Hướng dẫn thực hành để theo dõi và quản lý các biến chứng của liệu pháp corticosteroid toàn thân

Liu et al. Allergy, Asthma & Clinical Immunology 2013, 9:30
/>
ALLERGY, ASTHMA &
CLINICAL IMMUNOLOGY

REVIEWOpen Access

Một hướng dẫn thực hành để theo dõi và quản lý
các biến chứng của liệu pháp corticosteroid toàn
thân
Dora Liu1, Alexandra Ahmet2, Leanne Ward2, Preetha Krishnamoorthy3, Efrem D Mandelcorn4, Richard Leigh5, Jacques P
Brown6, Albert Cohen7 and Harold Kim8,9,10*

TÓM TẮT
Các corticosteroid toàn thân đóng một vai trò không thể thiếu trong việc quản lý nhiều tình trạng viêm và miễn dịch, nhưng những tác nhân này cũn
Từ khóa: Các tác dụng phụ AEs, ức chế tuyến thượng thận AS, Corticosteroids, hội chứng Cushing, tăng đường máu, tăng nhãn áp, Glucocorticoid, lo

Mở đầu
Kể từ khi khám phá ra vào những năm 1940,
corticosteroids đã trở thành một trong những điều trị được
sử dụng rộng rãi và hiệu quả nhất đối với các chứng rối
loạn tự miễn dịch và viêm nhiễm khác nhau (xem Bảng 1).
Chúng được sử dụng như liệu pháp thay thế trong suy
thượng thận (ở liều sinh lý) cũng như trong các liều cao
hƠN sinh lí để điều trị các chứng rối loạn da liễu, nhãn
khoa, thấp khớp, phổi, huyết học và đường tiêu hóa (GI).
Trong lĩnh vực hô hấp, corticosteroid toàn thân được sử
dụng để điều trị đợt cấp của bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính
(COPD) và hen suyễn nặng, không kiểm soát được, cũng
như các bệnh về nhu mô viêm phổi như viêm phổi quá
mẫn và viêm mạch trung gian miễn dịch. Đây chỉ là một

vài trong số rất nhiều công dụng quan trọng của nhóm
thuốc này được sử dụng trong hầu hết các lĩnh vực y học.
Bên cạnh những tác dụng có lợi, việc sử dụng hệ thống
(uống hoặc tiêm) lâu dài của các thuốc này có liên quan
đến các tác dụng phụ nổi tiếng (AE) bao gồm: loãng
xương và
8

* Correspondence: Western
9
University, London, ON, Canada McMaster
University, Hamilton, ON, Canada
Full list of author information is available at the end of the article

gãy xương; ức chế tuyến thượng thận (AS); tăng đường
huyết và đái tháo đường; bệnh tim mạch (CVD) và rối
loạn lipid máu, da liễu và GI; rối loạn tâm thần; và ức chế
miễn dịch. Mục tiêu của bài viết này là: xem xét ngắn gọn
các tính chất và cơ chế tác động của corticosteroid toàn
thân; thảo luận về các AE nhất liên quan đến việc sử dụng
lâu dài các tác nhân này; và đưa ra các khuyến cáo thực
hành cho việc theo dõi bệnh nhân và phòng ngừa và quản
lý các AE này.
Các tính chất và cơ chế hoạt động của corticosteroid
Corticosteroid là các chất tổng hợp tương tự của các
hormon steroid tự nhiên được tạo ra bởi vỏ thượng thận.
Giống như các hormon tự nhiên, các hợp chất tổng hợp
này có các thuộc tính glucocorticoid (GC) và / hoặc
mineralocorticoid. Các mineralocorticoid ảnh hưởng đến
vận chuyển ion trong các tế bào biểu mô của các ống thận

và chủ yếu tham gia vào việc điều chỉnh cân bằng điện
giải và nước. GCs, mặt khác, chủ yếu liên quan đến
chuyển hóa carbohydrate, chất béo và protein, và có tác
dụng chống viêm, ức chế miễn dịch, chống tăng sinh và
mạch (Bảng 2) [1].

© 2013 Liu et al.; licensee BioMed Central Ltd. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons
Attribution License ( which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium,
provided the original work is properly cited.


Liu et al. Allergy, Asthma & Clinical Immunology 2013,
9:30 />
Page 2 of 25

Table 2 Primary effects of glucocorticoids (GCs) [1]
Table 1 Common clinical uses of systemic corticosteroids
Field of medicine
Allergy and
respirology

•
Moderate to severe asthma
exacerbations
• Acute exacerbations of chronic obstructive
pulmonary disease
•

Allergic rhinitis

•

Atopic dermatitis

•

Urticaria/angioedema

•

Anaphylaxis

•

Food and drug allergies

•

Nasal polyps

•

Hypersensitivity pneumonitis

•

Sarcoidosis

•

Adrenal insufficiency
• Congenital adrenal hyperplasia Gastroenterology

inflammatory mediators (transrepression), or by
inducing anti-inflammatory mediators
(transactivation)
Immunosuppressive: Suppress delayed hypersensitivity reactions by
directly affecting T-lymphocytes

Vasoconstrictive: Inhibit the action of histamine and other
vasoconstrictive mediators
DNA deoxyribonucleic acid.

•
Interstitial lung disease
• Pemphigus vulgaris

• Acute, severe contact dermatitis Endocrinology*

Do đó, GC phát huy tác dụng lâm sàng chủ yếu bằng cách
điều chỉnh sự phiên mã của các gen chống viêm
(transactivation) hoặc bằng cách điều chỉnh quá trình phiên
mã của các gen viêm (transrepression) để ảnh hưởng đến
việc sản xuất các protein tiền viêm cytokine và chemokine,
các phân tử bám dính tế bào và các enzyme quan trọng khác
có liên quan đến việc bắt đầu và / hoặc duy trì đáp ứng viêm
của vật chủ [3,5-7].

•

Corticosteroid toàn thân có sẵn ở Canada

Ulcerative colitis

Hematology

Inhibit inflammation by blocking the action of

Anti-proliferative: Inhibition of DNA synthesis and epidermal cell
turnover

•
Acute and chronic eosinophilic
pneumonia
Dermatology

Anti-inflammatory:

Disorder(s)

•

Crohn’s disease

•

Autoimmune hepatitis

• Lymphoma/leukemia
•

Hemolytic anemia

•

Idiopathic thrombocytopenic

Một số hợp chất corticosteroid toàn thân có sẵn trên thị
trường ở Canada. Các tác nhân này khác nhau về hiệu lực,
thời gian tác dụng và tỷ lệ mineralocorticoid với đặc tính
GC, xác định hiệu quả và sử dụng điều trị của corticosteroid
(xem Bảng 3) [1,8].

purpura
Rheumatology/
immunology

•

Rheumatoid arthritis

•
Systemic lupus
erythematosus
•
Polymyalgia
rheumatica
•
Polymyositis/dermatomy
ositis

Ophthalmology

•

Polyarteritis

•

Vasculitis

• Uveitis
• Keratoconjunctivitis

Other

• Multiple sclerosis
• Organ transplantation
• Nephrotic syndrome
• Chronic active hepatitis
• Cerebral edema

NOTE: Systemic corticosteroid uses are not limited to those listed in this table.
These agents can be used in almost all areas of medicine.
*In endocrinology, corticosteroid doses are often given at or close to
physiologic doses rather than in therapeutic ranges.

Hầu hết các tác dụng chống viêm và ức chế miễn dịch của
GCs là do trực tiếp hoặc gián tiếp, tương tác với thụ thể GC
tế bào, làm thay đổi phiên mã gen hoặc tạo ra transactivate

Prednisone có lẽ được sử dụng rộng rãi nhất trong các
corticosteroid toàn thân. Với hoạt tính GC cao của nó liên
quan đến hoạt động mineralocorticoid, nó thường được sử
dụng như một tác nhân chống viêm và ức chế miễn dịch.
Mặc dù tương tự như prednisone và prednisolone,
methylprednisolone thậm chí còn ít hoạt tính
mineralocorticoid hơn và do đó, có thể được ưu tiên hơn khi
tác dụng mineralocorticoid (ví dụ, giữ nước) đặc biệt không
(hoặc transresspress) gen phiên mã ở cả bạch cầu và trong các
tế bào cấu trúc, chẳng hạn như biểu mô [2-4].


Liu et al. Allergy, Asthma & Clinical Immunology 2013,
9:30 />
mong muốn [9]. Dexamethasone cũng có hoạt tính
mineralocorticoid tối thiểu, nhưng nó mạnh hơn và có thời
gian tác dụng dài hơn prednisone và prednisolone. Với hiệu
lực cao, điều trị lâu dài với dexamethasone có liên quan đến
ức chế trục hạ đồi-tuyến yên-thượng thận (HPA) nghiêm
trọng; do đó, nó thường được dành cho sử dụng ngắn hạn
trong trường hợp cấp tính rất nghiêm trọng. Ngoài ra, thời
gian tác dụng lâu dài của nó làm cho nó không phù hợp với
liệu pháp thay thế ngày [9].

Page 3 of 25

Cortisone và hydrocortisone là các GC mạnh nhất. Bởi vì các
tác nhân này có cả hoạt tínhcủa mineralocorticoid và GC,
chúng thường được ưu tiên sử dụng ở bệnh nhân suy thượng

thận. Fludrocortisone có nhiều mineralocorticoid hơn so với
hiệu lực GC và, do đó, thường được sử dụng để thay thế
aldosterone trong bệnh Addison và thể mất muối điển hình của
tăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh [1,8].


Table 3 Properties, dosing equivalents and therapeutic indications of systemic corticosteroids, relative to hydrocortisone
Duration
of action
(hours)

General therapeutic indications

Approximate
equivalent
dose* (mg)

Relative
glucocorticoid
activity

Relative
mineralocorticoid
activity

Hydrocortisone

20

1

1

Cortisone

25

0.8

0.8

8-12 • Similar to hydrocortisone

Prednisone

5

4

0.8

12-36

Prednisolone

5

4

0.8

12-36 • Similar to prednisone

Methylprednisolone

4

5

Minimal

12-36 • Anti-inflammatory/immunosuppressant

Triamcinolone

4

5

0

12-36 • Anti-inflammatory/immunosuppressant

0.75

30

Minimal

Glucocorticoids

Short-acting
8-12 • Relatively high mineralocorticoid activity makes it
suitable for use in adrenal insufficiency

Intermediate-acting
• High glucocorticoid activity makes it useful for longterm treatment, and as an anti-inflammatory/
immunosuppressant

Long-acting
Dexamethasone

36-72

• Anti-inflammatory/immunosuppressant; used
especially when water retention is undesirable given its
minimal mineralocorticoid activity
• Usually reserved for short-term use in severe, acute
conditions given its high potency and long-duration of
action

Betamethasone
Mineralocorticoids

0.6

30

Negligible

36-72

• Similar to dexamethasone

Fludrocortisone

**

10-15

125-150

12-36

• Used for aldosterone replacement

Table adapted from NICE, 2012 [1]; Furst et al., 2012 [8].
*Equivalent dose shown is for oral or IV administration. Relative potency for intra-ocular or intramuscular administration may vary considerably.
**Glucocorticoid doses which provide a mineralocorticoid effect that is approximately equivalent to 0.1 mg of fludrocortisone are: prednisone or prednisolone 50 mg,
or hydrocortisone 20 mg.

Liều dùng Corticosteroid và mối liên quan với các tác
dụng phụ
Việc xem xét kỹ lưỡng liều corticosteroid vượt quá phạm vi
của bản thảo này vì liều lượng phải được cá nhân hóa dựa trên
dược động học của các chế phẩm khác nhau, điều kiện cơ bản
đang được điều trị, tương tác thuốc tiềm tàng với các tác nhân
không steroid đồng thời và đáp ứng với điều trị GC của bệnh
nhân. Trong các rối loạn không nội tiết, GCs thường được dùng
trong liều dược lý (trị liệu) để ức chế viêm. Tuy nhiên, trong
các rối loạn nội tiết, liều corticosteroid thường được cho ở

hoặc gần với liều sinh lý (hơn là trong các khoảng điều trị).
Độc tính liên quan đến GC dường như có liên quan đến cả liều
trung bình và thời gian tích lũy sử dụng GC. Tuy nhiên, đối với
hầu hết các AE liên quan đến GC, liều “ngưỡng” hoặc thời
gian điều trị chưa được thiết lập [10]. Phần sau đây cung cấp
một đánh giá toàn diện về các AE phổ biến nhất liên quan đến
việc sử dụng corticosteroid toàn thân lâu dài.

Các tác dụng phụ liên quan đến việc sử dụng
corticosteroid toàn thân lâu dài ở người lớn
Các AE liên quan đến GC phổ biến nhất được ghi nhận ở
người lớn trong đó: loãng xương và gãy xương; ức chế trụ
HĐ-TY-TT; xuất hiện HC Cushing và tăng cân; tăng đường
huyết / đái tháo đường; CVD và rối loạn lipid máu; bệnh cơ;
đục thủy tinh thể và bệnh tăng nhãn áp; rối loạn tâm thần; ức
chế miễn dịch; cũng như các sự kiện GI và da khác.

Loãng xương, gãy xương và hoại tử xương
GC đã được chứng minh là kích thích hoạt động tế bào tủy
xương ban đầu (6-12 tháng đầu điều trị), tiếp theo là giảm sự
hình thành xương bằng cách ức chế hoạt động tế bào tủy
xương trong tủy xương, giảm chức năng xương sống và tuổi
thọ, và thúc đẩy quá trình apoptosis của tế bào tạo xương và
tế bào xương [11-13]. Phân tích tổng hợp hơn 80 nghiên cứu
ở người lớn cho thấy sử dụng ≥5 mg / ngày prednisolone
(hoặc tương đương) có liên quan đến việc giảm đáng kể mật
độ khoáng xương (BMD)


và tăng nguy cơ gãy xương trong vòng 3 đến 6 tháng sau khi

bắt đầu điều trị; nguy cơ gãy xương gia tăng này độc lập với
tuổi bệnh nhân, giới tính và bệnh lý nền [14]. Kanis và cộng
sự đã kiểm tra 42.500 đối tượng từ 7 nhóm nghiên cứu có
triển vọng sau 176.000 năm bệnh nhân và thấy rằng việc sử
dụng corticosteroid trước và hiện tại làm tăng nguy cơ gãy
xương ở cả nam và nữ trưởng thành, bất kể BMD và tiền sử
gãy xương trước [15].
Hoại tử xương phát triển trong 9-40% bệnh nhân người lớn
nhận được liệu pháp GC kéo dài; nó có thể xảy ra như là kết
quả của liệu pháp toàn thân hoặc thông qua tiêm trong khớp
cũng như trong trường hợp không có loãng xương do GC gây
ra [16]. Osteonecrosis cũng đang ngày càng được báo cáo ở
trẻ em và thanh thiếu niên được điều trị bệnh ung thư bạch
cầu lympho cấp tính (ALL) và u lympho không Hodgkin
[17,18].
Mặc dù nguy cơ hoại tử xương dường như tăng với liều
cao hơn và điều trị kéo dài, nó cũng có thể xảy ra với liều
thấp hoặc sau khi tiếp xúc GC ngắn hạn. Uống rượu quá
mức, trạng thái tăng đông, bệnh hồng cầu hình liềm, phơi
nhiễm phóng xạ và nhiễm vi rút suy giảm miễn dịch ở người
(HIV) cũng có liên quan đến sự phát triển của chứng hoại tử
xương [19].
Một nghiên cứu của 270 trường hợp người lớn bị hoại tử
đầu xương đùi do GC gây ra chỉ ra rằng tình trạng này
thường được chẩn đoán nhầm là rối loạn thắt lưng [20].
Trong nghiên cứu này, chỉ có một bệnh nhân không báo cáo
bất kỳ cơn đau nào liên quan đến hoại tử xương. Trong số
269 bệnh nhân đã báo cáo triệu chứng, 79% bị đau do hoại tử
xương trong vòng 3 năm bắt đầu GC (trung bình 18 tháng)
Ức chế tuyến thượng thận

Ức chế tuyến thượng thận (AS) đề cập đến giảm hoặc sản
xuất không đủ cortisol dẫn đến phơi nhiễm trục HPA với GC
ngoại sinh [21]. Thời gian điều trị GC và liều điều trị GC
không phải là dự đoán đáng tin cậy mà bệnh nhân sẽ phát
triển AS [22,23]. AS đã được chứng minh sau khi tiếp xúc với
thời gian điều trị GC liều cao thậm chí 5 ngày [23]. Điều quan
trọng là phải nhận ra rằng hít, tại chỗ và thoa nội nhãn cũng
có thể được hấp thụ một cách hệ thống đến mức độ mà chúng
có thể gây AS [24-26].
Công thức GC tác dụng lâu dài có xu hướng liên quan với
nguy cơ cao hơn AS [27]. Thời điểm uống GC cũng có thể
ảnh hưởng đến sự phát triển của AS, với uống thuốc buổi sáng
có khả năng ít ức chế hơn liều tối [27,28]. Điều trị luân phiên
ngày về mặt lý thuyết cũng ít ức chế hơn so với GC hàng
ngày dựa trên sinh lý học của trục HPA; tuy nhiên, hiện tại
không có bằng chứng lâm sàng vững chắc để ủng hộ tuyên bố
này.
Các tác dụng sinh lý của cortisol là phạm vi rộng và đặc biệt
quan trọng trong thời gian căng thẳng sinh lý (tức là bệnh tật
hoặc phẫu thuật). Biểu hiện lâm sàng của AS là biến đổi;
nhiều dấu hiệu và triệu chứng không đặc hiệu và có thể bị

nhầm lẫn với các triệu chứng của bệnh gian phát hoặc tình
trạng cơ bản được điều trị bằng liệu pháp GC (xem Bảng 4).
AS thường xảy ra sau khi ngừng điều trị GC đột ngột [29].
Tuy nhiên, hiện tại không có hướng dẫn dựa trên bằng chứng
cho việc thu hẹp các GC. Việc thu hẹp GC dần dần thường là
một phần của các phác đồ điều trị để giảm nguy cơ tái phát và
do đó, các nghiên cứu so sánh nhìn vào AS mà không cần thu
hẹp sẽ khó thực hiện. Một nghiên cứu nhiều bệnh nhân bị

bệnh thấp khớp nhận thấy rằng sự thu hẹp steroid một cách
nhanh chóng đã không tạo nên sự khác biệt trong phục hồi
trục HPA [30]. Tuy nhiên, nhiều người trong số những bệnh
nhân này đã trải qua một thu hẹp dần dần để ngăn ngừa tái
phát bệnh và tất cả trên "gần gũi" liều sinh lý của GC tại thời
điểm thử nghiệm. Trong một nghiên cứu ở trẻ em với ALL,
sự thu hẹp GC trước khi ngưng không dẫn đến sự đầy đủ của
AS [31]. Mặc dù thiếu bằng chứng hỗ trợ, nhiều trung tâm
thu hẹp chế độ uống thuốc theo kinh nghiệm dựa trên kiến
thức rằng AS thường được tìm thầy sau khi dừng GC đột ngột
Sự xuất hiện của hội chứng Cushing (Cushingoid) và tăng
cân
Điều trị corticosteroid kéo dài thường gây tăng cân và tái
phân bố mô mỡ dẫn đến các đặc điểm của Cushingoid (béo
phì, mô mỡ trên khuôn mặt [mặt trăng] và mô mỡ sau cổ tử
cung). Một khảo sát của 2.167 người dùng GC dài hạn
( tương đương Prednisolone liều = 16 ± 14 mg / ngày trong
≥60 ngày)
Table 4 Signs and symptoms of AS and adrenal crisis
Adrenal suppression:

• Weakness/fatigue

• Malaise
• Nausea
• Vomiting
• Diarrhea
• Abdominal pain
• Headache (usually in the morning)
• Fever

• Anorexia/weight loss
• Myalgia
• Arthralgia
• Psychiatric symptoms
• Poor linear growth in children
• Poor weight gain in children
Adrenal crisis:
• Decreased consciousness
• Lethargy
• Unexplained hypoglycemia
• Hyponatremia
• Seizure
• Coma

• Hypotension


cho thấy tăng cân là AE tự báo cáo phổ biến nhất (70%) [32].
Một phân tích của bốn thử nghiệm tiềm năng sử dụng GC ở
bệnh nhân viêm khớp dạng thấp tìm thấy tăng 4-8% trọng
lượng cơ thể trung bình với việc sử dụng 5-10 mg / ngày
prednisone hoặc tương đương trong> 2 năm [10].
Các đặc điểm của Cushingoid có thể phát triển trong vòng
hai tháng đầu điều trị GC, và nguy cơ của các biến chứng này
dường như phụ thuộc vào cả liều và thời gian điều trị. Một
nghiên cứu đánh giá tỉ lệ mắc HC Cushing bất thường ở 88
bệnh nhân bắt đầu điều trị corticosteroid toàn thân dài hạn (liều
hàng ngày ban đầu ≥20 mg prednisone hoặc tương đương) tìm
thấy tỷ lệ tích lũy của những bất thường này là 61% tại
3 tháng và gần 70% lúc 12 tháng [33]. Nguy cơ của những biến

chứng này cao hơn ở những bệnh nhân trẻ hơn, những người
có chỉ số khối cơ thể (BMI) cao hơn đường cơ bản và những
người có nồng độ caloric nạp ban đầu cao hơn (> 30 kcal / kg /
ngày). Một nghiên cứu khác cho thấy tỷ lệ các đặc tính của
Cushingoid tăng tuyến tính với liều: 4,3%, 15,8% và 24,6% ở
bệnh nhân nhận<5 mg / ngày, 5–7,5 mg / ngày và> 7,5 mg /
ngày của prednisone (hoặc tương đương), tương ứng [34].
Tăng đường huyết và đái tháo đường
Sử dụng corticosteroid ngoại sinh có liên quan đến tăng đường
huyết, và liệu pháp liều cao làm tăng khả năng đề kháng
insulin ở những bệnh nhân có bệnh đái tháo đường đã có từ
trước và mới. Ảnh hưởng của việc sử dụng GC đối với nồng độ
glucose được quan sát trong vòng vài giờ sau khi tiếp xúc với
steroid [35], và dường như phụ thuộc vào liều. Một nghiên cứu
dựa trên dân số của hơn 11.000 bệnh nhân phát hiện ra rằng
nguy cơ tăng đường huyết tăng đáng kể khi tăng liều steroid
hàng ngày; tỷ lệ chênh lệch (ORs) cho tăng đường huyết là
1,77, 3,02, 5,82 và 10.34 cho 1–39 mg / ngày, 40–79 mg /
ngày, 80–119 mg / ngày và ≥120 mg / ngày tương đương
hydrocortisone, tương ứng [36]. Các GC cũng dường như có
tác động lớn hơn đối với glucose sau ăn so với mức glucose lúc
đói [37].
Mục tiêu đường máu và chiến lược quản lý cho bệnh nhân bị
tăng đường huyết / bệnh đái tháo đường do GC thường giống
như bệnh nhân đái tháo đường hoặc không dung nạp glucose
trước đó mà không điều trị GC [38,39] (xem phần
Hyperglycemia / Diabetes trong khuyến cáo thực hành cho
giám sát, phòng ngừa và quản lý các tác dụng phụ do
Corticosteroid toàn thân gây ra). Nói chung, tăng đường huyết
do GC cải thiện với giảm liều và thường đảo ngược khi ngừng

điều trị bằng steroid, mặc dù một số bệnh nhân có thể phát
triển bệnh đái tháo đường dai dẳng.
Đục thủy tinh thể và bệnh tăng nhãn áp
Nguy cơ bị đục thủy tinh thể và tăng nhãn áp tăng lên ở bệnh
nhân sử dụng GC, và nguy cơ này dường như phụ thuộc vào
liều. Việc sử dụng GC thường gắn liền với sự phát triển của

đục thủy tinh thể dưới dạng dưới bao (PSCC) [40], trái
ngược với đục thủy tinh thể hạt nhân hoặc vỏ. PSCC có xu
hướng có ý nghĩa về thị giác hơn và do đó, thường yêu cầu
can thiệp / loại bỏ phẫu thuật sớm hơn các loại đục thủy tinh
thể khác.
Có sự khác biệt giữa các cá nhân về tính nhạy cảm với PSCC
và tỷ lệ mắc thay đổi theo từng cá nhân. Thời gian cho đến khi
khởi phát là ít nhất 1 năm với liều ≥10 mg / ngày uống
prednisone (hoặc tương đương). Mặc dù PSCC thường thấy ở
những bệnh nhân được điều trị một cách hệ thống, hoặc thậm
chí đôi khi ở những người dùng corticosteroid dạng hít (ICS)
[41], chúng thường gây ra điều trị thứ cấp cho địa phương (ví
dụ, thuốc nhỏ mắt và thẩm thấu quanh mắt hoặc intravitreal).
Bệnh tăng nhãn áp là biến chứng mắt nghiêm trọng hơn của
liệu pháp GC. Các corticosteroids toàn thân có thể làm tăng áp
lực nội nhãn một cách không đau, dẫn đến mất thị lực, kiểm tra
đĩa quang và teo thần kinh thị giác. Sau khi ngừng điều trị toàn
thân, mức tăng áp lực nội nhãn thường giải quyết trong vòng
vài tuần, nhưng tổn thương kết quả đối với dây thần kinh thị
giác thường là vĩnh viễn.
Trong khi tất cả bệnh nhân sử dụng steroid có hệ thống đều có
nguy cơ bị tăng nhãn áp và tăng nhãn áp, một số nhóm có vẻ
có nguy cơ cao hơn. Tăng nhãn áp và dị tật thị lực mắt đã được

báo cáo ở những bệnh nhân sử dụng steroid toàn thân với tiền
sử bệnh tăng nhãn áp góc, đái tháo đường, cận thị cao hoặc
bệnh mô liên kết (đặc biệt là viêm khớp dạng thấp) [42]. Để
giảm nguy cơ tăng nhãn áp do steroid gây ra, điều quan trọng
là phải sàng lọc bệnh nhân vì những yếu tố nguy cơ này. Tất cả
bệnh nhân có thể cần điều trị GC toàn thân lâu dài với một lịch
sử tích cực cho các yếu tố nguy cơ gây bệnh glaucomatous nên
được giới thiệu đến một bác sĩ nhãn khoa để đánh giá mắt toàn
diện (xem phần Khám mắt).
Chorioretinopathy serous trung ương (CSCR) cũng được kết
hợp với sử dụng GC hệ thống. Đây là loại chorioretinopathy có
liên quan đến sự hình thành của dịch tiết subretinal trong khu
vực macular dẫn đến sự tách biệt của võng mạc từ cơ quan thụ
cảm bên dưới của nó. Điều này thể hiện như mờ hình ảnh
trung tâm và giảm thị lực. Do đó, GC nên được sử dụng thận
trọng ở những bệnh nhân có tiền sử CSCR [43].

Các tác dụng phụ ngoài da
Corticosteroid gây ra những thay đổi teo ở da có thể dẫn đến
mỏng da và dễ tổn thương, ban xuất huyết và ban đỏ. Da mỏng
và ban xuất huyết thường có thể hồi phục sau khi ngừng điều
trị, nhưng vân là vĩnh viễn.
Ban xuất huyết thường lien quan đến các khu vực tiếp xúc với
ánh nắng mặt trời như mu bàn tay và mặt ngoài cẳng tay, cũng
như hai bên cổ, mặt và cẳng chân, và thường không


sưng hay có thể sờ được. Vân đỏ thường xuất hiện ở đùi,
mông, vai và bụng.
Suy giảm của việc chữa lành vết thương là một tác dụng

phụ phổ biến và có khả năng nghiêm trọng của việc sử
dụng GC toàn thân. Corticosteroids can thiệp vào quá trình
chữa lành vết thương tự nhiên bằng cách ức chế bạch cầu
và xâm nhập đại thực bào, giảm tổng hợp collagen và sự
tiển triển của vết thương, và giảm trình diện yếu tố tăng
trưởng keratinocyte sau chấn thương da. Một số thuốc bôi
tại chỗ và toàn thân có thể giúp chống lại tác dụng của
corticosteroids lên việc chữa lành vết thương, bao gồm yếu
tố tăng trưởng biểu bì, biến đổi yếu tố tăng trưởng beta,
yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu và
tetrachlorodecaoxygen

bệnh nhân được kê liều GC cao (≥7,5 mg / ngày prednisone
hoặc tương đương) so với những người không nhận được GC (
nguy cơ tương đối được điều chỉnh [RR], 2,56; KTC 95%,
2,18-2,99); Nguy cơ CV không tăng ở bệnh nhân sử dụng <7,5
mg prednisone hàng ngày [53]. Một nghiên cứu kiểm soát
trường hợp hồi cứu lớn khác đã phát hiện thấy việc sử dụng
GC hiện tại có liên quan với tăng nguy cơ suy tim (OR điều
chỉnh, 2,66; KTC 95%, 2,46-2,87) và bệnh tim thiếu máu cục
bộ (OR, 1,20; 95% CI, 1.11-1.29), nhưng không phải đột quỵ
thiếu máu cục bộ hoặc cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua (TIA).
Nguy cơ CV đã được tìm thấy là lớn hơn với liều GC cao hơn
và sử dụng hiện tại so với trước đây [54].

Các tác dụng lên dạ dày ruột
Liệu pháp GC có liên quan với tăng nguy cơ của một số
sự kiện GI bất lợi bao gồm viêm dạ dày, hình thành loét
với thủng và xuất huyết, khó tiêu, đau bụng và loét thực
quản. Mặc dù nhận thức chung về việc sử dụng steroid

làm tăng nguy cơ mắc bệnh loét dạ dày tá tràng, các phân
tích gộp lớn các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng đã
không thể hiện mối liên quan đáng kể giữa việc sử dụng
GC và loét dạ dày [46,47]. Những bằng chứng gần đây
cho thấy nguy cơ mắc bệnh loét dạ dày tá tràng do
corticosteroid thấp, nhưng tăng đáng kể khi các thuốc này
được sử dụng kết hợp với thuốc chống viêm không steroid
(NSAIDS) [48]. Một phân tích gộp cho thấy gần gấp bốn
lần nguy cơ bị GI trong số những người sử dụng GC cũng
dùng NSAIDS so với những người không sử dụng
NSAIDS [49]. Một điều khác nữa, cũng tìm thấy nguy cơ
mắc bệnh GI gấp bốn lần với việc sử dụng đồng thời
NSAID và GC so với không sử dụng một trong hai loại
thuốc [50].
Viêm tụy cấp cũng đã được báo cáo là một tác dụng phụ
của việc sử dụng corticosteroid. Một nghiên cứu dựa trên
dân số, nghiên cứu trường hợp của Thụy Điển đã chứng
minh tăng nguy cơ viêm tụy cấp sau khi điều trị với liệu
pháp GC [51]. Nhìn chung, OR (tir lệ bệnh chuwngs0
(ODDS RATIO)cho việc khởi phát viêm tụy cấp là 1,53
(khoảng tin cậy 95% [CI], 1,27-1,84) ở người dùng GC so
với người không sử dụng, với nguy cơ phát triển viêm tụy
dường như là 4–14 ngày sau khi điều trị [51]. Tuy nhiên,
các bằng chứng khác cho thấy rằng các quá trình bệnh lý
tiềm ẩn được điều trị GC (đặc biệt là lupus ban đỏ hệ
thống [SLE]) có thể có nhiều khả năng gây viêm tụy hơn
sử dụng GC [52].

Các nghiên cứu dựa trên dân số được tiến hành ở Bắc Âu
cũng đã ghi nhận tăng nguy cơ khởi phát rung nhĩ (AF) và

cuồng nhĩ ở người sử dụng GC [55,56]. Trong các nghiên
cứu này, nguy cơ AF cao hơn đáng kể với việc sử dụng hiện
tại hoặc gần đây (tức là trong vòng 1 tháng) liều cao GC
hoặc sử dụng lâu dài các tác nhân này.Các sự kiện CV
nghiêm trọng, bao gồm loạn nhịp tim và đột tử, cũng đã được
báo cáo với liệu pháp GC xung. Tuy nhiên, những sự kiện
này rất hiếm và xảy ra chủ yếu ở những bệnh nhân có bệnh
thận hoặc bệnh tim cơ bản [57]. Mặc dù không rõ liệu các
AE nghiêm trọng này có phải là do sử dụng GC hay điều
kiện cơ bản, một số chuyên gia khuyên cáo nên theo dõi tim
liên tục ở những bệnh nhân có bệnh tim hoặc thận nhận liệu
pháp GC tĩnh mạch (pulse GC therapy). Thời gian tiêm
truyền dài hơn (2-3 giờ) cho pulse GC therapy nên được xem
xét ở những bệnh nhân có nguy cơ cao mắc bệnh tim mạch
[58].
Kết quả từ các nghiên cứu kiểm tra mối quan hệ giữa sử
dụng GC và rối loạn lipid máu đã bị xung đột. Trong khi
các thử nghiệm lâm sàng liên quan đến bệnh nhân SLE đã
chỉ ra liều prednisone> 10 mg / ngày liên quan đến tăng
lipid máu [59,60], một thử nghiệm khác được thực hiện ở
bệnh nhân viêm khớp dạng thấp không thấy tác dụng phụ
của prednisone (20 mg / ngày giảm dần đến 5 mg) / ngày
trên 3 tháng) trên lipid huyết thanh sau khi điều chỉnh các
yếu tố nguy cơ khác [61]. Trong thực tế, những phát hiện
từ một nghiên cứu kiểm tra dữ liệu từ 15.004 người tham
gia Cuộc khảo sát sức khỏe và dinh dưỡng quốc gia lần
thứ ba cho thấy sử dụng GC có thể có tác dụng có lợi trên
lipid ở người lớn ≥60 tuổi [62]. Mặc dù có bằng chứng
mâu thuẫn, việc theo dõi thường xuyên chất béo (cũng
như các yếu tố nguy cơ truyền thống khác cho bệnh tim

mạch) được khuyến cáo ở những bệnh nhân sử dụng GC
với liều cao hoặc trong thời gian dài (xem phần Nguy cơ
CV và rối loạn lipid máu).

Bệnh tim mạch và rối loạn lipid máu
Việc sử dụng GC có liên quan đến các AE được biết là có liên
quan đến nguy cơ mắc bệnh tim mạch cao hơn, bao gồm tăng
huyết áp, tăng đường huyết và béo phì. Một nghiên cứu dựa
trên dân số so sánh 68.781 người dùng GC và 82.202 người
không tìm thấy tỷ lệ sự kiện CV cao hơn đáng kể ở những

Bệnh cơ
Corticosteroid có ảnh hưởng dị hóa trực tiếp trên cơ xương
có thể dẫn đến giảm tổng hợp protein cơ và dị hóa protein và,
cuối cùng, yếu cơ. Bệnh cơ thường phát triển trong vài tuần
đến vài tháng sử dụng GC. Bệnh nhân thường hiện diện với


yếu cơ đầu gần và teo ở cả hai chi trên và dưới; đau cơ và ấn
đau cơ ( muscle tenderness), tuy nhiên, không được quan
sát thấy. [58,63
Mặc dù có một số thay đổi về liều lượng và thời gian
điều trị GC trước khi khởi phát bệnh cơ, bệnh này thường
gặp hơn ở những bệnh nhân được điều trị 10 mg / ngày
prednisone hoặc tương đương [64]. Ngoài ra, liều GC
càng cao, sự khởi phát của yếu cơ càng nhanh.
Không có xét nghiệm chẩn đoán xác định cho bệnh cơ do
GC gây ra và do đó chẩn đoán là một trong những loại trừ.
Các triệu chứng thường cải thiện trong vòng 3 đến 4 tuần
sau khi giảm liều, và thường giải quyết sau khi ngừng

điều trị GC [64]. Bằng chứng cũng cho thấy rằng cả bài
tập kháng trở và sức chịu đựng đều có thể giúp giảm bớt
chứng teo cơ do GC gây ra [65].
Bệnh cơ do bệnh nặng cũng có thể phát triển ở những
bệnh nhân đòi hỏi liều lượng lớn các GC tĩnh mạch và các
tác nhân ức chế thần kinh cơ. Nó được đặc trưng bởi yếu
cơ nghiêm trọng, lan tỏa cả đầu gần và đầu xa mà phát
triển trong vài ngày. Mặc dù nó thường có thể hồi phục,
bệnh cơ do mắc bệnh trầm trọng ( critical illness
myopathy) có thể dẫn đến việc nhập viện chăm sóc tích
cực kéo dài (ICU), tăng thời gian nằm viện, bệnh cơ hoại
tử nặng và tăng tỷ lệ tử vong [58,63,66]. Điều trị được
hướng tới việc ngừng điều trị GC hoặc giảm liều càng
sớm càng tốt, cũng như quản lý tích cực các bệnh kèm cơ
bản.
Rối loạn tâm thần và nhận thức
Sử dụng GC có thể dẫn đến một loạt các rối loạn tâm thần
và nhận thức, bao gồm suy giảm trí nhớ, kích động, lo
lắng, sợ hãi, hypomania, mất ngủ, khó chịu, thờ ơ, mất
tinh thần và thậm chí rối loạn tâm thần. Những AE này có
thể xuất hiện sớm nhất là 1 tuần sau khi bắt đầu liệu pháp
corticosteroid, và dường như phụ thuộc vào liều và thời
gian điều trị [67,68]. Tiền sử gia đình trầm cảm hoặc
nghiện rượu cũng đã được báo cáo là một yếu tố nguy cơ
cho sự phát triển các rối loạn liên quan đến GC [69]. Cá
nhân phát triển các biểu hiện tâm thần trong các đợt điều
trị GC ngắn hạn được báo cáo phổ biến nhất là hưng phấn,
trong khi những người điều trị dài hạn có xu hướng phát
triển các triệu chứng trầm cảm [68,70,71].
Liệu pháp GC cũng có thể liên quan đến rối loạn giấc

ngủ và những giấc mơ khó chịu [72]; nguy cơ của những
sự kiện này có thể giảm xuống bằng cách thay đổi thời
gian quản lý GC (ví dụ: liều duy nhất vào buổi sáng) và /
hoặc quản lý thuốc ban đêm có tác dụng an thần.
Sự suy giảm trong trí nhớ tường thuật và làm việc cũng
đã được báo cáo với liệu pháp GC; những hiệu ứng này
dường như phụ thuộc vào liều và thường xảy ra trong vài
tuần điều trị đầu tiên [73]. Mất một phần trí nhớ rõ ràng
đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng
liều prednisone từ 5 đến 40 mg / ngày trong ít nhất 1 năm
[74]. Bệnh nhân lớn tuổi dường như dễ bị suy giảm trí nhớ
với điều trị ít kéo dài hơn.

Rối loạn tâm thần do GC gây ra thường chỉ xảy ra khi
sử dụng liều cao (> 20 mg prednisone hoặc tương đương)
trong thời gian dài [75]. Ở những bệnh nhân bị SLE, nồng
độ albumin huyết thanh thấp cũng có thể tiên đoán được
rối loạn tâm thần do GC gây ra [76]. Đối với bệnh nhân có
triệu chứng dai dẳng của rối loạn tâm thần, điều trị chống
loạn thần có thể được yêu cầu [63].
Hầu hết bệnh nhân có phản ứng tâm thần với
corticosteroid thường phục hồi từ những triệu chứng này
khi giảm liều hoặc ngừng điều trị. Lithium cũng đã được
tìm thấy là có hiệu quả cho cả dự phòng và quản lý các rối
loạn liên quan đến GC [77].
Ức chế miễn dịch
Các cơ chế mà corticosteroids ức chế hệ thống miễn dịch và
giảm viêm có thể ảnh hưởng đến bệnh nhân nhiễm trùng.
Phân tích tổng cộng 71 thử nghiệm lâm sàng liên quan đến
hơn 2000 bệnh nhân được phân bổ ngẫu nhiên vào liệu pháp

GC toàn thân cho thấy tỷ lệ biến chứng nhiễm trùng cao hơn
đáng kể ở bệnh nhân sử dụng corticosteroids toàn thân so
với đối chứng (RR, 1,6; CI 95%, 1,3-1,9 ; P <0,001). Tuy
nhiên, tỷ lệ này không tăng ở bệnh nhân dùng liều hàng
ngày <10 mg hoặc liều tích lũy <700 mg prednisone [78].
Ngoài liều GC, các yếu tố khác ảnh hưởng đến nguy cơ
nhiễm trùng bao gồm: rối loạn cơ bản, tuổi bệnh nhân và sử
dụng đồng thời các liệu pháp ức chế miễn dịch hoặc sinh
học [48,79]. Một nghiên cứu so sánh nguy cơ nhiễm trùng
với các liệu pháp sinh học so với các thuốc chống thấp khớp
biến đổi bệnh không sinh học (DMARDs) ở bệnh nhân viêm
khớp dạng thấp tìm thấy đường cơ sở GC là yếu tố liên quan
chặt chẽ nhất với nhiễm trùng nghiêm trọng [80].
Bệnh nhân sử dụng GC dường như đặc biệt dễ bị nhiễm
trùng nấm và virus lan tràn; điều này đặc biệt đúng đối với
những người nhận ghép tủy xương [45]. Bệnh nhân lớn tuổi
và những người có tình trạng chức năng thấp hơn cũng có
nguy cơ cao bị nhiễm trùng do sử dụng steroid. Điều quan
trọng cần lưu ý là việc nhận diện sớm các bệnh nhiễm trùng
ở bệnh nhân dùng GC thường rất khó [48]. Người dùng GC
có thể không biểu hiện các dấu hiệu và triệu chứng nhiễm
trùng rõ ràng như người không sử dụng, do sự ức chế giải
phóng cytokine và liên quan đến giảm phản ứng viêm và sốt.
Trẻ em và thanh thiếu niên
Các AE do GC gây ra thấy ở người lớn cũng có thể xảy ra ở trẻ
em, bao gồm loãng xương, tăng đường huyết, hội chứng
Cushing và AS. Tuy nhiên, một tác dụng phụ duy nhất đối với
trẻ em là ức chế tăng trưởng.
Ức chế tăng trưởng
Liệu pháp GC bằng đường uống có liên quan đến sự làm

chậm phát triển và dậy thì ở trẻ em bị hen suyễn và các
bệnh thời thơ ấu khác như hội chứng thận hư [81-85].


Một số bằng chứng cho thấy chiều cao cuối cùng cũng
có thể bị tổn hại ở trẻ em có tiền sử sử dụng GC
[81,86]. Lai và các cộng sự đã báo cáo dữ liệu tăng
trưởng trên 224 trẻ em bị xơ nang từ nhẹ tới trung bình,
những người tham gia vào thử nghiệm prednisone cách
nhật (1 hoặc 2 mg / kg thể trọng) so với giả dược [86].
Các đối tượng bắt đầu điều trị prednisone ở tuổi trung
bình là 9,5 (khoảng từ 6 đến 14 tuổi); điều trị đã được
ngưng ở độ tuổi trung bình là 12,9 và 13,8 đối với
nhóm liều cao và liều thấp, tương ứng, và tăng trưởng
được theo dõi thêm 6 đến 7 năm sau khi ngưng
prednisone. Tại thời điểm theo dõi cuối cùng, 152 bệnh
nhân (68%) lớn hơn 18 tuổi. Chiều cao trung bình sau
18 tuổi được tìm thấy thấp hơn đáng kể ở các bé trai
được điều trị trước đó bằng prednisone liều cao hoặc
liều thấp so với giả dược. Khi các chỉ số về trạng thái
phổi được kiểm soát, mối liên hệ tiêu cực giữa việc sử
dụng prednisone và chiều cao vẫn mạnh ở trẻ em trai.
Không có suy giảm tăng trưởng dai dẳng được ghi nhận
ở các đối tượng nữ.
Điều quan trọng cần lưu ý là mặc dù tăng trưởng có
thể là một tác dụng phụ độc lập của liệu pháp
corticosteroid, nó cũng có thể là dấu hiệu của AS.
Ức chế tuyến thượng thận
AS (Adrenal suppression) là nguyên nhân phổ biến nhất gây
suy thượng thận ở trẻ em. Tỷ lệ cơn thượng thận hoặc tử

vong liên quan đến AS chưa được biết, tuy nhiên, suy thượng
thận liên quan đến tỷ lệ tử vong cao hơn ở trẻ em, làm nổi
bật tầm quan trọng của sự ghi nhận [29]. Như ở người lớn,
các triệu chứng của AS không đặc hiệu; do đó, tình trạng này
có thể không được nhận ra cho đến khi phơi bày với một
căng thẳng sinh lý (bệnh tật, phẫu thuật hoặc chấn thương),
có thể dẫn đến cơn suy thượng thận cấp ( adrenal crisis) . Trẻ
em bị cơn suy thượng thận thứ phát với AS có thể biểu hiện
với hạ huyết áp, sốc, giảm ý thức, thờ ơ, hạ đường huyết
không rõ nguyên nhân, co giật hoặc thậm chí tử vong (xem
Bảng 4) [87-91].
Một số trường hợp AS trẻ em đã được báo cáo trong tài
liệu, bao gồm các cơn suy thượng thận ở trẻ em cần nhập
viện và thời gian ở ICU kéo dài [92,93]. Theo hiểu biết của
chúng tôi, không có nghiên cứu dân số nào được công bố
xem xét tần suất có triệu chứng AS liên quan đến GC hệ
thống. Tuy nhiên, kết quả tạm thời từ một cuộc khảo sát quốc
gia kiểm tra AS kết hợp với bất kỳ hình thức GC trong dân
số trẻ em Canada trong một khoảng thời gian hai năm đã báo
cáo 44 trường hợp có triệu chứng AS, 6 trong số đó biểu hiện
như cơn suy thượng thận [90]. Một phân tích gộp gần đây về
AS ở trẻ em được điều trị bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp
tính (ALL) đã tìm thấy bằng chứng sinh hóa của AS ngay sau
khi ngừng GC ở gần 189 bệnh nhân [93]. AS được giải quyết
trong vòng vài tuần ở hầu hết các bệnh nhân, nhưng vẫn tồn
tại đến 34 tuần ở những bệnh nhân khác.

Mặc dù một số nghiên cứu đã gợi ý rằng liều cao hơn
và thời gian điều trị GC lâu hơn có thể là yếu tố nguy cơ
đối với AS, những phát hiện này không nhất quán giữa

các thử nghiệm [30,93-96]. Thậm chí liều GC dược lý
tương đối thấp cao hơn đáng kể so với liều sinh lý, khiến
AS trở thành một nguy cơ tiềm tàng. Ví dụ, liều
prednisone tiêu chuẩn để điều trị hội chứng thận hư ở trẻ
em là 2 mg / kg / ngày. Khi chuyển đổi thành liều / m2,
liều này xấp xỉ 20 lần liều sinh lý của GC, làm nổi bật
tiềm năng của AS với các liệu pháp tương tự. Hiện nay,
Hội Nội tiết Nhi khoa khuyến cáo rằng AS được xem xét
ở tất cả trẻ em đã nhận được liều trên sinh lý của GC (>
8-12 mg / m2 / ngày hydrocortisone hoặc tương đương)
trong hơn 2 tuần [29].
Tăng đường huyết và đái tháo đường
Hầu hết các trường hợp bệnh đái tháo đường do thuốc gây
ra ở trẻ em có liên quan đến việc sử dụng GC. Tăng đường
huyết và đái tháo đường do steroid gây ra đã được báo cáo ở
những bệnh nhân sau cấy ghép, trẻ em bị ALL, và những
người đang trải qua điều trị cho hội chứng thận hư [97,98].
Cũng có những báo cáo về nhiễm toan ceton đái tháo đường
hiện diện ở những trẻ này [97,98].
Hiện tại có số liệu hạn chế mô tả các yếu tố nguy cơ gây
tăng đường huyết và đái tháo đường thứ phát sau sử dụng GC
trong dân số trẻ em. Mặc dù béo phì đã được mô tả như là
một yếu tố nguy cơ tiềm ẩn, một nghiên cứu hồi cứu ở
Canada về trẻ em <18 tuổi thấy rằng, so với những người
mắc bệnh đái tháo đường típ 2, những người mắc bệnh đái
tháo đường do thuốc ít có khả năng bị béo phì hơn tiền sử gia
đình mắc bệnh đái tháo đường típ 2, và có các bệnh kèm theo
béo phì (ví dụ, rối loạn lipid máu, tăng huyết áp hoặc nồng
độ alanine aminotransferase cao) [97]. Do đó, việc đánh giá
các yếu tố nguy cơ đái tháo đường típ 2 điển hình có thể

không đủ để xác định trẻ có nguy cơ phát triển tăng đường
huyết do steroid hay đái tháo đường.
Cushing’s syndrome

Liệu pháp GC là nguyên nhân phổ biến nhất của hội chứng
Cushing ở trẻ em. Các biểu hiện lâm sàng trong dân số trẻ
em là tương tự như ở người lớn, và bao gồm béo phì trung
tâm, thay đổi da và tăng huyết áp. Ở trẻ em, tuy nhiên, giảm
tốc độ tăng trưởng cũng được quan sát thấy [99]. Trẻ em phát
triển các đặc điểm của hội chứng Cushing là kết quả của liệu
pháp GC có nguy cơ cao bị AS. Do đó, chức năng trục HPA
nên được đánh giá trước khi ngừng điều trị steroid ở trẻ em
có các đặc điểm Cushingoid [88,89].
Loãng xương
Một số nghiên cứu đã báo cáo giảm mật độ xương ở trẻ em
dùng corticosteroid đường uống [100-107].


Van Staa và các đồng nghiệp đã kiểm tra hồ sơ y tế của các
học viên nói chung tại Vương quốc Anh để ước tính tỷ lệ
mắc bệnh gãy xương ở trẻ em 4–17 tuổi uống steroid (n =
37,562) và những người dùng corticosteroids không có hệ
thống (n = 345,748) [108]. Nguy cơ gãy xương tăng ở trẻ em
nhận được bốn đợt hoặc nhiều hơn các corticosteroid đường
uống (OR điều chỉnh, 1,32; CI 95%, 1,03-1,69). Trong số các
loại gãy xương khác nhau, nguy cơ gãy xương cánh tay gấp
đôi ở những trẻ này (OR điều chỉnh, 2,17; KTC 95%, 1,014,67). Trẻ em ngừng dùng corticosteroid đường uống có
nguy cơ gãy xương có thể so sánh được với những người
trong nhóm chứng [108].
Gãy xương cột sống là một biểu hiện ít được ghi nhận của

loãng xương ở trẻ em, một phần do thực tế là gãy xương như
vậy thường không có triệu chứng (ngay cả khi vừa hoặc
nặng) [109-112]. Tương tự như người lớn, gãy xương sống ở
trẻ GC được điều trị thường xuyên nhất được ghi nhận ở
vùng giữa ngực và đoạn nối ngực thắt lưng [109-112]. Gần
đây, người ta đã chứng minh rằng ở trẻ em bị rối loạn thấp
khớp được điều trị GC, 7% có gãy xương sống hiện hành
xung quanh thời điểm bắt đầu GC và 6% biểu lộ gãy xương
sống ở 1 năm [110,111]. Trẻ em bị bệnh thấp khớp và gãy
xương cột sống đã xảy ra ở 12 tháng nhận được gấp đôi
lượng steroid, và có sự gia tăng BMI cao hơn và sụt giảm ở
điểm BMD-Z cột sống [111]. Những nghiên cứu này đã đóng
một vai trò quan trọng trong việc tăng them sự hiểu biết của
chúng tôi về gánh nặng bệnh loãng xương biểu hiện như gãy
xương cột sống ở trẻ em được điều trị bằng steroid.

Khuyến cáo thực hành cho việc theo dõi,
phòng ngừa và quản lý các tác dụng phụ
corticosteroid hệ thống gây ra
Đánh giá và theo dõi

Trước khi bắt đầu điều trị corticosteroid toàn thân dài hạn,
một tiền sử và thăm khám lâm sang kĩ lưỡng nên được thực
hiện để đánh giá các yếu tố nguy cơ hoặc các điều kiện có
sẵn có thể làm trầm trọng thêm bằng liệu pháp GC, như đái
tháo đường, rối loạn lipid máu, CVD, rối loạn GI, rối loạn
cảm xúc, hoặc loãng xương. Ở mức tối thiểu, các đo lường
cơ bản về trọng lượng cơ thể, chiều cao, BMD và huyết áp
nên được thu thập, cùng với các đánh giá trong phòng thí
nghiệm bao gồm công thức máu đầy đủ (CBC), giá trị

glucose trong máu và hồ sơ lipid (Bảng 5). Ở trẻ em, tình
trạng dinh dưỡng và dậy thì cũng nên được kiểm tra.
Các triệu chứng của và / hoặc phơi nhiễm với nhiễm trùng
nghiêm trọng cũng nên được đánh giá vì corticosteroids là
chống chỉ định ở bệnh nhân nhiễm trùng toàn thân không
được điều trị. Bệnh nhân không có tiền sử thủy đậu nên được
khuyên nên tránh tiếp xúc gần gũi với những người bị thủy
đậu hoặc bệnh zona, và tìm tư vấn y tế khẩn cấp nếu họ tiếp
xúc [1]. Sử dụng đồng thời các loại thuốc khác cũng cần
được đánh giá trước khi bắt đầu trước khi bắt đầu điều trị vì

tương tác thuốc đáng kể đã được ghi nhận giữa các GC và
một số nhóm thuốc [1,8] (xem Bảng 6). Phụ nữ trong độ tuổi
sinh đẻ cũng nên được đặt câu hỏi về khả năng mang thai. Sử
dụng GC trong thai kỳ có thể làm tăng nguy cơ hở hàm ếch ở
con cái, mặc dù nguy cơ tuyệt đối dường như thấp [48].
Các thông số trên phải được theo dõi thường xuyên. Các
khuyến nghị cụ thể cho việc đánh giá và giám sát BMD và
nguy cơ gãy xương, đái tháo đường, nguy cơ CV và rối loạn
lipid máu, AS, tăng trưởng và các sự kiện nhãn khoa được
cung cấp dưới đây.
BMD và nguy cơ gãy xương ở người lớn
Các tác giả đề nghị đo chiều cao hàng năm và đặt vấn đề về
biến cố gãy xương do yếu xương ở người lớn được điều trị
GC. Đánh giá BMD lúc ban đầu và sau 1 năm điều trị GC ở
người lớn được dự kiến ở prednisone ≥5 mg / ngày (hoặc
tương đương) trong hơn 3 tháng cũng được khuyến cáo. Nếu
BMD ổn định sau 1 năm theo dõi và nguy cơ gãy xương là
thấp, thì các đánh giá BMD tiếp theo có thể được thực hiện
mỗi 2-3 năm (Bảng 5). Tuy nhiên, nếu mật độ xương đã giảm

tại thời điểm theo dõi ban đầu 1 năm, cả BMD và nguy cơ
gãy xương nên được đánh giá hàng năm. Hướng dẫn hiện tại
khuyến cáo sử dụng Công cụ Đánh giá Rủi ro Gãy xương
(FRAX) của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) để ước tính nguy
cơ gãy xương để xác định bệnh nhân nên bắt đầu điều trị
bằng thuốc để phòng ngừa gãy xương [113-117]. Tuy nhiên,
điều quan trọng cần lưu ý là FRAX không phân biệt giữa
việc sử dụng GC trong quá khứ và hiện tại hoặc liều steroid.
Các chuyên gia khuyến cáo điều chỉnh rủi ro FRAX theo liều
GC [118] (xem Bảng 7). Đối với liều cao (≥7,5 mg / ngày
của prednisol- một hoặc tương đương), nguy cơ gãy xương
hông 10 năm tăng lên ~ 20% và nguy cơ gãy xương loãng
xương chủ yếu là ~ 15%, tùy thuộc vào độ tuổi. Đối với liều
trung bình (2,5-7,5 mg mỗi ngày), giá trị FRAX không điều
chỉnh có thể được sử dụng và phơi nhiễm liều thấp (<2,5 mg
mỗi ngày prednisolone hoặc tương đương), xác suất gãy
xương chính giảm khoảng 20% , tùy thuộc vào độ tuổi.
X-quang cột sống bên cũng được khuyến cáo ở người lớn
≥65 tuổi để đánh giá gãy xương sống.
BMD và nguy cơ gãy xương ở trẻ em
Ở người lớn, một đánh giá BMD đơn độc có thể giúp dự
đoán khả năng gãy xương do loãng xương liên quan đến tuổi
tác. Tuy nhiên, ở trẻ em bị loãng xương do GC, mối quan hệ
này không rõ ràng. Do đó, các chuyên gia đã khuyến cáo
đánh giá BMD nối tiếp ở trẻ em có nguy cơ cao cũng như
trong các bằng chứng cho thấy sự thất bại tăng trưởng [119].
Vì kết quả BMD cần được giải thích một cách cẩn thận liên
quan đến giới tính, độ tuổi, chiều cao và cân nặng của trẻ,
cũng như bệnh nền cần điều trị GC, giới thiệu đến một
chuyên gia đánh giá các triệu chứng xương và thay đổi

Table 5 Assessment and monitoring of patients scheduled for long-term systemic corticosteroid therapy
Baseline:

Physical:

•

Weight

• CBC

•

Height

• Glucose (FPG, A1C, 2-h OGTT or casual PG)

•

BMI

• Lipids (LDL-C, HDL-C, TC, non-HDL-C, TG, ± apo B)

•
Blood pressure
Subsequent monitoring: Bone health (adults):

Investigations:

• BMD

•

Annual height measurement, and questionnaire for incident fragility fracture

•

BMD 1-year post GC initiation
→ If stable: assess every 2–3 years
→ If decreased: assess annually
• Lateral spine x-ray in adults ≥65 years to examine for vertebral fractures
• Use FRAX to estimate fracture risk
→ Available at: />• Consider referral to endocrinologist/rheumatologist if fracture risk is high and/or BMD is decreasing
Bone health (children):
• Consider a baseline spine BMD and lateral spine x-ray in children receiving ≥3 months of GC therapy
• Repeat at intervals (typically yearly) if there is persistence of risk factors:
→ Ongoing steroid therapy

→ Declines in spine BMD Z-scores or BMC

→ Low trauma extremity fractures

→ Growth deceleration

→ Back pain

→ Cushingoid features

• Referral to a pediatric bone health specialist if there is evidence of bone fragility (low-trauma extremity or
vertebral fractures) or declines in BMD Z-scores
HPA-axis functioning (see Table 8)
Growth (Children & Adolescents):
• Monitor every 6 months and plot on growth curve
• If growth velocity inadequate, refer to pediatric endocrinologist for further assessment
Dyslipidemia and CV Risk (adults):
• Assess lipids 1 month after GC initiation, then every 6–12 months
• Assess 10-year CV risk using FRS
→ Available at: />Hyperglycemia/Diabetes:
• Screen for classic symptoms at every visit: polyuria, polydipsia, weight loss
• Monitor glucose parameters:
→ For at least 48 hours after GC initiation [38]
→ Then every 3–6 months for first year; annually thereafter
• In children, monitor FPG annually
→ Annual OGTT if child is obese or has multiple risk factors for diabetes
Ophthalmologic Examination:
• Refer for annual examination by ophthalmologist
→ Earlier examination for those with symptoms of cataracts
• Early referral for intra-ocular pressure assessment if:
→ Personal or family history of open angle glaucoma

→ Diabetes mellitus

→ Diabetes mellitus

→ High myopia

→ High myopia

→ Connective tissue disease (particularly rheumatoid arthritis)

→ Connective tissue disease (particularly rheumatoid arthritis)
BMI body mass index, BMC bone mineral content, BMD bone mineral density, CBC complete blood count, FPG fasting plasma glucose, A1C glycated hemoglobin, PG plasma
glucose, LDL-C low-density lipoprotein cholesterol, HDL-C high-density lipoprotein cholesterol, TC total cholesterol, TG triglycerides, apo B apolipoprotein B, FRAX Fracture Risk
Assessment Tool, CV cardiovascular, FRS Framingham Risk Score, OGTT oral glucose tolerance test.


Table 6 Major drug interactions with systemic GCs [1,8]
Interacting drug class
Anticonvulsants (e.g., carbamazepine,
phenobarbital, phenytoin)
Anticoagulants (e.g., warfarin)

Antifungals (e.g., itraconazole,
ketoconazole)

Antidiabetic agents

Effect

Recommendation/comment

• ↓ GC exposure and efficacy; may persist for weeks
following discontinuation of anticonvulsant

• Closely monitor outcomes of concomitant use
• GC dose alterations may be required

• May ↑ anticoagulant effects of warfarin and ↑ risk of GI • Monitor INR closely

bleeding
• Significant alteration in warfarin dose will likely be
required within 3–7 days of GC initiation
• ↑ GC exposure and toxicity

• Monitor concurrent use for signs of GC overdose
(fluid retention, hypertension, hyperglycemia)
• Dose alteration of methylprednisolone and
dexamethasone may be needed (prednisone and
prednisolone not affected to a clinically relevant
degree by this interaction)

• GC initiation can lead to glucose dysregulation,
thereby counteracting the effects of antidiabetic
drugs

• ↑ frequency of BG monitoring when initiating GC
therapy
• Adjust antidiabetic therapy based on BG results

Antibiotics (macrolides)
(e.g., clarithromycin)

• ↑ GC exposure and toxicity

• Monitor concurrent use for signs of GC overdose
(fluid retention, hypertension, hyperglycemia)
• Dose alteration of methylprednisolone and
dexamethasone may be needed (prednisone and
prednisolone not affected to a clinically relevant

degree by this interaction)

Antivirals (e.g., atazanavir, indinavir,
ritonavir, saquinavir)

• ↑ GC exposure and toxicity

• Monitor concurrent use for signs of GC overdose
(fluid retention, hypertension, hyperglycemia)
• Dose alteration of methylprednisolone and
dexamethasone may be needed (prednisone and
prednisolone not affected to a clinically relevant
degree by this interaction)

• Dexamethasone may ↑ levels of indinavir and
saquinavir

• Monitor antiviral efficacy of indinavir and
saquinavir if patient is taking dexamethasone
Anti-infectives (e.g., efavirenz,
nevirapine, rifampin)

• ↓ GC exposure and efficacy; may persist for weeks
following discontinuation of anti-infective

Diuretics, potassium wasting
(e.g., furosemide, HCTZ)

• GCs may ↑ kaliuretic effects of these diuretics

Live vaccines

• Immunization with live vaccines while taking
immunosuppressive GC doses (40 mg/day of
prednisolone [or equivalent] for > 7 days) may
increase risk of both generalized and life-threatening
infections

NSAIDS

• May ↑ risk of GI ulcers when given concomitantly
with corticosteroids

• Closely monitor outcomes, especially in transplant
recipients
• ↑ GC dose accordingly
• Monitor potassium levels to determine whether
alteration of diuretic therapy and/or potassium
supplementation is needed
• Postpone live vaccines for at least 3 months after
high-dose GC therapy is discontinued

• Consider use of PPI if person is at risk of GI ulcers

GC glucocorticoid, INR international normalized ratio, BG blood glucose, GI gastrointestinal, HCTZ hydrochlorothiazide, PPI proton pump inhibitor, NSAIDS non-steroidal antiinflammatory drugs.

BMD được khuyến cáo. Cùng lúc đó, đánh giá sức khỏe
xương của một đứa trẻ dùng liệu pháp GC mạn tính cần
được mở rộng vượt ra khỏi BMD để xác định các yếu tố
nguy cơ cũng như các biểu hiện sớm của loãng xương. Như

vậy, việc theo dõi sức khỏe của xương ở trẻ dùng GC mãn
tính bao gồm đánh giá lượng canxi và vitamin D nạp, đau
lưng, hoạt động thể chất và các yếu tố nguy cơ liên quan
đến bệnh làm giảm tích lũy chất khoáng xương và mất
xương (như viêm mãn tính và không sử dụng). Chụp X
quang cột sống nên được cân nhắc ở trẻ nguy cơ có tiền sử
gãy xương sống, đau lưng, phơi nhiễm GC mạn tính (> 3
tháng), bệnh viêm kém kiểm soát, suy giảm đáng kể khả

năng vận động, hoặc giảm điểm BMD cột sống qua các đo
lường nối tiếp (Bảng 5).
Hoại tử xương (người lớn và trẻ em)
Bởi vì chẩn đoán sớm và can thiệp thích hợp có thể ngăn
ngừa hoặc trì hoãn sự tiến triển của hoại tử xương và nhu cầu
thay thế khớp, bệnh nhân sử dụng liệu pháp GC liều cao
hoặc điều trị với GC trong thời gian dài nên được đánh giá
đau khớp và giảm tầm vận động (ROM) ở mỗi lần khám
[58]. Hình ảnh cộng hưởng từ nên được xem xét ở những
bệnh nhân người lớn hoặc trẻ em có những dấu hiệu hoặc
triệu chứng này [16].


Table 7 Percentage adjustment of 10-year probabilities
of a hip fracture or a major osteoporotic fracture by age
according to dose of GCs [118]
Dose: Prednisolone
equivalent (mg/day)

Age (years)
40

50

60

70

80

90

All
ages

Hip fracture
Low < 2.5

−40 −40 −40 −40 −30 −30

−35

+25 +25 +25 +20 +10 +10

+20

−20 −20 −15 −20 −20 −20

−20

+20 +20 +15 +15 +10 +10

+15

Medium* 2.5–7.5
High ≥ 7.5
Major osteoporotic
fracture
Low < 2.5
Medium* 2.5–7.5
High ≥ 7.5

Reproduced from Kanis et al. 2011 [118].
*No adjustment.

tương tự để chẩn đoán AS không áp dụng trong trường
hợp sử dụng estrogen
Xét nghiệm dung nạp insulin (ITT) là thử nghiệm cuối cùng
để đánh giá trục HPA, nhưng thực hiện xét nghiệm này là
phức tạp và nguy hiểm cho bệnh nhân kể từ khi insulin được
dùng để đạt được hạ đường huyết.ITT được chống chỉ định ở
trẻ em thứ phát với nguy cơ hạ đường huyết trên não trẻ em.
Do đó, trong bối cảnh của một kết quả cortisol bình thường
vào buổi sáng và sự xuất hiện của các triệu chứng AS, xét
nghiệm kích thích hormone tuyến thượng thận (ACTH) liều
thấp nên được thực hiện để xác định chẩn đoán vì nó là một
xét nghiệm nhạy cảm và đặc hiệu đối với AS [122 -124] Xét
nghiệm kích thích ACTH liều thấp liên quan đến việc tiêm
tĩnh mạch 1 μg cosyntropin với các phép đo đường cơ sở và
mức cortisol huyết thanh được kích thích để đánh giá chức
năng của trục HPA.

Table 8 Screening recommendations for AS [91]

Ức chế tuyến thượng thận (AS)
When to Screen?
Các nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe phải nhận
•
Patient has received systemic corticosteroids for:
thức được nguy cơ AS ở những bệnh nhân đã nhận được liều
>
2
consecutive
weeks or >3 cumulative weeks in the last 6 months
GC trên sinh lý. Nguy cơ AS thấp ở những bệnh nhân đã
được điều trị bằng liệu pháp GC trong ít hơn 1 tuần [120]. • Patient has persistent symptoms of AS:
Tuy nhiên, như được thấy sau các khóa điều trị GC dài hơn,
– Weakness/fatigue, malaise, nausea, vomiting, diarrhea, abdominal pain,
AS có thể là kết quả của nhiều đợt điều trị liều cao. Dựa trên headache (usually in the morning), poor weight gain and/or growth in
children, myalgia, arthralgia, psychiatric symptoms, hypotension*,
bằng chứng hiện tại, các chuyên gia khuyến cáo rằng các bác
hypoglycemia*
sĩ nên nhận thức về nguy cơ AS ở những bệnh nhân dùng
How to Screen?
liều GC trên sinh lý trong> 2 tuần, những người đã nhận
•
Measure early morning cortisol‡
được nhiều đợt steroid uống tổng cộng> 3 tuần trong 6 tháng
– GC dose tapered to physiologic dose prior to test
qua, hoặc ở bệnh nhân với các triệu chứng của AS (bao gồm
– No oral GCs the evening and morning prior to the test†

thất bại tăng trưởng ở trẻ em) (xem Bảng 8) [91].
– Must be completed by 8:00 am or earlier
Nếu AS bị nghi ngờ, xét nghiệm sinh hóa của trục HPA
nên được xem xét sau khi điều trị GC đã được giảm xuống
– Fasting not required
liều sinh lý.Với sự dễ dàng và thực tiễn của một phép đo • If morning cortisol is normal but patient has symptoms of AS, perform
cortisol buổi sáng đầu tiên, nó nên được dành cho việc sàng
low-dose ACTH stimulation test‡ to confirm diagnosis:
lọc ban đầu bệnh nhân có nguy cơ bị AS. Xét nghiệm nên – 1 μg of cosyntropin; cortisol levels taken at 0, 15–20 and 30
minutes**
được thực hiện lúc 8:00 sáng hoặc sớm hơn cho rằng mức
cortisol giảm trong suốt cả ngày với nhịp sinh học tự nhiên,
– Peak cortisol < 500 nmol/L = AS (peak >500 nmol/L is normal)
và cả liều GC buổi tối và buổi sáng nên được dừng lại trước
When to be Concerned?
khi thử nghiệm (xem Bảng 8) [91]. Nếu giá trị cortisol 8:00 • Early morning cortisol < 85 nmol/L = diagnosis of AS
sáng thấp hơn phạm vi tham chiếu của phòng thí nghiệm
• Early morning cortisol < laboratory normal = possible AS; consider
bình thường, AS có khả năng hiện diện và việc rút GC thêm endocrinology referral for confirmation of diagnosis
sẽ chỉ xảy ra khi thử nghiệm đã được chuẩn hóa. Điều quan Modified from Ahmet et al., 2011 [91].
AS adrenal suppression, ACTH adrenocorticotropic hormone, GCs
trọng cần lưu ý là độ đặc hiệu của xét nghiệm cortisol buổi
glucocorticoids.
sáng đầu tiên đạt tới 100% nếu sử dụng giá trị ngưỡng rất
*Symptoms of adrenal crisis require emergent management.
thấp (<85-112 nmol / L). Tuy nhiên, độ nhạy của xét nghiệm †Patients must be switched to hydrocortisone for this to apply. If the patient is on a
GC with a longer half-life (e.g., dexamethasone), then morning cortisol will
này là kém (~ 60%) [121]. Do đó, một giá trị cortisol bình
remain suppressed due to the medication 24 hours after a dose.
**

thường không loại trừ sự hiện diện của AS. Nếu bệnh nhân
Ideally, GCs should be withdrawn prior to this test to avoid ongoing HPA
có dấu hiệu hoặc triệu chứng của AS và yêu cầu xét nghiệm suppression or falsely elevated cortisol levels in the case of GCs that are detected
by the cortisol assay. In patients believed to be at high risk of adrenal crisis
thêm, khi đó giới thiệu đến một chuyên gia nội tiết nên được
without GC treatment, dexamethasone can be used. Dexamethasone would be
xem xét. Các bác sĩ lâm sàng phải nhận thức rằng liệu pháp
associated with suppression of the baseline cortisol level, but ACTH- stimulated
estrogen ngoại sinh ảnh hưởng đến mức độ globulin liên kết cortisol levels should reflect endogenous production since dexamethasone
typically does not cross-react with cortisol assays.
‡
với cortisol, tăng cortisol huyết thanh; do đó, các ngưỡng
Exogenous estrogen therapy increases serum cortisol; therefore, cortisol levels
will not be reliable in the setting of estrogen use.


Nồng độ Cortisol được dự kiến sẽ cao điểm từ 20-30 phút sau
khi tiêm cosyntropin, do đó, các phép đo cortisol được
khuyến nghị ở 15–20 phút và 30 phút [124]. Nhiều phác đồ
cũng khuyến cáo nên đo cortisol ở 60 phút. Cortisol đỉnh
<500 nmol / L là chẩn đoán AS, với độ nhạy và độ đặc hiệu
khoảng 90% [122-124] (lưu ý rằng giá trị cắt cortisol đỉnh
thấp hơn có thể được yêu cầu ở trẻ sơ sinh).
Tăng trưởng ở trẻ em
Đối với trẻ em được điều trị GC, sự tăng trưởng nên được
theo dõi mỗi 6 tháng (lý tưởng là bằng cách sử dụng phép đo
stadiometry) và các phép đo nên được vẽ trên một đường
cong tăng trưởng thích hợp (Bảng 5). Nếu sau 6 tháng, vận
tốc tăng trưởng dường như không đủ, bác sĩ nên xem xét tất
cả các nguyên nhân có thể, bao gồm AS, cũng như giới thiệu

đến một nhà nội tiết [91]. Nó cũng quan trọng để loại trừ suy
dinh dưỡng là nguyên nhân của sự tăng trưởng kém [9,119].
Nguy cơ CV và rối loạn lipid máu
Hiện tại không có hướng dẫn dựa trên bằng chứng để theo
dõi rối loạn lipid máu và nguy cơ CV ở bệnh nhân sử dụng
liệu pháp corticosteroid. Các tác giả khuyến cáo nên đánh giá
hồ sơ lipid tại thời điểm ban đầu, 1 tháng sau khi bắt đầu
điều trị GC toàn thân và sau đó mỗi 6-12 tháng sau đó (Bảng
5). Nguy cơ CV 10 năm cũng nên được đánh giá bằng cách
sử dụng Điểm rủi ro Framingham (FRS) (https: //
www.cvdriskchecksecure.com/FraminghamRiskScore.aspx),
và các mục tiêu và điều trị lipid phải dựa trên FRS (xem
Bảng 9 cho Khuyến cáo của Hội Tim mạch Canada) [125].
Tăng đường huyết / đái tháo đường
Tất cả bệnh nhân nên được giáo dục về các dấu hiệu và
triệu chứng điển hình của tăng đường huyết (đái nhiều, khát
nhiều, giảm cân không giải thích được) để họ được sàng lọc
bệnh đái tháo đường do steroid gây ra nếu các triệu chứng
phát sinh. Ở người lớn, theo dõi glycated hemoglobin (A1C),
glucose huyết tương lúc đói (FPG), glucose huyết tương 2
giờ (PG 2 giờ) (sử dụng xét nghiệm dung nạp đường uống 75
g glucose [OGTT]), hoặc PG thông thường (bất kỳ lúc nào)
trong ngày mà không tính đến khoảng thời gian kể từ bữa ăn
cuối cùng) được khuyến nghị (Bảng 5), mặc dù FPG, PG
bình thường và A1C có thể ít nhạy cảm hơn đối với chẩn
đoán bệnh đái tháo đường. Nếu đường huyết hoặc A1C bất
thường lúc ban đầu, thì cũng nên theo dõi đường huyết tại
nhà.
Việc điều tra glucose nên được lặp lại sau khi bắt đầu điều
trị GC. Ở những bệnh nhân dùng prednisolone, một số

chuyên gia đã khuyến cáo rằng đường máu được theo dõi
trong vòng 8 giờ sau liều đầu tiên (ví dụ, vào buổi chiều nếu
dùng prednisolone một lần mỗi ngày vào buổi sáng) [37].
Hướng dẫn của Hiệp hội ĐTĐ Canada (CDA) năm 2013
khuyến cáo rằng các thông số đường huyết được theo dõi
trong ít nhất 48 giờ sau khi bắt đầu GC bất kể bệnh nhân có

bệnh đái tháo đường hay không [38]. Hướng dẫn theo dõi
đường huyết sau cấy ghép đề xuất theo dõi hàng tuần trong
bốn tuần sau khi cấy ghép, tiếp theo là kiểm tra đường máu ở
3 và 6 tháng sau ghép, sau đó hàng năm sau đó [126]. Chẩn
đoán bệnh đái tháo đường được xác nhận nếu A1C là ≥6.5%
(ở người lớn), FPG là ≥7.0 mmol/L, PG 2 giờ là ≥11.1
mmol / L hoặc nếu PG bình thường ≥11.1 mmol/L và bệnh
nhân có triệu chứng điển hình của bệnh đái tháo đường [38].
Trong trường hợp không có hướng dẫn sàng lọc bệnh đái
tháo đường do GC gây ra ở trẻ em, các tác giả khuyến cáo
rằng các bác sĩ nên biết nguy cơ tăng đường huyết ở trẻ em
nhận được các liều GC trên sinh lý dài hạn và, ở mức tối
thiểu, sàng lọc các triệu chứng cổ điển [98]. Một FPG hàng
năm cũng nên được xem xét.
Ở trẻ em có biểu hiện triệu chứng gợi ý về bệnh đái tháo
đường, nên thực hiện FPG. Nếu FPG không chẩn đoán bệnh
đái tháo đường ở những người có triệu chứng, OGTT được
khuyên cáo. Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh đái tháo đường ở trẻ
em cũng giống như đối với người lớn [38]. Cần kiểm tra các
thông số glucose thường xuyên hơn ở những trẻ có nguy cơ
cao bị tăng đường huyết hoặc đái tháo đường, chẳng hạn như
người nhận ghép, bệnh nhân béo phì hoặc những người có
hội chứng ALL hoặc thận hư. OGTT hàng năm được khuyến

cáo ở những trẻ rất béo phì và / hoặc có nhiều yếu tố nguy cơ
gây bệnh đái tháo đường loại 2 vì xét nghiệm này có thể
được kết hợp với tỷ lệ phát hiện cao hơn.
Khám mắt
Bệnh nhân dùng corticoid hệ thống liều từ thấp đến trung
bình trong hơn 6-12 tháng nên được trải qua kiểm tra hằng
năm bởi bác sĩ nhãn khoa (Bảng 5). Một cuộc kiểm tra sớm
hơn được yêu cầu ở những bệnh nhân có triệu chứng đục
thủy tinh thể (cụ thể là mờ mắt), tuy nhiên, điều này thường
không được coi là một trường hợp khẩn cấp mắt cần điều trị
khẩn cấp.
Giới thiệu sớm để theo dõi áp lực trong mắt (bệnh tăng
nhãn áp) được khuyến cáo ở những bệnh nhân có nguy cơ
cao hơn phát triển bệnh tăng nhãn áp do steroid, chẳng hạn
như họ có tiền sử bản thân hay gia đình mắc bệnh tăng nhãn
áp góc mở, đái tháo đường, cận thị cao hoặc bệnh mô liên kết
(đặc biệt là viêm khớp dạng thấp).
Các chiến lược phòng ngừa và quản lý các tác dụng phụ do
GC gây ra
Chiến lược chung
Để giảm thiểu sự xuất hiện các AE do steroid gây ra, liều GC
hiệu quả thấp nhất nên được kê đơn trong khoảng thời gian
tối thiểu cần thiết để đạt được các mục tiêu điều trị (Bảng
10). Nếu có thể, cần cân nhắc đến liều dùng mỗi ngày, buổi
sáng và / hoặc liều liên tục hoặc cách ngày. Bất kỳ điều kiện
kèm theo có sẵn nào có thể làm tăng nguy cơ bị viêm do GC


Table 9 Canadian Cardiovascular Society guidelines for CVD prevention and dyslipidemia management: treatment
thresholds and targets based on Framingham Risk Score (FRS) [125]

Risk level
High

Initiate therapy if:
• Consider treatment in all

Primary target LDL-C
• ≤2 mmol/L, or

Alternate target
• Apo B ≤0.8 g/L

• ≥50% ↓ in LDL-C

FRS ≥20%
Intermediate

• LDL-C ≥3.5 mmol/L

• ≤2 mmol/L,or

FRS = 10%-19%

• For LDL-C <3.5 consider if:

• ≥50% ↓ in LDL-C

• Non HDL-C ≤2.6 mmol/L
• Apo B ≤0.8 g/L
• Non HDL-C ≤2.6 mmol/L

→ Apo B ≥1.2 g/L, or
→ Non-HDL-C ≥4.3 mmol/L
Low

• LDL-C ≥5.0 mmol/L

FRS <10%

• Familial hypercholesterolemia

• ≥50% ↓ in LDL-C

Adapted from Anderson et al., 2013 [125].
FRS Framingham Risk Score, HDL-C high-density lipoprotein cholesterol, LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol, apo B apolipoprotein B.

gây nên được điều trị trước khi bắt đầu corticosteroid, và
bệnh nhân nên được hướng dẫn tránh tiếp xúc với những
người bị nhiễm trùng, chẳng hạn như bệnh zona, thủy đậu
hoặc sởi. Bệnh nhân cũng nên được khuyên nên mang theo
thẻ điều trị steroid và đeo thẻ nhận dạng y tế, và áp dụng thói
quen lối sống có thể giúp giảm thiểu nguy cơ tăng cân quá
mức với việc sử dụng GC, chẳng hạn như tham gia hoạt động
thể chất thường xuyên và theo sau một chế độ ăn uống khỏe
mạnh, calo thấp.
Cuối cùng, bất cứ khi nào có thể, cần phải cân nhắc đến các
tác nhân thay thế GC. Ở bệnh nhân hen suyễn nặng, ví dụ, sử
dụng kháng immunoglobulin E (IgE), omalizumab, đã được
chứng minh là làm giảm sự xuất hiện của các cơn hen suyễn
trầm trọng đòi hỏi liệu pháp corticosteroid toàn thân và cải

thiện triệu chứng và chất lượng cuộc sống liên quan đến hen
suyễn [ 127]. Hiện nay, omalizumab được dành riêng cho
những bệnh nhân khó kiểm soát hen suyễn có dẫn chứng dị
ứng và các triệu chứng hen suyễn vẫn không kiểm soát được
mặc dù liệu pháp ICS [128].

Khuyến cáo cụ thể
Loãng xương (người lớn)
Một số hướng dẫn đã được công bố đã đề cập đến việc
phòng ngừa và điều trị chứng loãng xương do GC gây ra ở
người lớn [113-117,129-131]. Theo American College of
Rheumatology (ACR), người lớn có nguy cơ gãy xương ở
mức độ thấp đến trung bình (nguy cơ bị gãy xương do loãng
xương chủ yếu trong 10 năm <20%) tiếp xúc với ≥7,5 mg /
ngày prednisone hoặc tương đương trong ≥3 tháng nên được
điều trị bằng liệu pháp dược lý (xem Bảng 11). Tất cả bệnh
nhân có nguy cơ gãy xương cao (nguy cơ 10 năm của gãy
xương chủ yếu do loãng xương > 20%) nên được điều trị
bằng thuốc, bất kể họ có đang điều trị GC hay không
[115].Hầu hết các hướng dẫn và bằng chứng ủng hộ việc sử
dụng bisphosphonates và teriparatide làm liệu pháp đầu tiên
cho loãng xương do GC gây ra ở người lớn. Một số nghiên
cứu đã chứng minh rằng bisphosphonates alendronate,
risedronate và zoledronic acid có hiệu quả trong việc phòng
ngừa và điều trị mất xương do GC gây ra [132-138], mặc dù

hiệu quả lâu dài của chúng trên gãy xương không được thiết
lập tốt [132]. Teriparatide đã được chứng minh là có hiệu quả
trong việc cải thiện BMD và giảm gãy xương sống ở những
bệnh nhân bị loãng xương do GC [139-141]. Các khuyến cáo

của ACR đối với việc sử dụng teriparatide và
bisphosphonates được thể hiện trong Bảng 11 [115].
Mặc dù các liệu pháp khác như calcitonin, raloxifene và
denosumab cũng có thể đóng một vai trò trong việc quản lý
loãng xương do GC gây ra ở người lớn, nhưng hiện tại chúng
không được khuyến cáo là liệu pháp đầu tiên.
Table 10 General strategies for the prevention of
GC-induced AEs
• Treat pre-existing comorbid conditions that may increase risk of
GC-associated AEs
• Prescribe lowest effective GC dose for minimum period of time
required to achieve treatment goals
• Administer as single daily dose (given in the morning), if possible
• Consider intermittent or alternate-day dosing, if possible
• Use GC-sparing agents whenever possible (e.g., omalizumab in severe asthma,
azathioprine/cyclophosphamide in vasculitis, methotrexate in rheumatoid
arthritis)
• Advise patients to:
▪ Carry a steroid treatment card
▪ Seek medical attention if they experience mood or behavioural
changes
▪ Avoid contact with persons that have infections, such as shingles,
chickenpox, or measles (unless they are immune)
▪ Not discontinue GC therapy abruptly unless advised to do so by their
physician
▪ Adopt lifestyle recommendations to minimize the risk of weight gain
or other AEs:
▫ Eat a healthy balanced diet, including adequate calcium intake
▫ Smoking cessation
▫ Reduction in alcohol consumption

▫ Regular physical activity
• Regularly monitor for signs/symptoms of AEs
GC glucocorticoid, AEs adverse events.


Calcitonin đã được tìm thấy để ngăn ngừa mất xương cột
sống thắt lưng trong bối cảnh sử dụng GC, nhưng bảo vệ
tương tự đã không được quan sát thấy ở cổ xương đùi hoặc
liên quan đến nguy cơ gãy xương [142]. Gần đây, Cơ quan
Dược phẩm châu Âu (EMA) đã hoàn thành việc xem xét các
lợi ích và rủi ro của thuốc có chứa calcitonin và kết luận rằng
có bằng chứng nhỏ về tăng nguy cơ ung thư (0.7-2.4%)
[143]. Vì vậy, với nguy cơ này cũng như thiếu hiệu quả trong
việc giảm nguy cơ gãy xương, calcitonin không được khuyến
cáo là liệu pháp đầu tiên cho loãng xương do GC gây ra. Tuy
nhiên, nó có thể được xem xét khi bisphosphonates là chống
chỉ định hoặc ở những bệnh nhân không dung nạp với
bisphosphonates uống hoặc IV. Do tác dụng giảm đau của
nó, calcitonin cũng có thể được cân nhắc ở những bệnh nhân
đang chịu đựng một gãy xương cấp tính.
Một nghiên cứu về phụ nữ sau mãn kinh trên ≤10 mg /
ngày prednisone (hoặc tương đương) trong ≥6 tháng đã
chứng minh rằng điều trị bằng raloxifene trong 1 năm cải
thiện cột sống và tổng hông (nhưng không phải cổ xương
đùi) BMD [144]. Tuy nhiên, tính tổng quát của chúng giới
hạn vì nhóm thuần tập nghiên cứu chủ yếu là người châu Á

và không bao gồm các bệnh nhân dùng liệu pháp GC liều
cao. Hơn nữa, như một bộ điều biến thụ thể estrogen chọn
lọc, sử dụng raloxifene để phòng ngừa loãng xương và

điều trị bị giới hạn ở phụ nữ sau mãn kinh.
Trong các mẫu động vật, denosumab đã được chứng
minh ngăn ngừa mất xương do steroid và cải thiện sức
mạnh của xương [145]. Một thử nghiệm giai đoạn 2 cũng
cho thấy rằng denosumab cải thiện BMD cột sống thắt
lưng ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp được điều trị bằng
corticosteroid và bisphosphonates [146]. Thử nghiệm
FREEDOM giai đoạn 3 đã tìm thấy denosumab có liên
quan đến tăng nguy cơ viêm mô tế bào [147], mặc dù thử
nghiệm kéo dài 2 năm tìm thấy không tăng nguy cơ với
điều trị lâu dài hơn [148].
Ngoài liệu pháp dược lý, các hướng dẫn hiện hành về
loãng xương do GC gây ra ở người lớn khuyến cáo các
biện pháp phòng ngừa như ngừng hút thuốc, giảm tiêu thụ
rượu, tham gia các bài tập chịu sức nặng và rèn luyện sức
mạnh, đánh giá rủi ro và bổ sung calci và vitamin D [113117,129-131].

Table 11 ACR pharmacological recommendations for the prevention and management of GC-induced osteoporosis in adults*
[115]
Postmenopausal women and men age ≥50 years starting GC therapy of ≥3 months’ duration, or prevalent GC therapy of ≥3 months’ duration
Low-risk (10-year fracture risk < 10%)

• GC dose < 7.5 mg/day of prednisone or equivalent:
→ no pharmacologic treatment
• GC dose ≥ 7.5 mg/day of prednisone or equivalent:

Medium-risk (10-year fracture risk = 10-20%)

→ alendronate, risedronate or zoledronic acid
• GC dose < 7.5 mg/day of prednisone or equivalent:

→ alendronate or risedronate
• GC dose ≥ 7.5 mg/day of prednisone or equivalent:

High-risk (10-year fracture risk > 20%)
▪

→ alendronate, risedronate or zoledronic acid
• Any dose or duration of GCs justifies initiating prescription therapy
If GC dose < 5 mg/day of prednisone or equivalent for ≤ 1 month:
→ alendronate, risedronate, or zoledronic acid
▪ If GC dose ≥ 5 mg/day of prednisone or equivalent for ≤ 1 month or any GC dose for
> 1 month:
→ alendronate, risedronate, zoledronic acid or teriparatide†

Premenopausal women and men < 50 years with a history of fragility fracture GC
duration: 1–3 months
Non-childbearing potential:

• If prednisone (or equivalent) ≥ 5 mg/day: alendronate or risedronate
• If prednisone (or equivalent) ≥ 7.5 mg/day: zoledronic acid

Childbearing potential:
GC duration: >3 months

• No consensus

Non-childbearing potential:

• Any dose: alendronate, risedronate, zoledronic acid, teriparatide

Childbearing potential:

• If prednisone (or equivalent) < 7.5 mg/day: no consensus
• If prednisone (or equivalent) ≥ 7.5 mg/day: alendronate, risedronate, teriparatide†

*See text for guidelines related to children.
†
In clinical practice, teriparatide is generally reserved for bisphosphonate treatment failures (i.e., new vertebral fracture or ≥2 non-vertebral fractures after
adherence to 12 months of bisphosphonate treatment).


Các nhà nghiên cứu Cochrane đã xem xét dữ liệu sẵn có về
việc sử dụng canxi và vitamin D ở bệnh nhân được điều trị
GC và thấy rằng bổ sung ngăn ngừa mất xương ở cột sống và
cẳng tay, nhưng không ảnh hưởng đến BMD cổ xương đùi
hoặc tỉ lệ mắc gãy xương [149]. Người lớn điều trị GC liều
cao nên dùng 1200 mg / ngày canxi nguyên tố chia nhiều liều
và 800-2000 IU vitamin D mỗi ngày [113,117].
Loãng xương ( trẻ em)

Không có hướng dẫn dựa trên bằng chứng hiện hành cho
việc phòng ngừa và điều trị loãng xương do GC gây ra ở trẻ
em. Các biện pháp chung tương tự như các biện pháp nêu
trên và bao gồm: sử dụng liều GC hiệu quả với liều thấp nhất
có thể trong khoảng thời gian ngắn nhất; dinh dưỡng thích
hợp và duy trì trọng lượng khỏe mạnh; thúc đẩy bài tập mang
trọng lượng; bổ sung vitamin D để đạt được ít nhất 50 nmol /
L, và lý tưởng là 75 nmol / L [150,151]; bổ sung canxi (nếu
chế độ ăn uống không đủ để đạt được khẩu phần dinh dưỡng
khuyến nghị hiện hành) [150]; và việc sử dụng các tác nhân

thay thế GC khi có thể. Hầu hết các nghiên cứu kiểm tra việc
sử dụng bisphosphonate ở trẻ được điều trị GC đã được quan
sát trong tự nhiên và đã sử dụng chuẩn bị tĩnh mạch (IV),
pamidronate [152]. Một số bằng chứng cho thấy liệu pháp
bisphosphonate làm tăng BMD, thúc đẩy tái định hình và
giảm đau lưng từ các thân đốt sống bị gãy trước đó, và an
toàn và dung nạp tốt ở trẻ bị loãng xương thứ cấp [152-155],
mặc dù vẫn cần phải có dữ liệu về an toàn và hiệu quả lâu dài
. Hiện nay, các chuyên gia khuyến cáo nên xem xét liệu pháp
bisphosphonate ở trẻ có sự dễ vỡ xương rõ ràng liên quan
đến sự thay đổi trong các thông số BMD, đặc biệt nếu có sự
tồn tại của các yếu tố nguy cơ, và do đó ít khả năng phục hồi
BMD tự phát và tái định hình tăng trưởng trung gian thân đốt
sống [153].
Hoại tử xương (Osteonecrosis)

Điều trị ban đầu cho hoại tử xương bao gồm nghỉ ngơi trên
giường và không steroid hoặc các thuốc giảm đau khác để
giảm đau. Đối với những bệnh nhân bị loãng xương giai
đoạn sớm hoặc ít tiến triển, các chiến lược bảo tồn chung,
chẳng hạn như giảm các hoạt động mang trọng lượng và
giảm sức ép trung tâm (có hoặc không ghép tủy), đã được sử
dụng với các mức độ thành công khác nhau. Đối với bệnh
tiến triển hơn, phẫu thuật đầu xương đùi hoặc phẫu thuật
thay khớp háng toàn bộ thường được yêu cầu [16]. Vì những
thay thế này thường có tuổi thọ 10 năm, các chiến lược trì
hoãn sự cần thiết phải phẫu thuật. Một số bằng chứng cho
thấy rằng việc điều trị bằng alendronate có thể làm giảm
nguy cơ gãy xương và làm chậm sự cần thiết phải phẫu thuật
[156,157]. Tuy nhiên, một thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối

chứng gần đây không tìm thấy lợi ích của alendronate so với
giả dược ở những bệnh nhân bị hoại tử xương [158]. Ở trẻ bị
hoại tử xương trong bệnh bạch cầu, IV pamidronate có liên

quan đến những cải thiện đáng kể về đau và tính di động
[159,160].
Tăng đường huyết và đái tháo đường

Đường máu mục tiêu cho bệnh nhân bị đái tháo đường do
GC-gây ra nên được cá nhân hóa, nhưng đối với hầu hết bệnh
nhân, FPG và 2-h PG mục tiêu 4,0-7,0 mmol / L và 5-10
mmol / L, tương ứng, được khuyến khích (xem Bảng 12)
[ 38]. Khi có thể, nên xem xét giới thiệu đến một nhóm
chuyên gia đa ngành bệnh đái tháo đường. Quản lý ban đầu
bao gồm các chiến lược điều chỉnh lối sống thích hợp; nếu
các mục tiêu không được đáp ứng với những điều chỉnh này,
liệu pháp dược lí được khuyến cáo, và phổ tác dụng của một
loại thuốc hạ đường huyết được sử dụng cho bệnh đái tháo
đường do GC gây ra giống như được sử dụng cho bệnh đái
tháo đường loại 2 đã có từ trước. Nếu nồng độ glucose trong
máu <15 mmol / L, thì việc kiểm soát đường huyết có thể đạt
được với các liệu pháp không insulin như metformin, chất ức
chế dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), sulfonylureas,
meglitinides hoặc chất chủ vận dạng glucagon peptid-1
( GLP-1). (Bảng 12). Nếu chọn sulfonylurea, điều quan trọng
là phải xem xét cả tần suất liều dùng thuốc của GC cũng như
thời gian tác dụng của chất kích thích tiết insulin.
Sulfonylurea với chu kỳ bán rã ngắn hơn (ví dụ, glyburide,
gliclazide hoặc repaglinide) phù hợp hơn cho bệnh nhân sử
dụng prednisone một lần mỗi ngày vì chúng có thể được định

lượng một lần mỗi ngày cùng với GC. Các tác nhân có thời
gian bán hủy dài hơn (ví dụ: gliclazide MR hoặc glimepiride)
có thể phù hợp hơn cho những người sử dụng dexamethasone
hoặc GC tác dụng ngắn hơn được dùng nhiều hơn một lần
mỗi ngày.
Nếu lượng đường trong máu> 15 mmol/L, thì insulin
thường được yêu cầu để đạt được kiểm soát đường huyết.
Trong trường hợp không chống chỉ định, metformin thường
được khuyến cáo kết hợp với insulin (Bảng 12). Một liều
khởi đầu hợp lý cho insulin là 0,15-0,3 đơn vị / kg / ngày.
Với việc dùng prednisone một lần mỗi ngày, glucose lúc đói
có thể không bị ảnh hưởng, nhưng lượng đường trong máu sẽ
cao hơn sau đó trong ngày. Nếu điều này xảy ra, sau một
insulin tác dụng trung bình (như N hoặc NPH) hoặc một sự
kết hợp trộn lẫn của insulin tác động nhanh và trung bình có
thể được bắt đầu vào buổi sáng. Nếu lượng đường trong máu
tăng cao vào buổi sáng, thì cũng cần có liều insulin buổi tối.
Nếu các GC tác dụng ngắn hơn được sử dụng nhiều hơn một
lần mỗi ngày, hoặc nếu sử dụng dexamethasone, thì cả mức
độ ăn kiêng và không ăn kiêng glucose đều có thể bị ảnh
hưởng. Trong trường hợp này, insulin tác dụng trung bình hai
lần mỗi ngày hoặc insulin tác dụng dài, chẳng hạn như
detemir hoặc glargine, được khuyến cáo; insulin tác dụng
nhanh cũng có thể được yêu cầu vào giờ ăn. Để ngăn ngừa hạ
đường huyết, điều quan trọng là phải nhớ điều chỉnh thuốc
đái tháo đường nếu giảm liều GC.
Việc điều trị bệnh đái tháo đường do GC gây ra ở trẻ em
được thực hiện tốt nhất thông qua các nỗ lực kết hợp của

Table 12 Glycemic targets and treatment recommendations for GC-induced diabetes in adults
Glycemic targets for most patients [38]:
A1C: ≤7.0 %
Management:

FPG: 4.0–7.0 mmol/L

2-hr PPG: 5.0–10.0 mmol/L

Lifestyle interventions:
• Initiate nutrition therapy and physical activity; if BG targets not met, initiate pharmacotherapy
Pharmacotherapy:
If BG < 15 mmol/L:

Non-insulin therapies → • Metformin
• Insulin
secretagogues

→ If using once-daily prednisone, use shorter-acting agents (e.g.,
glyburide, gliclazide, repaglinide) dosed once-daily with prednisone
→ If using dexamethasone or shorter-acting agents > once/day, use
longer-acting agents (e.g., gliclazide MR, glimepiride)

•

DPP-4 inhibitor
• GLP-1 agonist

If BG < 15 mmol/L vs. >15 mmol/L

Insulin

→ Starting dose: 0.15-0.3 units/kg/day
→ If using once-daily prednisone in the morning, FPG less affected but BG will be
higher later in the day:
• Initiate intermediate-acting insulin (N or NPH) or a premixed combination of
intermediate- and fast-acting insulin, administered in the morning

•

Add evening insulin if FPG is elevated
→ If using dexamethasone or shorter-acting agents > once/day, BG likely to be
affected throughout the entire day:
• Use intermediate-acting insulin twice daily or long-acting insulin
(detemir, glargine)
• Fast-acting insulin at mealtimes can be used in combination with intermediate- and
long-acting insulin
Metformin

→ Often recommended in combination with insulin

Caution: If reducing the GC dose, adjust diabetes medications to avoid hypoglycemia
A1C glycated hemoglobin, FPG fasting plasma glucose, PPG postprandial plasma glucose, BG blood glucose; DPP-4 dipeptidyl peptidase-4,
GLP-1 glucagon-like peptide-1.

một nhóm chuyên gia đa ngành chăm sóc sức khỏe đái
tháo đường nhi khoa [98]. Như với người lớn, can thiệp
lối sống nên được bắt đầu; nếu các mục tiêu đường huyết
không được đạt được với những điều chỉnh này, thì insulin
phải được xem xét. Nhiều thuốc hạ glucose khác được sử

dụng ở những bệnh nhân người lớn mắc bệnh đái tháo
đường loại 2 chưa được cấp phép sử dụng ở trẻ em và có
thể chống chỉ định ở trẻ em có vấn đề y khoa phức tạp
[98]. Cho đến khi sự an toàn và hiệu quả của các loại
thuốc này ở trẻ em được thiết lập, chúng không thể được
khuyến cáo sử dụng lâm sàng định kỳ trong quần thể này.
Ức chế tuyến thượng thận (AS)

Để giảm thiểu nguy cơ phát triển AS, điều quan trọng là phải
xem xét các tác động ức chế liên quan của các GC khác nhau
(dựa trên hiệu lực và thời gian tác dụng) trước khi bắt đầu
điều trị (xem Bảng 3). Liều thấp nhất có hiệu quả nên được
sử dụng để điều trị các điều kiện cơ bản và liều lượng nên
được đánh giá lại thường xuyên để xác định nếu giảm thêm
có thể được thiết lập. Nếu có thể, GC nên được dùng một lần
mỗi ngày vào buổi sáng.

Hiện nay, các khuyến cáo dựa trên bằng chứng là
thiếu để rút điều trị GC liều cao và quản lý các cá nhân
có bằng chứng sinh hóa của AS. Nếu điều trị GC liều
cao không còn cần thiết nữa, sau đó liều GC có thể
được giảm tương đối nhanh chóng từ dược lý đến liều
sinh lý. Ví dụ về các phác đồ cai nghiện cho cả người
lớn và trẻ em được cung cấp trong Bảng 13 và 14,
tương ứng. Những bảng này có vẻ khiêm tốn, nhưng an
toàn, tiếp cận đến việc rút GC và giả định rằng bác sĩ
có thể tiếp cận xét nghiệm. Tuy nhiên, trong trường hợp
không có các hướng dẫn dựa trên bằng chứng, một số
bác sĩ có thể chọn rút GC trị liệu dần dần mà không cần
xét nghiệm. Bất kể chế độ cai thuốc được chọn, các bác

sĩ lâm sàng cần phải biết các triệu chứng của AS và làm
chậm chế độ cai nghiện nếu các triệu chứng này phát
sinh.
Các xét nghiệm sàng lọc nên được xem xét để đánh
giá chức năng thượng thận khi liệu pháp GC đang được
rút ra. Sàng lọc nên xảy ra trước khi giảm dần xuống
dưới một liều sinh lý (Bảng 13 và 14) [161,162]. Khi có
thể, nên sàng lọc ít nhất 1 tuần sau khi liều giảm dần


Cần cân nhắc để giáo dục bệnh nhân về nguy cơ AS nếu họ
đã được điều trị bằng liệu pháp GC trong năm qua, nhưng
chưa có xét nghiệm để loại trừ AS. Trong trường hợp bệnh
nặng hoặc phẫu thuật, nên dùng liều căng thẳng steroid để
ngăn ngừa cơn suy thượng thận.

thành liều sinh lý một lần mỗi ngày (thích hợp
hydrocortisone, có thời gian bán hủy ngắn hơn).
AS có triệu chứng nên được điều trị bằng liều thay thế sinh
lý hàng ngày của GC cộng với “liều căng thẳng” trong stress
sinh lý (bệnh liên cầu, chấn thương hoặc phẫu thuật) (xem
Bảng 15 và 16). Mô hình điều trị này sao chép phản ứng sinh
lý của tuyến thượng thận khỏe mạnh để ngăn ngừa cơn suy
thượng thận. Về mặt lý thuyết, một cá nhân có bằng chứng
sinh hóa của AS trong trường hợp không có triệu chứng cũng
có nguy cơ cơn suy thượng thận và sẽ nhận được “liều căng
thẳng” của GC trong suốt stress sinh lý, có hoặc không có
GC sinh lý hàng ngày. Theo hiểu biết của chúng tôi, không
có bằng chứng để hỗ trợ hoặc từ chối thực hành này. Cách
tiếp cận an toàn nhất là để điều trị bệnh nhân không triệu

chứng với bằng chứng sinh hóa của AS không khác với
những người có triệu chứng AS. Ở mức tối thiểu, những
bệnh nhân này nên được nhận thức chẩn đoán của họ và
được cung cấp một thẻ thông tin vạch ra sự cần thiết phải
nhận GC “liều căng thẳng” trong khi bệnh nặng hoặc phẫu
thuật (xem Bảng 15 và 16).

Sự phát triển
Hiệu lực của dexamethasone và betamethasone trong sự ức
chế tăng trưởng đã được chứng minh là cao hơn gần 18 lần
so với prednisolone [163]. Do đó, để giảm nguy cơ ức chế
tăng trưởng ở trẻ em, các tác nhân tiềm năng thấp hơn, chẳng
hạn như prednisolone, nên được sử dụng bất cứ khi nào có
thể. Cần cân nhắc dùng liều thay thế ngày (nếu có thể) vì
bằng chứng cho thấy việc sử dụng liều prednisolone thấp hơn
(liều 10-15 mg / ngày hoặc <0,5 mg / kg / ngày) vào những
ngày thay thế không chậm đáng kể tốc độ tăng trưởng [9].
Hiện tại không có đủ bằng chứng để hỗ trợ việc sử dụng
hormone tăng trưởng tái tổ hợp của con người (rhGH) để
điều trị / dự phòng ức chế tăng trưởng do GC gây ra.

Table 13 Prednisone tapering regimen for adults
1. Reduce dose by 2.5- to 5.0-mg decrements every 3–7 days until physiologic dose (5 to 7.5 mg of prednisone per day) is reached; slower tapering of GC
therapy may be recommended if risk of disease relapse is a concern
2.

Switch to hydrocortisone 20 mg once-daily, given in the morning

3.

Gradually reduce hydrocortisone dose by 2.5 mg over weeks to months

4.

Discontinue/continue hydrocortisone based on assessment of morning cortisol:

< 85 nmol/L:

HPA-axis has not recovered
→ continue hydrocortisone
→ re-evaluate patient in 4–6 weeks

85.275

nmol/L:

Suspicious for AS
→ Continue hydrocortisone
→ Further testing of HPA axis or re-evaluate in 4–6 weeks
→ If further evaluation of HPA axis is selected:

▪ ITT (gold-standard but not widely available)
▪ ACTH stimulation testing (see below)
276-500 nmol/L:

HPA-axis function is likely adequate for daily activities in a non-stressed state, but may be inadequate for
preventing adrenal crisis at times of stress or illness
→ Discontinue hydrocortisone
→ Monitor for signs & symptoms of AS
→ Consider further evaluation of HPA axis to determine if function is also adequate for stressed states or

consider empiric therapy with high-dose steroids during times of stress

> 500 nmol/L:

HPA axis is intact
→ discontinue hydrocortisone
↓
If ACTH stimulation testing is performed and:

Peak cortisol rises to > 500 nmol/L:

HPA axis intact and GC can be discontinued

Peak cortisol < 500 nmol/L:

Steroids required at times of stress and illness until normal ACTH response is noted

AS adrenal suppression, GC glucocorticoid, HPA hypothalamic-pituitary-adrenal, ACTH adrenocorticotropic hormone, ITT insulin tolerance test.
Note: Exogenous estrogen therapy increases serum cortisol; therefore, the same thresholds for diagnosing AS do not apply in the setting of estrogen use.


Table 14 Prednisone tapering regimen for children
1. Taper GC dose as guided by underlying condition until 30 mg/m2/day of hydrocortisone equivalent is reached (if taper not required for underlying condition,
reduce to 30 mg/m2/day)
2.

Then taper by 10-20% every 3–7 days until patient is on physiological GC dose (8–10 mg/m2/day hydrocortisone equivalent)

3. Switch to hydrocortisone 8–10 mg/m2/day, given in the morning
4.

Discontinue/continue hydrocortisone based on assessment of morning cortisol:

< 171 nmol/L*:

HPA axis has not recovered
→ continue daily hydrocortisone
→ continue stress hydrocortisone as needed
→ re-evaluate patient in 4–6 weeks

> 500 nmol/L:

HPA axis is intact
→ discontinue daily and stress hydrocortisone

171*-500 nmol/L:

Sufficient GC production for day-to-day functioning†
Further evaluation required to determine if stress dosing required:
→ discontinue daily hydrocortisone
→ continue stress dosing as needed
→ low-dose ACTH stimulation testing
↓
If with ACTH testing:

Peak cortisol > 500 nmol/L:

HPA axis is intact and GC can be discontinued

Peak cortisol < 500 nmol/L:

Steroids required at times of stress and illness until normal ACTH response is noted

GC: glucocorticoid; HPA: hypothalamic-pituitary-adrenal; ACTH: adrenocorticotropic hormone.
*If lab norm for morning cortisol is >171 nmol/L, use lab norm.
†
If symptomatic despite normal first morning cortisol, continue daily and stress hydrocortisone and contact pediatric endocrinologist.

Đã có một số bằng chứng về lợi ích ngắn hạn về vận tốc tăng
trưởng với liệu pháp rhGH [164], tuy nhiên nghiên cứu sâu
hơn, bao gồm đánh giá chiều cao của người lớn cuối cùng, là
bắt buộc.
Tác dụng trên tiêu hóa (GI)
Có thể xem xét việc sử dụng các chất ức chế bơm proton
(PPI) để bảo vệ GI ở người dùng GC có nguy cơ cao

chảy máu GI hoặc loét dạ dày tá tràng, chẳng hạn như những
người sử dụng NSAIDS, bệnh nhân có tiền sử loét hoặc chảy
máu GI, và những người có bệnh đi kèm nghiêm trọng (tức
là ung thư tiến triển) [1].
Các tác dụng trên da: vân đỏ (Red striae)

Mặc dù điều trị vân đỏ thường gây thất vọng, một số
thành công đã được ghi nhận với vitamin A 0,1% tại chỗ,

Table 15 Recommendations for the management of AS in children [91]
1. Stress steroids during periods of physiological stress
Adrenal crisis/critical illness*:

Hydrocortisone injection (Solu-Cortef) 100 mg/m2 (max. 100 mg) IV/IM stat with saline volume expansion, followed by

25 mg/m2 q 6 hours (max. 25 mg q 6 hours); call endocrinologist on call

Surgery*:

Hydrocortisone injection (Solu-Cortef) 50–100 mg/m2 IV (max 100 mg) pre-operatively, then 25 mg/m2 q 6 hours
(max 25 mg q 6 hours); call endocrinologist on call

Illness or fever:

20 mg/m2/day hydrocortisone equivalent, divided BID or TID

Fever >38.5°C or vomiting:

30 mg/m2/day hydrocortisone equivalent, divided TID

Unable to tolerate orally:
Hydrocortisone must be administered parenterally as Solu-Cortef, 25 mg/m2/dose q 6 hours IV or q 8 hours IM
2. ± Daily physiologic dose of hydrocortisone (8–10 mg/m2/day)
3. Patient/family education
– Stress steroid dosing
– Emergency medical contact information in case of illness
4. Information card*
5. Consider medical identification tag
IV: intravenous; IM: intramuscular; BID: twice daily; TID: three times daily; QID: four times daily; q: every.
*At a minimum, symptomatic patients require an information card and stress dosing during critical illness and surgery.
Reproduced from Ahmet et al., 2011 [91].


Table 16 Recommendations for the management of AS in adults
Medical or surgical stress

Examples of stress

Recommended GC dose in addition to usual GC dose

Minor

Procedure/surgery:

• Inguinal hernia repair

Hydrocortisone 25 mg or equivalent pre-op

Medical illness:

• Mild febrile illness

Hydrocortisone 25 mg/day or equivalent*

•

Mild-moderate nausea/vomiting

•
Moderate Surgery:

Gastroenteritis
• Open cholecystectomy

Hydrocortisone 50–75 mg/day or equivalent from pre-op until 1–2 days

• Segmental colon resection

after procedure*

• Total joint replacement
• Abdominal hysterectomy

Severe

Medical illness:

• Significant febrile illness

Hydrocortisone 50–75 mg/day or equivalent during illness*

Surgery:

• Severe gastroenteritis
• Pancreatoduodenectomy

Hydrocortisone 100–150 mg/day or equivalent from pre-op until 2–3 days

• Esophagogastrectomy

after procedure*

• Liver resection
•
bypass

Medical illness:

Surgery involving cardiopulmonary
• Pancreatitis

Critical illness

Hydrocortisone 100–150 mg/day or equivalent during illness*
Hydrocortisone 50–100 mg IV q 6–8 hours then taper as clinical status
improves

*If a corticosteroid with a short half-life (e.g., hydrocortisone) is given, then GC dose should be divided into 2–3 doses/day.
Adapted from: Coursin, Wood, 2002 [161] and Salem et al., 1994 [162].

laser nhuộm xung flashlamp bơm, và một sự kết hợp của
laser nhuộm xung và Thermage (một thiết bị không tần số
vô tuyến) [44]. Để giúp giảm nguy cơ của vân đỏ, bệnh
nhân bắt đầu điều trị corticosteroid toàn thân nên được
khuyến cáo tuân theo chế độ ăn ít calo.

Kết luận
Corticosteroid toàn thân được sử dụng rộng rãi để điều trị
một loạt các rối loạn tự miễn dịch và viêm. Mặc dù lợi ích
của các tác nhân này, việc sử dụng chúng kéo dài (đặc biệt ở
liều cao) có liên quan đến các tác dụng phụ (AEs) nghiêm
trọng có khả năng ảnh hưởng đến hệ thống cơ xương, nội tiết,
CV và hệ thần kinh trung ương cũng như đường tiêu hóa.
Nhiều tác dụng phụ có thể được giảm thiểu thông qua giám
sát bệnh nhân cẩn thận và thực hiện các biện pháp dự phòng,
bao gồm việc sử dụng các tác nhân hiệu lực thấp hơn và liều

hiệu quả thấp nhất cần thiết để quản lý tình trạng tiềm ẩn.
Bệnh nhân cần được thông báo về các AE liên quan đến việc
sử dụng corticosteroid toàn thân và nên được tư vấn về các
chiến lược chỉnh sửa lối sống có thể giúp giảm nguy cơ của
những sự kiện này. Bệnh nhân cũng nên được hướng dẫn để
tìm kiếm sự chăm sóc y tế nếu họ có dấu hiệu và triệu chứng
của AE liên quan đến steroid và nên được khuyên mang một
thẻ điều trị steroid có thể được hiển thị cho tất cả các chuyên
gia chăm sóc sức khỏe liên quan đến chăm sóc và quản lý của
họ. Sự khác biệt trong giám sát và chăm sóc người lớn so với
trẻ em cũng cần lưu ý, đặc biệt là về các biến chứng liên quan
đến GC liên quan đến tăng trưởng, AS và loãng xương.

Abbreviations
A1C: Glycated hemoglobin; ACTH: Adrenocorticotropic hormone; AE: Adverse event;
AF: Atrial fibrillation; ALL: Acute lymphoblastic leukaemia; apo
B: Apolipoprotein B; AS: Adrenal suppression; BG: Blood glucose;
GI: Gastrointestinal; BMC: Bone mineral content; BMD: Bone mineral density; BMI:
Body mass index; CBC: Complete blood count; CDA: Canadian Diabetes Association;
CI: Confidence interval; COPD: Chronic obstructive pulmonary disease; CSCR:
Central serous chorioretinopathy; CVD: Cardiovascular disease; DPP-4: Dipeptidyl
peptidase-4; DMARD: Disease-modifying antirheumatic drug; FPG: Fasting
plasma glucose; FRAX: Fracture Risk Assessment Tool; FRS: Framingham Risk
Score GC, glucocorticoid; GI: Gastrointestinal; GLP1: Glucagon-like peptide-1; HCTZ: Hydrochlorothiazide; HDL-C: High-density
lipoprotein cholesterol; HPA: Hypothalamic-pituitary-adrenal; ICU: Intensive care
unit; INR: International normalized ratio; ITT: Insulin tolerance test;
LDL-C: Low-density lipoprotein cholesterol; NSAIDS: Non-steroidal antiinflammatory drugs; OGTT: Oral glucose tolerance test; OR: Odds ratio; PG:
Plasma glucose; PPI: Proton pump inhibitor; RR: Relative risk;
SLE: Systemic lupus erythematosus; TC: Total cholesterol; TG: Triglycerides;
TIA: Transient ischemic attack.

Competing interests
Dr. Alexandra Ahmet has received honoraria for continuing education from
Nycomed. Dr. Harold Kim has received consulting fees and honoraria for
continuing education from AstraZeneca, Pfizer, Merck Frosst, Novartis, and
Takeda. Dr. Leanne Ward has received consultant fees from Novartis
Pharmaceuticals and Amgen in the past 5 years. She has no non-financial
competing interests to declare. Dr. Albert Cohen has received consulting fees and
honoraria from Janssen and AbbVie. Dr. Richard Leigh has received consulting fees
and honoraria for continuing education from AstraZeneca, GlaxoSmithKline,
Novartis and Takeda. Dr. Jacques P. Brown has received research grants from
Abbott, Amgen, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, Merck, Novartis, Pfizer, Roche,
Sanofi-aventis, Servier, Takeda, and Warner Chilcott. He has received consulting
fees or other remuneration from Amgen, Eli Lilly, Merck, Novartis, Sanofiaventis, and Warner Chilcott, and has served on the speaker’s bureau for Amgen,
Eli Lilly, and Novartis. Dr. Preetha


Krishnamoorthy has received honoraria for continuing medical education
from Takeda (previously Nycomed).
Dr. Dora Liu and Dr. Efrem Mandelcorn have no competing interests to
declare.
Authors’ contributions
DL, AA, HK, LW, RL, and EM contributed to the conception, drafting and
writing of the manuscript and to revising it for important intellectual
content. AC, PK and JB contributed to the revision and intellectual content of
this manuscript. All authors read and approved the final manuscript.
Acknowledgements
Funding for this paper was provided through an unrestricted educational
grant from Novartis Canada. The sponsor was in no way involved in the
writing or review of this paper. The authors would like to thank Julie Tasso
for assistance in the preparation of this manuscript, and Basab Choudhury from

Fusion MD for his administrative support. Funding for their services was taken
from the educational grant provided by Novartis Canada.
Dr. Leanne Ward is supported by a Research Chair in Pediatric Bone Health
from the University of Ottawa and by the CHEO (Children’s Hospital of
Eastern Ontario) Departments of Pediatrics and Surgery.
Author details
1
Division of Endocrinology and Metabolism, University of Ottawa, The
Ottawa Hospital, Ottawa, ON, Canada. 2University of Ottawa, Children’s Hospital
of Eastern Ontario, Ottawa, ON, Canada. 3McGill University, Montreal
Children’s Hospital, Montreal, QC, Canada. 4Department of Ophthalmology and
Vision Sciences, University of Toronto, University Health Network, Toronto
Western Hospital, Toronto, ON, Canada. 5Division of Respiratory Medicine,
University of Calgary, Calgary, AB, Canada. 6Department of Medicine, Laval
University, Quebec City, QC, Canada. 7McGill University, Jewish General
Hospital, Montreal, QC, Canada. 8Western University, London, ON, Canada.
9
McMaster University, Hamilton, ON, Canada. 10525 Belmont Ave West, Suite 205,
Kitchener, ON N2M 5E2, Canada.
Received: 19 June 2013 Accepted: 25 July 2013
Published: 15 August 2013
References
1. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE): Clinical
Knowledge Summaries: Corticosteroids - Oral. NICE; 2012. [.
uk/corticosteroids_oral], Accessed February 20, 2013.
2. Singh N, Rieder MJ, Tucker MJ: Mechanisms of glucocorticoid-mediated
antiinflammatory and immunosuppressive action. Paed Perinatal Drug Ther
2004, 6:107–115.
3. Newton R, Leigh R, Giembycz MA: Pharmacological strategies for
improving the efficacy and therapeutic ratio of glucocorticoids in

inflammatory lung diseases. Pharmacol Ther 2010, 125:286–327.
4. Coutinho AE, Chapman KE: The anti-inflammatory and immunosuppressive
effects of glucocorticoids, recent developments and mechanistic insights. Mol
Cell Endocrinol 2011, 335:2–13.
5. Croxtall JD, van Hal PT, Choudhury Q, Gilroy DW, Flower RJ: Different
glucocorticoids vary in their genomic and non-genomic mechanism of
action in A549 cells. Br J Pharmacol 2002, 135:511–519.
6. Smoak KA, Cidlowski JA: Mechanisms of glucocorticoid receptor signaling
during inflammation. Mech Ageing Dev 2004, 125:697–706.
7. Stellato C: Post-transcriptional and nongenomic effects of
glucocorticoids. Proc Am Thorac Soc 2004, 1:255–263.
8. Furst DE, Saag KG: Determinants of glucocorticoid dosing, Up To Date 2012;
2013. dosing?
source=search_result&search=glucocorticoid&selectedTitle=4~150.
9. Deshmukh CT: Minimizing side effects of systemic corticosteroids in
children. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2007, 73:218–221.
10. Da Silva JA, Jacobs JW, Kirwan JR, Boers M, Saag KG, Inês LB, de Koning EJ,
Buttgereit F, Cutolo M, Capell H, Rau R, Bijlsma JW: Safety of low dose
glucocorticoid treatment in rheumatoid arthritis: published evidence and
prospective trial data. Ann Rheum Dis 2006, 65:285–293.
11. Weinstein RS, Jilka RL, Parfitt AM, Manolagas SC: Inhibition of
osteoblastogenesis and promotion of apoptosis of osteoblasts and osteocytes
by glucocorticoids. Potential mechanisms of their deleterious effects on bone.
J Clin Invest 1998, 102:274–282.

12. Yao W, Cheng Z, Busse C, Pham A, Nakamura MC, Lane NE: Glucocorticoid
excess in mice results in early activation of osteoclastogenesis and
adipogenesis and prolonged suppression of osteogenesis: a longitudinal study
of gene expression in bone tissue from glucocorticoid-treated mice.
Arthritis Rheum 2008, 58:1674–1686.

13. Manolagas SC: Corticosteroids and fractures: a close encounter of the third
cell kind. J Bone Miner Res 2000, 15:1001–1005.
14. van Staa TP, Leufkens HG, Cooper C: The epidemiology of corticosteroidinduced osteoporosis: a meta-analysis. Osteoporos Int 2002, 13:777–787.
15. Kanis JA, Johansson H, Oden A, Johnell O, de Laet C, Melton LJ III,
Tenenhouse A, Reeve J, Silman AJ, Pols HA, Eisman JA, McCloskey EV,
Mellstrom D: A meta-analysis of prior corticosteroid use and fracture risk. J
Bone Miner Res 2004, 19:893–899.
16. Weinstein RS: Glucocorticoid-induced osteonecrosis. Endocrine 2012,
41:183–190.
17. Kaste SC, Karimova EJ, Neel MD: Osteonecrosis in children after therapy
for malignancy. Am J Roentgeno 2011, 196:1011–1018.
18. Barr RD, Sala A: Osteonecrosis in children and adolescents with cancer.
Pediatr Blood Cancer 2008, 50(2 Suppl):483–485.
19. Seamon J, Keller T, Saleh J, Cui Q: The pathogenesis of nontraumatic
osteonecrosis. Arthritis 2012, 2012:601763.
20. Zhao FC, Li ZR, Guo KJ: Clinical analysis of osteonecrosis of the femoral
head induced by steroids. Orthop Surg 2012, 4:28–34.
21. Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, Loscalzo J:
Harrison’s Principles of Internal Medicine. 17th edition. The McGraw-Hill
Companies, Inc; 2008. />22. Livanou T, Ferriman D, James VH: Recovery of hypothalamo-pituitary
-adrenal function after corticosteroid therapy. Lancet 1967, 2:856–859.
23. Henzen C, Suter A, Lerch E, Urbinelli R, Schorno XH, Briner VA: Suppression and
recovery of adrenal response after short-term, high-dose glucocorticoid
treatment. Lancet 2000, 355:542–545.
24. Molimard M, Girodet PO, Pollet C, Fourrier-Réglat A, Daveluy A, Haramburu F,
Fayon M, Tabarin A: Inhaled corticosteroids and adrenal insufficiency:
prevalence and clinical presentation. Drug Saf 2008, 31:769–774.
25. Habib GS: Systemic effects of intra-articular corticosteroids. Clin Rheumatol
2009, 28:749–756.
26. Hengge UR, Ruzicka T, Schwartz RA, Cork MJ: Adverse effects of topical

glucocorticosteroids. J Am Acad Dermatol 2006, 54:1–15.
27. Ortega E, Rodriguez C, Strand LJ, Segre E: Effects of cloprednol and other
corticosteroids on hypothalamic-pituitary-adrenal axis function. J Int Med Res
1976, 4:326–337.
28. Nichols T, Nugent CA, Tyler FH: Diurnal variation in suppression of adrenal
function by glucocorticoids. J Clin Endocrinol Metab 1965, 25:343–349.
29. Shulman DI, Palmert MR, Kemp SF, Lawson Wilkins Drug and Therapeutics
Committee: Adrenal insufficiency: still a cause of morbidity and death in
childhood. Pediatrics 2007, 119:e484–e494.
30. LaRochelle GE Jr, LaRochelle AG, Ratner RE, Borenstein DG: Recovery of the
hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis in patients with rheumatic
diseases receiving low-dose prednisone. Am J Med 1993, 95:258–264.
31. Einaudi S, Bertorello N, Masera N, Farinasso L, Barisone E, Rizzari C, Corrias A,
Villa A, Riva F, Saracco P, Pastore G: Adrenal axis function after high-dose
steroid therapy for childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood
Cancer 2008, 50:537–541.
32. Curtis JR, Westfall AO, Allison J, Bijlsma JW, Freeman A, George V, Kovac SH,
Spettell CM, Saag KG: Population-based assessment of adverse events
associated with long-term glucocorticoid use. Arthritis Rheum 2006, 55:420–
426.
33. Fardet L, Cabane J, Lebbé C, Morel P, Flahault A: Incidence and risk factors for
corticosteroid-induced lipodystrophy: a prospective study. J Am Acad Dermatol
2007, 57:604–609.
34. Huscher D, Thiele K, Gromnica-Ihle E, Gromnica-Ihle E, Hein G, Demary W,
Dreher R, Zink A, Buttgereit F: Dose-related patterns of glucocorticoidinduced side effects. Ann Rheum Dis 2009, 68:1119–1124.
35. Schneiter P, Tappy L: Kinetics of dexamethasone-induced alterations of
glucose metabolism in healthy humans. Am J Physiol 1998, 275:E806–E813.
36. Gurwitz JH, Bohn RL, Glynn RJ, Monane M, Mogun H, Avorn J:
Glucocorticoids and the risk for initiation of hypoglycemic therapy.
Arch Intern Med 1994, 154:97–101.

37. Burt MG, Roberts GW, Aguilar-Loza NR, Frith P, Stranks SN: Continuous
monitoring of circadian glycemic patterns in patients receiving
prednisolone for COPD. J Clin Endocrinol Metab 2011, 96:1789–1796.


38. Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert
Committee: Canadian Diabetes Association 2013 clinical practice
guidelines for the prevention and management of diabetes in Canada. Can
J Diabetes 2013, 37(Suppl 1):S1–S212.
39. American Diabetes Association: Standards of medical care in diabetes —
2012. Diabetes Care 2012, 35(Suppl 1):S11–S63.
40. Black RL, Oglesby RB, von Sallman L, Bunim JJ: Posterior subcapsular
cataracts induced by corticosteroids in patients with rheumatoid
arthritis. JAMA 1960, 174:166–171.
41. Urban RC Jr, Cotlier E: Corticosteroid-induced cataracts. Surv Ophthalmol
1986, 31:102–110.
42. Armaly MF: Effect of corticosteroids on intraocular pressure and fluid
dynamics: The effect of dexamethasone in the normal eye.
Arch Ophthalmol 1963, 70:482–491.
43. Haimovici R, Gragoudas ES, Duker JS, Sjaarda RN, Eliott D: Central serous
chorioretinopathy associated with inhaled or intranasal corticosteroids.
Ophthalmol 1997, 104:1653–1660.
44. Schellenberg R, Adachi JDR, Bowie D, Brown J, Guenther L, Kader T, Trope GE:
Oral corticosteroids in asthma: a review of benefits and risks.
Can Respir J 2007, 14(Suppl C):1C–7C.
45. Poetker DM, Reh DD: A comprehensive review of the adverse effects of
systemic corticosteroids. Otolaryngol Clin North Am 2010, 43:753–768.
46. Conn HO, Blitzer BL: Nonassociation of adrenocorticosteroid therapy and
peptic ulcer. N Engl J Med 1976, 294:434–479.
47. Conn HO, Poynard T: Corticosteroids and peptic ulcer: meta-analysis of

adverse events during steroid therapy. J Intern Med 1994, 236:619–632.
48. Saag KG, Furst DE: Major side effects of systemic glucocorticoids, Up To Date
2012; 2013. />49. Piper JM, Ray WA, Daugherty JR, Griffin MR: Corticosteroid use and peptic
ulcer disease: role of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Ann Intern
Med 1991, 114:735–740.
50. Messer J, Reitman D, Sacks HS, Smith H Jr, Chalmers TC: Association of
adrenocorticosteroid therapy and peptic-ulcer disease. N Engl J Med 1983,
309:21–24.
51. Sadr-Azodi O, Mattsson F, Bexlius TS, Lindblad M, Lagergren J, Ljung R:
Association of oral glucocorticoid use with an increased risk of acute
pancreatitis: a population-based nested case–control study. JAMA Intern Med
2013, 173:444–449.
52. Derk CT, DeHoratius RJ: Systemic lupus erythematosus and acute
pancreatitis: a case series. Clin Rheumatol 2004, 23:147–151.
53. Wei L, MacDonald TM, Walker BR: Taking glucocorticoids by prescription is
associated with subsequent cardiovascular disease. Ann Intern Med 2004,
141:764–770.
54. Souverein PC, Berard A, Van Staa TP, Cooper C, Egberts AC, Leufkens HG,
Walker BR: Use of oral glucocorticoids and risk of cardiovascular and
cerebrovascular disease in a population based case–control study. Heart 2004,
90:859–865.
55. van der Hooft CS, Heeringa J, Brusselle GG, Hofman A, Witteman JC, Kingma JH,
Sturkenboom MC, Stricker BH: Corticosteroids and the risk of atrial fibrillation.
Arch Intern Med 2006, 166:1016–1020.
56. Christiansen CF, Christensen S, Mehnert F, Cummings SR, Chapurlat RD,
Sørensen HT: Glucocorticoid use and risk of atrial fibrillation or flutter: a
population-based, case–control study. Arch Intern Med 2009, 169:1677–1683.
57. White KP, Driscoll MS, Rothe MJ, Grant-Kels JM: Severe adverse
cardiovascular effects of pulse steroid therapy: is continuous cardiac
monitoring necessary? J Am Acad Dermatol 1994, 30:768–773.

58. Moghadam-Kia S, Werth VP: Prevention and treatment of systemic
glucocorticoid side effects. Int J Dermatol 2010, 49:239–248.
59. Leong KH, Koh ET, Feng PH, Boey ML: Lipid profiles in patients with
systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 1994, 21:1264–1267.
60. Petri M, Spence D, Bone LR, Hochberg MC: Coronary artery disease risk
factors in the Johns Hopkins Lupus Cohort: prevalence, recognition by
patients, and preventive practices. Medicine (Baltimore) 1992, 71:291–302.
61. Svenson KL, Lithell H, Hällgren R, Vessby B: Serum lipoprotein in active
rheumatoid arthritis and other chronic inflammatory arthritides. II.
Effects of anti-inflammatory and disease-modifying drug treatment.
Arch Intern Med 1987, 147:1917–1920.
62. Choi HK, Seeger JD: Glucocorticoid use and serum lipid levels in US
adults: the Third National Health and Nutrition Examination Survey.
Arthritis Rheum 2005, 53:528–535.

63. Miller ML: Glucocorticoid-induced myopathy, UpToDate 2013; 2013. [http://www.
uptodate.com/contents/glucocorticoid-induced-myopathy?topicKey=RHEUM%
2F5171&elapsedTimeMs=3&source=see_link&view=print&displayedView=full]
64. Bowyer SL, LaMothe MP, Hollister JR: Steroid myopathy: incidence and
detection in a population with asthma. J Allergy Clin Immunol 1985,
76:234–242.
65. LaPier TK: Glucocorticoid-induced muscle atrophy. The role of exercise in
treatment and prevention. J Cardiopulm Rehabil 1997, 17:76–84.
66. Latronico N, Shehu I, Seghelini E: Neuromuscular sequelae of critical
illness. Curr Opin Crit Care 2005, 11:381–390.
67. Wolkowitz OM, Burke H, Epel ES, Reus VI: Glucocorticoids. Mood, memory, and
mechanisms. Ann N Y Acad Sci 2009, 1179:19–40.
68. Warrington TP, Bostwick JM: Psychiatric adverse effects of corticosteroids.
Mayo Clin Proc 2006, 81:1361–1367.
69. Minden SL, Orav J, Schildkraut JJ: Hypomanic reactions to ACTH and

prednisone treatment for multiple sclerosis. Neurology 1988,
38:1631–1634.
70. Bolanos SH, Khan DA, Hanczyc M, Bauer MS, Dhanani N, Brown ES:
Assessment of mood states in patients receiving long-term corticosteroid
therapy and in controls with patient-rated and clinician- rated scales. Ann
Allergy Asthma Immunol 2004, 92:500–505.
71. Swinburn CR, Wakefield JM, Newman SP, Jones PW: Evidence of
prednisolone induced mood change (‘steroid euphoria’) in patients with
chronic obstructive airways disease. Br J Clin Pharmacol 1988, 26:709–713.
72. Turner R, Elson E: Sleep disorders. Steroids cause sleep disturbance.
BMJ 1993, 306:1477–1478.
73. Brown ES: Effects of glucocorticoids on mood, memory, and the
hippocampus. Treatment and preventive therapy. Ann N Y Acad Sci 2009,
1179:41–55.
74. Keenan PA, Jacobson MW, Soleymani RM, Mayes MD, Stress ME, Yaldoo DT:
The effect on memory of chronic prednisone treatment in patients with
systemic disease. Neurology 1996, 47:1396–1402.
75. Kershner P, Wang-Cheng R: Psychiatric side effects of steroid therapy.
Psychosomatics 1989, 30:135–139.
76. Chau SY, Mok CC: Factors predictive of corticosteroid psychosis in patients
with systemic lupus erythematosus. Neurology 2003, 61:104–107.
77. Goggans FC, Weisberg LJ, Koran LM: Lithium prophylaxis of prednisone
psychosis: a case report. J Clin Psychiatry 1983, 44:111–112.
78. Stuck AE, Minder CE, Frey FJ: Risk of infectious complications in patients
taking glucocorticosteroids. Rev Infect Dis 1989, 11:954–963.
79. Saag KG: Short-term and long-term safety of glucocorticoids in
rheumatoid arthritis. Bull NYU Hosp Jt Dis 2012, 70(Suppl 1):21–25.
80. Grijalva CG, Chen L, Delzell E, Baddley JW, Beukelman T, Winthrop KL, Griffin
MR, Herrinton LJ, Liu L, Ouellet-Hellstrom R, Patkar NM, Solomon DH, Lewis JD,
Xie F, Saag KG, Curtis JR: Initiation of tumor necrosis factor-α antagonists and

the risk of hospitalization for infection in patients with autoimmune diseases.
JAMA 2011, 306:2331–2339.
81. Allen DB, Mullen M, Mullen B: A meta-analysis of the effect of oral and
inhaled corticosteroids on growth. J Allergy Clin Immunol 1994, 93:967–976.
82. Allen DB: Growth suppression by glucocorticoid therapy. Endocrinol
Metab Clin North Am 1996, 25:699–717.
83. Lettgen B, Jeken C, Reiners C: Influence of steroid medication on bone
mineral density in children with nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol
1994, 8:667–670.
84. Falcini F, Taccetti G, Trapani S, Tafi L, Volpi M: Growth retardation in
juvenile chronic arthritis patients treated with steroids. Clin Exp
Rheumatol 1991, 9:37–40.
85. Markowitz J, Grancher K, Rosa J, Aiges H, Daum F: Growth failure in
pediatric inflammatory bowel disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1993,
16:373–380.
86. Lai HC, FitzSimmons SC, Allen DB, Kosorok MR, Rosenstein BJ, Campbell PW,
Farrell PM: Risk of persistent growth impairment after alternate-day
prednisone treatment in children with cystic fibrosis. N Engl J Med 2000,
342:851–859.
87. Miller W, Achermann J, Frankland AW: The adrenal cortex and its
disorders. In Pediatric Endocrinology. 3rd edition. Edited by Sperling M.
Philadelphia: Saunders; 2008:444–511.
88. Canadian Pediatric Society, Public Health Agency of Canada: Canadian
Paediatric Surveillance Program (CPSP): 2010 results. CPS; PHAC; 2010.
[ Accessed March
5, 2013.


89. Canadian Pediatric Society, Public Health Agency of Canada: Canadian
Paediatric Surveillance Program (CPSP): 2011 results. CPS; PHAC; 2011.

[ Accessed March
5, 2013.
90. Canadian Pediatric Society, Public Health Agency of Canada: Canadian Paediatric
Surveillance Program (CPSP): 2012 results. CPS; PHAC; 2012. [.
ca/uploads/publications/Results-2012.pdf], Accessed May 14, 2013.
91. Ahmet A, Kim H, Spier S: Adrenal suppression: A practical guide to the
screening and management of this under-recognized complication of
inhaled corticosteroid therapy. Allergy Asthma Clin Immunol 2011, 7:13.
92. Rix M, Birkebaek NH, Rosthoj S, Clausen N: Clinical impact of
corticosteroid-induced adrenal suppression during treatment for acute
lymphoblastic leukemia in children: a prospective observational study using
the low-dose adrenocorticotropin test. J Pediatr 2005, 147:645–650.
93. Gordijn MS, Gemke RJ, van Dalen EC, Rotteveel J, Kaspers GJ:
Hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis suppression after treatment with
glucocorticoid therapy for childhood acute lymphoblastic leukaemia.
Cochrane Database Syst Rev 2012, 5, CD008727.
94. Wood JB, Frankland AW, James VH, Landon J: A rapid test of
adrenocortical function. Lancet 1965, 1:243–245.
95. Plager JE, Cushman P Jr: Suppression of the pituitary-ACTH response in man
by administration of ACTH or cortisol. J Clin Endocrinol Metab 1962,
22:147–154.
96. Axelrod L: Glucocorticoid therapy. Medicine (Baltimore) 1976, 55:39–65.
97. Amed S, Dean H, Sellers EA, Panagiotopoulos C, Shah BR, Booth GL,
Laubscher TA, Dannenbaum D, Hadjiyannakis S, Hamilton JK: Risk factors for
medication-induced diabetes and type 2 diabetes. J Pediatr 2011,
159:291–296.
98. Ho J, Pacaud D: Secondary diabetes in children. Can J Diab 2004,
28:400–405.
99. Stratakis CA: Cushing syndrome in pediatrics. Endocrinol Metab Clin North
Am 2012, 41:793–803.

100.Semeao EJ, Jawad AF, Stouffer NO, Zemel BS, Piccoli DA, Stallings VA: Risk
factors for low bone mineral density in children and young adults with
Crohn’s disease. J Pediatr 1999, 135:593–600.
101.Boot AM, Bouquet J, Krenning EP, de Muinck Keizer-Schrama SMPF: Bone
mineral density and nutritional status in children with chronic
inflammatory bowel disease. Gut 1998, 42:188–194.
102.Kotaniemi A, Savolainen A, Kautiainen H, Kröger H: Estimation of central
osteopenia in children with chronic polyarthritis treated with
glucocorticoids. Pediatrics 1993, 91:1127–1130.
103.Bhudhikanok GS, Wang M-C, Marcus R, Harkins A, Moss RB, Bachrach LK:
Bone acquisition and loss in children and adults with cystic fibrosis: a
longitudinal study. J Pediatr 1998, 133:18–27.
104.Conway SP, Morton AM, Oldroyd B, Truscott JG, White H, Smith AH, Haigh
I: Osteoporosis and osteopenia in adults and adolescents with cystic fibrosis:
prevalence and associated factors. Thorax 2000, 55:798–804.
105.Bardare M, Bianchi ML, Furia M, Gandolini GG, Cohen E, Montesano A: Bone
mineral metabolism in juvenile chronic arthritis: the influence of steroids.
Clin Exp Rheumatol 1991, 9(Suppl 6):29–31.
106.Fantini F, Beltrametti P, Gallazzi M, Gattinara M, Gerloni V, Murelli M, Parrini
M: Evaluation by dual-photon absorptiometry of bone mineral loss in
rheumatic children on long-term treatment with corticosteroids. Clin Exp
Rheumatol 1991, 9(Suppl 6):21–28.
107.Perez MD, Abrams SA, Loddeke L, Shypailo R, Ellis KJ: Effects of rheumatic
disease and corticosteroid treatment on calcium metabolism and bone
density in children assessed one year after diagnosis, using stable isotopes
and dual energy X-ray absorptiometry. J Rheumatol 2000, 27(Suppl
58):38–43.
108.van Staa TP, Cooper C, Leufken HGM, Bishop N: Children and the risk of
fractures caused by oral corticosteroids. J Bone Miner Res 2003, 18:913–
918.

109.Halton J, Gaboury I, Grant R, Alos N, Cummings EA, Matzinger M, Shenouda N,
Lentle B, Abish S, Atkinson S, Cairney E, Dix D, Israels S, Stephure D, Wilson
B, Hay J, Moher D, Rauch F, Siminoski K, Ward LM, Canadian STOPP
Consortium: Advanced vertebral fracture among newly diagnosed children
with acute lymphoblastic leukemia: results of the Canadian SteroidAssociated Osteoporosis in the Pediatric Population (STOPP) research
program. J Bone Miner Res 2009, 24:1326–1334.
110. Huber AM, Gaboury I, Cabral DA, Lang B, Ni A, Stephure D, Taback S, Dent P,
Ellsworth J, LeBlanc C, Saint-Cyr C, Scuccimarri R, Hay J, Lentle B,

Matzinger M, Shenouda N, Moher D, Rauch F, Siminoski K, Ward LM,
Canadian Steroid-Associated Osteoporosis in the Pediatric Population
(STOPP) Consortium: Prevalent vertebral fractures among children
initiating glucocorticoid therapy for the treatment of rheumatic
disorders. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010, 62:516–526.
111. Rodd C, Lang B, Ramsay T, Alos N, Huber AM, Cabral DA, Scuccimarri R,
Miettunen PM, Roth J, Atkinson SA, Couch R, Cummings EA, Dent PB,
Ellsworth J, Hay J, Houghton K, Jurencak R, Larché M, LeBlanc C, Oen K,
Saint-Cyr C, Stein R, Stephure D, Taback S, Lentle B, Matzinger M, Shenouda N,
Moher D, Rauch F, Siminoski K, Ward LM, Canadian Steroid-Associated
Osteoporosis in the Pediatric Population (STOPP) Consortium: Incident
vertebral fractures among children with rheumatic disorders 12 months after
glucocorticoid initiation: A national observational study. Arthritis Care Res
(Hoboken) 2012, 64:122–131.
112. Feber J, Gaboury I, Ni A, Alos N, Arora S, Bell L, Blydt-Hansen T, Clarson C,
Filler G, Hay J, Hebert D, Lentle B, Matzinger M, Midgley J, Moher D, Pinsk
M, Rauch F, Rodd C, Shenouda N, Siminoski K, Ward LM, Canadian STOPP
Consortium: Skeletal findings in children recently initiating glucocorticoids
for the treatment of nephrotic syndrome. Osteoporos Int 2012, 23:751–760.
113. Papaioannou A, Morin S, Cheung AM, Atkinson S, Brown JP, Feldman S,
Hanley DA, Hodsman A, Jamal SA, Kaiser SM, Kvern B, Siminoski K, Leslie

WD, Scientific Advisory Council of Osteoporosis Canada: 2010 clinical
practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in
Canada: summary. CMAJ 2010, 182:1864–1873.
114. Rodrigues Pereira RM, Carvalho JF, Paula AP, Zerbini C, Domiciano DS,
Gonçalves H, Danowski JS, Marques Neto JF, Mendonça LM, Bezerra MC, Terreri
MT, Imamura M, Weingrill P, Plapler PG, Radominski S, Tourinho T, Szejnfeld
VL, Andrada NC, Committee for Osteoporosis and Bone Metabolic Disorders of
the Brazilian Society of Rheumatology, Brazilian Medical Association,
Brazilian Association of Physical Medicine and Rehabilitation: Guidelines for
the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. Rev Bras
Reumatol 2012, 52:580–593.
115. Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, Deal C, Caplan L, Chen W, Curtis JR,
Furst DE, McMahon M, Patkar NM, Volkmann E, Saag KG: American College of
Rheumatology 2010 recommendations for the prevention and treatment of
glucocorticoid-induced osteoporosis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010,
62:1515–1526.
116. National Osteoporosis Guideline Group: Osteoporosis: Clinical guideline for
prevention and treatment. Updated July, 2010. National Osteoporosis Guideline Group;
2010. [ Accessed
March 8, 2013.
117. National Osteoporosis Foundation: Clinician’s Guide to Prevention and
Treatment of Osteoporosis. Washington, DC: National Osteoporosis
Foundation; 2013. [ />upload/481.pdf], Accessed March 8, 2013.
118. Kanis JA, Johansson H, Oden A, McCloskey EV: Guidance for the
adjustment of FRAX according to the dose of glucocorticoids. Osteoporos Int
2011, 22:809–816.
119. Mushtaq T, Ahmed SF: The impact of corticosteroids on growth and bone
health. Arch Dis Child 2002, 87:93–96.
120.Carella MJ, Srivastava LS, Gossain VV, Rovner DR: Hypothalamic-pituitaryadrenal function one week after a short burst of steroid therapy. J Clin
Endocrinol Metab 1993, 76:1188–1191.

121.Erturk E, Jaffe CA, Barkan AL: Evaluation of the integrity of the
hypothalamic-pituitary-adrenal axis by insulin hypoglycemia test. J Clin
Endocrinol Metab 1998, 83:2350–2354.
122.Tordjman K, Jaffe A, Grazas N, Apter C, Stern N: The role of the low dose (1
microgram) adrenocorticotropin test in the evaluation of patients with
pituitary diseases. J Clin Endocrinol Metab 1995, 80:1301–1305.
123.Tordjman K, Jaffe A, Trostanetsky Y, Greenman Y, Limor R, Stern N: Lowdose (1 microgram) adrenocorticotropin (ACTH) stimulation as a screening
test for impaired hypothalamo-pituitary-adrenal axis function: sensitivity,
specificity and accuracy in comparison with the high-dose (250 microgram)
test. Clin Endocrinol (Oxf) 2000, 52:633–640.
124.Kazlauskaite R, Evans AT, Villabona CV, Abdu TA, Ambrosi B, Atkinson AB, Choi
CH, Clayton RN, Courtney CH, Gonc EN, Maghnie M, Rose SR, Soule SG,
Tordjman K, Consortium for Evaluation of Corticotropin Test in
Hypothalamic-Pituitary Adrenal Insufficiency: Corticotropin tests for
hypothalamic-pituitary-adrenal insufficiency: a meta-analysis. J Clin
Endocrinol Metab 2008, 93:4245–4253.


125.Anderson TJ, Grégoire J, Hegele RA, Couture P, Mancini GB, McPherson R, Francis
GA, Poirier P, Lau DC, Grover S, Genest J Jr, Carpentier AC, Dufour R, Gupta M,
Ward R, Leiter LA, Lonn E, Ng DS, Pearson GJ, Yates GM, Stone JA, Ur E: 2012
update of the Canadian cardiovascular society guidelines for the diagnosis and
treatment of dyslipidemia for the prevention of cardiovascular disease in the
adult. Can J Cardiol 2013, 29:151–167.
126.Davidson J, Wilkinson AH, Dantal J, Dotta F, Haller H, Hernández D, Kasiske
BL, Kiberd B, Krentz A, Legendre C, Marchetti P, Markell M, van der Woude
FJ, Wheeler DC, International Expert Panel: New-onset diabetes after
transplantation: 2003 International Consensus Guidelines. Proceedings of an
international expert panel meeting. Barcelona, Spain, 19 February 2003.
Transplantation 2003, 7:SS3–SS24.

127.Humbert M, Beasley R, Ayres J, Slavin R, Hébert J, Bousquet J, Beeh KM,
Ramos S, Canonica GW, Hedgecock S, Fox H, Blogg M, Surrey K: Benefits
of omalizumab as add-on therapy in patients with severe persistent asthma
who are inadequately controlled despite best available therapy (GINA 2002
step 4 treatment): INNOVATE. Allergy 2005, 60:309–316.
128.Lougheed MD, Lemiere C, Ducharme FM, Licskai C, Dell SD, Rowe BH,
Fitzgerald M, Leigh R, Watson W, Boulet LP, Canadian Thoracic Society
Asthma Clinical Assembly: Canadian Thoracic Society 2012 guideline update:
Diagnosis and management of asthma in preschoolers, children and adults. Can
Respir J 2012, 19:127–164.
129.Devogelaer JP, Goemaere S, Boonen S, Body JJ, Kaufman JM, Reginster JY,
Rozenberg S, Boutsen Y: Evidence-based guidelines for the prevention and
treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis: a consensus document
of the Belgian Bone Club. Osteoporos Int 2006, 17:8–19.
130.Nawata H, Soen S, Takayanagi R, Tanaka I, Takaoka K, Fukunaga M,
Matsumoto T, Suzuki Y, Tanaka H, Fujiwara S, Miki T, Sagawa A, Nishizawa Y,
Seino Y, Subcommittee to Study Diagnostic Criteria for GlucocorticoidInduced Osteoporosis: Guidelines on the management and treatment of
glucocorticoid-induced osteoporosis of the Japanese Society for Bone and
Mineral Research (2004). J Bone Miner Metab 2005, 23:105–109.
131.National Osteoporosis Society & Royal College of Physicians Guidelines
Working Group for Bone and Tooth Society: Glucocorticoid-induced
osteoporosis: guidelines for prevention and treatment. London: Royal College of
Physicians; 2002.
132.Homik J, Cranney A, Shea B, Tugwell P, Wells G, Adachi R, Suarez-Almazor M:
Bisphosphonates for steroid induced osteoporosis. Cochrane Database Syst
Rev 2000, 2:CD001347.
133.Adachi JD, Bensen WG, Brown J, Hanley D, Hodsman A, Josse R, Kendler DL,
Lentle B, Olszynski W, Ste-Marie LG, Tenenhouse A, Chines AA: Intermittent
etidronate therapy to prevent corticosteroid-induced osteoporosis.
N Engl J Med 1997, 337:382–387.

134.Saag KG, Emkey R, Schnitzer TJ, Brown JP, Hawkins F, Goemaere S,
Thamsborg G, Liberman UA, Delmas PD, Malice MP, Czachur M, Daifotis AG:
Alendronate for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced
osteoporosis. N Engl J Med 1998, 339:292–299.
135.Cohen S, Levy RM, Keller M, Boling E, Emkey RD, Greenwald M, Zizic TM,
Wallach S, Sewell KL, Lukert BP, Axelrod DW, Chines AA: Risedronate
therapy prevents corticosteroid-induced bone loss: a twelve-month,
multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel- group
study. Arthritis Rheum 1999, 42:2309–2318.
136.Wallach S, Cohen S, Reid DM, Hughes RA, Hosking DJ, Laan RF, Doherty SM,
Maricic M, Rosen C, Brown J, Barton I, Chines AA: Effects of risedronate
treatment on bone density and vertebral fracture in patients on corticosteroid
therapy. Calcif Tissue Int 2000, 67:277–285.
137.Reid DM, Devogelaer JP, Saag K, Roux C, Lau CS, Reginster JY, Papanastasiou P,
Ferreira A, Hartl F, Fashola T, Mesenbrink P, Sambrook PN, HORIZON
investigators: Zoledronic acid and risedronate in the prevention and
treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis (HORIZON): a
multicentre, double-blind, double-dummy, randomised controlled trial.
Lancet 2009, 373:1253–1263.
138.Roux C, Reid DM, Devogelaer JP, Saag K, Lau CS, Reginster JY, Papanastasiou P,
Bucci-Rechtweg C, Su G, Sambrook PN: Post hoc analysis of a single IV
infusion of zoledronic acid versus daily oral risedronate on lumbar spine
bone mineral density in different subgroups with glucocorticoid-induced
osteoporosis. Osteoporos Int 2012, 23:1083–1090.
139.Saag KG, Shane E, Boonen S, Marin F, Donley DW, Taylor KA, Dalsky GP,
Marcus R: Teriparatide or alendronate in glucocorticoid induced
osteoporosis. N Engl J Med 2007, 357:2028–2039.

140.Saag KG, Zanchetta JR, Devogelaer JP, Adler RA, Eastell R, See K, Krege JH,
Krohn K, Warner MR: Effects of teriparatide versus alendronate for treating

glucocorticoid-induced osteoporosis: thirty-six–month results of a randomized,
double-blind, controlled trial. Arthritis Rheum 2009, 60:3346–3355.
141.Karras D, Stoykov I, Lems WF, Langdahl BL, Ljunggren Ö, Barrett A, Walsh JB,
Fahrleitner-Pammer A, Rajzbaum G, Jakob F, Marin F: Effectiveness of
teriparatide in postmenopausal women with osteoporosis and glucocorticoid
use: 3-year results from the EFOS study. J Rheumatol 2012, 39:600–609.
142.Cranney A, Welch V, Adachi JD, Homik J, Shea B, Suarez-Almazor ME, Tugwell
P, Wells G: Calcitonin for the treatment and prevention of corticosteroidinduced osteoporosis. Cochrane Database Syst Rev 2000, 2:CD001983.
143.European Medicines Agency: Calcitonin [bulletin]. ; 2013. July 2012 [http://
www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/referrals/
Calcitonin/human_referral_000319.jsp&mid=WC0b01ac0580024e99]
144.Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, Knickerbocker RK, Nickelsen T, Genant HK,
Christiansen C, Delmas PD, Zanchetta JR, Stakkestad J, Glüer CC, Krueger K,
Cohen FJ, Eckert S, Ensrud KE, Avioli LV, Lips P, Cummings SR: Reduction of
vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated
with raloxifene: results from a 3-year randomized clinical trial. Multiple
Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) Investigators. JAMA 1999,
282:637–645.
145.Hofbauer LC, Zeitz U, Schoppet M, Skalicky M, Schüler C, Stolina M,
Kostenuik PJ, Erben RG: Prevention of glucocorticoid-induced bone loss in
mice by inhibition of RANKL. Arthritis Rheum 2009, 60:1427–1437.
146.Dore RK, Cohen SB, Lane NE, Palmer W, Shergy W, Zhou L, Wang H, Tsuji W,
Newmark R, Denosumab RA Study Group: Effects of denosumab on bone
mineral density and bone turnover in patients with rheumatoid arthritis
receiving concurrent glucocorticoids or bisphosphonates. Ann Rheum Dis 2010,
69:872–875.
147.Cummings SR, San Martin J, McClung MR, Siris ES, Eastell R, Reid IR, Delmas P,
Zoog HB, Austin M, Wang A, Kutilek S, Adami S, Zanchetta J, Libanati C,
Siddhanti S, Christiansen C, FREEDOM Trial: Denosumab for prevention of
fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2009,

361:756–765.
148.Papapoulos S, Chapurlat R, Libanati C, Brandi ML, Brown JP, Czerwiński E,
Krieg MA, Man Z, Mellström D, Radominski SC, Reginster JY, Resch H,
Román Ivorra JA, Roux C, Vittinghoff E, Austin M, Daizadeh N, Bradley MN,
Grauer A, Cummings SR, Bone HG: Five years of denosumab exposure in
women with postmenopausal osteoporosis: results from the first two years of
the FREEDOM extension. J Bone Miner Res 2012, 27:694–701.
149.Homik J, Suarez-Almazor ME, Shea B, Cranney A, Wells G, Tugwell P:
Calcium and vitamin D for corticosteroid-induced osteoporosis. Cochrane
Database Syst Rev 2000, 2:CD000952.
150.Institute of Medicine: Dietary reference intakes for calcium and vitamin D.
Washington, DC: The National Academies Press; 2011.
151.Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, Gordon CM, Hanley DA, Heaney RP,
Murad MH, Weaver CM, Endocrine Society: Evaluation, treatment, and
prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice
guideline. J Clin Endocrinol Metab 2011, 96:1911–1930.
152.Ward L, Tricco AC, Phuong P, Cranney A, Barrowman N, Gaboury I, Rauch F,
Tugwell P, Moher D: Bisphosphonate therapy for children and adolescents with
secondary osteoporosis. Cochrane Database Syst Rev 2007, 4:CD005324.
153.Bachrach LK, Ward LM: Clinical review 1: Bisphosphonate use in
childhood osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2009, 94:400–409.
154.Sbrocchi AM, Rauch F, Jacob P, McCormick A, McMillan HJ, Matzinger MA,
Ward LM: The use of intravenous bisphosphonate therapy to treat
vertebral fractures due to osteoporosis among boys with Duchenne
muscular dystrophy. Osteoporos Int 2012, 23:2703–2711.
155.Sbrocchi AM, Forget S, Laforte D, Azouz EM, Rodd C: Zoledronic acid for the
treatment of osteopenia in pediatric Crohn’s disease. Pediatr Int 2010, 52:754–
761.
156.Lai KA, Shen WJ, Yang CY, Shao CJ, Hsu JT, Lin RM: The use of alendronate to
prevent early collapse of the femoral head in patients with non- traumatic

osteonecrosis. A randomized clinical study. J Bone Joint Surg Am 2005,
87:2155–2159.
157.Agarwala S, Shah SB: Ten year followup of avascular necrosis of femoral
head treated with alendronate for 3 years. J Arthroplasty 2011, 26:1128–
1134.