Nghiên cứu giải phẫu bệnh

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
---------------------------

LÊ MINH HUY


NGHIÊN CỨU
GIẢI PHẪU BỆNH VÀ HÓA MÔ MIỄN DỊCH
CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG
CỦA CARCINÔM TẾ BÀO GAN



LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC




TP Hồ Chí Minh -2012
i
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
---------------------------

LÊMINHHUY


NGHIÊN CỨU
GIẢI PHẪU BỆNH VÀ HÓA MÔ MIỄN DỊCH
CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG

CỦA CARCINÔM TẾ BÀO GAN

Chuyên ngành: Giải Phẫu Bệnh
Mã số: 62.72.01.05

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
1. PGS.TS. HỨA THỊ NGỌC HÀ
2. PGS.TS. NGUYỄN THÚY OANH

TP Hồ Chí Minh -2012
ii

LỜI CAM ĐOAN


Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết
quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng được ai công bố trong bất
kỳ công trình nào khác.



Tác giả


Lê Minh Huy

iii
MỤC LỤC
Trang
Trang phụ bìa .............................................................................................................................. i
Lời cam đoan ............................................................................................................................. ii
Mục lục ...................................................................................................................................... iii
Bảng đối chiếu thuật ngữ Việt-Anh ......................................................................................... iv
Danh sách các chữ viết tắt ......................................................................................................... v
Danh sách bảng ......................................................................................................................... vi
Danh sách biểu đồ ................................................................................................................... viii
Danh sách hình ........................................................................................................................ viii
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................................ 1
Mục tiêu nghiên cứu: ............................................................................................................. 2
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU................................................................................... 3
1.1. Các đặc điểm có ý nghĩa tiên lượng của CTBG ........................................................... 3
1.2. P53 và CTBG ................................................................................................................ 20
1.3. Ki-67 và CTBG ............................................................................................................. 28
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................................... 30
2.1. Đối tượng nghiên cứu ................................................................................................... 30
2.2. Phương pháp nghiên cứu .............................................................................................. 31
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .............................................................................. 42
3.1. Các đặc điểm có ý nghĩa tiên lượng của CTBG ......................................................... 42

3.2. Biểu hiện của p53, Ki67 trên CTBG ........................................................................... 60
3.3. Mối liên quan giữa các đặc điểm có ý nghĩa tiên lượng và biểu hiện của p53, Ki67
trên CTBG ............................................................................................................................ 64
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ...................................................................................................... 81
4.1. Các đặc điểm có ý nghĩa tiên lượng của CTBG ......................................................... 81
4.2. Biểu hiện của p53, Ki67 trên CTBG ......................................................................... 101
4.3. Mối liên quan giữa các đặc điểm có ý nghĩa tiên lượng và biểu hiện của p53, Ki67
trên CTBG .......................................................................................................................... 108
KẾT LUẬN ............................................................................................................................ 116
KIẾN NGHỊ............................................................................................................................ 118
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
iv

BẢNG ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT – ANH

Biệt hóa rõ: well differentiated
Biệt hóa vừa: moderately differentiated
Biệt hóa kém: poorly differentiated
Carcinôm tế bào gan: hepatocellular carcinoma
Chết tế bào theo chương trình: apoptosis
Chỉ số đánh giá hoạt tính mô học: Histological activity index
Dạng bè: trabecular variant
Dạng đặc: compact variant
Dạng giả tuyến: pseudoglandular variant
Dạng phiến sợi: fibrolamellar variant
Dạng xơ hóa: scirrhous variant
Dạng khối: massive
Dạng nốt: nodular
Độ mô học: Histological Grade

Hóa mô miễn dịch: immunohistochemistry
Kháng nguyên: antigen
Kháng thể: antibody
Không biệt hóa: undifferentiated
Nghịch sản tế bào gan: liver cell dysplasia
Nghịch sản loại tế bào lớn: Large cell dysplasia
Tế bào khổng lồ: giant cell
Tế bào sáng: clear cell
Tế bào dạng phồng bào: oncocyte – like cell
Tế bào hình thoi: spindle cell

v

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

VIẾT TẮT THUẬT NGỮ VIẾT
AFP: Alpha-feto protein
Anti – HbcAg: Anti – Hepatitis B core Antigen
CTBG: Carcinôm tế bào gan
HBV: Hepatitis B virus
HCV: Hepatitis C virus
HbsAg: Hepatitis B surface Antigen
HE: Haematoxylin-Eosin
HAI: Histological activity index
HMMD: Hóa mô miễn dịch
KT: Kháng thể
KN: Kháng nguyên
LCD: Large cell dysplasia
MS: Mã số
PB: Phân bào

QTx400: Quang trường x400 lần
vi
DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1: Nồng độ AFP trong huyết thanh ............................................................................ 45
Bảng 3.2: Phân loại mô học theo cấu trúc mô học ................................................................ 47
Bảng 3.3: Phân loại mô học theo hình thái tế bào ................................................................. 50
Bảng 3.4: Phân độ biệt hóa ..................................................................................................... 52
Bảng 3.5: Xâm nhập mạch máu vi thể ................................................................................... 54
Bảng 3.6: Biểu hiện phân bào ................................................................................................. 55
Bảng 3.7: Hiện tượng hoại tử u............................................................................................... 56
Bảng 3.8: Tương quan giữa nghịch sản với mức độ viêm gan và xơ gan ............................ 60
Bảng 3.9: Biểu hiện của p53 trong khối u .............................................................................. 61
Bảng 3.10: Biểu hiện của Ki67 trong chủ mô và trong khối u ............................................ 64
Bảng 3.11: Tương quan p53 và hoại tử u ............................................................................... 65
Bảng 3.12: Tương quan p53 và phân bào .............................................................................. 65
Bảng 3.13: Tương quan p53 và độ biệt hóa ........................................................................... 66
Bảng 3.14: Tương quan p53 và xâm nhập mạch máu ........................................................... 67
Bảng 3.15: Tương quan p53 và Ki-67 .................................................................................... 67
Bảng 3.16: Tương quan p53 và tuổi ....................................................................................... 68
Bảng 3.17: Tương quan p53 và giới ....................................................................................... 68
Bảng 3.18: Tương quan p53 và tình trạng viêm gan siêu vi ................................................. 69
Bảng 3.19: Tương quan p53 và nồng độ AFP ....................................................................... 69
Bảng 3.20: Tương quan p53 và vị trí u .................................................................................. 70
Bảng 3.21: Tương quan p53 và số lượng u ............................................................................ 70
Bảng 3.22: Tương quan p53 và kích thước u ......................................................................... 70
Bảng 3.23: Tương quan p53 và cấu trúc mô học ................................................................... 71
Bảng 3.24: Tương quan p53 và tình trạng hoại tử u .............................................................. 71
Bảng 3.25: Tương quan Ki67 trong chủ mô và tình trạng nghịch sản tế bào gan ............... 72
Bảng 3.26: Tương quan Ki67 và phân bào ............................................................................ 73
Bảng 3.27: Tương quan Ki67 và độ biệt hóa ......................................................................... 73

Bảng 3.28: Tương quan Ki67 và tuổi ..................................................................................... 74
Bảng 3.29: Tương quan Ki67 và giới ..................................................................................... 74
Bảng 3.30: Tương quan Ki67 và tình trạng nhiễm siêu vi .................................................... 75
Bảng 3.31
: Tương quan Ki67 và nồng độ AFP ..................................................................... 75
Bảng 3.32: Tương quan Ki67 và vị trí u ................................................................................ 76
Bảng 3.33: Tương quan Ki67 và số lượng u .......................................................................... 76
vii
Bảng 3.34: Tương quan Ki67 và kích thước u....................................................................... 77
Bảng 3.35: Tương quan Ki67 và cấu trúc mô học ................................................................. 77
Bảng 3.36: Tương quan Ki67 và tình trạng xâm nhập mạch máu ........................................ 77
Bảng 3.37: Tương quan Ki67 và loại tế bào u ....................................................................... 78
Bảng 3.38: Tương quan Ki67 và tình trạng hoại tử u ............................................................ 79
Bảng 4.1: So sánh tuổi trung bình của bệnh nhân CTBG giữa các nghiên cứu................... 82
Bảng 4.2: So sánh tỷ lệ giới tính bệnh nhân CTBG với các tác giả ..................................... 84
Bảng 4.3: So sánh tuổi trung bình nam, nữ với các nghiên cứu khác .................................. 85
Bảng 4.4: So sánh với các nghiên cứu khác về tỷ lệ nhiễm virút viêm gan ........................ 86
Bảng 4.5: So sánh tuổi trung bình bệnh nhân nhiễm HBV, bệnh nhân nhiễm HCV với các
nghiên cứu khác ....................................................................................................................... 87
Bảng 4.6: So sánh kích thước u với các nghiên cứu khác .................................................... 91
Bảng 4.7: So sánh cấu trúc mô học với các nghiên cứu khác ............................................... 92
Bảng 4.8: So sánh độ biệt hóa với các nghiên cứu khác ....................................................... 94
Bảng 4.9: So sánh mức độ biểu hiện p53 trên mô u với các nghiên cứu khác .................. 105
Bảng 4.10: So sánh tương quan giữa p53 và độ biệt hóa với các nghiên cứu khác .......... 108
Bảng 4.11: So sánh tương quan giữa p53 và xâm nhập mạch máu với nghiên cứu khác 110

viii
DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Phân bố tuổi của CTBG ..................................................................................... 42
Biểu đồ 3.2: Phân bố giới & tuổi của CTBG ......................................................................... 43

Biểu đồ 3.3: Phân bố tỷ lệ nhiễm virút viêm gan .................................................................. 44
Biểu đồ 3.4: Vị trí u ................................................................................................................. 45
Biểu đồ 3.5: Phân bố tỷ lệ kích thước u theo nhóm .............................................................. 47
Biểu đồ 3.6: Tình trạng nghịch sản của mô gan xung quanh u............................................. 57
Biểu đồ 3.7: Mức độ viêm của chủ mô gan trên bệnh nhân CTBG ..................................... 58
Biểu đồ 3.8: Mức độ xơ hóa của chủ mô gan trên bệnh nhân CTBG .................................. 59
Biểu đồ 3.9:

Mối tương quan p53 và các yếu tố có ý nghĩa tiên lượng khác …………………………80
Biểu đồ 3.10:

Mối tương quan Ki67 và các yếu tố có ý nghĩa tiên lượng khác…………..80


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1: Đại thể dạng khối .................................................................................................... 07
Hình 1.2: Đại thể dạng nốt ...................................................................................................... 07
Hình 1.3: Đại thể dạng lan tỏa ................................................................................................ 07
Hình 1.4: CTBG biệt hóa rõ.................................................................................................... 10
Hình 1.5: CTBG biệt hóa vừa ................................................................................................. 11
Hình 1.6: CTBG biệt hóa kém ................................................................................................ 11
Hình 1.7: CTBG không biệt hóa............................................................................................. 11
Hình 1.8: Tế bào u xếp dạng bè .............................................................................................. 14
Hình 1.9: Tế bào u sắp xếp cấu trúc giả tuyến ...................................................................... 14
Hình 1.10: Tế bào u sắp xếp cấu trúc đặc .............................................................................. 14
Hình 1.11: CTBG dạng sợi mảnh ........................................................................................... 15
Hình 1.12: Cấu trúc gen p53 ................................................................................................... 19
Hình 1.13: Cấu trúc protein p53 ............................................................................................. 20
Hình 1.14: Biểu hiện dương tính của p53 trên CTBG so với mô gan không u ................... 26
Hình 1.15; 1.16, 1.17, 1.18: Biểu hiện của p53 trên tiêu bản nhuộm hóa mô miễn dịch ... 27

Hình 3.1: CTBG với 1 khối u đơn độc trên nền mô gan không xơ ...................................... 46
Hình 3.2: CTBG với 1 khối u đơn độc trên nền xơ gan ........................................................ 46
Hình 3.3: CTBG với 1 khối u lớn và nhiều nốt vệ tinh......................................................... 46
Hình 3.4: CTBG với nhiều khối u .......................................................................................... 46
Hình 3.5: CTBG loại bè nhỏ ................................................................................................... 48
Hình 3.6: CTBG loại bè lớn .................................................................................................... 48
ix
Hình 3.7: CTBG loại đặc ....................................................................................................... 49
Hình 3.8: CTBG loại giả tuyến ............................................................................................... 49
Hình 3.9: CTBG loại xơ hóa ................................................................................................... 49
Hình 3.10: CTBG loại điển hình ............................................................................................ 50
Hình 3.11: CTBG loại tế bào sáng ......................................................................................... 51
Hình 3.12: CTBG loại tế bào hình thoi .................................................................................. 51
Hình 3.13: CTBG loại phồng bào .......................................................................................... 51
Hình 3.14: CTBG loại hỗn hợp .............................................................................................. 52
Hình 3.15: CTBG biệt hóa rõ ................................................................................................. 53
Hình 3.16: CTBG biệt hóa vừa ............................................................................................... 53
Hình 3.17: CTBG biệt hóa kém .............................................................................................. 53
Hình 3.18: CTBG không biệt hóa .......................................................................................... 54
Hình 3.19: Xâm nhập mạch máu ............................................................................................ 55
Hình 3.20: Phân bào trong khối u ........................................................................................... 56
Hình 3.21: Hiện tượng hoại tử trong khối u .......................................................................... 57
Hình 3.22: Nghịch sản tế bào gan ở chủ mô gan ................................................................... 58
Hình 3.23: Biểu hiện âm tính của p53.................................................................................... 61
Hình 3.24: Biểu hiện dương tính 1+ của p53 ........................................................................ 62
Hình 3.25: Biểu hiện dương tính 2+ của p53 ........................................................................ 62
Hình 3.26: Biểu hiện dương tính 3+ của p53 ........................................................................ 62
Hình 3.27: Biểu hiện dương tính của Ki-67 trong chủ mô gan ............................................ 64
Hình 3.28: Biểu hiện dương tính của Ki-67 ở tế bào u ......................................................... 64

1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư gan nguyên phát là loại ung thư thường gặp, gây tử vong cao. Theo
số liệu ghi nhận ung thư quần thể năm 2004, ở Tp Hồ Chí Minh trong 10 loại ung
thư thường gặp nhất thì ung thư gan đứng hàng thứ nhất ở nam (xuất độ 38,2 trường
hợp trên 100.000 dân mỗi năm) và đứng hàng thứ 6 ở giới nữ (xuất độ 8,3 trường
hợp trên 100.000 dân mỗi năm) [3], [7]. Ở Hà Nội, ung thư gan đứng hàng thứ 3 ở
giới nam và hàng thứ 7 ở giới nữ trong 10 loại ung thư thường gặp nhất [1], [2].
Theo nghiên cứu của Cơ quan nghiên cứu ung thư thế giới (IARC) ung thư gan
đứng hàng thứ 5 trong 10 loại ung thư thường gặp nhất [53], [54]. Trong ung thư
gan nguyên phát, carcinôm tế bào gan (CTBG) chiếm tỉ lệ chủ yếu, từ 80-90% tùy
theo các nghiên cứu khác nhau trên thế giới [137].
Nhiều yếu tố tiên lượng kinh điển như tuổi, giới, các yếu tố liên quan đến
khối u như kích thước, số lượng u, mức độ hoại tử, sự xâm nhập vỏ bao, xâm nhập
mạch máu,… tình trạng viêm gan, xơ hóa được y văn ghi nhận [18], [20], [35], [36],
[37]. Điều trị và tiên lượng của bệnh nhân phụ thuộc vào giai đoạn bệnh lúc được
chẩn đoán và những đặc điểm giải phẫu bệnh của khối ung thư và chức năng phần
gan còn lại [27], [29], [61], [69], [86], [90], [125]. Tuy nhiên, việc tiên l
ượng thời
gian sống của bệnh nhân và sự tái phát của khối u sẽ chính xác hơn khi phối hợp
nhiều yếu tố tiên lượng khác nhau [52], [59], [63].
Những năm gần đây, một số dấu ấn sinh học cũng được sử dụng trong việc
đánh giá khả năng sự tái phát và thời gian sống thêm của bệnh nhân [120], [121].
Trong đó, p53, Ki67 là hai yếu tố được một số tác giả khuyến cáo sử dụng để
tiên
lượng cho bệnh nhân CTBG [26], [56], [59], [80], [119].
Hiện nay, ở nước ta có nhiều nghiên cứu về các dấu chứng sinh học, dựa trên
hóa mô miễn dịch trên ung thư đường tiêu hóa, ung thư vú, ung thư hạch,... Trong

những dấu chứng sinh học được nghiên cứu trên các loại ung thư trên, p53 và Ki67
được các tác giả thấy có ý nghĩa ứng dụng nhất. P53 là một gen đè nén u, khi đột


2
biến sẽ mất chức năng, làm tế bào rối loạn phát triển, gây ra nhiều loại ung thư khác
nhau. Ki67 là dấu chứng miễn dịch liên quan đến sự tăng sinh tế bào ung thư. Theo
nghiên cứu tại bệnh viện 108 của tác giả Trịnh Tuấn Dũng & cộng sự [1] năm 2007
thì tỉ lệ dương tính với kháng nguyên của p53 ở ung thư đại trực tràng là 54,55%.
Theo nghiên cứu của tác giả Nguyễn Sào Trung và cộng sự [10] trong carcinôm
ống
tuyến vú xâm nhập, biểu hiện của protein p53 trên mô ung thư là 27,5% và của
Ki67 là 62%. Theo nghiên cứu của tác giả Văn Tần và cộng sự [11], tỉ lệ dương tính
của p53 trong 96 trường hợp CTBG được tiến hành nhuộm hóa mô miễn dịch và đo
nồng độ p53 trong huyết thanh ở Singapore là 54%. Dựa trên các tài liệu thu thập
được, đến nay trong nước chưa thấy công trình nghiên cứu nào dựa trên sự phối hợp
nhiều yếu tố có giá trị tiên l
ượng khác nhau, vừa gồm các yếu tố kinh điển vừa có
các yếu tố hóa mô miễn dịch, sinh học phân tử, vừa đánh giá tình trạng chủ mô gan.
Vì vậy, nghiên cứu sự biểu hiện của các dấu chứng sinh học p53, Ki67 trên hóa mô
miễn dịch ở các bệnh nhân CTBG kết hợp với việc xác định mối tương quan với các
yếu tố tiên lượng kinh điển cùng với việc đánh giá gián tiếp chứ
c năng gan của phần
gan còn lại xung quanh u qua mức độ xơ hóa, viêm để áp dụng vào thực tiễn là hết
sức cần thiết và bức xúc hiện nay. Nghiên cứu thuộc loại nghiên cứu cơ bản này
nhằm đáp ứng nhu cầu điều trị và tiên lượng cho bệnh nhân ung thư tế bào gan ở
Việt Nam.
Mục tiêu nghiên cứu:
1. Khảo sát các đặc điểm có ý nghĩa tiên lượng của CTBG
2. Đánh giá sự

biểu hiện của p53, Ki67 trên CTBG
3. Xác định mối liên quan giữa các đặc điểm có ý nghĩa tiên lượng và biểu
hiện của p53, Ki67 trên CTBG


3
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Các đặc điểm có ý nghĩa tiên lượng của CTBG
1.1.1. Tuổi
Tỉ lệ CTBG tăng theo tuổi. Tuổi trung bình có khác biệt tùy theo chủng tộc
và vùng địa dư: từ 30-50 tuổi ở các nước Châu Phi, Đông Nam Á, 50-55 tuổi ở Việt
Nam, 50-60 tuổi ở các nước Âu Mỹ. Lứa tuổi mắc bệnh cũng có sự tương phản rõ
ràng: vùng có nguy cơ thấp, bệnh thường ở độ tuổi 60 đến 70 tuổi; vùng có nguy cơ
cao b
ệnh thường gặp ở độ tuổi 30 đến 40 tuổi. Tuổi càng cao tiên lượng của bệnh
nhân CTBG càng kém, nhất là khi xảy ra trên những bệnh nhân có các bệnh như tim
mạch, đái tháo đường,…[8], [16], [32], [99]. Theo một nghiên cứu ở Nhật, tỉ lệ
CTBG cũng có xu hướng tăng dần theo thời gian [109].
1.1.2. Giới
Ở hầu hết các quốc gia trên thế giới, CTBG xảy ra ở nam chiếm đa số, tỉ lệ
nam:nữ có thể thay
đổi từ 2:1 đến 8:1. Nguyên nhân của tình trạng này chưa được
chứng minh rõ ràng, nhưng đã được lý giải do nam giới có nhiều nguy cơ hơn như
viêm gan siêu vi B, uống rượu, hút thuốc lá, và sự nhạy cảm của khối u với
androgen. Thụ thể androgen trên tế bào gan bình thường xung quanh u của nam
cũng cao hơn nữ. Tác giả Tanaka và cộng sự [142] qua nghiên cứu thấy nồng độ
testosterone tăng lên và nồng độ estrogen giảm trong máu, có thể làm tăng khả n
ăng
phát triển thành CTBG trên bệnh nhân xơ gan. Tỉ lệ xơ gan trên bệnh nhân nam
cũng nhiều hơn nữ. Nhiều nghiên cứu cho thấy nữ có tiên lượng tốt hơn nam ở cả

những trường hợp u trong vỏ bao (giai đoạn đầu) và cả ở giai đoạn ung thư tiến xa.
Tỉ lệ tái phát ở nữ cũng thấp hơn nam [41], [47].


4
1.1.3. Alpha-fetoprotein (AFP)
AFP tăng trong 70 – 90% CTBG, AFP phụ thuộc lectin đặc hiệu cho CTBG
hơn. AFP là một kháng nguyên được gan thai nhi tạo ra và giảm đi nhanh chóng sau
sanh. AFP có thể tăng trong một số loại u khác không phải CTBG và trong một số
bệnh lý không u. AFP > 200ng/ml xảy ra trong: 75% CTBG/ gan nhiễm HBV,
HCV; 65% CTBG/ gan xơ do rượu; 33% CTBG/ gan không bị xơ; 9 – 26% CTBG
< 3cm (đường kính). AFP tăng cao (có thể > 1000ng/ml) xảy ra trong: CTBG, u
nguyên bào gan, u mầm bào có thành phần noãn hoàng. Những bệnh nhân có AFP
trước mổ cao có tiên lượng thời gian sống thấp hơn [35], [48]. Những bệnh nhân
CTBG có nồ
ng độ AFP nhỏ hơn 200ng/ml có tỉ lệ sống 5 năm (85%) cao hơn
những trường hợp có AFP lớn hơn 200ng/ml (36%) [48], [96], [114], [134].
1.1.4 Tình trạng chủ mô gan lành (không u)
Nhiều nghiên cứu cho thấy có sự liên quan giữa xơ gan và ung thư gan. Ở
những vùng có tỉ lệ nhiễm HBV thấp như Châu Âu, Mỹ thì 80 – 90% CTBG xuất
hiện trên nền gan bị xơ, 10% còn lại thì gan không bị xơ, đặc biệt là trẻ em [8], [33].
Nguyên nhân thường gặp nhất của xơ gan là viêm gan mạn do HBV vì v
ậy những
vùng có nhiều trường hợp nhiễm HBV thì xơ gan trở thành CTBG là hơn 50%,
trong khi vùng ít nhiễm HBV tỷ lệ này chỉ có từ 5 – 15% [16]. Hơn 50% số trường
hợp CTBG trên toàn thế giới và khoảng 70-80% bệnh nhân CTBG ở các vùng dịch
tễ của HBV có nhiễm HBV. Các bệnh nhân CTBG có nhiễm HBV và HCV có thể
xảy ra tình trạng bùng phát viêm gan sau khi hóa trị nếu không được đánh giá và
điều trị viêm gan trước khi điều trị ung thư [11], [65], [91]. Theo y văn ghi nhận,
các bệnh nhân CTBG có nhiễ

m HBV và HCV có tiên lượng xấu hơn các bệnh nhân
không nhiễm, với thời gian sống trung bình kém hơn khoảng 16 tháng. Ngoài ra,
nghiên cứu tại Nhật thấy các bệnh nhân CTBG nhiễm HCV (42% tái phát sau 5
năm) có tiên lượng sống tốt hơn so với các bệnh nhân CTBG nhiễm HBV (54% tái
phát sau 5 năm) [93], [145].


5
Hầu hết các bệnh nhân CTBG chết do suy gan. Tỉ lệ tử vong ở bệnh nhân
CTBG không có xơ gan, viêm gan thấp hơn các bệnh nhân có CTBG xảy ra trên
nền xơ gan, viêm gan. Tình trạng viêm gan, xơ gan làm cho chức năng gan của
bệnh nhân kém. Các bệnh nhân có Child-Pugh B, C đều có tình trạng xơ hóa trên
mô gan không u ở mức độ 5-6 điểm. Các trường hợp có mức độ xơ hóa 0-4 điểm
đều có Child-Pugh A. Các bệnh nhân có mức độ xơ hóa ít có tỉ lệ tử vong sau khi
điều tr
ị 5 năm (7%) thấp hơn các bệnh nhân có xơ hóa nhiều (58%) [32], [74], [86],
[140], [145].
Ngoài ra, các bệnh nhân xơ gan còn có nguy cơ hình thành những khối ung
thư mới hơn những bệnh nhân không xơ gan [86].
1.1.5. Kích thước khối u
CTBG có thể có kích thước từ 0,7 đến 25cm đường kính, trung bình là 9cm.
Phần lớn bệnh nhân CTBG được phát hiện ở giai đoạn trễ, khoảng 70-80% bệnh
nhân được chẩn đoán lần đầu với khối u có kích thước lớn hơn 5cm. Các trường
hợp CTBG có khối u nhỏ, trong vỏ bao, nhất là những trường hợp có kích thước
nhỏ hơn 2cm đường kính, có tiên lượng tốt hơn hẳn và tái phát chậm hơn các khối u
có kích thước lớn hơn. Nhiều nghiên cứu chứng minh các khối u có đường kính nhỏ
hơn 2cm và trong vỏ bao có thể điều trị triệt để (phẫu thuật). Các khối u này cũng ít
có xâm nhập mạch máu, ít di căn xa hơn các khối u lớn [60], [80], [96], [99], [108],
[128], [131].
Những tr

ường hợp CTBG có kính thước nhỏ không điều trị có thể tăng gấp
đôi kích thước khối u trong 27-398 ngày, trung bình là 136 ngày. Thời gian sống
trung bình của bệnh nhân CTBG là từ 3-3,5 năm. Trong giai đoạn đầu, hầu hết khối
u phát triển trong vỏ bao. Khi các u lớn lên sẽ xâm nhập vào mô gan xung quanh và
phá vỡ tất cả các vỏ bao u. CTBG có thể di căn trong gan và di căn xa theo đường
động mạch và tĩnh mạch cửa. Ở giai đoạn tiến xa, khối u xâm nhập vào c
ơ hoành,
túi mật, mạc nối. Một số trường hợp CTBG di căn lên tâm thất phải theo đường tĩnh


6
mạch chủ. Di căn xa xảy ra ở giai đoạn cuối của CTBG. Di căn ngoài gan có trong
hơn phân nửa các trường hợp CTBG qua tử thiết. Di căn phổi, hạch vùng thường
gặp nhất (50% trường hợp). Di căn xương, thượng thận cũng thường gặp. Hầu hết
các bệnh nhân CTBG chết do suy gan sau khi khối ung thư đã xâm nhập nhiều vào
mô gan bình thường [96], [99], [100], [108], [128], [131], [132], [140].
1.1.6. Đặc điểm đại thể của khố
i u
Hầu hết các trường hợp CTBG là những khối u có mật độ mềm, thường có
những vùng hoại tử, ngoại trừ loại CTBG dạng sợi mảnh hay loại xơ hóa. CTBG
dạng sợi mảnh hay dạng xơ hóa thường có mật độ chắc, có thể cứng. Các khối u
kích thước nhỏ thường có màu xám, vàng hay trắng xám. Các khối có kích thước to
có sự pha trộn nhiều màu sắc như: xanh, hồng, đen, đỏ…..[8], [34]. U không có
hi
ện tượng xơ hóa ngoại trừ loại sợi mảnh mà thường biểu hiện là những vách sợi
gần giống với hình ảnh của tăng sản nốt khu trú [16].
CTBG có nhiều dạng đại thể khác nhau. Hiện nay, trên thế giới có nhiều
bảng phân loại CTBG khác nhau dựa trên đặc điểm đại thể. Tuy nhiên, thường có
ba loại tổn thương: dạng khối (hình 1.1) (một khối lớn chiếm trọn mộ
t thùy gan)

(loại 1 theo Eggel), dạng nốt (hình 1.2) (dạng nhiều ổ rải rác, riêng lẻ và lan tỏa, đôi
khi chiếm trọn gan) (loại 2 theo Eggel), dạng lan tỏa (hình 1.3) (nhiều nốt giống
hình ảnh xơ gan) (loại 3 theo Eggel). Khối u dạng khối có tỉ lệ tái phát sau 2 năm
(20%) thấp hơn nhiều so với khối u dạng lan tỏa (60%). Những bệnh nhân CTBG
có một khối u có tiên lượng sống lâu hơn các bệnh nhân có nhiều khối u [27], [29],
[69], [90], [99], [102], [125], [128]. Các hình thái tổn thương này thường làm gan to
(3000g), bờ không đều [16], [34].


7

Hình 1.1: Đại thể dạng khối, với hình ảnh một khối lớn chiếm trọn một thùy gan
(Nguồn:

Edward C. Klatt, 2012, Webpath)


Hình 1.2: Đại thể dạng nốt, với hình ảnh nhiều ổ rải rác, riêng lẻ và lan tỏa
(Nguồn: Edward C. Klatt, 2012, Webpath)

Hình 1.3: Đại thể dạng lan tỏa, với hình ảnh nhiều nốt giống hình ảnh xơ gan
(Nguồn: Edward C. Klatt, 2012, Webpath)



8
CTBG thường xâm nhập, có khi hình thành những đám tế bào ung thư xâm
nhập ngoằn ngoèo theo tĩnh mạch cửa, tĩnh mạch gan, tĩnh mạch chủ và tim phải
[97]. Hơn 70% CTBG có xâm nhập tĩnh mạch cửa trên các bệnh nhân được tử thiết.
Tế bào ung thư lan rộng theo các nhánh tĩnh mạch cửa là nguyên nhân chính gây ra

di căn trong gan của CTBG. Xâm nhập ống mật thường ít gặp, chỉ có khoảng 6%
trường hợp được phát hiện qua tử thiết như
ng nếu có xâm nhập ống mật chủ, bệnh
nhân thường có triệu chứng tắc mật rõ ràng. Ngoài ra, các tác giả còn phân CTBG
thành 2 loại chính: CTBG “trong vỏ bao” (giai đoạn ung thư sớm) và CTBG giai
đoạn tiến xa (đã phá vỡ vỏ bao). CTBG “trong vỏ bao” là một dấu hiệu tiên lượng
tốt. CTBG “trong vỏ bao” thường hình thành trên nền xơ gan, đơn độc và phát triển
chậm do có vỏ bao xơ dày hình thành từ các sẹo xơ bao xung quanh. CTBG loại này
thường ở giai đoạ
n đầu của ung thư, gần như luôn được phát hiện qua tầm soát nên
thường có thể cắt bỏ hoàn toàn khối u. Những khối u có cuống thường phát triển
chồi ra ngoài từ bề mặt của gan cũng cho kết quả tiên lượng tốt vì có thể cắt bỏ
hoàn toàn khối u [8], [33], [35], [99].
Trong những năm gần đây, nhiều tác giả qua các nghiên cứu liên quan đến
ghép gan trên bệnh nhân xơ gan và CTBG đề nghị sử dụng thuật ngữ
“CTBG nhỏ”
cho những trường hợp u có đường kính từ 2cm trở xuống. Những u nhỏ thường biệt
hóa vừa hay biệt hóa rõ. Nhưng ở các trường hợp có nhiều u nhỏ ít có bằng chứng
cho thấy có sự khác biệt nhiều về mặt tiên lượng với các loại CTBG có độ biệt hóa
và kích thước khác. Các u có kích thước nhỏ, độ biệt hóa rõ có tiên lượng tốt hơn
các trường hợp có kích thước lớn hơn hay độ biệ
t hóa kém hơn [16], [33], [34],
[35], [108], [128], [131].



9
1.1.7. Phân độ biệt hóa
CTBG được phân độ biệt hóa dựa trên đặc điểm nhân. CTBG có nhiều cấu
trúc mô học khác nhau, kể cả trên cùng một khối u duy nhất. Hầu hết các khối ung

thư gan có kích thước nhỏ hơn 1cm đường kính thường biệt hóa rõ và thường đồng
nhất trong toàn bộ mô u. Tuy nhiên, khoảng 40% các trường hợp khối u có đường
kính từ 1-3cm đường kính thường có ít nhất 2 vùng mô u có các mức độ biệt hóa
khác nhau. Đối với những khối u này, vùng ung th
ư biệt hóa kém hơn thường nằm ở
phía trung tâm của khối u, vùng tế bào ung thư biệt hóa rõ hơn nằm ngoại biên. Vì
vậy, những u có kích thước lớn cần phải chọn mẫu ở nhiều vị trí để đánh giá độ biệt
hóa chính xác [8], [33], [34], [70], [93], [96], [100], [102].
Tác giả Edmondson và Steiner [33], [34], [35] chia CTBG thành 4 độ biệt
hóa theo sự biệt hóa tế bào u kém dần với mức độ tăng dần theo độ dị dạng nhân, tỉ
lệ nhân trên bào tương. Tuy nhiên, trong mộ
t số trường hợp CTBG biệt hóa kém
vẫn có những vùng CTBG biệt hóa rõ. Do hệ thống phân độ biệt hóa này không có
tương quan rõ ràng với tiên lượng nên hệ thống phân độ Edmondson-Steiner được
dùng hiện nay ở một số trung tâm y khoa tại Mỹ có thay đổi so với ban đầu.
WHO chia CTBG thành 4 độ biệt hóa, biệt hóa rõ (hình 1.4) (tương đương
với Edmondson độ 1), biệt hóa vừa (hình 1.5) (tương đương với Edmondson độ 2),
biệt hóa kém (hình 1.6) (tương đương với Edmondson độ 3) và dạng không biệt hóa
(hình 1.7) (tương đương với Edmondson độ 4). Loại biệt hoá rõ (hình 1.4) thường
gặp ở những trường hợp ở giai đoạn sớm của CTBG với kích thước u nhỏ hơn 2cm.
Tế bào u có hình dạng tương tự tế bào gan bình thường, kích thước tế bào và nhân
hơi thay đổi, hạt nhân có thể không rõ, thỉnh thoảng có phân bào. Tế bào u giống tế
bào u tuyến với bào tương nhiều, dị dạng nhân ít, có khi có thể vùi của sắ
c tố mật.
Các tế bào u thường sắp xếp thành dạng bè nhỏ, thỉnh thoảng có thể gặp dạng giả
tuyến hay thoái hóa mỡ. Một dạng hiếm gặp là dạng tế bào sáng (do bào tương chứa
rất nhiều glycogen), giống carcinôm tế bào sáng ở thận. Loại này có thể có những


10

ống mật nhỏ có vi nhung mao. CTBG biệt hóa rõ trên toàn bộ khối u không thể
phân biệt với u tuyến tế bào gan nếu chỉ dựa trên đặc điểm tế bào u. Đối với trường
hợp này việc chẩn đoán phải dựa trên cấu trúc mô học dạng bè hay giả tuyến, sự
xâm nhập mạch máu hay di căn xa. Loại biệt hoá vừa (hình 1.5) là loại thường gặp
nhất ở những trường hợp khố
i u có kích thước lớn hơn 3cm đường kính. Tế bào u dị
dạng hơn loại biệt hoá rõ nhưng không quá dị dạng như loại biệt hoá kém. Dạng bè
có nhiều hơn 3 lớp tế bào là loại cấu trúc mô học thường gặp ở dạng này. Tế bào u
có bào tương nhiều, bắt màu hồng, nhân tròn, hạt nhân rõ. Cấu trúc mô học dạng giả
tuyến cũng thường gặp, thường chứa dịch mật hay dịch protein trong lòng các tuyến
giả. Loại biệt hoá kém (hình 1.6) có hình thái mô học rất thay đổi với nhân dị dạng
rõ, nhân gập góc, tăng sắc, nhiều phân bào bất thường, sắp xếp hỗn loạn thành bè
xen lẫn với những vùng mô hoại tử thiếu máu. Loại không biệt hoá (hình 1.7) có
hình thái mô học đa dạng có nhiều nhân quái và phân bào bất thường với các đại
bào đa dạng hoặc với tế bào nhỏ không biệt hóa, hoặc với tế
bào hình thoi. Các tế
bào hình thoi sắp xếp giống sarcôm, thường có nhiều mô đệm sợi, có khi mô đệm
này có nhiều mạch máu tạo nên hình ảnh giống sarcôm mạch máu. Hiếm khi có
hình ảnh giống ống mật trong u. Loại này thường có cấu trúc mô học dạng đặc, rất
hiếm khi thấy ở các u nhỏ giai đoạn đầu ung thư [8], [16], [34], [70], [80], [96],
[99].

Hình 1.4: CTBG biệt hóa rõ (dị dạng nhân độ 1) (Nguồn: Ishak KG, Goodman ZD,
Stocker JT, 2001, AFIP)


11

Hình 1.5: CTBG biệt hóa vừa (dị dạng nhân độ 2) (Nguồn: Ishak KG, Goodman
ZD, Stocker JT, 2001, AFIP)

Hình 1.6: CTBG biệt hóa kém (dị dạng nhân độ 3) (Nguồn: Ishak KG, Goodman
ZD, Stocker JT, 2001, AFIP)

Hình 1.7: CTBG không biệt hóa (dị dạng nhân độ 4) (Nguồn: Ishak KG, Goodman
ZD, Stocker JT, 2001, AFIP)

Nhiều nghiên cứu đã chứng minh có sự tương quan chặt chẽ giữa độ biệt hóa
và tiên lượng của bệnh nhân. Bệnh nhân có độ biệt hóa càng cao tiên lượng càng
xấu. Tuy nhiên, cũng không ít trường hợp CTBG không theo qui luật này. Ở các


12
bệnh nhân này, tiên lượng còn phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác như tình trạng sức
khỏe của bệnh nhân, tình trạng bệnh lý ở chủ mô gan, kích thước khối u,... Do đó,
độ biệt hóa không nên sử dụng riêng lẻ để tiên lượng mà phải phối hợp nhiều yếu tố
khác [27], [29], [69], [90], [99], [102], [116], [119], [125].
1.1.8. Phân loại mô học theo cấu trúc
CTBG có nhiều dạng cấu trúc mô học khác nhau. Hiện nay, WHO sắp xếp
hình ảnh vi thể của CTBG theo 5 loại cấ
u trúc cơ bản: dạng bè, dạng đặc, dạng giả
tuyến, dạng sợi mảnh, dạng xơ hóa [54]. Hầu hết CTBG có cấu trúc mô học dạng bè
(hình 1.8), chiếm tỷ lệ 70-80% và có thể kết hợp với loại mô học khác trong cùng
một u, nhất là ở các khối u có kích thước lớn hơn 2cm. Các tế bào gan ung thư tăng
sinh quá nhanh làm cho các bè tế bào gan trở nên xoắn vặn và dày hơn bình thường.
Các bè tế bào gan ung thư được bao quanh bở
i các tế bào nội mô mạch máu, cách
nhau bởi các xoang mạch với rất ít hay không có mô liên kết nâng đỡ. Các xoang
mạch của u cũng chứa các tế bào Kupffer, tế bào sao nhưng có rất ít hay không có
sợi reticulin, màng đáy thường có thể thấy bên dưới các tế bào nội mô. Các tế bào

nội mô không cùng loại với các tế bào nội mô bình thường ở các xoang gan mà
cùng loại với loại tế bào nội mô của hệ thống vi mạch. CTBG không có mô đệm
phản ứng, đây là đặc
điểm giúp giải thích lý do CTBG thường có mật độ mềm hơn
so với hầu hết các trường hợp ung thư biểu mô khác.
Các bè tế bào u có thể chỉ có ít lớp tế bào (bè nhỏ) hay có thể có trên 20 lớp
tế bào u (bè lớn). Một số trường hợp, ở trung tâm của các bè tế bào u có các tiểu
quản mật dãn rộng hình thành cấu trúc mô học giả tuyến (hình 1.9). Loại mô học
này cũng tương đối nổi trội, chiếm t
ỷ lệ khoảng 5-10% các trường hợp CTBG. Hình
ảnh này cần phân biệt với carcinôm tế bào gan – ống mật hoặc carcinôm tuyến di
căn. Các bè tế bào u cũng có thể phát triển mạnh, chèn ép các xoang mạch hình
thành những mảng liên tục, tạo ra cấu trúc mô học dạng đặc (hình 1.10) . Nhiều tác
giả cho rằng dạng đặc là biến thể của dạng bè ở trên, chiếm tỷ lệ từ 5-15% của


13
CTBG. CTBG dạng sợi mảnh (hình 1.11) chiếm khoảng 1 – 5% CTBG ở Hoa Kỳ,
hiếm gặp ở trong những vùng có tần suất cao của CTBG. CTBG dạng sợi mảnh có
cấu trúc mô học khác so với các trường hợp CTBG khác, với hình ảnh mô đệm
nhiều. Tế bào u có màng tế bào rõ ràng, tỷ lệ nhân trên bào tương lớn, bào tương
nhiều, bắt màu hồng, có hạt, dạng phồng bào, nhân tròn, chất nhiễm sắc thô, màng
nhân dày hoặc không rõ. Thường gặp ở các bệ
nh nhân trẻ, không xơ gan.
Hiếm gặp nhất là loại CTBG có cấu trúc mô học xơ hóa, với hình ảnh mô
đệm sợi dày đặc giữa các bè tế bào gan. Biến thể này rất hiếm, chỉ ít hơn 1 – 2% của
tất cả CTBG. Trong các loại cấu trúc mô học của CTBG, loại sợi mảnh là loại có
tiên lượng tốt nhất. Tỉ lệ sống trên năm năm của loại này là 56%. Thời gian sống lâu
nhất sau phẫu thuật là 21 n
ăm. Ngoài loại sợi mảnh, loại đặc được cho là loại có

tiên lượng sống tốt hơn loại bè lớn và loại giả tuyến [8], [33], [34], [131]. Một số
trường hợp CTBG có cấu trúc mô học có hình ảnh hỗn hợp giữa các loại cấu trúc
mô học khác nhau, thường gặp nhất là hỗn hợp giữa dạng bè và dạng đặc hay giữa
dạng bè với dạng giả tuyến. Thỉnh thoảng có trườ
ng hợp CTBG có cấu trúc mô học
dạng hỗn hợp giữa bè và dạng sợi mảnh, dạng này có đặc điểm lâm sàng và tiên
lượng không giống CTBG dạng sợi mảnh mà tương tự các trường hợp CTBG khác.
Ngoài ra, còn có một dạng mô học hiếm gặp khác là CTBG loại xuất huyết
thoái hóa, loại này thường có những khoang lớn giả mạch máu chứa đầy máu giống
với hình ảnh trong viêm gan thoái hóa xuất huyết. Một số trường hợ
p u vỡ gây xuất
huyết nội [16], [33], [34], [35], [128], [131], [140].


14

Hình 1.8: Tế bào u xếp dạng bè (Nguồn: Edward C. Klatt, 2012, Webpath)

Hình 1.9: Tế bào u xếp dạng giả tuyến (Nguồn: Edward C. Klatt, 2012, Webpath)

Hình 1.10: Tế bào u xếp dạng đặc (Nguồn: Edward C. Klatt, 2012, Webpath)


15

Hình 1.11: CTBG dạng sợi mảnh (Nguồn: Edward C. Klatt, 2012, Webpath)
1.1.9. Kiểu xâm nhập vi thể xung quanh khối u
CTBG có thể xâm nhập mô gan xung quanh theo nhiều hình thái khác nhau.
Dựa trên hình ảnh tương tác giữa mô u và mô gan xung quanh ở bờ khối u, các kiểu
xâm nhập bao gồm dạng xoang, dạng thay thế, dạng vỏ bao giả, dạng có vỏ bao

thật. Các tế bào gan ung thư có thể xâm nhập vào mô gan xung quanh theo các
xoang hình thành cấu trúc mô học dạng xoang. Trong CTBG dạng thay thế, các tế
bào u xâm nhập vào các bè tế bào gan và thay thế các tế bào gan bình thường, hình
thành c
ấu trúc mô học đặc trưng với hình ảnh giới hạn rõ giữa tế bào u và mô gan
bình thường xung quanh. CTBG dạng có vỏ bao giả là loại mô học có các bó mô sợi
mỏng, lỏng lẻo giữa mô u và mô gan xung quanh thường do mô sẹo xơ hóa bị xô
đẩy ra xa bởi mô u. CTBG dạng có vỏ bao thật có vỏ bao sợi dày vài milimet [47],
[80], [96], [99], [100], [128], [131], [139], [140].
1.1.10. Phân bào
Phân bào thường gặp ở CTBG. Phân bào được đánh giá ở những vùng nhiều
tế bào. Các vùng xơ hóa nhiều hay hoại tử không được các tác giả tính khi đ
ánh giá
tỉ lệ phân bào trên khối u. CTBG có tỉ lệ phân bào lớn hơn 10 trên 10 quang trường
phóng đại 400 lần có tiên lượng xấu. Tỉ lệ phân bào cao cũng giúp dự đoán tình
trạng xâm nhập tĩnh mạch cửa [80].