Phân tích việc sử dụng tigecyclin trong điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng tại khoa hồi sức tích cực, bệnh viện bạch mai

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TẠ THỊ ANH ĐÀO

PHÂN TÍCH VIỆC SỬ DỤNG
TIGECYCLIN TRONG ĐIỀU TRỊ NHIỄM
KHUẨN Ổ BỤNG TẠI KHOA HỒI SỨC
TÍCH CỰC, BỆNH VIỆN BẠCH MAI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2018


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TẠ THỊ ANH ĐÀO
MÃ SINH VIÊN: 1301080

PHÂN TÍCH VIỆC SỬ DỤNG
TIGECYCLIN TRONG ĐIỀU TRỊ NHIỄM
KHUẨN Ổ BỤNG TẠI KHOA HỒI SỨC
TÍCH CỰC, BỆNH VIỆN BẠCH MAI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
1. TS. Vũ Đình Hòa
2. GS. TS. Nguyễn Gia Bình
Nơi thực hiện:
1. Trung tâm DI & ADR Quốc gia
2. Bệnh viện Bạch Mai

HÀ NỘI – 2018


LỜI CẢM ƠN
Trước hết, em xin gửi lời cảm ơn chân thành và bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới
hai người thầy: PGS. TS. Nguyễn Hoàng Anh và TS. Vũ Đình Hòa là những người
đã trực tiếp hướng dẫn và chỉ bảo em trong suốt quá trình làm khóa luận.
Em xin trân trọng cảm ơn GS. TS. Nguyễn Gia Bình – Trưởng Khoa Hồi sức
tích cực – Bệnh viện Bạch Mai, người đã hướng dẫn, định hướng và tạo điều kiện tốt
nhất cho em trong quá trình thực hiện nghiên cứu tại bệnh viện.
Em xin gửi lời cảm ơn đến ThS. DS. Đỗ Thị Hồng Gấm – Tổ Dược lâm sàng –
Khoa Dược – Bệnh viện Bạch Mai, chị đã giúp đỡ e m rất nhiều và cũng là người luôn
động viên em trong những lúc khó khăn để em có thể hoàn thành nghiên cứu một cách
tốt nhất.
Em xin gửi lời cảm ơn đến PGS. TS. Đào Xuân Cơ, BS. Mai Văn Cường, BS.
Ngô Minh Biên và các bác sĩ tại Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai đã chỉ
dạy và quan tâm giúp đỡ em trong quá trình thực hiện khóa luận.
Em xin gửi lời cảm ơn đến PGS. TS. Trần Nhân Thắng – Trưởng Khoa Dược
– Bệnh viện Bạch Mai và các anh chị dược sĩ đang làm việc tại Khoa Dược – Bệnh
viện Bạch Mai đã giúp đỡ em trong quá trình thực hiện khóa luận.
Em xin gửi lời cảm ơn đến DS. Nguyễn Thị Tuyến – Trung tâm DI & ADR
Quốc gia đã hướng dẫn và giúp đỡ em trong quá trình thực hiện khóa luận.
Em cũng xin gửi lời cảm ơn đến Ban Giám Hiệu trường Đại học Dược Hà Nội
cũng như tất cả thầy cô trong Trường Đại học Dược Hà Nội, đặc biệt là Bộ môn Dược
Lâm sàng cùng Khoa Dược, phòng Kế hoạch Tổng hợp – Bệnh viện Bạch Mai đã tạo
điều kiện cho em được hoàn thành khóa luận này.
Cuối cùng, xin dành lời cảm ơn đến bố mẹ, những người thân trong gia đình và
bạn bè – những người luôn sát cánh bên em, luôn khích lệ, động viên và là điểm tựa tinh
thần vững chắc cho em trong suốt quá trình thực hiện khóa luận này.

Hà Nội, ngày 07 tháng 05 năm 2018
Sinh viên

Tạ Thị Anh Đào


MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ.................................................................................................................1
Chương 1:

TỔNG QUAN .........................................................................................3

1.1.

Tổng quan về dược lý lâm sàng của tigecyclin ..............................................3

1.1.1.

Cấu trúc hóa học, cơ chế tác dụng của tigecyclin ..............................................3

1.1.2.

Đề kháng tigecyclin ...........................................................................................4

1.1.3.

Đặc điểm dược động học và dược lực học của tigecyclin .................................4

1.1.4.

Chỉ định, liều dùng và thời gian dùng ................................................................7

1.1.5.

Tác dụng không mong muốn .............................................................................7

1.1.6.

Tương tác thuốc .................................................................................................8

1.2.

Tổng quan về nhiễm khuẩn ổ bụng ................................................................9

1.2.1.

Định nghĩa và phân loại .....................................................................................9

1.2.2.

Dịch tễ ..............................................................................................................10

1.2.3.

Căn nguyên gây bệnh .......................................................................................10

1.2.4.

Mục tiêu điều trị ...............................................................................................11

1.2.5.

Phác đồ điều trị kháng sinh ..............................................................................12

1.2.6.

Vị trí và hiệu quả của tigecyclin trong điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng có biến

chứng….. .......................................................................................................................16
1.2.7.

Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng của

tigecyclin .......................................................................................................................17
1.3.

Chương trình quản lý sử dụng tigecyclin trong bệnh viện ........................17

Chương 2:

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......................21

2.1.

Đối tượng nghiên cứu ....................................................................................21

2.1.1.

Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 1 ..............................................................21

2.1.2.

Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 2 ..............................................................21

2.2.

Phương pháp nghiên cứu ..............................................................................21

2.2.1.

Phương pháp nghiên cứu của mục tiêu 1 .........................................................21

2.2.2.

Phương pháp nghiên cứu của mục tiêu 2 .........................................................22


2.2.3.

Một số tiêu chí đánh giá, xác định trong nghiên cứu .......................................27

2.3.

Phương pháp xử lí số liệu ..............................................................................29

Chương 3:

3.1.

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..................................................................30

Mức độ và xu hướng tiêu thụ kháng sinh tigecyclin tại Bệnh viện Bạch

Mai trong giai đoạn 2016-2017 ...................................................................................30
3.1.1.

Mức độ và xu hướng tiêu thụ tigecyclin toàn viện giai đoạn 2016-2017 ........30

3.1.2.

Mức độ và xu hướng tiêu thụ tigecyclin của các Khoa Lâm sàng, Trung tâm

hoặc Viện trực thuộc Bệnh viện Bạch Mai trong giai đoạn 2016-2017 ........................32
3.2.

Tình hình sử dụng tigecyclin trong điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng tại Khoa

Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai. ......................................................................34
3.2.1.

Đặc điểm chung của bệnh nhân trong nhóm sử dụng tigecyclin .....................35

3.2.2.

Đặc điểm vi sinh của bệnh nhân trong nhóm sử dụng tigecyclin ....................38

3.2.3.

Đặc điểm sử dụng thuốc ..................................................................................43

3.2.4.

Đặc điểm về hiệu quả, an toàn của tigecyclin..................................................46

3.2.5.

So sánh hiệu quả của phác đồ sử dụng tigecyclin với phác đồ không sử dụng

tigecyclin trong điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng tại Khoa Hồi sức tích cực......................47
Chương 4:
4.1.

BÀN LUẬN ...........................................................................................56

Mức độ và xu hướng tiêu thụ kháng sinh tigecyclin tại Bệnh viện Bạch

Mai trong giai đoạn 2016-2017 ...................................................................................56
4.2.

Tình hình sử dụng tigecyclin trong điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng tại Khoa

Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai .......................................................................57
4.3.

Một số hạn chế của nghiên cứu .....................................................................65

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .....................................................................................66

TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

Chữ viết tắt

Ý nghĩa

ALP

Alkaline phosphatase

ALT

Alanine transaminase

APACHE II

Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II

AST

Aspartate transaminase

CA-IAIs

Nhiễm khuẩn ổ bụng mắc phải cộng đồng
(Community-acquired Intra-abdominal Infections)

cIAIs

Nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng
(Complicated Intra-abdominal Infections)

CLSI

Clinical and Laboratory Standards Institute

cSSSIs

Nhiễm khuẩn da, cấu trúc da có biến chứng
(Complicated Skin and Skin-Structure Infections)

DDD

Liều xác định trong ngày (Defined daily dose)

ESBL

Enzym beta-lactam phổ rộng (Extended-spectrum beta-lactamases)

HA-IAIs

Nhiễm khuẩn ổ bụng mắc phải bệnh viện
(Healthcare-associated Intra-abdominal Infections)

HSTC

Hồi sức tích cực

IDSA

Hội Truyền nhiễm Hoa Kỳ (Infections diseases Society of America)

INR

Chỉ số bình thường hóa Quốc tế (International Normalized Ratio)

MRSA

Staphylococcus aureus kháng methicillin
(Methicillin resistant Staphylococcus aureus)

NKOB

Nhiễm khuẩn ổ bụng

SHEA

Hội dịch tễ học trong Hệ thống chăm sóc sức khỏe Hoa Kỳ
(Society for Heathcare Epidemiology of America)

SIS

Hội Nhiễm khuẩn Ngoại khoa (The Surgical Infection Society)

SOFA

Sequential Organ Failure Assessment

tARN

ARN vận chuyển (transfer acid ribonucleic)

WSES

Hội Phẫu thuật Cấp cứu Thế giới
(The World Society of Emergency Surgery)


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1: Điểm gãy nhạy cảm của tigecyclin theo CLSI và EUCAST ..........................6
Bảng 1.2: Kháng sinh dùng trong CA-IAIs mức độ nhẹ-trung bình và nặng ...............14
Bảng 1.3: Kháng sinh dùng trong HA-IAIs mức độ nhẹ-trung bình và nặng ...............15
Bảng 2.1: Thông số AST/ALT/ALP và billirubin xác định biến cố gan mật ...............29
Bảng 3.1: Số liều DDD/100 ngày nằm viện của từng Khoa lâm sàng, Trung tâm hoặc
Viện trực thuộc Bệnh viện Bạch Mai trong 2 năm ........................................................32
Bảng 3.2: Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu .................................................36
Bảng 3.3: Bảng phân bố bệnh lý ổ bụng trong mẫu nghiên cứu ...................................38
Bảng 3.4: Đặc điểm vi sinh trong mẫu nghiên cứu .......................................................39
Bảng 3.5: Đặc điểm về phác đồ chứa tigecyclin ...........................................................44
Bảng 3.6: Đặc điểm về chế độ liều ................................................................................45
Bảng 3.7: Đặc điểm về hiệu quả, an toàn ......................................................................46
Bảng 3.8: Đặc điểm chung của bệnh nhân, mức độ nặng của bệnh, tác nhân gây bệnh
và phác đồ phối hợp giữa nhóm bệnh và nhóm chứng trước khi ghép cặp...................49
Bảng 3.9: Số lượng bệnh nhân trong hai nhóm sau khi thực hiện PSM .......................51
Bảng 3.10: Đặc điểm chung của bệnh nhân, mức độ nặng của bệnh, tác nhân gây bệnh
và phác đồ phối hợp giữa nhóm bệnh và nhóm chứng sau khi ghép cặp ......................52

Bảng 3.11: Hiệu quả điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng giữa nhóm bệnh và nhóm chứng ...54
Bảng 3.12: Kết quả phân tích đa biến về tỷ lệ điều trị thành công................................55


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1: Mô tả cấu trúc của minocyclin và tigecyclin...................................................3
Hình 2.1: Quy trình so sánh hiệu quả điều trị giữa nhóm bệnh và nhóm chứng...........26
Hình 3.1: Tình hình tiêu thụ kháng sinh tigecyclin của toàn viện.................................30
Hình 3.2: Mức độ tiêu thụ tigecyclin theo từng tháng trong giai đoạn 2016-2017 .......31
Hình 3.3: Xu hướng tiêu thụ tigecyclin toàn viện trong giai đoạn 2016-2017 .............31
Hình 3.5: Xu hướng tiêu thụ tigecyclin của 5 đơn vị ....................................................34
Hình 3.6: Sơ đồ lựa chọn bệnh án sử dụng tigecyclin ...................................................35
Hình 3.7: Độ nhạy cảm với kháng sinh của bốn chủng Escherichia coli .....................41
Hình 3.8: Độ nhạy cảm với kháng sinh của bốn chủng Klebsiella pneumoniae ...........41
Hình 3.9: Độ nhạy cảm với kháng sinh của tám chủng Pseudomonas aeruginosa ......42
Hình 3.10: Độ nhạy cảm với kháng sinh của năm chủng Acinetobacter baumannii ....42
Hình 3.11: Kết quả lựa chọn quần thể nghiên cứu bệnh chứng ....................................48
Hình 3.12: Phân phối của điểm xác suất trong quần thể nghiên cứu ............................51


ĐẶT VẤN ĐỀ
Nhiễm khuẩn ổ bụng là nguyên nhân phổ biến thứ hai gây tử vong do nhiễm
khuẩn tại các đơn vị hồi sức tích cực [10]. Căn nguyên vi khuẩn chủ yếu gây nhiễm
khuẩn ổ bụng là các vi khuẩn họ Enterobacteriaceae như: Escherichia coli và Klebsiella
pneumoniae [37]. Tuy nhiên, hiện nay tỷ lệ kháng kháng sinh của các chủng vi khuẩn
này ngày một gia tăng. Kết quả từ một số nghiên cứu cho thấy, Enterobacteriaceae được
phân lập từ bệnh nhân nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng kháng ampicillin/sulbactam
ở mức cao tại Trung Quốc và Ấn Độ với tỷ lệ lần lượt là 72,6% và 71,2% [29], [30]. Tại
Việt Nam, báo cáo của tác giả Đoàn Mai Phương (2017) chỉ ra các tỷ lệ đề kháng trung
bình của Escherichia coli và Klebsiella pneumoniae ở cả ba miền với kháng sinh

cephalosporin thế hệ 3 là 42,2% và 44,8% [3]. Đồng thời, các vi khuẩn này có khả năng
sinh enzym beta-lactam phổ rộng (ESBL) với tỷ lệ tương đối cao trên khắp cả nước. Cụ
thể, tỷ lệ Escherichia coli sinh ESBL tại ba miền Bắc, Trung, Nam lần lượt là 47,3%,
64% và 36,8% [3]. Hơn nữa, các căn nguyên chính gây nhiễm khuẩn ổ bụng kháng
carbapenem cũng đã xuất hiện và ngày càng gia tăng [3], trong khi đây là nhóm kháng
sinh dự trữ để điều trị các chủng Enterobacteriaceae sinh ESBL.
Trong tình hình vi khuẩn đa kháng ngày có xu hướng gia tăng, việc quản lý và
điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng đang trở thành một thách thức lớn đối với các bác sĩ và
nhân viên y tế. Liệu pháp điều trị kháng sinh không phù hợp là một trong những nguyên
nhân liên quan đến tử vong và làm tăng thời gian nằm viện [8]. Điều này đặt ra nhu cầu
quan trọng cho việc phát triển các kháng sinh mới có hiệu quả chống lại các vi khuẩn
kháng thuốc cũng như quản lý kháng sinh mới để tránh xuất hiện đề kháng với các kháng
sinh mới này.
Tigecyclin là kháng sinh đầu tiên thuộc nhóm glycylcyclin được đưa vào sử dụng
trong lâm sàng [5], [26], [61]. Kháng sinh này có phổ rộng tác dụng trên nhiều loại vi
khuẩn gây bệnh bao gồm các vi khuẩn Gram dương và Gram âm cũng như vi khuẩn kị
khí, vi khuẩn không điển hình và nhiều vi khuẩn đa kháng thuốc như Enterobacteriaceae
sinh ESBL và các chủng kháng carbapenem [16], [17]. Năm 2005, Cục Quản lý Thực
phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã cấp phép lưu hành tigecyclin với chỉ định nhiễm
khuẩn da, cấu trúc da có biến chứng và nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng [23]. Đây
cũng là 2 chỉ định được Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMA) phê duyệt vào năm 2006

1


[19]. Đến năm 2009, FDA tiếp tục chấp thuận việc bổ sung chỉ định dùng tigecyclin
trong điều trị viêm phổi mắc phải cộng đồng [22].
Mặc dù đã được sử dụng ở nhiều nước trên thế giới trong nhiều năm qua nhưng
tigecyclin chỉ mới được phê duyệt tại Việt Nam vào năm 2014 [2] và được đưa vào sử
dụng tại Bệnh viện Bạch Mai từ năm 2016. Với mục đích cung cấp bức tranh ban đầu

về tình hình sử dụng tigecyclin, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Phân tích việc sử dụng
tigecyclin trong điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng tại Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện
Bạch Mai” với các mục tiêu chính như sau:
1. Khảo sát tình hình tiêu thụ tigecyclin tại Khoa Hồi sức tích cực và trong toàn bệnh
viện Bạch Mai giai đoạn 2016 – 2017.
2. Phân tích tình hình sử dụng tigecyclin trong điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng tại Khoa
Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai giai đoạn 2016 – 2017.
Kết quả nghiên cứu hy vọng là tiền đề cho những nghiên cứu đánh giá sử dụng
thuốc sau này và góp phần nâng cao chất lượng sử dụng kháng sinh trong thực hành lâm
sàng cũng như hạn chế xuất hiện đề kháng với tigecyclin.

2


Chương 1: TỔNG QUAN
1.1.

Tổng quan về dược lý lâm sàng của tigecyclin
Glycylcyclin là nhóm kháng sinh mới được nghiên cứu và phát triển từ năm 1993.

Nhóm kháng sinh này có cấu trúc tương tự tetracyclin, được thiết kế để chống lại vi
khuẩn kháng tetracyclin [17]. Tigecyclin là kháng sinh đầu tiên thuộc nhóm glycylcyclin
được đưa vào sử dụng [17], [26], [61]. Năm 2005 và 2006, FDA và EMA lần lượt cấp
phép lưu hành tigecyclin với tên thương mại là Tygacil® [19], [23]. Ban đầu, kháng sinh
này được phê duyệt với chỉ định nhiễm khuẩn da, cấu trúc da có biến chứng và nhiễm
khuẩn ổ bụng có biến chứng. Đến năm 2009, FDA tiếp tục chấp thuận việc bổ sung chỉ
định điều trị viêm phổi mắc phải cộng đồng của tigecyclin [22].
1.1.1. Cấu trúc hóa học, cơ chế tác dụng của tigecyclin
Cấu trúc của tigecyclin bắt nguồn từ minocyclin và được gắn thêm một chuỗi
tert-butyl-glycylamido vào carbon 9 theo cấu hình D của khung tetracyclin [17], [61].

Tigecyclin có công thức hóa học là C29H39N508 và trọng lượng phân tử là 585,65 [17].

Tigecyclin

Minocyclin

Fue
mới
Hình 1.1: Mô tả cấu
trúc
của minocyclin và tigecyclin
Tương tự tetracyclin, tigecyclin gắn với tiểu đơn vị 30S của ribosom vi khuẩn,
nên ức chế gắn tARN-aminoacyl vào vị trí trên ribosom dẫn đến ức chế tổng hợp protein
[26], [70].
Tỷ lệ vi khuẩn đề kháng với tetracyclin ngày càng gia tăng trong nhiều thập kỉ
qua [61]. Các gen đề kháng tetracyclin bao gồm gen tet (gen kháng tetracyclin) và otr
(gen kháng oxytetracyclin). Khi mang các gen này, vi khuẩn có khả năng bảo vệ ribosom
bằng cách phân giải tetracyclin từ các vị trí liên kết với ribosom của thuốc (ví dụ tet [M],
tet [O], otr [A]) và bơm tống thuốc thông qua hoạt động vận chuyển tetracyclin tích cực
ra khỏi tế bào vi khuẩn (ví dụ tet [A], tet [B], otr [B]) [17], [61]. Kết quả thực nghiệm
cho thấy tigecyclin có ái lực gắn cao hơn với các vị trí liên kết trên ribosom so với
tetracyclin. Nghiên cứu trên các chủng Escherichia coli chứa gen tet (M) và tet (O) chỉ
3


ra tigecyclin và các glycylcyclin khác có hiệu lực gắn với các tiểu đơn vị ribosom và
duy trì hiệu quả chống vi khuẩn cao gấp 5 lần so với minocyclin hoặc tetracyclin [17].
Rõ ràng, việc gắn nhóm thế ở cacbon 9 của khung tetracyclin làm tăng ái lực liên kết
với ribosom. Đồng thời, sự có mặt của nhóm thế cồng kềnh này cũng gây cản trở thải
tigecyclin ra khỏi tế bào vi khuẩn [17], [61]. Do đó, tigecyclin không bị ảnh hưởng bởi

hầu hết các cơ chế kháng kháng sinh phổ biến [61].
1.1.2. Đề kháng tigecyclin
Tigecyclin có phổ tác dụng rộng trên nhiều vi khuẩn Gram dương và Gram âm.
Tuy nhiên, hiện nay đề kháng kháng sinh này đã xuất hiện. Các căn nguyên đề kháng
nhiều nhất là Acinetobacter baumannii và họ Enterobacteriaceae, đặc biệt là các chủng
đa kháng thuốc. Trong một nghiên cứu, trên 82 bệnh nhân phân lập được A. baumannii
đa kháng thuốc, có 66% các chủng phân lập kháng với tigecyclin, 12% các chủng phân
lập là trung gian và chỉ có 22% các chủng phân lập nhạy cảm với tigecyclin [56].
Nguyên nhân chủ yếu làm giảm độ nhạy cảm với tigecyclin là do sự đột biến hệ
thống bơm tống thuốc [73]. Cụ thể, sự biểu hiện quá mức của mepA (bơm tống thuốc
MATE) có thể góp phần làm giảm tính nhạy cảm của Staphylococcus aureus với
tigecyclin [48].
1.1.3. Đặc điểm dược động học và dược lực học của tigecyclin
1.1.3.1.

Dược động học

Tigecyclin hấp thu 100% vào máu do được sử dụng qua truyền tĩnh mạch [19].
Với liều khởi đầu 100 mg, nồng độ tối đa (Cmax) trung bình ở những tình nguyện khỏe
mạnh là 0,91 ± 0,22 mcg/ml sau khi truyền 1 giờ. Sau khi dùng nhiều liều duy trì 50 mg
mỗi 12 giờ, Cmax trung bình là 0,62 ± 0,09 mcg/ml [50], [72]. Tổng diện tích dưới
đường cong (AUC) với liều duy nhất 100 mg là 4,87 ± 1,4 mcg x h/ml, trong khi AUC
trong 12 giờ với liều 50 mg mỗi 12 giờ là 3,07 ± 0,38 mcg x h/ml [72]. Tuổi và giới tính
không ảnh hưởng đến Cmax, AUC cũng như các thông số dược động học khác của thuốc
[55].
Thể tích phân bố của tigecyclin lớn, dao dộng từ 7,2 đến 8,6 l/kg [50], [72].
Kháng sinh này phân bố rộng rãi vào các mô và thời gian tồn tại trong huyết thanh rất
ngắn [17]. Thuốc có khả năng xâm nhập và đạt nồng độ cao tại phổi, mật và dịch não
tủy [17], [72]. Tỉ lệ liên kết với protein huyết tương của tigecyclin dao động khoảng
71% đến 89% [17].

4


Tigecyclin hầu như không bị chuyển hóa qua trung gian cytochrome P450
(CYP450), chỉ có dưới 30% thuốc được chuyển hóa dưới dạng các chất liên hợp với
glucuronic, epimer của tigecyclin và N-acetyl-9 aminominocyclin [17], [72]. Các chất
liên hợp này chủ yếu được tìm thấy với nồng độ thấp trong phân, nước tiểu và huyết
thanh [72].
Tigecyclin được bài tiết vào mật, do đó thải trừ chủ yếu qua phân ở dạng không
biến đổi (59%). Ngoài ra, thuốc được bài tiết một phần nhỏ qua nước tiểu (33%) [17],
[57]. Do đó, thuốc có ưu điểm không phải hiệu chỉnh liều trong trường hợp suy thận.
Độ thanh thải trung bình của tigecyclin dao động từ 0,2 đến 0,3 l/h/kg [57], [72], với
khoảng 8% đến 11% thuốc được bài tiết trong nước tiểu dưới dạng không chuyển hóa
sau 48 giờ [72]. Thời gian bán thải (t1/2) của tigecyclin là khoảng 42 giờ [17].
1.1.3.2.

Dược lực học

Tigecyclin có tác dụng trên nhiều vi khuẩn mắc phải tại cộng đồng và bệnh viện
[16], [17].
Hầu hết các vi khuẩn Gram dương điển hình như Staphylococcus aureus,
Enterococcus spp., Streptococcus pneumoniae đều nhạy cảm với tigecyclin [17], [25].
Bên cạnh đó, nhiều loại vi khuẩn Gram âm cũng nhạy cảm với kháng sinh này bao gồm
Escherichia coli, Haemophilus influenzae và Moraxella catarrhalis [17], [25]. Các vi
khuẩn kị khí như: Clostridium innocuum, Clostridium perfringens, Bacteroides
uniformis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides fragilis,... đều được tigecyclin tiêu diệt
[17], [25]. Đặc biệt, tigecyclin có hoạt tính chống lại vi khuẩn không điển hình
(Mycoplasma, Legionella và Chlamydia) và các vi khuẩn đa kháng như Staphylococcus
aureus kháng methicillin, Staphylococcus aureus kháng oxacillin, Staphylococcus
aureus kháng vancomycin, Acinetobacter baumannii, các Enterobacteriaceae sinh

ESBL và các chủng kháng carbapenem [16], [17], [25].
Ngược lại, Pseudomonas aeruginosa có khả năng đề kháng tigecyclin tự nhiên.
Các căn nguyên như Proteus spp., Morganella và Providencia spp. thường ít nhạy cảm
với tigecyclin so với các chi khác của họ Enterobacteriaceae [16], [25]. Bên cạnh đó,
đề kháng thu được cũng được phát hiện ở một vài vi khuẩn bao gồm K. pneumoniae,
Enterobacter aerogenes và Enterobacter cloacae [25].
Điểm gãy nhạy cảm của tigecyclin với các vi khuẩn được CLSI và EUCAST đề
xuất như trong bảng 1.1 [19], [21].
5


Bảng 1.1: Điểm gãy nhạy cảm của tigecyclin theo CLSI và EUCAST
Điểm gãy của tigecyclin, µg/ml

Chủng vi khuẩn

CLSI

EUCAST

Staphylococcus spp.

S ≤ 0,5

S ≤ 0,5; R > 0,5

Streptococcus spp. (khác với

S ≤ 0,25

S ≤ 0,25; R > 0,5

Streptococcus pneumoniae)
Streptococcus pneumoniae

S ≤ 0,06

Enterococcus spp.

S ≤ 0,25

S ≤ 0,25; R > 0,5

Enterobacteriaceae

S ≤ 2; I = 4; R ≥ 8

S ≤ 1; R > 2

Vi khuẩn kị khí

S ≤ 4; I = 8; R ≥ 16

* Chú thích: S: nhạy cảm, I: trung gian, R: kháng
Mặc dù tigecyclin được coi là một kháng sinh kìm khuẩn, nhưng kháng sinh này
thể hiện hoạt tính kháng khuẩn đặc hiệu đối với một số vi khuẩn trong nhiều nghiên cứu
[24], [66]. Với nồng độ 1,0 mcg/ml, tigecyclin làm giảm số lượng vi khuẩn
Streptococcus pneumoniae kháng quinolon là 6,6 log10 trong 24 giờ [17].
Tigecyclin được xác định có tác dụng hậu kháng sinh (PAE) phụ thuộc vào nồng
độ. Trong nghiên cứu trên các chủng E. coli, K. pneumoniae và Enterobacter cloacae,

PAE trung bình không có sự khác biệt giữa các loại vi khuẩn lần lượt là 1,5; 2,3 và 4,3
giờ ở nồng độ 1 lần, 4 lần và 10 lần MIC [66]. PAE của tigecyclin với S. aureus và E.
faecalis lần lượt là trên 3 giờ và từ 1 đến 4,5 giờ ở nồng độ > 8 lần MIC [41], [63]. Ở
chuột bạch, PAE của tigecyclin là 8,9 giờ đối với S. pneumoniae và 4,9 giờ đối với E.
coli ở liều 3 mg/kg [79]. Một số nghiên cứu in vitro cho thấy có ít hoặc không có tác
dụng hiệp đồng hay đối kháng khi phối hợp tigecyclin với amikacin,
ampicillin/sulbactam, azithromycin, ciprofloxacin, colistin, levofloxacin, minocyclin,
gentamicin, imipenem, piperacillin/tazobactam, polymyxin B, quinupristin/dalfopristin,
rifampin hoặc vancomycin [51], [59], [60].
Thông số dược động học/dược lực học dự đoán tốt nhất hiệu quả của tigecyclin
là tỷ lệ thời gian nồng độ thuốc trên MIC so với khoảng cách đưa liều. Gần đây hơn,
dựa trên tác dụng hậu kháng sinh kéo dài và t1/2 dài của tigecyclin, các nhà nghiên cứu
chỉ ra tỷ lệ AUC/MIC cũng có thể là một thông số dược động học quan trọng trong dự
đoán kết cục lâm sàng [49], [50]. Phân tích dữ liệu trên 71 bệnh nhân nhiễm khuẩn ổ
bụng cho thấy 94% bệnh nhân đạt AUC/MIC > 6,96 không còn các dấu hiệu và triệu
6


chứng nhiễm khuẩn ổ bụng và không cần tiếp tục sử dụng kháng sinh. Những bệnh nhân
này có khả năng đáp ứng lâm sàng gấp 5,7 lần và có khả năng đáp ứng vi sinh gấp 10,0
lần so với những bệnh nhân còn lại [58]. Tuy nhiên, cần có thêm nghiên cứu xác định
AUC/MIC có phải là thông số đáng tin cậy dự đoán hiệu quả điều trị của tigecyclin hay
không.
1.1.4. Chỉ định, liều dùng và thời gian dùng
Tigecyclin được các Cơ quan Quản lý Dược phẩm trên thế giới phê duyệt cho
một số chỉ định bao gồm nhiễm khuẩn da và cấu trúc da có biến chứng, ngoại trừ nhiễm
khuẩn bàn chân trong đái tháo đường, nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng và viêm phổi
mắc phải cộng đồng [19], [22], [23].
Liều dùng của tigecyclin cho người lớn được khuyến cáo là liều nạp 100 mg
truyền tĩnh mạch trong vòng 30 đến 60 phút, sau đó là liều duy trì 50 mg truyền tĩnh

mạch mỗi 12 giờ [4], [17]. Bên cạnh đó, tigecyclin vẫn có thể dung nạp tốt ở liều cao
với 200 mg liều nạp và 100 mg mỗi 12 giờ liều duy trì trong một nhóm bệnh nhân có
nhiễm khuẩn nặng, đặc biệt trong nhóm viêm phổi liên quan đến thở máy do vi khuẩn
Gram âm đa kháng thuốc, chế độ liều cao có khả năng mang lại hiệu quả lâm sàng tốt
hơn so với chế độ liều khuyến cáo [15].
Do đặc tính dược động học, tigecyclin không cần hiệu chỉnh liều ở những bệnh
nhân suy thận kể cả bệnh nhân thẩm tách máu [19], [78] hoặc những bệnh nhân bị xơ
gan Child-Pugh A và B [17], [19]. Ở những bệnh nhân xơ gan Child-Pugh C, liều nạp
khuyến cáo là 50mg và liều duy trì là 25 mg mỗi 12 giờ [17]. Tigecyclin cũng không
cần hiệu chỉnh liều theo tuổi, giới tính hoặc chủng tộc [17], [55].
Thời gian điều trị khuyến cáo cho nhiễm khuẩn da, cấu trúc da có biến chứng và
nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng đều từ 5 đến 14 ngày [19], [22]. Với viêm phổi mắc
phải cộng đồng, thời gian điều trị khuyến cáo từ 7 đến 14 ngày [4], [22]. Tuy nhiên, thời
gian điều trị cũng nên được lựa chọn theo mức độ nghiêm trọng và vị trí nhiễm khuẩn,
cũng như đáp ứng lâm sàng và vi sinh [4], [22].
1.1.5. Tác dụng không mong muốn
Tigecyclin có khả năng dung nạp tốt trên phần lớn bệnh nhân [77]. Các tác dụng
không mong muốn thường gặp là buồn nôn, nôn và tiêu chảy được báo cáo trong nhiều
thử nghiệm lâm sàng [19], [61], [77], [81]. Trong đó, buồn nôn và nôn là nguyên nhân
chủ yếu dẫn tới việc không dung nạp, thậm chí ngưng sử dụng tigecyclin. Bốn thử
7


nghiệm lâm sàng chỉ ra tỷ lệ bệnh nhân buồn nôn và nôn khi sử dụng tigecyclin là 1,3%
và 1% [61]. Các triệu chứng này xảy ra thường xuyên hơn ở bệnh nhân được chỉ định
với mức liều cao và ở những bệnh nhân nữ dưới 50 tuổi [77]. Ở một nghiên cứu trên
người tình nguyện khỏe mạnh, nhóm bệnh nhân có thời gian truyền ngắn (30 phút) có
tỷ lệ buồn nôn, nôn giảm nhẹ so với nhóm có thời gian truyền dài (60 phút) [81]. Thử
nghiệm lâm sàng pha III cho thấy việc chỉ định đồng thời tigecyclin cùng thức ăn giúp
bệnh nhân dung nạp tigecyclin tốt hơn [77].

Các tác dụng không mong muốn trên gan như tăng AST/ALT/ALP và tăng
bilirubin máu đã được phát hiện trong một vài nghiên cứu trước đây [5], [13], [64].
Trong nghiên cứu của Babinchak và cộng sự [5], tỷ lệ tăng AST là 2,9%, tăng ALT là
3,3% và tỷ lệ phải ngừng tigecyclin do tăng bilirubin chỉ có 0,1% bệnh nhân. Trong một
nghiên cứu khác về tigecyclin, tỷ lệ tăng AST, ALT và bilirubin lần lượt là 6,2%, 3,1%
và 21,6% [13].
Bên cạnh đó, một số tác dụng không mong muốn khác cũng được báo cáo trong
các giai đoạn thử nghiệm lâm sàng cho tới giai đoạn hậu marketing bao gồm viêm đường
tĩnh mạch, tăng tiểu cầu, hạ đường huyết, phát ban [19], [61].
1.1.6. Tương tác thuốc
Tương tác thuốc đáng chú ý của tigecyclin là tương tác với warfarin. Trên những
bệnh nhân đang dùng warfarin, việc sử dụng tigecyclin có thể làm tăng nguy cơ chảy
máu. Nghiên cứu của Raible chỉ ra các thông số dược động học của tigecyclin không
thay đổi khi dùng đồng thời với warfarin. Ngược lại, AUC của warfarin tăng mặc dù tác
dụng chống đông máu của warfarin không thay đổi. Tuy nhiên, kết quả này cho thấy cần
theo dõi thận trọng giá trị INR thường xuyên (ví dụ, hai lần mỗi tuần) và đánh giá dấu
hiệu chảy máu sau khi bắt đầu sử dụng tigecyclin ở bệnh nhân đang dùng warfarin [65].
Ngoài ra, tigecyclin có cấu trúc bắt nguồn từ minocyclin nên tương tác thuốc xảy
ra với minocyclin cũng có thể xảy ra với tigecyclin. Minocyclin được ghi nhận làm giảm
nhu cầu insulin ở bệnh nhân đái tháo đường, giảm hiệu quả của thuốc tránh thai đường
uống, và làm tăng nồng độ urê máu ở bệnh nhân suy thận đang dùng thuốc lợi tiểu, do
đó nên thận trọng khi sử dụng tigecyclin trên những bệnh nhân dùng đồng thời những
thuốc này. Tuy nhiên, khác với minocyclin, tigecyclin không có tương tác tạo phức với
các thuốc kháng acid, chất bổ sung canxi, chất bổ sung sắt, thuốc nhuận tràng có chứa

8


magiê, cholestyramin, hoặc colestipol do tigecyclin chỉ được dùng đường tiêm tĩnh mạch
[17].

Ngoài ra, kết quả từ nghiên cứu tương tác giữa tigecyclin và digoxin cho thấy
tigecyclin không làm thay đổi nhiều các thông số dược động học của digoxin, do đó việc
dùng chung với tigecyclin không làm thay đổi hiệu quả dược lý của digoxin. Các nhà
nghiên cứu kết luận rằng tigecyclin và digoxin có thể dùng đồng thời và không cần hiệu
chỉnh liều [82]. Hơn nữa, tigecyclin hầu như không chuyển hóa qua CYP450, do đó
thuốc không bị ảnh hưởng bởi các chất cảm ứng hoặc ức chế enzym CYP450 ở gan [17],
[19].
1.2.

Tổng quan về nhiễm khuẩn ổ bụng

1.2.1. Định nghĩa và phân loại
Nhiễm khuẩn ổ bụng bao gồm rất nhiều bệnh lý khác nhau. Vị trí nhiễm khuẩn
có thể nằm trong khoang phúc mạc hoặc khoang sau phúc mạc. Nhiễm khuẩn trong
khoang phúc mạc có thể lan tỏa hoặc khu trú thành một hoặc nhiều ổ áp xe. Các ổ áp xe
này được hình thành trong các hốc, chẳng hạn như vùng chậu hoặc khoang Morrison.
Ngoài ra, nhiễm khuẩn còn được hình thành trong nội tạng, như áp xe gan, áp xe tụy
hoặc áp xe thận [47].
Nhiễm khuẩn ổ bụng thường được phân loại theo hai cách khác nhau. Theo
nguyên nhân gây bệnh, nhiễm khuẩn này được phân loại thành nhiễm khuẩn ổ bụng mắc
phải cộng đồng và nhiễm khuẩn ổ bụng mắc phải bệnh viện [47], [69]. Hội Phẫu thuật
Cấp cứu Thế giới (WSES 2017) đưa ra định nghĩa nhiễm khuẩn ổ bụng mắc phải bệnh
viện là nhiễm khuẩn xuất hiện sau 48 giờ kể từ khi thực hiện can thiệp đầu tiên tại bệnh
hoặc nhiễm khuẩn ở những bệnh nhân nhập viện trong vòng 90 ngày trước đó hoặc nằm
tại các cơ sở chăm sóc dài hạn, sử dụng biện pháp chăm sóc y tế tích cực tại nhà (tiêm
tĩnh mạch, băng bó vết thương), các liệu pháp xâm lấn tại các phòng khám ngoại trú
(chạy thận nhân tạo, hóa trị, xạ trị) trong vòng 30 ngày trước đó [69]. Phân loại theo
mức độ nặng, nhiễm khuẩn ổ bụng được chia thành nhiễm khuẩn ổ bụng không biến
chứng và nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng. WSES 2017 và Hội Truyền nhiễm Hoa
Kỳ (IDSA 2010) đưa ra khái niệm nhiễm khuẩn ổ bụng không biến chứng là quá trình

lây nhiễm chỉ liên quan đến một cơ quan duy nhất và không dẫn đến viêm phúc mạc;
trong khi đó, nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng là quá trình lây nhiễm lan rộng ra ngoài

9


cơ quan và gây ra viêm phúc mạc khu trú (hình thành ổ áp xe) hoặc viêm phúc mạc lan
tỏa [69], [71]. Tuy nhiên, một số trường hợp không thể phân loại rõ ràng [47].
Theo cơ chế bệnh sinh, viêm phúc mạc được chia làm ba loại bao gồm viêm phúc
mạc nguyên phát, viêm phúc mạc thứ phát và viêm phúc mạc thì ba [47], [69]. Trong
đó, viêm phúc mạc nguyên phát là nhiễm trùng do vi khuẩn theo đường máu hoặc đường
bạch huyết vào khoang phúc mạc và không làm mất tính toàn vẹn của đường tiêu hóa.
Viêm phúc mạc thứ phát là nhiễm trùng phúc mạc cấp tính do mất tính toàn vẹn của
đường tiêu hóa hoặc do nhiễm khuẩn nội tạng, đây là dạng viêm phúc mạc phổ biến
nhất. Cuối cùng, viêm phúc mạc thì ba là nhiễm trùng tái phát của khoang phúc mạc sau
viêm phúc mạc nguyên phát hoặc thứ phát [47], [69].
1.2.2. Dịch tễ
Nhiễm khuẩn ổ bụng là nguyên nhân phổ biến thứ hai gây tử vong do nhiễm
khuẩn tại các đơn vị hồi sức tích cực [10]. Trong đó, nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng
là một vấn đề phổ biến, riêng bệnh lý viêm ruột thừa đã ảnh hưởng đến 300.000 bệnh
nhân/năm, tương ứng 11 triệu ngày nằm viện [14]. Đặc biệt, nếu điều trị không đầy đủ,
nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng là một nguyên nhân quan trọng dẫn đến tăng tỷ lệ
mắc bệnh và tử vong [69]. Một nghiên cứu quan sát đa trung tâm tiến hành tại 132 cơ
sở y tế trên toàn thế giới trong khoảng thời gian 4 tháng, ghi nhận 4553 bệnh nhân nhiễm
khuẩn ổ bụng có biến chứng. Tỷ lệ tử vong chung trong nghiên cứu này là 9,2% [68].
Kết quả nghiên cứu chỉ ra nguyên nhân phổ biến gây viêm phúc mạc là viêm ruột thừa
với 34,2%, viêm túi mật với 18,5%. Ngoài ra, một số bệnh lý ổ bụng khác cũng được
ghi nhận bao gồm thủng dạ dày-tá tràng (11%), thủng ruột già (5,9%), thủng ruột non
(5,4%), viêm túi thừa (5,2%), thủng ruột sau chấn thương (2,5%), viêm vùng chậu
(1,1%) và một số nguyên nhân khác [68].

1.2.3. Căn nguyên gây bệnh
Căn nguyên chính gây nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng là trực khuẩn đường
ruột, với tỷ lệ 68,3%-89,5% [37]. Trong đó, Escherichia coli và Klebsiella pneumoniae
là vi khuẩn phổ biến nhất, Enterobacter spp. được phân lập ở mức thấp hơn. Bên cạnh
các vi khuẩn họ Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa cũng là căn nguyên gây
bệnh được phân lập ở nhiều khu vực khác nhau trên toàn cầu, trong khi tỷ lệ
Acinetobacter baumannii gây bệnh trong nhiễm khuẩn này ở châu Á cao hơn các khu
vực khác [37].
10


Viêm phúc mạc nguyên phát thường hay gặp ở trẻ em mắc hội chứng thận hư
hoặc xơ gan sau hoại tử và người lớn mắc xơ gan cổ chướng [47], [69]. Trước năm 1970,
Streptococcus pneumoniae và liên cầu nhóm A là căn nguyên chủ yếu gây bệnh trên trẻ
em. Sau năm 1970, tỷ lệ liên cầu giảm, trong khi trực khuẩn Gram âm và tụ cầu khuẩn
Gram dương chiếm ưu thế và có tỷ lệ gia tăng [47]. Trên những bệnh nhân xơ gan, căn
nguyên phổ biến là Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae
và một số loại liên cầu khác [32], [47].
Trong viêm phúc mạc thứ phát, vi khuẩn được phân lập nhiều nhất là Escherichia
coli, tiếp theo là Bacteroides fragilis (vi khuẩn kỵ khí phổ biến nhất). Một số căn nguyên
khác được phân lập với tỷ lệ thấp hơn bao gồm Candida spp., Enterococcus spp.,
Clostridium spp. và Pseudomonas aeruginosa [32], [47].
Trong viêm phúc mạc thì ba, những căn nguyên được phân lập thường xuyên
nhất bao gồm các chủng Staphylococci (thường là MRSA) và Enterococcus spp.,
Candida spp., hoặc Pseudomonas aeruginosa [32].
Tỷ lệ kháng kháng sinh của các vi khuẩn được phân lập từ bệnh nhân nhiễm
khuẩn ổ bụng có biến chứng ngày một gia tăng. Kết quả từ một số nghiên cứu cho thấy,
Enterobacteriaceae được phân lập từ bệnh nhân nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng
kháng ampicillin/sulbactam ở mức cao tại Trung Quốc và Ấn Độ với tỷ lệ lần lượt là
72,6% và 71,2% [29], [30]. Bên cạnh đó, dữ liệu nghiên cứu SMART từ năm 2005 đến

2010 trên các bệnh nhân nhiễm khuẩn ổ bụng cho thấy khu vực Châu Á-Thái Bình
Dương có tỷ lệ vi khuẩn sinh ESBL cao nhất là E. coli, K. pneumoniae và K. oxytoca
[6]. Ngoài ra, trong dữ liệu năm 2010 từ nghiên cứu COMPACT II, tỷ lệ kháng với ít
nhất một loại carbapenem của P. aeruginosa và A. baumannii lần lượt là 29,8% và
73,0% [34].
1.2.4. Mục tiêu điều trị
Thời gian điều trị và việc kiểm soát nguồn nhiễm khuẩn đầy đủ là yếu tố quan
trọng trong việc điều trị bệnh nhân nhiễm khuẩn ổ bụng. Kiểm soát nguồn nhiễm khuẩn
muộn hoặc không đầy đủ có thể gây hậu quả nghiêm trọng đến kết quả điều trị, đặc biệt
là ở những bệnh nhân nặng. Nguyên tắc chung của kiểm soát nguồn nhiễm khuẩn là thực
hiện càng sớm càng tốt [69], [71]. Kiểm soát nguồn nhiễm khuẩn bằng cách thực hiện
can thiệp để loại bỏ nguồn lây nhiễm, giảm lượng vi khuẩn và phục hồi chức năng sinh
lý bình thường của tổ chức bị tổn thương [44], [45]. Mục tiêu chính của can thiệp này
11


bao gồm xác định nguyên nhân của viêm phúc mạc, thoát dịch trong ổ bụng, và kiểm
soát nguồn gốc của nhiễm khuẩn ổ bụng. Can thiệp có thể bằng phẫu thuật xâm lấn như
mổ phanh hoặc nội soi hoặc can thiệp ít xâm lấn như dẫn lưu ổ bụng [69].
Bệnh nhân nhiễm khuẩn ổ bụng không biến chứng có thể được điều trị bằng cách
phẫu thuật hoặc chỉ dùng kháng sinh. Trong khi, bệnh nhân nhiễm khuẩn ổ bụng có biến
chứng thường cần cả kiểm soát nguồn nhiễm khuẩn và điều trị kháng sinh [69].
1.2.5. Phác đồ điều trị kháng sinh
Sử dụng kháng sinh là một phần không thể thiếu trong điều trị nhiễm khuẩn ổ
bụng. Lựa chọn kháng sinh không hợp lý có thể ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị. Trên
bệnh nhân nhiễm khuẩn ổ bụng, cần lựa chọn phác đồ kháng sinh kinh nghiệm dựa trên
tình trạng lâm sàng của bệnh nhân, nguy cơ nhiễm vi khuẩn kháng thuốc và dịch tễ học
kháng thuốc tại khu vực [69].
Đối với những bệnh nhân nhiễm khuẩn ổ bụng mắc phải cộng đồng (communityacquired intraabdominal infections - CA-IAIs), ưu tiên sử dụng kháng sinh có phổ hẹp.
Tuy nhiên, trên bệnh nhân CA-IAI nghi ngờ nhiễm Enterobacteriaceae sinh ESBL, cần

lựa chọn kháng sinh có phổ rộng hơn như các kháng sinh nhóm carbapenem. Đối với
những bệnh nhân nhiễm khuẩn ổ bụng mắc phải bệnh viện (healthcare-associated
intraabdominal infections - HA-IAIs), ưu tiên các kháng sinh có phổ tác dụng rộng và
có tác dụng trên trực khuẩn mủ xanh [69], [71].
Ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn ổ bụng không biến chứng như viêm ruột thừa
không biến chứng và viêm túi mật không biến chứng, điều trị kháng sinh sau phẫu thuật
có thể không cần thiết [69]. Trong trường hợp cần sử dụng, có thể lựa chọn kháng sinh
dự phòng có phổ tác dụng hẹp, tuy nhiên chỉ nên dùng trong 24 giờ [71]. Ở những bệnh
nhân nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng đã kiểm soát nguồn nhiễm khuẩn đầy đủ, nên
lựa chọn phác đồ kháng sinh dùng trong thời gian ngắn từ 3 đến 5 ngày [69] và nên bắt
đầu điều trị kháng sinh sớm trong 24 giờ kể từ lúc nhập viện [71].
Theo hướng dẫn điều trị của WSES 2017 và SIS/IDSA 2010 [69], [71], bệnh
nhân nhiễm khuẩn ổ bụng mắc phải tại cộng đồng được khuyến cáo sử dụng kháng sinh
theo mức độ nặng, trình bày trong bảng 1.2.
Đáng chú ý, tỷ lệ E. coli kháng quinolon phân lập được ngày càng cao, do đó
không nên sử dụng quinolon điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng trừ khi tỷ lệ E. coli tại cơ sở
còn nhạy cảm với quinolon trên 90% [71].
12


Theo khuyến cáo của WSES 2017 và hướng dẫn quản lý kháng sinh trong nhiễm
khuẩn ổ bụng Châu Á 2014, bệnh nhân nhiễm khuẩn ổ bụng mắc phải tại bệnh viện
được khuyến cáo dùng phác đồ kháng sinh phối hợp có phổ rộng chống lại Gram âm và
vi khuẩn đa kháng. Phác đồ cụ thể được trình bày trong bảng 1.3 [37], [69].
Khuyến cáo sử dụng phác đồ phối hợp kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng
có căn nguyên vi khuẩn đa kháng. Cụ thể, phác đồ phối hợp kháng sinh chứa
ceftazidim/avibactam điều trị nhiễm khuẩn do Klebsiella pneumoniae sinh
carbapenemase và phác đồ phối hợp kháng sinh chứa ceftolozan/tazobactam điều trị
nhiễm khuẩn do Pseudomonas aeruginosa đa kháng. Ở những bệnh nhân có tiền sử dị
ứng beta-lactam, khuyến cáo sử dụng phác đồ phối hợp chứa amikacin [69].

Khi xác định được vi khuẩn gây bệnh, cần thử độ nhạy cảm của vi khuẩn với các
kháng sinh để định hướng cho việc lựa chọn kháng sinh điều trị. Kháng sinh phù hợp là
kháng sinh cho kết quả nhạy cảm với vi khuẩn và ưu tiên kháng sinh có phổ hẹp nhất
[69], [71].

13


Bảng 1.2: Kháng sinh dùng trong CA-IAIs mức độ nhẹ-trung bình và nặng
Mức độ CA-IAIs
Nhẹ-trung bình

WSES 2017 [69]

SIS/IDSA 2010 [71]

Đơn độc:

Đơn độc:

Amoxicillin/clavulanat

Ticarcillin/acid clavulanic

Moxifloxacin

Cefoxitin

Ertapenem

Moxifloxacin

Tigecyclin

Ertapenem
Tigecyclin

Phối hợp:

Phối hợp:

Ceftriaxon + metronidazol

Cefazolin, cefuroxim,

Cefotaxim + metronidazol

ceftriaxon, cefotaxim,

Ciprofloxacin + metronidazol

ciprofloxacin hoặc
levofloxacin phối hợp với
metronidazol

Nặng

Đơn độc:

Đơn độc:

Piperacillin/tazobactam

Piperacillin/tazobactam

Imipenem/cilastatin

Imipenem/cilastatin

Doripenem

Doripenem

Meropenem

Meropenem

Phối hợp:

Phối hợp:

Cefepim + metronidazol

Cefepim, ceftazidim,
ciprofloxacin hoặc
levofloxacin phối hợp với
metronidazol

14

Bảng 1.3: Kháng sinh dùng trong HA-IAIs mức độ nhẹ-trung bình và nặng
Mức độ

Hướng dẫn quản lý kháng sinh trong

WSES 2017 [69]

nhiễm khuẩn ổ bụng Châu Á 2014 [37]

HA-IAIs
Nhẹ-trung

Đơn độc:

Đơn

Lựa chọn ban đầu: Meropenem,

bình

Piperacillin/tazobactam

độc

imipenem,
imipenem/cilastin, doripenem
hoặc piperacillin/tazobactam
Lựa chọn thay thế:
Tigecyclin, moxifloxacin hoặc

ertapenem

Phối hợp:

Phối

Lựa chọn ban đầu:

Imipenem/cilastatin + ampicillin

hợp

Cefepim hoặc levofloxacin hoặc

Doripenem + ampicillin

ciprofloxacin + metronidazol

Meropenem + ampicillin
Piperacillin/tazobactam + tigecyclin
Nặng

Đơn độc:

Đơn

Lựa chọn ban đầu:

Imipenem/cilastatin

độc

Imipenem/cilastatin

Doripenem

Doripenem

Meropenem

Meropenem

Phối hợp:

Phối

Lựa chọn ban đầu:

Ceftolozan/tazobactam + metronidazol

hợp

Meropenem hoặc

Ceftazidim/avibactam + metronidazol +

imipenem/cilastin hoặc

vancomycin hoặc teicoplanin hoặc

doripenem + vancomycin hoặc

linezolid hoặc daptomycin

linezolid
Tigecyclin + aztreonam hoặc
ciprofloxacin hoặc levofloxacin
Lựa chọn thay thế:
Tigecyclin + levofloxacin hoặc
ciprofloxacin
Carbapenem hoặc tigecyclin
hoặc polymyxin B hoặc colistin
± aminoglycosid
Carbapenem + tigecyclin hoặc
polymyxin B hoặc colistin

15


1.2.6. Vị trí và hiệu quả của tigecyclin trong điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng có biến
chứng
Một số thử nghiệm lâm sàng chứng minh tigecyclin có hiệu quả trong điều trị
nhiễm khuẩn da, cấu trúc da có biến chứng (cSSSIs) và nhiễm khuẩn ổ bụng có biến
chứng (cIAIs) [17], [70]. Kháng sinh này được dung nạp tương đối tốt ngoại trừ các tác
dụng không mong muốn trên đường tiêu hóa như buồn nôn, nôn và tiêu chảy [77], [81].
Đây là kháng sinh có phổ tác dụng rất rộng bao gồm cả Staphylococcus aureus
kháng methicillin, Enterococcus kháng vancomycin và Enterobacteriaceae sinh ESBL,
do đó kháng sinh này có thể hiệu quả trong điều trị nhiễm khuẩn do các tác nhân này
gây ra [16], [17], [25]. Tỷ lệ thành công lâm sàng cao (trên 90%) đã được ghi nhận đối
với bệnh nhân cIAIs nhiễm các vi khuẩn đa kháng điều trị bằng tigecyclin đơn độc hoặc

phối hợp [27]. Kết quả trên là bằng chứng cho thấy tigecyclin là lựa chọn điều trị hiệu
quả với các bệnh nhiễm khuẩn phức tạp gây ra bởi vi khuẩn đa kháng trên đối tượng
bệnh nhân nặng.
Một nghiên cứu đánh giá sử dụng tigecyclin chỉ ra tỷ lệ hiệu quả về lâm sàng
trong viêm phúc mạc thứ phát là 88%, trong viêm phúc mạc thì ba là 78% và trong các
nhiễm khuẩn ổ bụng khác là 42% [8]. Kết quả từ một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nghiên
có đối chứng so sánh hiệu quả của tigecyclin và ceftriaxon phối hợp metronidazol trong
điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng cho thấy tỷ lệ điều trị thành công ở nhóm
tigecyclin cao hơn nhóm đối chứng, lần lượt là 81,8% và 79,4% (sự khác biệt giữa hai
nhóm là 1,6; CI 95%: [(-6,4)-9,6]) [64]. Ngoài ra, kết quả từ một tổng quan hệ thống
cũng đã cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ điều trị thành công
khi so sánh tigecyclin với imipenem/cilastatin, vancomycin, linezolid, levofloxacin,
ceftriaxon trong điều trị cIAIs [11].
Trong phác đồ điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng, tigecyclin có thể dùng
đơn độc hoặc phối hợp trong cả phác đồ kinh nghiệm và phác đồ thay thế. Trong đó,
phác đồ đơn độc được khuyến cáo sử dụng trên bệnh nhân nhiễm khuẩn mức độ nhẹ đến
trung bình, trong khi phác đồ phối hợp được khuyến cáo trên bệnh nhân nhiễm khuẩn
nặng [37], [69], [71].

16


1.2.7. Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng của
tigecyclin
Trong một nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng lên khả năng đáp ứng lâm sàng khi
điều trị bằng tigecyclin trên những bệnh nhân nhiễm khuẩn ổ bụng của Bhavnani,
Rubino và cộng sự, cho thấy sáu yếu tố độc lập dự đoán khả năng thành công lâm sàng
bao gồm cân nặng nhỏ hơn 94 kg, không phân lập ra Pseudomonas aeruginosa, điểm
APACHE II nhỏ hơn 13, không phải chủng tộc gốc Tây Ban Nha, có chẩn đoán viêm
ruột thừa hoặc viêm túi mật có biến chứng và tỷ số AUC/MIC ≥ 3,1 [9].

Khi bệnh nhân chỉ có một yếu tố bất lợi là tỷ số AUC/MIC nhỏ hơn 3,1, xác suất
thành công lâm sàng là 0,855. Khi bệnh nhân có một trong năm yếu tố bất lợi còn lại,
xác suất thành công lâm sàng cao hơn, dao dộng từ 0,938 (có chẩn đoán áp xe ổ bụng,
áp xe gan hoặc viêm phúc mạc do thủng tạng,…) đến 0,968 (có cân nặng ≥ 94 kg). Tác
động của hai yếu tố bất lợi đến khả năng thành công lâm sàng cũng được các tác giả
nghiên cứu. Cụ thể, xác suất thành công lâm sàng khi có hai trong sáu yếu tố bất lợi dao
động từ 0,16 đến 0,751. Trong đó, khi tỷ số AUC/MIC nhỏ hơn 3,1 kết hợp với một yếu
tố bất lợi khác thì xác suất thành công lâm sàng thấp nhất, từ 0,16 (tỷ số AUC/MIC nhỏ
hơn 3,1 kết hợp với chẩn đoán áp xe ổ bụng, áp xe gan hoặc viêm phúc mạc do thủng
tạng,...) đến 0,481 (tỷ số AUC/MIC nhỏ hơn 3,1 kết hợp với cân nặng ≥ 94 kg) [9].
1.3.

Chương trình quản lý sử dụng tigecyclin trong bệnh viện
Gần đây, các nỗ lực tối ưu hóa sử dụng kháng sinh trong thực hành lâm sàng

đã được đề cập đến trong chương trình “Quản lý sử dụng kháng sinh” (Antimicrobial
stewardship - AMS). AMS bao gồm tất cả các khía cạnh của việc sử dụng kháng sinh
như quyết định điều trị và lựa chọn thuốc phù hợp, với mức liều tối ưu kết hợp với giám
sát bệnh nhân chặt chẽ trong thời gian sử dụng thuốc. Chương trình này đang ngày càng
trở thành một phần không thể thiếu trong thực hành điều trị của tất cả các bệnh viện.
Mục đích của chương trình nhằm cải thiện hiệu quả điều trị, hạn chế kháng thuốc và
giảm chi phí chăm sóc sức khỏe [33].
IDSA/SHEA và Bộ Y tế Việt Nam (QĐ 772/QĐ-BYT ngày 04/3/2016) khuyến
cáo một số nhiệm vụ chính của AMS như sau [1], [7]:
-

Xây dựng hướng dẫn sử dụng kháng sinh tại bệnh viện; xây dựng danh mục kháng
sinh cần hội chẩn khi kê đơn, danh mục kháng sinh cần duyệt trước khi sử dụng,

17