trở nên linh động hơn, dễ bị hòa tan và dễ dàng khuyếch tán qua lớp gel ra bên
ngoài. Trái lại, dược chất ít tan lại cản trở tốc độ hydrat hóa và trương nở của hệ cốt, các
phân tử linh động cũng giảm đáng kể [12].
˗

Một số ví dụ về bào chế viên sử dụng kỹ thuật Geomatrix®

+ Viên ba lớp zolmitriptan, entacapon được bào chế bằng phương pháp dập thẳng
với lớp giữa chứa dược chất và hỗn hợp các polyme tạo cốt, hai lớp ngoài không chứa
dược chất, chứa sáp carnauba, GX, EC, dibasic calci phosphat giúp kéo dài GPDC lên
24 giờ và tuân theo động học bậc 0 [16], [29].
+ Viên ba lớp venlafaxin hydroclorid có lớp giữa chứa dược chất và polyme tạo
cốt, lớp ngoài chứa Pharmatose DCL11, Avicel PH101 và GX hoặc polyethylen oxid

13


giúp giảm hiệu ứng bùng liều do venlafaxin hydroclorid dễ tan trong nước, đặc tính của
một số công thức viên thu được tương tự với viên đối chiếu là viên nang GPKD Effexor®
[8].

14


CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên liệu, thiết bị
Trong nghiên cứu này, sử dụng một số nguyên liệu, hóa chất được trình bày trong
bảng 2.1.
Bảng 2.1. Nguyên liệu và các hóa chất sử dụng trong nghiên cứu

Số thứ tự
1
2
3
4
5
6
7
8
9

Tên nguyên liệu
Acyclovir
HPMC E6
Gôm xanthan
Ethyl cellulose
Avicel PH101
Magnesi stearat
Natri hydroxyd
Acid hydrocloric
Nước RO

Nguồn gốc, xuất xứ
Trung Quốc
Trung Quốc
Trung Quốc
Trung Quốc
Trung Quốc
Trung Quốc
Trung Quốc

Trung Quốc
Việt Nam

Tiêu chuẩn
USP
NSX
NSX
NSX
NSX
NSX
TKHH
TKHH
DĐVN V

Các thiết bị sử dụng trong nghiên cứu gồm có:
˗

Máy dập viên tâm sai Gylongli (Trung Quốc).

˗

Máy đo độ cứng Erweka TBH20 (Đức).

˗

Cân phân tích Sartorius BP1215 (Đức).

˗

Cân kĩ thuật Sartorius TE3102S (Đức).

˗

Máy thử hòa tan tự động Vankel Varian 7010 (Mỹ).

˗

Bể siêu âm WiseClean (Đức).

˗

Máy thử độ rã Erweka (Đức).

˗ Máy đo độ mài mòn Erweka TAR20 (Đức).
˗ Bộ rây các cỡ.
˗ Bình định mức, pipet các loại…
2.2. Nội dung nghiên cứu
Nội dung được tiến hành trong nghiên cứu gồm có:
˗

Bào chế viên nén ACV một lớp với các loại tá dược tạo cốt.

˗

Khảo sát ảnh hưởng của loại và khối lượng tá dược ở lớp giữa và lớp ngoài lên

tỉ lệ GPDC ở viên ACV ba lớp.

˗ Thiết kế các công thức viên ACV ba lớp với mục đích GPDC theo động học bậc
0 trong 12 giờ.

15


2.3. Phương pháp nghiên cứu
2.3.1. Xây dựng đường chuẩn biểu diễn mối tương quan giữa độ hấp thụ và nồng độ
dung dịch ACV
Tiến hành pha các dung dịch ACV trong môi trường nước với nồng độ lần lượt
là: 11,6; 23,2; 46,4; 92,8; 139,2; 185,6; 232 μg/ml và tiến hành đo quang tại bước sóng
294 nm.
Sử dụng chương trình Microsoft Excel 2016 để xây dựng đường chuẩn biểu diễn
mối quan hệ giữa độ hấp thụ và nồng độ dung dịch ACV.
2.3.2. Phương pháp bào chế viên ACV
˗

Tất cả các nguyên liệu được rây qua rây 250 μm. Riêng tá dược trơn rây qua rây

180 μm.
˗

Viên ACV một lớp được bào chế bằng phương pháp dập thẳng với quy trình như

sau: Cân, trộn đều thành phần. Cho bột vào cối, gạt bằng mặt và dập viên. Sử dụng chày
bằng mặt, đường kính 12 mm. Tiến hành dập từng viên.
˗

Viên ACV ba lớp được bào chế bằng phương pháp dập thẳng với quy trình như

sau: Cân, trộn đều thành phần các lớp. Cho lớp một vào cối, gạt bằng mặt. Cho lớp thứ
hai vào, nén nhẹ. Thêm lớp thứ ba vào và dập viên. Sử dụng chày bằng, đường kính 12

mm. Tiến hành dập từng viên.
˗

Độ cứng tất cả các viên nén ACV (viên một lớp và viên ba lớp) được kiểm soát

trong khoảng 8 - 10 kP.
˗

Trong công thức mỗi viên chứa 1% MgSt. Khối lượng trung bình mỗi viên là 600

mg. Mỗi mẻ bào chế dập 15 viên. Mẻ công thức được lựa chọn tiến hành dập 50 viên.
2.3.3. Phương pháp thử hòa tan viên nén ACV
Viên nén ACV được thử hòa tan trên máy thử hòa tan tự động Varian Vankel với
điều kiện như sau:
˗

Thiết bị

: Cánh khuấy.

˗

Môi trường hòa tan

: 900 ml nước RO.

˗

Tốc độ quay

: 100 vòng/ phút.

˗

Thời gian lấy mẫu

: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 giờ.

˗

Nhiệt độ

: 37± 0,5 oC.

Định lượng bằng phương pháp đo quang tại bước sóng 294 nm, so sánh với mẫu

16


chuẩn. Máy thử hòa tan sẽ tự động hút mẫu tại các thời điểm và đo quang, không cần
pha loãng mẫu.
2.3.4. Xác định hàm lượng dược chất trong viên nén ACV
˗

Dung dịch chuẩn: Cân chính xác khoảng 0,1 g ACV, hòa tan trong bình định mức

100 ml bằng NaOH 0,1 M. Hút chính xác 15 ml dịch lọc cho vào bình 100 ml, thêm 50
ml nước và 5,8 ml HCl 2 M, thêm nước vừa đủ đến vạch. Hút chính xác 5 ml dung dich
trên cho vào bình định mức 50 ml, thêm dung dịch HCl 0,1 M vừa đủ đến vạch và lắc
đều.

˗

Dung dịch thử: Cân 20 viên, xác định khối lượng trung bình viên, nghiền mịn

trong cối sứ. Cân khối lượng bột viên tương ứng 0,1 g ACV vào cốc có mỏ. Thêm
khoảng 60 ml dung dịch NaOH 0,1 M, siêu âm trong vòng 15 phút. Chuyển qua bình
định mức 100 ml và thêm dung dịch NaOH 0,1 M đến vạch. Lọc qua giấy lọc. Hút chính
xác 15 ml dịch lọc cho vào bình 100 ml, thêm 50 ml nước và 5,8 ml HCl 2 M, thêm
nước vừa đủ đến vạch. Hút chính xác 5 ml dung dịch trên cho vào bình định mức 50 ml,
thêm dung dịch HCl 0,1 M vừa đủ đến vạch và lắc đều.
˗

Mẫu trắng là dung dịch HCl 0,1 M.

˗

Tiến hành đo quang dung dịch thử và dung dịch chuẩn tại bước sóng 294 nm.

Hàm lượng ACV trong mẫu viên được tính theo công thức sau:
% ACV =

D
Dc

×

mc ×mv
m ×200

× 100%

Trong đó: D, Dc là độ hấp thụ của dung dịch thử và dung dịch chuẩn.
mc, mv, m (g) lần lượt là khối lượng ACV khi pha dung dịch chuẩn, khối lượng trung
bình viên và khối lượng bột viên pha dung dịch thử.
2.3.5. Đánh giá độ đồng đều khối lượng
Cân riêng biệt 20 viên lấy ngẫu nhiên, tính khối lượng trung bình. Cân khối lượng
từng viên.
2.3.6. Đánh giá độ cứng của viên
Thử trên máy thử độ cứng Erweka, thử 10 viên, lấy giá trị trung bình.
2.3.7. Đánh giá độ bở của viên
Lấy một lượng viên tương ứng khoảng 6,5 g, sàng loại bột dính ở viên. Cân chính
xác khối lượng viên đã lấy (m1), chuyển vào trống quay 100 vòng. Lấy viên ra, đem rây

17