Phân tích tình hình sử dụng thuốc kháng nấm tại khoa hồi sức tích cực, bệnh viện bạch mai

BỘBỘ
Y TẾ
Y TẾ
TRƯỜNG
TRƯỜNG
ĐẠI
ĐẠI
HỌC
HỌC
DƯỢC
DƯỢC
HÀHÀ
NỘI
NỘI

BÙI
BÙI
THỊ
THỊ
THU
THU
UYÊN
UYÊN
MÃ
MÃ
SINH
SINH
VIÊN:
VIÊN:
1301468
1301468

PHÂN
PHÂNTÍCH
TÍCHTÌNH
TÌNHHÌNH
HÌNHSỬ
SỬDỤNG
DỤNG
THUỐC KHÁNG NẤM TẠI
KHOA
KHOAHỒI
HỒISỨC
SỨCTÍCH
TÍCHCỰC,
CỰC,
BỆNH
BỆNHVIỆN
VIỆNBẠCH
BẠCHMAI
MAI
KHÓA
KHÓA
LUẬN
LUẬN
TỐT
TỐT
NGHIỆP
NGHIỆP
DƯỢC
DƯỢC

SỸSỸ

HÀHÀ
NỘI
NỘI
- 2018
- 2018
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

BÙI THỊ THU UYÊN
MÃ SINH VIÊN: 1301468

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG
THUỐC KHÁNG NẤM TẠI
KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC,
BỆNH VIỆN BẠCH MAI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ
Người hướng dẫn:
1. PGS.TS. Nguyễn Hoàng Anh
2. ThS. Bùi Thị Ngọc Thực
Nơi thực hiện:
1. Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện
Bạch Mai
2. Trung tâm DI & ADR Quốc gia

HÀ NỘI - 2018


LỜI CẢM ƠN
Đầu tiên, tôi xin tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS. Nguyễn Hoàng Anh – Phó
giám đốc phụ trách Trung tâm DI & ADR Quốc gia, người thầy đã trực tiếp hướng dẫn
tôi thực hiện khóa luận tốt nghiệp này. Thầy cũng là người đã truyền cảm hứng và dạy
bảo cho tôi rất nhiều điều quý báu trong học tập và công việc.
Tôi xin được gửi lời cảm ơn chân thành nhất tới ThS. Bùi Thị Ngọc Thực và
ThS. Đỗ Thị Hồng Gấm, Dược sỹ lâm sàng, Khoa Dược, cùng Bác sỹ Nguyễn Thị
Mai Hương, Bác sỹ Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai đã cho tôi những lời
khuyên quý báu và giúp đỡ tôi tận tình trong quá trình tiến hành nghiên cứu tại Bệnh
viện.
Xin được cảm ơn DS. Nguyễn Mai Hoa và DS. Nguyễn Hoàng Anh, Chuyên
viên Trung tâm DI & ADR Quốc gia đã dẫn dắt tôi từ những ngày đầu làm nghiên cứu
và hỗ trợ tôi rất nhiều trong việc hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này. Cảm ơn tất cả các
anh, chị trong Trung tâm đã giúp đỡ tôi trong suốt thời gian vừa qua.
Xin tỏ lòng biết ơn tới GS.TS Nguyễn Gia Bình, Trưởng Khoa Hồi sức tích cực
cùng PGS.TS Đặng Quốc Tuấn, PGS.TS Đào Xuân Cơ, TS. Lê Thị Diễm Tuyết,
Phó trưởng khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai, cùng toàn thể các bác sỹ, điều
dưỡng tại khoa. Xin cảm ơn PGS.TS Trần Nhân Thắng, TS. Cẩn Tuyết Nga, ThS.
Nguyễn Thu Minh và các anh chị Dược sỹ tổ DLS & TTT, Khoa Dược đã giúp đỡ, tạo
điều kiện cho tôi trong quá trình tiến hành nghiên cứu tại Bệnh viện.
Xin cảm ơn Ban giám hiệu, các thầy cô trong trường Đại học Dược Hà Nội và
toàn thể các bạn sinh viên làm khóa luận tốt nghiệp tại Trung tâm DI & ADR Quốc gia.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến gia đình và bạn bè của tôi,
những người đã luôn ở bên động viên và giúp đỡ tôi trong mọi vấn đề của cuộc sống.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 18 tháng 5 năm 2018
SINH VIÊN

Bùi Thị Thu Uyên


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ.................................................................................................................1
Chương 1: TỔNG QUAN ............................................................................................. 3
1.1. Tổng quan về nhiễm nấm xâm lấn trong Hồi sức tích cực .................................3
1.1.1. Dịch tễ học nhiễm nấm xâm lấn ........................................................................... 3
1.1.2. Căn nguyên gây bệnh nhiễm nấm xâm lấn........................................................... 3
1.1.3. Yếu tố nguy cơ nhiễm nấm xâm lấn ..................................................................... 5
1.2. Điều trị nhiễm nấm xâm lấn ..................................................................................... 6
1.2.1. Chiến lược điều trị nhiễm nấm xâm lấn ............................................................... 6
1.2.2. Thuốc sử dụng trong điều trị nhiễm nấm xâm lấn ............................................... 7
1.2.3. Hướng dẫn điều trị nhiễm nấm xâm lấn ............................................................. 12
1.3. Chương trình quản lý thuốc kháng nấm .................................................................12
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................... 20
2.1. Đối tượng nghiên cứu ............................................................................................. 20
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 1 ................................................................ 20
2.1.2. Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 2 ................................................................ 20
2.2. Phương pháp nghiên cứu ........................................................................................ 20
2.2.1. Phương pháp nghiên cứu của mục tiêu 1 ........................................................... 20
2.2.2. Phương pháp nghiên cứu của mục tiêu 2 ........................................................... 21
2.3. Phương pháp xử lý số liệu ...................................................................................... 29
2.3.1. Phương pháp xử lý số liệu của mục tiêu 1 ......................................................... 29
2.3.2. Phương pháp xử lý số liệu của mục tiêu 2 ......................................................... 30
Chương 3: KẾT QUẢ..................................................................................................32

3.1. Khảo sát mức độ và xu hướng tiêu thụ thuốc kháng nấm tại Khoa Hồi sức tích cực,
Bệnh viện Bạch Mai giai đoạn 2012 - 2016 ..................................................................32
3.1.1. Đặc điểm tiêu thụ thuốc kháng nấm tại Khoa Hồi sức tích cực so với toàn viện32
3.1.2. Xu hướng tiêu thụ thuốc kháng nấm của toàn viện và tại Khoa Hồi sức tích cực33
3.1.3. Xu hướng tiêu thụ từng thuốc kháng nấm tại Khoa Hồi sức tích cực ................ 34


3.2. Phân tích việc sử dụng thuốc kháng nấm tại Khoa Hồi sức tích cực, bệnh viện Bạch
Mai .................................................................................................................................36
3.2.1. Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ................................................ 37
3.2.2. Đặc điểm của vi nấm .......................................................................................... 38
3.2.3. Đặc điểm về sử dụng thuốc kháng nấm.............................................................. 39
3.2.4. Phân tích sử dụng thuốc theo bộ tiêu chí ............................................................ 42
Chương 4: BÀN LUẬN ............................................................................................... 47
4.1. Bàn luận về tiêu thụ thuốc kháng nấm tại Khoa Hồi sức tích cực ......................... 47
4.1.1. Bàn luận về đặc điểm tiêu thụ thuốc kháng nấm tại Khoa Hồi sức tích cực so với
toàn viện ....................................................................................................................... 47
4.1.2. Bàn luận về xu hướng tiêu thụ thuốc kháng nấm tại Khoa Hồi sức tích cực so với
toàn viện ....................................................................................................................... 48
4.1.3. Bàn luận về xu hướng tiêu thụ từng thuốc kháng nấm tại Khoa Hồi sức tích cực49
4.2. Bàn luận về tình hình sử dụng thuốc kháng nấm tại Khoa Hồi sức tích cực .........50
4.2.1. Bàn luận về đặc điểm mẫu nghiên cứu ............................................................... 50
4.2.2. Bàn luận về đặc điểm vi nấm ............................................................................. 51
4.2.3. Bàn luận về đặc điểm sử dụng thuốc kháng nấm ............................................... 52
4.3. Ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu ......................................................................58
4.3.1. Ưu điểm và hạn chế của mục tiêu 1 ................................................................... 58
4.3.2. Ưu điểm và hạn chế của mục tiêu 2 ................................................................... 59
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ..................................................................................... 62
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AFS

Quản lý thuốc kháng nấm (Antifungal stewardship)

AmB

Amphotericin B

APACHE II

Điểm đánh giá sức khỏe mạn tính và sinh lý cấp tính (Acute
Physiology and Chronic Health Evaluation II)

CFU/mL

Số đơn vị khuẩn lạc trên 1 mL mẫu (Colony forming unit/mL)

CT

Chụp cắt lớp vi tính (Computed Tomography)

DDD

Liều xác định trong ngày (Defined daily dose)

DNA

Deoxyribonucleic acid

EMA

Cơ quan quản lý dược phẩm châu Âu (European Medicines Agency)

EORTC

Tổ chức Nghiên cứu và Điều trị ung thư Châu Âu (European
Organisation for Research and Treatment of Cancer)

ESCMID

Hiệp hội Vi sinh lâm sàng và Bệnh nhiễm trùng Châu Âu (European
Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases)

GM

Kháng nguyên Galactomannan

HIV

Virus gây suy giảm miễn dịch ở người (Human immunodeficiency
virus)

HMG – CoA

5-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase

reductase

HSTC

Hồi sức tích cực

IDSA

Hiệp hội các bệnh nhiễm trùng Hoa Kỳ (Infection Diseases Society
of American)

IFI

Nhiễm nấm xâm lấn (Invasive fungal infections)

IV

Đường truyền tĩnh mạch (Intravenous)

MIC

Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimal Inhibitory Concentration)

MSG

Nhóm Nghiên cứu về nhiễm nấm, Viện các bệnh dị ứng và nhiễm
trùng Quốc gia – Hoa Kỳ (Mycoses Study Group, National Institute
of Allergy and Infectious Diseases)

PDD

Liều kê đơn trong ngày (Prescibed daily dose)

PO

Đường uống (By mouth)

RNA

Ribonucleic acid


SOFA

Đánh giá mức độ suy đa tạng (Sequential Organ Failure Assessment)

WHO

Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organisation)

WHOCC

Trung tâm Hợp tác về Phương pháp Thống kê dược, Tổ chức Y tế
Thế giới (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics
Methodology)


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Hướng dẫn điều trị kinh nghiệm nhiễm nấm Candida và Aspergillus của IDSA
2016……………………………………………………………………………...……16
Bảng 1.2. Hướng dẫn điều trị đích nhiễm nấm Candida và Aspergillus của IDSA
2016…………………………………………………………………………………...17

Bảng 2.1. Thang điểm Candida score…………………………………………………24
Bảng 2.2. Tiêu chí Ostrosky – Zeichner……………………………………………….24
Bảng 2.3. Đánh giá về chỉ định dùng thuốc kháng nấm……………………………….26
Bảng 2.4. Đánh giá về lựa chọn thuốc, liều dùng và đường dùng thuốc kháng nấm….27
Bảng 2.5. Hiệu chỉnh liều fluconazol ở bệnh nhân suy thận…………………………..29
Bảng 2.6. Hiệu chỉnh liều caspofungin ở bệnh nhân suy gan…………………………30
Bảng 2.7. Giá trị DDD của thuốc kháng nấm sử dụng trong nghiên cứu……………..30
Bảng 3.1. Kết quả kiểm định Mann – Kendall xu hướng tiêu thụ thuốc kháng nấm toàn
viện và Khoa Hồi sức tích cực…………………………………………………………34
Bảng 3.2. Kết quả kiểm định Mann – Kendall xu hướng tiêu thụ từng thuốc kháng nấm
tại Khoa Hồi sức tích cực……………...………………………………………………36
Bảng 3.3. Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu…………….………………37
Bảng 3.4. Đặc điểm vi nấm phân lập được theo loài và theo bệnh phẩm…...…………..39
Bảng 3.5. Đặc điểm về thuốc sử dụng và thời gian sử dụng………………...………….40
Bảng 3.6. Đặc điểm về thay đổi thuốc trong quá trình điều trị……..…………………..42
Bảng 3.7. Mức độ phù hợp của phác đồ so với bộ tiêu chí……………………………..45


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Các bước xây dựng chương trình quản lý thuốc kháng nấm……………..…..14
Hình 3.1. Tiêu thụ thuốc kháng nấm toàn viện và các khoa lâm sàng giai đoạn 2012 –
2016……………… ………………………………………………………………….32
Hình 3.2. Xu hướng tiêu thụ thuốc kháng nấm toàn viện và Khoa Hồi sức tích cực….33
Hình 3.3. Mức độ tiêu thụ từng thuốc kháng nấm tại Khoa Hồi sức tích cực…………34
Hình 3.4. Xu hướng tiêu thụ từng thuốc kháng nấm tại Khoa Hồi sức tích cực…..…..35
Hình 3.5. Sơ đồ lựa chọn mẫu nghiên cứu……………………………………………..37
Hình 3.6. Phân loại chỉ định dùng thuốc………...……………………………………..43
Hình 3.7. Mức độ phù hợp của phác đồ với bộ tiêu chí…………………….…………42

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh nấm xâm lấn là bệnh nhiễm trùng có tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong cao.
Trong những thập kỷ qua, bệnh có xu hướng ngày càng gia tăng với tỷ lệ tử vong dao
động từ 50% – 90% [15]. Sự gia tăng này chủ yếu xảy ra trên bệnh nhân đang sử dụng
liệu pháp ức chế miễn dịch, bệnh nhân suy giảm miễn dịch mắc phải, bệnh nhân ghép
tạng và ghép tủy xương. Ngoài ra, việc sử dụng catheter, dinh dưỡng qua đường tĩnh
mạch và kháng sinh phổ rộng một cách rộng rãi cũng là nguyên nhân gây tăng tỷ lệ
nhiễm nấm xâm lấn [33]. Theo một số nghiên cứu, căn nguyên chính gây nhiễm nấm
xâm lấn tại bệnh viện là Candida, trong đó chủ yếu xảy ra tại Khoa Hồi sức tích cực
(HSTC) [34], [65]. Do đó, việc sử dụng thuốc kháng nấm là rất cần thiết để ngăn ngừa
và điều trị bệnh nấm xâm lấn.
Hiện nay, có nhiều loại thuốc kháng nấm được sử dụng để điều trị nhiễm nấm
xâm lấn. Mỗi loại thuốc có các đặc điểm về cơ chế, phổ tác dụng, tính hiệu quả, an toàn
và chi phí điều trị khác nhau. Mức độ sử dụng thuốc kháng nấm có xu hướng gia tăng
theo thời gian. Tuy nhiên, việc sử dụng thuốc không hợp lý có thể dẫn đến nguy cơ gặp
tác dụng không mong muốn do thuốc, tăng chi phí điều trị và gây ra tình trạng kháng
thuốc [63]. Nghiên cứu tại một bệnh viện ở Thái Lan cho thấy tỷ lệ sử dụng thuốc kháng
nấm không phù hợp lên đến 71%, trong đó có 44% trường hợp không cần thiết sử dụng
thuốc kháng nấm. Tỷ lệ sử dụng thuốc kháng nấm không phù hợp tính riêng tại Khoa
HSTC là 44% [74]. Khoa HSTC là nơi có tỷ lệ nhiễm nấm xâm lấn cao và sử dụng nhiều
thuốc kháng nấm, tuy nhiên có rất ít nghiên cứu đánh giá việc sử dụng thuốc kháng nấm
tại đây [74].
Theo tổng kết về tình hình nhiễm nấm xâm lấn tại Bệnh viện Bạch Mai, Candida
là căn nguyên đứng thứ 5 gây nhiễm trùng máu. Tuy nhiên, tại Khoa HSTC, Candida là
căn nguyên thường gặp nhất, chiếm tỷ lệ 22,2% [3]. Cùng với sự gia tăng của bệnh nấm
xâm lấn trong bệnh viện, mức độ tiêu thụ thuốc kháng nấm cũng tăng theo. Tuy nhiên,
tại Bệnh viện Bạch Mai cũng như tại Khoa HSTC chưa có nghiên cứu nào xác định mức
độ tiêu thụ cũng như phân tích tình hình sử dụng thuốc kháng nấm.
Trên sơ sở đó, chúng tôi thực hiện đề tài: “Phân tích tình hình sử dụng thuốc
kháng nấm tại Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai” với 2 mục tiêu:

1


1. Khảo sát mức độ và xu hướng tiêu thụ thuốc kháng nấm tại Khoa Hồi sức tích
cực, Bệnh viện Bạch Mai giai đoạn 2012 – 2016.
2. Phân tích việc sử dụng thuốc kháng nấm tại Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện
Bạch Mai.
Chúng tôi hy vọng đề tài này sẽ giúp khảo sát tình hình tiêu thụ thuốc kháng nấm
và phản ánh thực tế việc sử dụng thuốc kháng nấm tại Khoa HSTC. Từ đó, đưa ra những
đề xuất, góp phần nâng cao hiệu quả sử dụng thuốc kháng nấm tại Khoa HSTC cũng
như trong Bệnh viện Bạch Mai.

2


Chương 1: TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về nhiễm nấm xâm lấn trong Hồi sức tích cực
1.1.1. Dịch tễ học nhiễm nấm xâm lấn
Nhiễm nấm xâm lấn (Invasive Fungal Infections – IFI) được xác định khi có sự
hiện diện của nấm, có thể là nấm mốc, nấm men hoặc nấm lưỡng tính trong các mô sâu
của cơ thể, được xác nhận bằng xét nghiệm nuôi cấy hoặc mô bệnh học [62].
Tỷ lệ nhiễm nấm xâm lấn trên thế giới đang có xu hướng tăng lên do tình trạng
sử dụng rộng rãi liệu pháp ức chế miễn dịch và các thiết bị xâm lấn. Đồng thời, việc sử
dụng các thuốc điều biến miễn dịch mới đã tạo ra một nhóm bệnh nhân mới có nguy cơ
nhiễm nấm xâm lấn [22]. Một nghiên cứu khảo sát trên 90% các bệnh viện tại Pháp
trong 10 năm cho thấy tỷ lệ nhiễm nấm là 0,059%, tỷ lệ tử vong là 27,6%. Theo đó, tỷ
lệ nhiễm nấm và tỷ lệ tử vong tăng lần lượt 1,5% và 2,9% mỗi năm [9].
Tại Khoa HSTC, tỷ lệ nhiễm nấm xâm lấn và tỷ lệ tử vong khá cao, lần lượt là
2,4% và 63,2% tại một Khoa HSTC ở Iran [8]; 1,9% và 42,8% tại 18 Khoa HSTC ở Ý
[51]. Nhiễm nấm xâm lấn ở Khoa HSTC làm kéo dài thời gian nằm viện và tăng tỷ lệ tử

vong cho bệnh nhân [21]. Tỷ lệ nhiễm nấm ở Khoa HSTC ngày càng tăng lên do nhiều
lý do, bao gồm: tăng số lượng bệnh nhân suy giảm miễn dịch nằm tại Khoa HSTC như
bệnh nhân HIV/AIDS, bệnh nhân ghép tạng dùng thuốc chống thải ghép; tăng số lượng
bệnh nhân cao tuổi và việc sử dụng rộng rãi các thiết bị y tế xâm lấn trong Khoa HSTC
như catheter, thông khí cơ học, điều trị thay thế thận [21].
Tại Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương, tỷ lệ nấm trên tổng số căn nguyên
gây bệnh phân lập được là 14,5% vào năm 2013 và tăng lên đến 16,9% vào năm 2015
[1]. Khảo sát trên bệnh nhân HIV/AIDS tại Bệnh viện Bệnh nhiệt đới Trung ương cho
thấy, tỷ lệ nhiễm nấm máu và nấm phổi tương ứng là 15,2% và 28% vào năm 2005, tỷ
lệ nhiễm nấm thần kinh trung ương là 41,2% vào năm 2003 và tăng lên đến 48,8% vào
năm 2005 [2]. Tại Bệnh viện Bạch Mai, sự gia tăng tỷ lệ nhiễm nấm xâm lấn cũng được
ghi nhận. Tỷ lệ nấm trên tổng số căn nguyên gây bệnh phân lập được là 7% vào năm
2013 và tăng lên đến 10,6% vào năm 2016. Tỷ lệ này của toàn viện trong 4 năm là 8,9%,
trong đó Khoa HSTC là khoa có tỷ lệ nhiễm trùng xâm lấn do nấm cao nhất, với tỷ lệ
17,6% [3].
1.1.2. Căn nguyên gây bệnh nhiễm nấm xâm lấn
3


Trong các căn nguyên gây bệnh nấm xâm lấn, Candida và Aspergillus là hai loài
nấm gây bệnh phổ biến nhất trên thế giới, chiếm hơn 95% các trường hợp nhiễm nấm
xâm lấn. Các trường hợp còn lại gây ra bởi các loài khác như Pneumocystis jiroveci,
Zygomycetes, Fusarium, Scedosporium, Penicillium và một số loài nấm khác [45]. Tại
Khoa HSTC, Candida và Aspergillus cũng là hai loài nấm gây bệnh thường gặp nhất.
Nghiên cứu EPIC II năm 2009 khảo sát trên 13.796 bệnh nhân HSTC từ 75 quốc gia cho
thấy, 19% căn nguyên gây bệnh phân lập được là nấm. Trong đó, Candida chiếm 87,5%,
Aspergillus chiếm 7,3% [35].
Tại Khoa HSTC – Bệnh viện Bạch Mai, Candida và Aspergillus cũng là hai loài
nấm gây bệnh được phân lập nhiều nhất, ngoài ra còn có Pichia ohmeri, Trichosporon
và Cryptococcus. Tỷ lệ nấm gây nhiễm trùng xâm lấn cao nhất trong bệnh phẩm nước

tiểu (69,2%), tiếp sau đó là máu, các dịch vô trùng và dịch tiết hô hấp, chưa phân lập
được nấm trong bệnh phẩm dịch não tủy [3].
Nhiễm nấm xâm lấn do Candida
Candida là loài nấm gây bệnh phổ biến nhất ở Khoa HSTC [49]. Tỷ lệ tử vong
của nhiễm nấm Candida xâm lấn tại Khoa HSTC dao động từ 40% - 60%, có thể lên
đến 80% - 90% ở bệnh nhân HSTC có sốc nhiễm trùng. Có ít nhất 15 loài Candida khác
nhau gây bệnh ở người, trong số đó hơn 90% trường hợp nhiễm nấm xâm lấn gây ra bởi
5 loài phổ biến nhất: C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosis và C. krusei.
Mỗi loài có độc tính, tính nhạy cảm với thuốc kháng nấm và dịch tễ học khác nhau [31].
Tại khoa HSTC – Bệnh viện Bạch Mai, Candida là loài gây nhiễm trùng xâm lấn
thường gặp nhất ở bệnh phẩm nước tiểu và máu. Các loài Candida phân lập được tại
khoa bao gồm: C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis và C. glabrata. C. albicans là
loài được phân lập nhiều nhất từ máu và các dịch vô trùng, trong khi C. tropicalis là loài
được phân lập nhiều nhất từ nước tiểu. Kết quả nghiên cứu cũng cho thấy C. tropicalis
có tỷ lệ nhạy cảm thấp với fluconazol và voriconazol, tương ứng là 71,7% và 79,2% [2].
Chi tiết về tính nhạy cảm của từng loài Candida với thuốc kháng nấm tại Bệnh viện
Bạch Mai được trình bày trong Phụ lục 1.
Nhiễm nấm xâm lấn do Aspergillus
Aspergillus vốn được xem là căn nguyên gây bệnh nấm xâm lấn chủ yếu ở bệnh
nhân mắc bệnh huyết học có giảm bạch cầu nặng, gần đây được báo cáo có sự tăng tỷ lệ
4


mắc ở bệnh nhân HSTC [52]. Một nghiên cứu trên 1.850 bệnh nhân HSTC cho thấy tỷ
lệ nhiễm nấm xâm lấn do Aspergillus là 6,9%, trong đó có 70% bệnh nhân không có
bệnh máu ác tính, tỷ lệ tử vong là 80% [81]. Nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn tại Khoa
HSTC có tỷ lệ tử vong cao và là một trong những chẩn đoán thường bị bỏ lỡ nhất do
nhiều lý do như: tiêu chuẩn chẩn đoán chỉ được xác nhận ở bệnh nhân ung thư hoặc sau
ghép tế bào gốc tạo máu, thông khí cơ học gây khó khăn cho việc giải thích dấu hiệu
lâm sàng, chẩn đoán X-quang bị ảnh hưởng bởi các bệnh lý phổi, kết quả nuôi cấy bệnh

phẩm đường hô hấp có độ nhạy và độ đặc hiệu thấp. Ngoài ra, dữ liệu về tính an toàn và
hiệu quả của các thuốc điều trị nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn trên bệnh nhân HSTC
vẫn còn thiếu [24], [80]. Có khoảng 19 loài Aspergillus được ghi nhận là căn nguyên
gây bệnh ở người, trong đó chủ yếu là A. fumigatus, A. flavus, A. niger và A. terreus
[24]. Tỷ lệ lưu hành của các loài này có thể thay đổi tùy theo yếu tố môi trường và hướng
dẫn điều trị của từng cơ sở điều trị [28].
Tại khoa Hồi sức tích cực – Bệnh viện Bạch Mai, Aspergillus là loài gây nhiễm
trùng xâm lấn thường gặp thứ 4 ở bệnh phẩm dịch tiết hô hấp. Tại khoa, chỉ phân lập
được 2 loài là A. fumigatus và A. flavus. Trong đó, A. fumigatus là căn nguyên chủ yếu,
chiếm 89,6% [2].
Nhiễm nấm xâm lấn do một số loài nấm khác
Các loài nấm gây bệnh khác như Cryptococcus, Fusarium, Scedosporium,
Mucor, …thường gặp ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch và rất hiếm gặp ở bệnh nhân
HSTC. Mặc dù nhiễm trùng xâm lấn gây ra bởi các loài này là hiếm nhưng có tỷ lệ tử
vong cao, ít nhạy cảm hơn với các thuốc kháng nấm và dường như đang có sự gia tăng
tỷ lệ mắc bệnh [82].
1.1.3. Yếu tố nguy cơ nhiễm nấm xâm lấn
Việc nhận diện các bệnh nhân có nguy cơ cao là bước đầu tiên giúp giảm tỷ lệ tử
vong do nhiễm nấm xâm lấn [45]. Nhiều yếu tố nguy cơ nhiễm nấm Candida xâm lấn ở
bệnh nhân HSTC đã được báo cáo bao gồm: phẫu thuật ổ bụng, viêm phúc mạc, viêm
tụy cấp, bỏng, dùng kháng sinh phổ rộng, sử dụng catheter tĩnh mạch trung tâm hoặc
các thiết bị xâm lấn khác, dinh dưỡng qua đường tĩnh mạch, thông khí cơ học kéo dài,
dùng các biện pháp điều trị thay thế thận, nằm tại Khoa HSTC kéo dài, mức độ bệnh
nặng phản ánh qua điểm APACHE II và sự thường trú của Candida [12], [21].
5


Đối với nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn, bệnh nhân có nguy cơ cao là các bệnh
nhân có bệnh máu ác tính, ghép tạng hoặc bệnh nhân có các tình trạng suy giảm miễn
dịch khác. Trong đó, giảm bạch cầu trung tính trên 10 ngày liên tiếp là yếu tố nguy cơ

độc lập quan trọng nhất đối với nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn, chủ yếu liên quan đến
bệnh bạch cầu cấp, hội chứng rối loạn sinh tủy giảm đáp ứng với hóa trị và bệnh nhân
ghép tế bào gốc tạo máu. Bệnh nhân HSTC cũng có thể có các yếu tố nguy cơ trên, ngoài
ra thường có các yếu tố nguy cơ khác của nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn bao gồm:
dùng kháng sinh phổ rộng, corticoid, thuốc ức chế miễn dịch, thuốc điều biến miễn dịch,
bệnh nhân có bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, bệnh xơ gan, suy thận cấp, bỏng nặng, suy
dinh dưỡng và sau phẫu thuật [6], [21], [45].
1.2. Điều trị nhiễm nấm xâm lấn
1.2.1. Chiến lược điều trị nhiễm nấm xâm lấn
1.2.1.1. Điều trị đích
Điều trị đích được bắt đầu khi nhiễm nấm xâm lấn có bằng chứng về vi sinh vật,
cho phép điều trị nhắm mục tiêu [21]. Theo Hiệp hội các bệnh nhiễm trùng Hoa Kỳ
(Infection Diseases Society of American – IDSA), nhiễm nấm Candida xâm lấn được
xác định khi nuôi cấy bệnh phẩm dương tính với Candida, trong đó bệnh phẩm được
lấy bằng một thủ thuật vô trùng từ một vị trí bình thường vô trùng [62]. Đối với nhiễm
nấm Aspergillus xâm lấn, Vandewoude và cộng sự đã đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm
nấm Aspergillus phổi trên bệnh nhân HSTC [11], [76]. Tiêu chuẩn dựa trên kết quả nuôi
cấy bệnh phẩm đường hô hấp dưới, triệu chứng lâm sàng, hình ảnh X – quang và 1 trong
2 yếu tố vật chủ hoặc xét nghiệm dịch rửa phế quản phế nang [11].
1.2.1.2. Điều trị không hướng đích
Khởi đầu điều trị sớm phù hợp ở bệnh nhân nghi ngờ nhiễm nấm xấm được chứng
minh làm giảm tỷ lệ tử vong cho bệnh nhân [21]. Trong đó, điều trị kinh nghiệm được
tiến hành dựa trên các triệu chứng và yếu tố nguy cơ, còn điều trị định hướng dựa trên
các xét nghiệm sinh học phân tử hiện đại.
Điều trị kinh nghiệm
Ở những bệnh nhân HSTC nghi ngờ nhiễm nấm Candida xâm lấn, điều trị kinh
nghiệm được cân nhắc khi bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ của nhiễm nấm Candida
xâm lấn và không có nguyên nhân nào khác của sốt, điều trị nên được bắt đầu ngay khi
6

bệnh nhân có dấu hiệu lâm sàng của sốc nhiễm trùng. Đánh giá các yếu tố nguy cơ trên
lâm sàng thường dựa trên thang điểm Candida score hoặc tiêu chí Ostrosky – Zeichner
[31], [42], [56]. Ngoài ra, điều trị kinh nghiệm còn được cân nhắc ở bệnh nhân nhiễm
trùng ổ bụng và có các yếu tố nguy cơ sau: sau phẫu thuật ổ bụng, dò mối nối phẫu thuật
và viêm tụy hoại tử [23], [31]. Đối với bệnh nhân nghi ngờ nhiễm nấm Aspergillus xâm
lấn, điều trị kinh nghiệm được cân nhắc khi bệnh nhân có giảm bạch cầu trung tính kéo
dài, sốt dai dẳng hoặc sốt trở lại mặc dù đang điều trị kháng sinh phổ rộng [32].
Điều trị định hướng
Nhằm mục tiêu hạn chế việc sử dụng thuốc kháng nấm rộng rãi, chiến lược điều
trị định hướng được đề xuất dựa trên chẩn đoán hình ảnh hiện đại và các chỉ dấu sinh
học gián tiếp. Phương pháp này tập trung vào chẩn đoán nhiễm nấm sợi, chủ yếu là
nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn [18]. Điều trị định hướng nhiễm nấm Aspergillus xâm
lấn được cân nhắc ở những bệnh nhân có nguy cơ nhiễm nấm cao và tìm thấy chỉ dấu
sinh học của nấm trong huyết thanh hoặc dịch rửa phế quản phế nang (như
galactomannan (GM) hoặc 1,3–β–D-glucan) [32]. Một số nghiên cứu cho thấy phương
pháp tiếp cận này có thể làm giảm chi phí thuốc điều trị mà không làm tăng tỷ lệ tử vong
so với điều trị kinh nghiệm [14], [19], [32]. Nhìn chung, việc lựa chọn chiến lược tối ưu
để điều trị sớm nhiễm nấm xâm lấn vẫn còn nhiều tranh cãi, cần căn cứ vào hướng dẫn
điều trị tại bệnh viện cũng như tính sẵn có của các xét nghiệm chẩn đoán.
1.2.2. Thuốc sử dụng trong điều trị nhiễm nấm xâm lấn
1.2.2.1. Nhóm Polyen
Amphotericin B (AmB) là đại diện duy nhất trong nhóm được sử dụng trong điều
trị nhiễm nấm xâm lấn [61], là thuốc kháng nấm có phổ rộng nhất, bao trùm các loài
Candida (trừ C. lusitaniae và C. guillermondii) và Aspergillus (ngoại trừ A. terreus)
[58]. AmB có hoạt tính kháng nấm bằng cách gắn vào ergosterol ở màng tế bào nấm, từ
đó làm thay đổi tính thấm của màng và gây ly giải tế bào. Ngoài ra, AmB còn gây độc
tế bào nấm bằng cách peroxid hóa lipid và ức chế bơm proton của màng tế bào [61].
AmB được kết hợp với 1 phân tử deoxycholat để truyền tĩnh mạch do sinh khả
dụng đường uống rất thấp. Thuốc phân bố rộng rãi vào nhiều mô và dịch cơ thể. Thời

gian bán thải của AmB từ 24 – 48 giờ, thải trừ hoàn toàn có thể kéo dài từ vài tuần đến
vài tháng sau khi điều trị. Thuốc không được loại bỏ hoàn toàn qua lọc máu [61]. AmB
7


được xem là điều trị chuẩn cho nhiễm nấm xâm lấn trong nhiều thập kỷ qua [29]. Tuy
nhiên, việc sử dụng AmB bị giới hạn do cửa sổ điều trị hẹp và các tác dụng bất lợi
nghiêm trọng bao gồm độc tính trên thận và phản ứng khi truyền thuốc. Nguy cơ độc
tính trên thận tăng lên đáng kể khi dùng AmB cùng các thuốc gây độc thận khác [58].
Các công thức dạng lipid của amphotericin B (bao gồm: AmB liposom, AmB phức hợp
lipid, AmB hệ phân tán keo) có hoạt tính kháng nấm tốt, đề kháng thấp và ít tác dụng
bất lợi hơn, đặc biệt là độc tính trên thận giảm so với AmB dạng quy ước mà không
khác biệt về hiệu quả [21], [82]. Tuy nhiên các dạng lipid của AmB có chi phí cao hơn
so với AmB dạng quy ước và không nên dùng trong điều trị nhiễm nấm tiết niệu do sự
giảm thải trừ qua thận của các dạng này [31].
Hiện nay, AmB vẫn được khuyến cáo trong điều trị nhiễm nấm Candida và
Aspergillus xâm lấn do hiệu quả kháng nấm tốt. Tuy nhiên, do nguy cơ gặp độc tính
nghiêm trọng của thuốc và sự ra đời của nhiều thuốc kháng nấm mới có tính hiệu qủa
và an toàn, AmB được khuyến cáo là lựa chọn thay thế khi không dùng được các thuốc
khác do xuất hiện đề kháng, độc tính hoặc tương tác thuốc [32], [61].
1.2.2.2. Nhóm triazol
Các thuốc thuộc nhóm triazol được dùng trong điều trị nhiễm nấm xâm lấn bao
gồm: fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol và isavuconazol [58].
Các thuốc nhóm triazol có hoạt tính kháng nấm bằng cách ức chế enzym phụ
thuộc cytochrom P450 của tế bào nấm, từ đó ức chế tổng hợp ergosterol của màng tế
bào. Do ái lực với các enzym của cytochrom P450 là khác nhau giữa các thuốc, do đó
hiệu lực và phổ tác dụng của các thuốc này cũng khác nhau [61]. Fluconazol có phổ hẹp
nhất, có hoạt tính chống lại các loài Candida mà không có hoạt tính trên Aspergillus.
Itraconazol có phổ tương tự fluconazol và bổ sung thêm Aspergillus. Trong khi đó,
voriconazol, posaconazol và isavuconazol là các thuốc kháng nấm phổ rộng, có hoạt

tính chống lại hầu hết các loài Candida và Aspergillus [58], [61].
Các thuốc nhóm triazol có đặc tính dược động học khác nhau. Tất cả các thuốc
đều có sẵn ở dạng uống, tuy nhiên điều kiện để thuốc hấp thu tối ưu là khác nhau.
Fluconazol và isavuconazol có sinh khả dụng rất cao (>90%), đồng thời hấp thu của
thuốc không bị ảnh hưởng bởi thức ăn hay pH của dạ dày. Ngược lại, itraconazol có sinh
khả dụng khoảng > 55%, hấp thu thuốc bị ảnh hưởng đáng kể bởi thức ăn và pH của dạ
8


dày. Hơn nữa, đặc điểm về hấp thu của itraconazol còn khác nhau giữa dạng dung dịch
uống và dạng viên nang [54], [61]. Tương tự fluconazol, voriconazol cũng có sinh khả
dụng rất cao (>90%). Tuy nhiên, việc dùng cùng thức ăn giàu chất béo có thể làm giảm
hấp thu voriconazol lên đến 80%. Đối với posaconazol, sinh khả dụng của thuốc dao
động từ 8% – 47% và có thể tăng lên gấp nhiều lần khi dùng đồng thời với bữa ăn có
nhiều chất béo, chế phẩm bổ sung dinh dưỡng và đồ uống có ga. Ngược lại, sử dụng
đồng thời với các thuốc ức chế tiết acid dạ dày có thể làm giảm hấp thu của posaconazol.
Fluconazol là thuốc duy nhất trong nhóm thải trừ chủ yếu qua thận, với khoảng 80%
thuốc ở dạng có hoạt tính có mặt trong nước tiểu. Do đó, fluconazol cần hiệu chỉnh liều
ở bệnh nhân có thanh thải creatinin < 50 mL/phút [58]. Fluconazol cũng là thuốc duy
nhất trong nhóm được loại bỏ đáng kể bằng lọc máu [61]. Các thuốc còn lại trong nhóm
đều thải trừ chủ yếu qua con đường chuyển hóa ở gan . Tuy không thải trừ qua thận
nhưng dạng truyền tĩnh mạch của voriconazol không nên dùng ở bệnh nhân suy thận
hoặc bệnh nhân lọc máu do có thể gây tích lũy tá dược mang cyclodextrin gây độc thận
[58].
Các tác dụng không mong muốn chung của nhóm triazol bao gồm các triệu chứng
trên đường tiêu hóa như buồn nôn, nôn, tiêu chảy, nhiễm độc gan và kéo dài khoảng QT.
Fluconazol, posaconazol và isavuconazol nhìn chung đều dung nạp tốt và ít gặp các tác
dụng không mong muốn. Ngược lại, tỷ lệ gặp tác dụng không mong muốn thường cao
hơn với itraconazol và voriconazol. Cần thận trọng khi dùng itraconazol ở bệnh nhân
mắc bệnh suy tim sung huyết do tác dụng hướng cơ tim âm tính của thuốc. Ngoài ra,

itraconazol dung dịch uống có thể gây buồn nôn và tiêu chảy rõ rệt. Đối với voriconazol,
thuốc có thể gây ra rối loạn thị giác tạm thời, phản ứng trên da và rối loạn tâm thần. So
với các thuốc kháng nấm khác, các thuốc nhóm triazol có nhiều tương tác thuốc tiềm
tàng nhất do sự ức chế chéo các enzym CYP450 của người, đáng chú ý nhất là
CYP2C19, CYP2C9 và CYP3A4. Voriconazol có liên quan đến nhiều tương tác thuốc
nhất do thuốc vừa là chất ức chế, vừa là chất nền của cả 3 enzym trên. Các nhóm thuốc
có khả năng tương tác với các thuốc nhóm trizol bao gồm thuốc kháng retrovirus, thuốc
chống động kinh, hóa trị liệu, thuốc ức chế HMG – CoA reductase, thuốc ức chế miễn
dịch và amiodaron [61]. Do đặc tính về dược lực học và dược động học khác nhau giữa

9


các thuốc nhóm triazol, vai trò của chúng trong điều trị bệnh nấm xâm lấn cũng khác
nhau.
Fluconazol là liệu pháp ưu tiên trong điều trị nhiễm nấm Candida tiết niệu [61].
Ngoài ra, ở bệnh nhân nhiễm nấm Candida máu không có bệnh nặng và gần đây không
dùng các thuốc nhóm triazol, fluconazol được khuyến cáo là liệu pháp điều trị thích hợp
[23], [31], [61].
Itraconazol có vai trò hạn chế trong điều trị nhiễm nấm Candida xâm lấn [31].
Do các vấn đề về hấp thu và dung nạp của itraconazol và sự ra đời của các thuốc thay
thế như voriconazol và posaconazol, việc sử dụng itraconazol trong lâm sàng đã bị giảm
xuống. Các hướng dẫn điều trị hiện hành khuyến cáo itraconazol là liệu pháp thay thế
trong điều trị nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn [31], [61].
Voriconazol được khuyến cáo là liệu pháp ưu tiên trong điều trị nhiễm nấm
Aspergillus xâm lấn . Trong điều trị nhiễm nấm Candida máu, voriconazol cũng được
khuyến cáo sử dụng tuy nhiên thường không được ưu tiên sử dụng do fluconazol là lựa
chọn thích hợp hơn trong hầu hết trường hợp [23], [31], [61]. Mặc dù voriconazol có thể
có hoạt tính, tuy nhiên thuốc không được khuyến cáo dùng trong trường hợp nhiễm nấm
Candida đã đề kháng với fluconazol do đề kháng chéo có thể xảy ra [58], [61].

Posaconazol chủ yếu được nghiên cứu trong dự phòng nhiễm nấm xâm lấn ở
bệnh nhân có nguy cơ cao [61]. Trong điều trị nhiễm nấm xâm lấn, posaconazol được
khuyến cáo là liệu pháp thay thế trong điều trị nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn không
dung nạp hoặc đề kháng với các thuốc khác [31], [61].
Isavuconazol không được khuyến cáo trong điều trị nhiễm nấm Candida xâm lấn
do chưa có bằng chứng đầy đủ. Đối với nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn, isavuconazol
được khuyến cáo là điều trị thay thế trong trường hợp không dung nạp với voriconazol
[29], [31], [32].
1.2.2.3. Nhóm echinocandin
Các thuốc nhóm echinocandin bao gồm: caspofungin, micafungin và
anidulafungin. Thuốc ức chế tổng hợp 1,3-β-D-glucan, là thành phần vách tế bào của
một số loài nấm bao gồm Candida và Aspergillus [49].
Các thuốc nhóm echinocandin có tính chất dược động học tương tự nhau. Cả 3
thuốc đều được dùng qua đường tĩnh mạch do hấp thu đường uống thấp. Cả caspofungin
10


và anidulafungin đều không phải là chất ức chế, chất cảm ứng hay chất nền của hệ thống
enzym CYP450. Trong khi micafungin vừa là chất nền, vừa là chất ức chế của hệ thống
enzym CYP3A, tuy nhiên dường như không có ý nghĩa trên lâm sàng. Thải trừ qua thận
của caspofungin, anidulafungin, micafungin tương ứng là 41%, <15% và <1%. Không
có thuốc nào trong nhóm bị loại bỏ thông qua lọc máu [49].
Tác dụng không mong muốn của các thuốc nhóm echinocandin là tương đối nhẹ,
bao gồm các báo cáo hiếm về độc tính trên gan và phản ứng khi truyền thuốc. Thuốc
không có hoạt tính đáng kể nào trên enzym CYP của gan, do đó khả năng tương tác
thuốc là tối thiểu. Không cần hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận hoặc lọc máu. Tuy
nhiên, caspofungin cần hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan mức độ trung bình [82]. Tất
cả các thuốc trong nhóm đều có hiệu quả tương tự nhau, có độc tính và tương tác thuốc
tối thiểu. Do đó, việc lựa chọn thuốc nên dựa vào hướng dẫn của từng cơ sở điều trị, chi
phí và tính sẵn có của mỗi loại [82].

Do tính an toàn và hiệu quả, các thuốc nhóm echinocandin hiện đang được
khuyến cáo là liệu pháp ưu tiên trong điều trị nhiễm nấm Candida máu [31]. Thuốc được
chứng minh là liệu pháp thay thế hiệu quả trong điều trị nhiễm nấm Aspergillus xâm lấn
(dùng đơn độc hoặc kết hợp), tuy nhiên phác đồ kết hợp thường không được khuyến cáo
[32].
1.2.2.4. Flucytosin
Flucytosin có phổ tác dụng hẹp và có hoạt tính chống lại Candida (trừ C. krusei)
[21]. Flucytosin xâm nhập vào tế bào nấm thông qua protein vận chuyển và tạo thành
chất chuyển hóa có hoạt tính, ức chế tổng hợp DNA và RNA, từ đó ức chế tổng hợp
protein của tế nào nấm [61]. Flucytocin thường được dùng kết hợp với các thuốc kháng
nấm khác do tỷ lệ đề kháng cao khi dùng đơn trị liệu [31].
Thuốc có cả dạng uống và truyền tĩnh mạch, trong đó dạng uống có sinh khả dụng
khá cao (78% – 89%). Thuốc phân bố rộng vào các mô và dịch ở thể, đặc biệt là dịch
não tủy (nồng độ thuốc đạt 80% so với nồng độ trong máu). Thuốc được thải trừ > 90%
ở dạng có hoạt tính trong nước tiểu [61]. Do đó, flucytosin chủ yếu được kết hợp với
AmB để điều trị các dạng đặc biệt của nhiễm nấm Candida xâm lấn như viêm màng
trong tim, viêm màng não, nhiễm nấm tiết niệu [58]. Thuốc có thời gian bán thải ngắn

11


từ 2.8 – 4.8 giờ và có thể kéo dài đến 85 giờ trong suy thận, do đó cần dùng chế độ liều
thường xuyên và cần phải hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân suy thận [31], [61].
Các tác dụng không mong muốn thường gặp của flucytosin là các triệu chứng
trên đường tiêu hóa như buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy. Ngoài ra, flucytosin có thể
gây độc tính lên tủy xương và gây viêm gan, độc tính này phụ thuộc vào nồng độ [31].
Do đó, giám sát nồng độ đỉnh < 100 µg/mL được khuyến cáo để ngăn ngừa độc tính và
giảm nguy cơ kháng thuốc [82].
1.2.3. Hướng dẫn điều trị nhiễm nấm xâm lấn
Candida và Aspergillus là 2 loài nấm gây bệnh thường gặp nhất trên bệnh nhân

HSTC. Một số Hiệp hội chuyên môn trên thế giới đã ban hành các hướng dẫn điều trị
bệnh nấm xâm lấn gây ra bởi 2 loài này như: Hiệp hội các bệnh nhiễm trùng Hoa kỳ
(IDSA), bản cập nhật mới nhất năm 2016 [23], [31]; Hiệp hội Vi sinh lâm sàng và Bệnh
nhiễm trùng Châu Âu (European Society of Clinical Microbiology and Infectious
Diseases - ESCMID), ban hành năm 2012 [23], [73]. Gần đây, Hội Hô hấp Việt Nam và
Hội Hồi sức - Cấp cứu và Chống độc Việt Nam đã soạn thảo và giới thiệu Hướng dẫn
chẩn đoán và điều trị bệnh nấm xâm lấn vào năm 2017 [1].
Bảng 1.1 trình bày hướng dẫn điều trị kinh nghiệm theo hướng nhiễm nấm
Candida và Aspergillus xâm lấn, Bảng 1.2 trình bày hướng dẫn điều trị đích nhiễm nấm
Candida và Aspergillus xâm lấn của IDSA bản cập nhật mới nhất năm 2016, cũng là
hướng dẫn điều trị đang được tham khảo tại Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch
Mai. Dựa trên tình hình nhiễm nấm tại khoa, bảng này chỉ đề cập đến điều trị nhiễm
nấm Candida máu, ổ bụng, tiết niệu và nhiễm nấm Aspergillus phổi.
1.3. Chương trình quản lý thuốc kháng nấm
Nhiễm nấm xâm lấn là nguyên nhân quan trọng gây tăng bệnh suất và tỷ lệ tử
vong. Khởi đầu điều trị sớm phù hợp có thể giúp giảm tỷ lệ tử vong cho bệnh nhân. Tuy
nhiên, điều trị kháng nấm toàn thân rất tốn kém và thường được chỉ định trong thời gian
dài [50]. Sử dụng thuốc kháng nấm không thích hợp có liên quan đến tăng chi phí, tăng
nguy cơ gặp tác dụng bất lợi, tăng tỷ lệ kháng thuốc và tỷ lệ bệnh mới mắc [63]. Trên
thực tế, một số nghiên cứu đã cho thấy việc lạm dụng trong sử dụng thuốc kháng nấm.
Kết quả nghiên cứu tại một bệnh viện ở Thái Lan cho thấy tỷ lệ sử dụng thuốc kháng
nấm không phù hợp là 71%, trong đó có đến 44% trường hợp không cần thiết sử dụng
12


thuốc [5]. Tỷ lệ này tương ứng là 54% và 15% tại một bệnh viện ở Pháp; 57% và 16%
tại một bệnh viện ở Tây Ban Nha [5], [50], [74]. Tuy nhiên, vấn đề quản lý thuốc kháng
nấm ít được chú ý như đối với thuốc kháng sinh, chỉ có một số cơ sở điều trị thực hiện
chương trình quản lý thuốc kháng nấm [63].
Theo đề xuất của Munoz và cộng sự, mỗi cơ sở điều trị cần xây dựng 1 chương

trình quản lý thuốc kháng nấm (Antifungal stewardship – AFS) với mục tiêu riêng và
lựa chọn cách thực hiện có tính chi phí – hiệu quả nhất. Các bước thực hiện chương trình
AFS bao gồm [53]:
1. Thành lập nhóm chuyên gia về các lĩnh vực bệnh nhiễm trùng, vi sinh học, bác
sỹ, dược sỹ và chuyên gia của các đơn vị sử dụng nhiều thuốc kháng nấm (huyết
học, ung thư, hồi sức tích cực, ghép tạng).
2. Khi nguồn nhân lực đã sẵn sàng, cần đánh giá việc sử dụng thuốc ở mỗi khoa
phòng. Kiểm tra thuốc kháng nấm được sử dụng ở đâu, sử dụng như thế nào để
phát hiện việc lạm dụng thuốc.
3. Tổ chức chương trình giáo dục hằng năm để tăng nhân thức về chẩn đoán và điều
trị bệnh nấm xâm lấn. Tập trung vào những khoa phòng sử dụng nhiều thuốc
kháng nấm.
4. Xây dựng hướng dẫn điều trị riêng dựa trên dịch tễ học và đặc điểm nhân khẩu
học của cơ sở điều trị, cập nhật ít nhất 2 năm/lần.
5. Sử dụng công cụ kê đơn điện tử nhằm tăng cường tuân thủ hướng dẫn điều trị,
thuận tiện cho giám sát và đánh giá hiệu quả của chương trình.
6. Áp dụng công cụ chẩn đoán hiện đại, có kết quả nhanh và chính xác nhằm khởi
đầu điều trị sớm hợp lý cho bệnh nhân cũng như tránh việc lạm dụng thuốc. Giám
sát nồng độ thuốc trong máu nhằm tối ưu hóa hiệu quả điều trị và giảm độc tính.
7. Các chuyên gia về bệnh nhiễm trùng có thể can thiệp tại giường bệnh và tư vấn
kê đơn. Thành viên của chương trình cần hợp tác với các chuyên gia về bệnh
nhiễm trùng, đặc biệt là tại các khoa phòng sử dụng nhiều thuốc kháng nấm.
8. Chọn loại can thiệp. Chỉ thực hiện các phương pháp thụ động như xây dựng
hướng dẫn điều trị và hoạt động giáo dục thường là không đủ.
9. Chọn các chỉ số đo lường hiệu quả của các can thiệp : tỷ lệ nhiễm nấm, tỷ lệ dùng
thuốc kháng nấm, tỷ lệ tuân thủ khuyến cáo, chi phí thuốc kháng nấm,…
13


10. Trao đổi thông tin, chia sẻ kết quả với tất cả các khoa phòng có liên quan, đồng

thời tiến hành thu thập phản hồi định kỳ. Mở rộng quy mô chương trình.

Hình 1.1. Các bước xây dựng chương trình quản lý thuốc kháng nấm
Một số chương trình AFS được thực hiện trên thế giới đã cho thấy các kết quả
như sau. Nghiên cứu tại một bệnh viện ở Thái Lan, đánh giá 1,5 năm trước can thiệp và
1,5 năm sau can thiệp cho thấy tỷ lệ dùng thuốc kháng nấm không phù hợp đã giảm từ
71% xuống 24%, số đơn thuốc kháng nấm giảm 59%, giảm đáng kể chi phí thuốc điều
trị trong khi tỷ lệ tử vong không thay đổi. Ngoài ra, có sự tương quan giữa giảm sử dụng
fluconazol và giảm tỷ lệ nhiễm nấm do C. glabrata và C. krusei [5]. Nghiên cứu tại một
bệnh viện ở Tây Ban Nha, đánh giá 1 năm trước can thiệp và 1 năm sau can thiệp cho
thấy chi phí thuốc kháng nấm giảm 11,84% trong khi tỷ lệ nhiễm nấm không thay đổi
[43]. Một nghiên cứu khác ở Tây Ban Nha đánh giá 8 tháng trước can thiệp và 8 tháng
cùng kỳ trong năm kế tiếp cũng cho thấy tiêu thụ thuốc kháng nấm giảm 42%, tỷ lệ tử
vong không thay đổi [63]. Cuối cùng, nghiên cứu tại một bệnh viện ở Pháp đánh giá 3
năm trước can thiệp và 3 năm sau can thiệp cho thấy tiêu thụ thuốc kháng nấm giảm
24% và chi phí thuốc giảm 60,7% sau khi thực hiện chương trình AFS [72]. Có thể thấy,
chương trình quản lý thuốc kháng nấm có thể được thực hiện thành công với mức độ
14


tuân thủ cao. Cách tiếp cận này nên được thực hiện rộng rãi và có thể lồng ghép đưa vào
như một phần của chương trình quản lý kháng sinh tại bệnh viện [63].

15


Bảng 1.1. Hướng dẫn điều trị kinh nghiệm theo hướng nhiễm nấm Candida và Aspergillus của IDSA 2016
Mức độ khuyến cáo:

I: mạnh

II: yếu

Chất lượng bằng chứng: A: cao
Chỉ định

B: trung bình

C: thấp

Điều trị ưu tiên

D: rất thấp
Điều trị thay thế

Điều trị kinh nghiệm

- Caspofungin: IV, liều nạp 70 mg x 1 ngày, liều

- Fluconazol: IV/PO, liều nạp 800 mg (12 mg/kg) x

theo hướng nhiễm nấm

duy trì 50 mg/ngày; Micafungin: IV, liều 100

1 ngày, liều duy trì 400 mg (6 mg/kg)/ngày (I-B)

Candida

mg/ngày; Anidulafungin: IV, liều nạp 200 mg x 1

- Amphotericin B dạng lipid: IV, liều 3-5

ngày, liều duy trì 100 mg/ngày (I-B)

mg/kg/ngày (I-B)

Điều trị kinh nghiệm

- Amphotericin B liposom: IV, liều 3 mg/kg/ngày

theo hướng nhiễm nấm

(I-A)

Aspergillus

- Caspofungin: IV, liều nạp 70 mg x 1 ngày, liều
duy trì 50 mg/ngày; micafungin: IV, liều 100
mg/ngày (I-A)
- Voriconazol (I-B):
+ IV: liều nạp 6 mg/kg x 2 lần/ngày x 1 ngày, liều
duy trì 4 mg/kg x 2 lần/ngày
+ PO: liều 200 – 300 mg (3 – 4 mg/kg) x 2
lần/ngày

Ký hiệu:

IV: đường tĩnh mạch

PO: đường uống

16