Đánh giá hiệu quả của methotrexat trong điều trị chửa ngoài tử cung chưa vỡ tại khoa sản bệnh viện đa khoa tuyên quang

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ HẰNG

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
VIÊN NÉN TRIMETAZIDIN GIẢI
PHÓNG KÉO DÀI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ KHÓA 2006-2011

HÀ NỘI – 2011


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ HẰNG

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
VIÊN NÉN TRIMETAZIDIN GIẢI
PHÓNG KÉO DÀI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ KHÓA 2006-2011
Người hướng dẫn:
1. GS.TS. Võ Xuân Minh
2. TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên
Nơi thực hiện:
Bộ môn Bào chế
Bộ môn Công nghiệp Dược

HÀ NỘI - 2011

1

LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc của mình tới :
GS. TS. Võ Xuân Minh
TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên
Là thầy cô đã tận tình chỉ bảo và hết lòng giúp đỡ tôi trong suốt quá trình
thực hiện khóa luận, nhờ đó tôi có thể hoàn thành được khóa luận tốt nghiệp
này.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành của mình tới các thầy cô giáo bộ môn
Công nghiệp Dược, các anh chị kỹ thuật viên bộ môn Công nghiệp Dược đã tạo
điều kiện thuận lợi giúp đỡ tôi hoàn thành khóa luận này.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn các thầy cô trong ban giám hiệu, phòng đào
tạo cùng toàn thể các thầy cô, cán bộ trường đại học Dược Hà Nội đã luôn quan
tâm, tận tình dạy dỗ tôi trong suốt những năm tháng học tập và nghiên cứu tại
trường.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn của mình đến gia đình, bạn bè và người
thân đã hỗ trợ và động viên tôi hoàn thành tốt khóa luận này.

Hà Nội, tháng 05 năm 2011
Sinh viên
Nguyễn Thị Hằng


2

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ……………………………………………………………………1
PHẦN 1: TỔNG QUAN ........................................................................................6

1.1.ĐẠI CƯƠNG VỀ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI.....................................6
1.1.1.Khái niệm .......................................................................................................6
1.1.2. Ưu nhược điểm của dạng thuốc tác dụng kéo dài .........................................6
1.1.3. Phân loại ........................................................................................................7
1.1.4. Cấu tạo của hệ cốt tác dụng kéo dài và cơ chế giải phóng ...........................7
1.1.5. Một số tá dược kéo dài dùng trong thực nghiệm ........................................10
1.1.6. Một số vấn đề đánh giá giải phóng dược chất in vitro của thuốc TDKD ...11
1.2. SƠ LƯỢC VỀ TRIMETAZIDIN DIHYDROCLORID ...........................12
1.2.1. Công thức cấu tạo và tính chất lí hóa ..........................................................12
1.2.2. Dược động học ............................................................................................12
1.2.3. Dược lực học ...............................................................................................13
1.2.4. Chỉ định và liều dùng ..................................................................................13
1.2.5. Tác dụng không mong muốn ......................................................................14
1.2.6. Chống chỉ định và tương tác thuốc .............................................................14
1.2.7. Phương pháp định lượng .............................................................................14
1.2.8. Một số chế phẩm chứa trimetazidin tác dụng kéo dài có trên thị trường....16
1.3. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI ..............16
PHẦN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ ......................................................22
2.1. NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...........................22
2.1.1. Nguyên liệu và thiết bị nghiên cứu .............................................................22
2.1.2. Phương pháp nghiên cứu.............................................................................23
2.2. KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT ..........................................29
2.2.1. Xây dựng đường chuẩn biểu thị tương quan giữa hiệu số mật độ quang và
nồng độ dung dịch TRI trong phương pháp đo quang vi sai. ...............................29
2.2.2. Xây dựng đường chuẩn biểu thị tương quan giữa diện tích pic và nồng độ
dung dịch TRI trong phương pháp định lượng bằng HPLC .................................30
2.2.3. Khảo sát độ hòa tan trimetazidin từ viên đối chiếu Vastarel MR 35 mg ....31


3

2.2.4. Khảo sát một số yếu tố ảnh hưởng đến quá trình giải phóng dược chất của
viên nén trimetazidin GPKD ở quy mô phòng thí nghiệm ...................................32
2.2.5. Xây dựng công thức và bước đầu xây dựng tiêu chuẩn bào chế viên nén
trimetazidin GPKD................................................................................................41
2.2.6. Khảo sát mô hình động học giải phóng từ viên nén thực nghiệm ..............45
2.3.

BÀN LUẬN ...............................................................................................46

2.3.1. Về phương pháp định lượng trimetazidin bằng đo quang vi sai. ................46
2.3.2. Về khảo sát các yếu tố ảnh hưởng tới giải phóng trimetazidin trong chế
phẩm. .....................................................................................................................47
2.3.4.

Về mô hình động học giải phóng dược chất của viên TRI GPKD ........49

PHẦN 3: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ................................................................50
3.1. KẾT LUẬN ...................................................................................................50
3.2. ĐỀ XUẤT ......................................................................................................51


4

CHÚ GIẢI CÁC CHỮ VIẾT TẮT
CT

: Công thức

CROS

: Croscarmellose

DCP

: Dicalci phosphat

DĐVN

: Dược điển Việt Nam

ĐC

: đối chiếu

EP

: Dược điển châu Âu

F

: Lực dập viên

GPKD

: Giải phóng kéo dài

HCMC

: Hydroxypropyl methyl cellulose

KLPT

: Khối lượng phân tử

MgS

: Magnesi stearat

TDKD

: Tác dụng kéo dài

TRI

: Trimetazidin dihydroclorid

PVP

: Polyvinyl pyrrolidon

PVP

: Polyvinyl pyrolidon K30

SKD

: Sinh khả dụng

STT

: Số thứ tự

USP

: Dược điển Mỹ


5

ĐẶT VẤN ĐỀ
Đau thắt ngực là một bệnh đặc trưng bởi các cơn đau thắt từng cơn ở vùng
tim, gây ra do sự mất thăng bằng giữa nhu cầu oxy của cơ tim và sự cung cấp không
đủ oxy của mạch vành. Hiện nay trên thế giới cũng như ở Việt Nam, bệnh đau thắt
ngực có xu hướng ngày càng gia tăng. Trong các nhóm thuốc điều trị, trimetazidin
được coi là thuốc điều trị cơ bản chống các cơn đau thắt ngực ở mọi thể bệnh, do có
vai trò bảo vệ trực tiếp tế bào cơ tim khi bị thiếu máu. Ngoài ra, trimetazidin còn
được chỉ định dùng sau nhồi máu cơ tim cấp và điều trị chứng chóng mặt, ù tai do
nguyên nhân hệ mạch, tổn thương mạch máu võng mạc. Trimetazidin là thuốc hấp
thu tốt qua đường uống (sinh khả dụng khoảng 90 %), có độ an toàn cao nên được
chỉ định rộng rãi ở Việt Nam cũng như trên thế giới.
Tuy nhiên, trimetazidin đạt nồng độ tối đa rất nhanh (2 giờ sau khi uống) và thời
gian bán thải ngắn (t 1/2 = 4-5 giờ), với các dạng thuốc quy ước thì nồng độ thuốc
trong máu trước khi uống liều tiếp theo thường thấp và dao động, thuốc phải uống
nhiều lần trong ngày gây khó khăn cho người bệnh.
Trong những năm gần đây, dạng thuốc tác dụng kéo dài đã khắc phục được
những nhược điểm trên của trimetazidin, đồng thời làm tăng sinh khả dụng nâng
cao hiệu quả điều trị bệnh. Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về dạng thuốc tác
dụng kéo dài của trimetazidin. Tuy nhiên, ở Việt Nam các công trình nghiên cứu
còn hạn chế, vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài:“Nghiên cứu bào chế viên nén

Trimetazidin giải phóng kéo dài” với các mục tiêu sau:
1. Khảo sát một số yếu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng dược chất của viên nén
trimetazidin 35 mg giải phóng kéo dài trong 12 giờ.
2. Bước đầu xây dựng công thức và tiêu chuẩn cơ sở cho viên nén bào chế
được.


6

PHẦN 1: TỔNG QUAN
1.1.ĐẠI CƯƠNG VỀ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI
1.1.1.Khái niệm
Thuốc tác dụng kéo dài (TDKD) là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá
trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất
trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều
trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng
cao hiệu quả điều trị của thuốc [2].

Hình 1: Đồ thị giải phóng dược chất từ dạng thuốc tác dụng kéo dài
Trong đó: Cp là nồng độ thuốc trong máu; MEC là nồng độ tối thiểu có tác
dụng điều trị; MTC là nồng độ tối thiểu gây độc.
A: Thuốc quy ước

B : Dạng nhắc lại

C: Dạng giải phóng có kiểm soát

D: Dạng giải phóng kéo dài

1.1.2. Ưu nhược điểm của dạng thuốc tác dụng kéo dài

 Ưu điểm:
- Duy trì được nồng độ điều trị trong một khoảng thời gian dài, cho phép cải thiện
điều trị các bệnh mạn tính hay có cơn bột phát mỗi khi nồng độ dược chất trong
máu hạ thấp.
- Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, đảm bảo được sự tuân thủ của
người bệnh theo chế độ điều trị, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc.


7

- Nâng cao được SKD của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn, triệt để hơn.
- Giảm được lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị, giảm chi phí cho bệnh nhân
[2], [8].
 Nhược điểm
- Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng không mong muốn hay không chịu thuốc
thì không thải trừ ngay thuốc khỏi cơ thể được.
- Thuốc TDKD đòi hỏi kĩ thuật cao. Khi uống, quá trình giải phóng dược chất
trong đường tiêu hóa lại phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố. Do đó nếu có sai sót trong
kĩ thuật bào chế hay những thay đổi sinh học ở cá thể người bệnh đều có thể dẫn
đến những thất bại trong đáp ứng lâm sàng so với ý đồ thiết kế ban đầu.
- Chỉ có một số ít dược chất bào chế được dưới dạng TDKD [2].

1.1.3. Phân loại
Thuốc TDKD có thể được chia thành các loại sau: thuốc giải phóng kéo dài,
thuốc giải phóng có kiểm soát, thuốc giải phóng theo chương trình, thuốc giải
phóng nhắc lại, thuốc giải phóng tại đích. Tuy nhiên, sự phân loại này chỉ mang tính
chất tương đối [2].

1.1.4. Cấu tạo của hệ cốt tác dụng kéo dài và cơ chế giải phóng
Có nhiều phương pháp để kiểm soát giải phóng dược chất như: hệ cốt (cốt thân

nước, cốt sơ nước ăn mòn, cốt trơ khuếch tán), hệ màng bao, màng bán thấm, hệ
hỗn hợp…Trong phạm vi khóa luận này, chúng tôi tập trung vào hệ cốt hòa tan ăn
mòn và hệ cốt trơ khuếch tán.

1.1.4.1. Hệ cốt hòa tan hoặc ăn mòn
 Nguyên tắc cấu tạo: Dược chất được phân tán trong cốt, cốt sẽ hòa tan hoặc ăn
mòn từ từ trong đường tiêu hóa để kéo dài sự giải phóng dược chất [1].


8

Hình 2: Mô hình hệ cốt ăn mòn
 Nguyên liệu tạo cốt
Với cốt thân nước, nguyên liệu tạo cốt là những tá dược có phân tử lượng lớn
trương nở và hòa tan trong nước: HPMC, alginat, gôm xanthan, gôm adragant…[1].
 Quá trình giải phóng dược chất
Sau khi uống, dược chất trong cốt được giải phóng qua các bước sau:
- Cốt thấm nước và hòa tan lớp dược chất trên bề mặt cốt.
- Polyme trương nở tạo thành hàng rào gel kiểm soát quá trình giải phóng dược
chất.
- Môi trường hòa tan khuếch tán qua lớp gel thấm vào trong cốt hòa tan dược chất
và cốt.
- Dung dịch dược chất khuếch tán qua lớp gel ra môi trường bên ngoài.
Như vậy, quá trình giải phóng dược chất của hệ không chỉ phụ thuộc vào sự hòa
tan của cốt mà còn phụ thuộc rất nhiều vào sự khuếch tán dược chất từ lớp gel. Sự
khuếch tán dược chất biểu thị theo phương trình Noyes- Whitney:
dC
D
=
× A × (C s −C )

h
dt

Trong đó: D là hệ số khuếch tán dược chất; h là bề dày khuếch tán; A là diện
tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường hòa tan; C s là nồng độ bão hòa
dược chất; C là nồng độ dược chất trong môi trường [2].
 Phương pháp bào chế
Dược chất được trộn với tá dược, xát hạt, dập thành viên nén [2].
 Một số yếu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng dược chất:
Sự giải phóng dược chất của cốt thân nước chủ yếu phụ thuộc vào bản chất
polyme, tỷ lệ dược chất- tá dược, polyme có độ nhớt càng cao càng làm chậm tốc độ
giải phóng thuốc. Ngoài ra, do sự hút nước của cốt không phụ thuộc vào độ xốp của
cốt mà phụ thuộc chủ yếu vào bản chất polyme, do đó lực nén ít ảnh hưởng đến tốc
độ giải phóng dược chất [2].

1.1.4.2. Hệ cốt trơ khuếch tán
 Nguyên tắc cấu tạo:


9

Dược chất được phân tán vào một cốt trơ xốp, không tan trong đường tiêu hóa,
cốt này đóng vai trò như một bộ khung mang thuốc. Sau khi uống, thuốc giải phóng
khỏi cốt bằng cách khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hóa và cốt được đào thải nguyên
vẹn ra ngoài [2].
 Nguyên liệu tạo cốt
Là các polyme không tan trong nước như ethyl cellulose, polyvinyl clorid,
polyme methyl methacrylat…Đồng thời người ta còn dùng một số tá dược vô cơ
như dicalci phosphat, calci sulfat…Ngoài ra, có thể thêm các chất diện hoạt để tăng
tính thân nước của bề mặt cốt, các chất tan trong nước để tạo ra các kênh khuếch tán

mới cho cốt sau khi các chất này bị hòa tan [2].
 Quá trình giải phóng dược chất:
Quá trình giải phóng dược chất của hệ xảy ra theo các bước sau:
- Cốt thấm vào môi trường khuếch tán, hòa tan lớp dược chất ở bề mặt hệ
- Dung môi (dịch tiêu hóa) thấm sâu vào phía trong cốt thông qua hệ thống vi mao
quản của cốt, tiếp tục hòa tan các lớp dược chất nằm sâu trong cốt.
- Dung dịch dược chất khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hóa.
- Cốt đã giải phóng hết dược chất và được đào thải ra khỏi đường tiêu hóa.
Đặc điểm giải phóng dược chất của hệ cốt trơ khuếch tán:
Theo Higuchi, lượng dược chất được giải phóng trên một đơn vị diện tích từ cốt
có hình trụ dẹt được mô tả bởi phương trình:
M = [C s D m x (2C o – C s ).t] 1/2
Trong đó: C s là lượng thuốc có trong đơn vị thể tích của cốt; C o là nồng độ bão
hòa của dược chất; D m là hệ số khuếch tán của dược chất trong cốt.
Khác với các hệ khác, hệ cốt khi giải phóng dược chất các thông số của quá
trình khuếch tán luôn bị thay đổi: tổng diện tích bề mặt khuếch tán giảm dần, chiều
dài lớp khuếch tán tăng dần từ ngoài vào trong lòng cốt. Do vậy, sự giải phóng phụ
thuộc vào hình dạng của hệ và khó đạt được tốc độ hằng định. Tốc độ giải phóng
thuốc từ hệ cốt trơ tỉ lệ thuận với căn bậc hai của thời gian, đây là sự phụ thuộc
tuyến tính không tuân theo định luật bậc không. Cốt trơ thường không giải phóng
hết hoàn toàn dược chất.


10

 Phương pháp bào chế
Hệ cốt được bào chế tạo dưới dạng hạt, pellet để đóng nang hay dập viên hoặc
dưới dạng viên nén dập thẳng [2].
 Các yếu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng dược chất từ cốt trơ khuếch tán:
- Bản chất của dược chất, cấu trúc hóa học, độ tan, kích thước tiểu phân phân tán,

nồng độ phân tán trong cốt.
- Bản chất của cốt: loại nguyên liệu tạo cốt, hình dáng, khối lượng cốt, mật độ và
kích thước hệ thống vi mao quản (tức là độ xốp của cốt), tỷ lệ dược chất – tá dược.
- Bản chất và lượng dung môi tạo hạt, phương pháp tạo hạt, phân bố kích thước hạt,
lực dập viên, công thức viên [2].

1.1.5. Một số tá dược kiểm soát giải phóng dùng trong thực nghiệm
1.1.5.1. Hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC)
 Cấu trúc phân tử và đặc điểm lí hóa
- HPMC là một dẫn chất của cellulose có KLPT từ 10 000 – 1500 000.
- HPMC là tá dược tương đối ổn định, không mùi, không vị, màu trắng hoặc trắng
ngà, hút ẩm nhẹ.
- HPMC ổn định ở pH 3-11, và chuyển dạng sol-gel khi đun nóng hoặc làm lạnh,
điểm gel phụ thuộc vào loại HPMC và nồng độ sử dụng (thường là 50-90oC).
- HPMC hòa tan trong nước lạnh tạo dung dịch keo nhớt. Dựa vào độ nhớt của
dung dịch HPMC 2% (kl/ kl) trong nước đo ở nhiệt độ 20oC , HPMC được chia
thành nhiều loại : HPMC K4M (4000 mPas), HPMC K15M (15000 mPas), HPMC
E15 (15 mPas)…Trên thị trường có một số loại HPMC với tên thương mại như
Pharmacoat (Shin Etsu- Nhật), Methocel (Colorcon)...[3], [11].
 Ứng dụng trong bào chế thuốc
HPMC được sử dụng rộng rãi trong ngành dược vì nó không độc, tương đối rẻ,
lại có nhiều độ nhớt khác nhau, được sử dụng với nhiều vai trò khác nhau (tá dược
bao, tá dược dính, tá dược kiểm soát giải phóng, chất nhũ hóa, chất làm tăng độ
nhớt…). HPMC có độ nhớt cao thường sử dụng làm tá dược kiểm soát giải phóng
với tỷ lệ là 10-80% so với khối lượng viên (kl/kl) [11].


11

1.1.5.2. Dicalci phosphat (DCP)

 Cấu trúc và đặc điểm lí hóa
- Công thức hóa học là CaHPO 4 có KLPT là 136,06.
- Là tá dược vô cơ bền về mặt lí hóa, không mùi, không vị, không độc, không gây
kích ứng, không hút ẩm, trơn chảy tốt. Độ trơn chảy là 27,3 g/s (Di-tab) và 11,4 g/s
(Emcompress). DCP thực tế không tan trong ethanol, ether và nước, tan trong các
acid loãng.
- DCP có tính kiềm nhẹ (pH 7,0 – 7,3) do đó không dùng cho các dược chất không
bền trong môi trường kiềm. Ở đường tiêu hóa, tá dược này có thể tạo phức làm
giảm hấp thu một số dược chất như tetracyclin, phenytoin…[2], [11]
 Ứng dụng trong bào chế thuốc
- DCP được sử dụng rộng rãi trong các sản phẩm bào chế bởi đặc tính chịu nén và
trơn chảy tốt. Viên dập với DCP có độ bền cơ học cao, rã chậm. Trong các công
thức viên nén, DCP thường có vai trò là tá dược độn. Ngoài ra, DCP còn đóng vai
trò là nguyên liệu tạo cốt trơ khuếch tán, thường được bào chế theo phương pháp
dập thẳng.
- Có 2 loại DCP được sử dụng rộng rãi trong bào chế là: DCP mịn (Emcompress)
được sử dụng trong các công thức tạo hạt ướt và tạo hạt khô; DCP thô (Di- tab)
được sử dụng trong các công thức dập thẳng [1], [2].

1.1.6. Một số vấn đề đánh giá giải phóng dược chất in vitro của thuốc
TDKD
Trong những năm 1960-1970, có nhiều công trình nghiên cứu sinh dược học đã
chỉ ra rằng, tác dụng sinh học của thuốc phụ thuộc vào khả năng hòa tan của dược
chất từ dạng bào chế. Các thuốc TDKD sử dụng qua đường uống thường được bào
chế dưới dạng viên nén hay nang cứng. Đặc điểm khác nhau quan trọng nhất giữa
hai dạng bào chế quy ước và dạng TDKD là ở tốc độ giải phóng dược chất. Với
dạng bào chế quy ước, một tiêu chuẩn giới hạn về độ hòa tan có thể áp dụng cho
nhiều chất, hay nhiều dạng bào chế. Nhưng đối với dạng bào chế TDKD, do khi chế

12

tạo nhà sản xuất đã thiết lập cho sản phẩm của mình một tốc độ giải phóng dược
chất riêng nên mỗi chế phẩm đều phải có tiêu chuẩn thử riêng.
Ý nghĩa quan trọng nhất của việc nghiên cứu và đánh giá tốc độ giải phóng in
vitro là cơ sở định hướng trong nghiên cứu công thức, phương pháp sản xuất và sau
khi sản phẩm lưu hành trên thị trường, nó trở thành tiêu chuẩn đánh giá sự đồng đều
trong cùng một lô và giữa các lô mẻ sản xuất.
USP 23 mô tả 7 loại thiết bị để đánh giá độ hòa tan cho các loại chế phẩm khác
nhau, trong đó có 4 loại có thể sử dụng cho các dạng bào chế TDKD dùng theo
đường uống [8].

1.2. SƠ LƯỢC VỀ TRIMETAZIDIN DIHYDROCLORID
1.2.1. Công thức cấu tạo và tính chất lí hóa
 Công thức cấu tạo và tên khoa học

- Tên khoa học: 1-(2,3,4-Trimethoxybenzyl)piperazine dihydroclorid.
- Công thức phân tử: C 14 H 22 N 2 O 3 . 2HCl.
- Khối lượng phân tử: M=339,3 [12], [14].
 Tính chất lí hóa:
- Trimetazidin dihydroclorid tồn tại dưới dạng bột kết tinh có màu trắng hoặc
trắng ngà, hút ẩm nhẹ. Tan rất tốt trong nước, acid formic, methanol, tan nhẹ trong
ethanol, thực tế không tan trong ether.
- Dung dịch trimetazidin dihydrochlorid trong nước (tỉ lệ 1:20) có pH=2,2-3,3.
- Nhiệt độ nóng chảy: 227oC.
- Hấp thụ tử ngoại ở λ max = 267-271nm [17], [31].

1.2.2. Dược động học
Trimetazidin khi uống được hấp thụ rất nhanh và đạt nồng động đỉnh trong
huyết tương khoảng 2 giờ kể từ khi uống. Nồng độ tối đa của thuốc trong huyết

13

tương sau khi dùng một liều duy nhất trimetazidin 20 mg đạt khoảng 50 ng/ml.
Thuốc khuếchh tán tốt trên các mô với thể tích phân bố là 4,8 lít/kg. Thuốc liên kết
với protein huyết tương với tỉ lệ thấp, giá trị đo được in vitro là 16 %. Trimetazidin
được thải trừ nhanh, chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng chưa chuyển hóa, với thời
gian bán thải là 4-5 giờ [4], [5].

1.2.3. Dược lực học
Trên tim: Thuốc có tác dụng bảo vệ tế bào cơ tim khi bị thiếu máu do duy trì
chuyển hóa năng lượng, bảo vệ chức năng của ty lạp thể để cung cấp ATP cho
chuyển hóa tế bào, cho các bơm ion ở màng tế bào hoạt động. Do đó, trimetazidin
làm hạn chế nhiễm acid lactic cơ tim và tác hại của gốc tự do trong tế bào, kéo dài
được thời gian chịu đựng thiếu oxy của cơ tim. Hiệu lực của trimetazidin về giảm số
cơn đau và tăng khả năng gắng sức của cơ thể tương tự như nifedipin và
propranolol.
Trên mắt và tai: Cải thiện hoạt động của võng mạc và làm tăng thính lực.
Những nghiên cứu có đối chứng trên bệnh nhân bị đau thắt ngực cho thấy TRI
làm tăng khả năng gắng sức của mạch vành ngay từ ngày thứ 15 điều trị:
- Làm giảm những thay đổi đột ngột về huyết áp khi gắng sức mà không làm thay
đổi nhiều tần số tim.
- Làm giảm rõ rệt tần suất các cơn đau thắt ngực và như vậy giảm nhu cầu về
nitroglycerin sử dụng [4], [5].

1.2.4. Chỉ định và liều dùng
 Chỉ định
- Điều trị dự phòng cơn đau thắt ngực ở các thể bệnh
- Điều trị chứng chóng mặt, tổn thương mạch máu võng mạc [4].

 Liều dùng
Liều thông thường 40 mg hoặc 60 mg trong 24 giờ
- Dạng viên bao 20 mg: Uống 1 viên/lần, 2-3 lần/ngày, uống cùng bữa ăn.
- Viên dạng MR 35 mg: Uống 1 viên/lần, 2 lần/ngày, uống cùng bữa ăn.
- Dạng siro 20 mg/ml: Uống bằng bơm hút định liều 20 giọt/lần (1 ml/lần), 2-3
lần/ngày, uống cùng bữa ăn [5].


14

1.2.5. Tác dụng không mong muốn
Tác dụng không mong muốn của TRI là hiếm gặp (ADR < 1/1000) chủ yếu là
rối loạn tiêu hóa: buồn nôn, nôn. Xử lí ADR bằng cách uống thuốc vào bữa ăn [5].

1.2.6. Chống chỉ định và tương tác thuốc
 Chống chỉ định:
Thuốc chống chỉ định trong các trường hợp mẫn cảm hoặc không dung nạp với
trimetazidin. Khi dùng cho phụ nữ mang thai hoặc đang cho con bú, nên cân nhắc
giữa hiệu quả và hậu quả. Chưa có đủ bằng chứng lâm sàng để loại trừ nguy cơ gây
dị tật thai nhi, tốt nhất không dùng trimetazidin trong khi mang thai [5], [6].
 Tương tác thuốc
Hiện nay chưa thấy có tương tác của trimetazidin với thuốc nào. TRI không phải
là một thuốc gây cảm ứng, cũng không phải là một thuốc gây ức chế enzym chuyển
hóa thuốc ở gan và như vậy có nhiều khả năng trimetazidin không tương tác với
nhiều thuốc chuyển hóa ở gan. Dù sao vẫn cần thận trọng theo dõi khi phối hợp với
một thuốc khác [5], [6].

1.2.7. Phương pháp định lượng
 Định lượng nguyên liệu
Theo dược điển Anh (BP 2008) và dược điển châu Âu (EP 6.0) trimetazidin

được định lượng theo phương pháp chuẩn độ đo thế bằng dung dịch AgNO 3 0,1M
[12], [14].
Theo dược điển Hàn (KP 2007) quy định trimetazidin được định lượng theo
phương pháp acid-base trong dung môi acid acetic băng, với dung dịch chuẩn độ là
acid HClO 4 0,1 M [17].
 Định lượng trimetazidin trong chế phẩm
Simmy O. và cộng sự [23] đã nghiên cứu phương pháp sắc ký lớp mỏng hiệu
nâng cao pha đảo (HPTLC) để định lượng trimetazidin dihydroclorid dạng nguyên
liệu và chế phẩm bào chế. Pha động gồm n- butanol : nước : methanol : amoniac
(20%) với tỉ lệ 2 : 0,2 : 0,2 : 2. Bước sóng phát hiện là 254 nm. Đường cong hiệu
chuẩn của trimetazidin hydroclorid trong methanol có độ tuyến tính trong khoảng
400– 2400 ng. Giới hạn phát hiện và giới hạn định lượng tương ứng là 50 ng và 80


15

ng. Tỷ lệ thu hồi là 98– 100%. Phương pháp này đã được sử dụng để phân tích
trimetazidin trong cả dạng viên quy ước và pellet kiểm soát giải phóng.
Cũng theo một nghiên cứu khác của Simmy O. và cộng sự [22] đã nghiên cứu
phương pháp sắc ký lỏng pha đảo để định lượng trimetazidin dihydroclorid và tạp
phân hủy. Pha động gồm: nước: acetonitril: triethylamin (90: 10: 0,1, v/v/v) được
điều chỉnh với acid phosphoric đến pH 3,3. Cột C18, tốc độ dòng 1,0 ml/phút, dược
chất và tạp phân hủy được phát hiện ở bước sóng 270 nm. Khoảng tuyến tính của
trimetazidin dihyroclorid trong methanol từ 500-3000 ng/ml, tỷ lệ thu hồi: 98100%.
Naushad M.A. và cộng sự [21] đã nghiên cứu phương pháp HPLC để định
lượng trimetazidin là cả dạng nguyên liệu và các chế phẩm bào chế. Pha động bao
gồm: Nước : Methanol : Triethylamin theo tỉ lệ 75:25:0,1 (v/v/v) và điều chỉnh pH
= 3,3 bằng acid phosphoric. Tốc độ dòng: 1,0 ml/phút. Bước sóng phát hiện: 232
nm. Hệ này cho 1 peak có thời gian lưu là 3,375 ± 0,04 phút. Khoảng tuyến trong
khoảng nồng độ từ 5- 90µg/m (hệ số r = 0,997). Phương trình hồi quy tuyến tính thu

được là Y = 35362 X- 8964,2. Giới hạn phát hiện (LOD) và giới hạn định lượng
(LOQ) được tìm thấy là 3,6 và 10,9 µg/ml.
Adriana A. C. và cộng sự [9] đã nghiên cứu phương pháp đo quang dựa vào
phản ứng thế ái nhân của TRI với 2,4-dinitro fluorobenzen với mục đích xây dựng
một quang phổ mới để định lượng trimetazidin trong các chế phẩm bào chế. Tác giả
đã nghiên cứu các điều kiện vật lí và hóa học của phản ứng, xác định được λ max
=385 nm, khoảng nồng độ tuyến tính là 0,4-2,56 μg/ml, đánh giá ảnh hưởng của
nồng độ của chất phản ứng, pH, nhiệt độ, tỷ lệ các chất trong phản ứng. Phương
pháp đã được thẩm định đạt yêu cầu về độ đúng, độ chính xác, khoảng tuyến tính.
Giới hạn phát hiện (LOD) và giới hạn định lượng (LOQ) được tìm thấy lần lượt là
12,714 ng/mL và 38,528 ng/mL.
Ngoài ra, có thể định lượng trimetazidin trong viên nén bằng phương pháp đo
quang vi sai trong môi trường đệm phosphat pH 6,8.


16

1.2.8. Một số chế phẩm chứa trimetazidin tác dụng kéo dài có trên thị trường
Dạng
bào chế
Viên
quy ước

Viên
GPKD

Tên biệt dược
Angidie
Antavas
Vastarel

Cardimax-20
Neotazin
Trimetazidin
Trimetazidine
Winthrop
Trimetazidin
Stada
Vasranta
Vosfarel
Vashasan 20

Hàm
lượng
20 mg

Hãng sản xuất

20 mg
20 mg
20 mg
20 mg
20 mg
20 mg

Synmedic Laboratories (Ấn Độ)
Dae Hwa Pharm Co., Ltd (Hàn Quốc)
Les Laboratories Servier Industrie (Pháp)
USV Limited India (Ấn Độ)
Ampharco U.S.A (Mỹ)
CTCP dược phẩm Khánh Hòa

Công ty liên doanh dược phẩm SanofiSynthelabo Việt Nam

20 mg
20 mg
20 mg
20 mg

20 mg
Vastec 20
Vastarel MR
35 mg
Cardimax SR
60 mg
VasHasan MR 35 mg
Vaspycar MR
Neotazin MR
Vosfarel MR

35 mg
35 mg
35 mg

Công ty liên doanh TNHH Stada Việt Nam
CTCP hóa-dược phẩm Merkopharm
CTCP xuất nhập khẩu y tế Domesco
Công ty liên doanh Việt- Đức Hasan
Derpharma
CTCP dược phẩm Hậu Giang
Les Laboratories Servier Industrie (Pháp)
USV Limited- India (Ấn Độ)

Công ty liên doanh Việt- Đức Hasan
Derpharma
CTCP Pymepharco
Ampharco U.S.A (Mỹ)
CTCP xuất nhập khẩu y tế Domesco

1.3. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI
 Viên nén trimetazidin GPKD
- Krishnaiah Y.S.R. và cộng sự [18] đã nghiên cứu bào chế viên nén
trimetazidin dihydroclorid 3 lớp kiểm soát giải phóng với hệ cốt chứa gôm guar.
Viên nén được bào chế như sau: Tạo hạt 3 công thức có chứa gôm guar với tỉ lệ là
30% (M1); 40% (M2) và 50% (M3) bằng phương pháp xát hạt ướt với tá dược dính
là hồ tinh bột. Viên nén 3 lớp tạo ra do dập hạt M1, M2 hoặc M3 làm lớp giữa và
200 mg hạt gôm guar làm 2 lớp ngoài kéo dài giải phóng dược chất tương ứng chứa
65% gôm guar tạo mẫu viên T1M1, T1M2, T1M3; 75% gôm guar tạo mẫu viên
T2M1, T2M2, T2M3; hạt chứa 85% gôm guar tạo mẫu viên T3M1, T3M2, T3M3.


17

Viên nén tạo ra được đánh giá độ cứng, độ dày, đồng đều hàm lượng và nghiên cứu
giải phóng dược chất in- vitro. Lượng trimetazidin dihydroclorid giải phóng từ viên
cốt 3 lớp ở các thời điểm khác nhau được định lượng bằng phương pháp HPLC.
Kết quả nghiên cứu cho thấy: Mẫu viên T3M3 cho giải phóng đạt theo yêu cầu lý
thuyết cho viên chỉ định dùng 2 lần/ngày. Mẫu viên T3M3, khi nghiên cứu lão hóa
cấp tốc ở điều kiện 400C, độ ẩm 75% trong 6 tháng, không có sự thay đổi về vật lý,
hàm lượng dược chất hay mô hình giải phóng. Nghiên cứu DSC cho thấy không có
sự tương tác nào giữa trimetazidin dihydroclorid và gôm guar hoặc tá dược khác
trong công thức. Tác giả kết luận: Gôm guar sử dụng trong viên nén 3 lớp là một
chất mang tiềm năng để thiết kế dạng thuốc kiểm soát giải phóng đường uống đặc

biệt là các chất dễ tan trong nước như trimetazidin dihydroclorid.
- Marikanti K.R. và cộng sự [19] đã nghiên cứu bào chế viên nén trimetazidin
dihydroclorid với hệ cốt chứa polysaccharid với tỷ lệ 14-38% để kiểm soát giải
phóng. Viên nén được bào chế bằng phương pháp dập thẳng với khối lượng trung
bình là 210 mg với chày Ф= 8 mm và được bao phim bằng một lớp polyme bảo vệ.
6 công thức được bào chế sử dụng các tá dược là: polysaccharid (PS), dicalci
phosphat, polyethylen oxid (PEO), Aerosil, magnesi stearat với các tỷ lệ khác nhau.
Chế phẩm tạo thành được đánh giá giải phóng in vitro từ 30 phút đến 10 giờ bằng
thiết bị USP II (cánh khuấy) trong 900 ml môi trường acid HCl 0,1 N pH 1,2 ở nhiệt
độ 37± 0,5oC và định lượng dược chất giải phóng bằng phương pháp HPLC.
Kết quả nghiên cứu cho thấy công thức F6 có tỷ lệ PS/PEO là 1,08 : 2 sau 10
giờ giải phóng 100% dược chất, hệ số tương đồng của F6 so với chế phẩm trên thị
trường đạt f 2 =70. Tác giả kết luận: khi phối hợp polysaccharid và polyethylen oxid
ở tỷ lệ phù hợp có khả năng kiểm soát giải phóng dược chất thành công cho viên
nén trimetazidin GPKD.
- Gidwani và cộng sự [15] đã nghiên cứu thành công viên nén trimetazidin giải
phóng kéo dài hệ cốt. Sử dụng nguyên liệu tạo keo, sử dụng các polyme sơ nước
kết hợp hoặc không kết hợp với một tá dược sơ nước khác để kéo dài giải phóng
trimetazidin trong 24 giờ với liều chỉ định chứa 60 mg trimetazidin dihyroclorid.
Các nguyên liệu tạo keo như: hydroxy propyl methylcellulose (ví dụ Methocel),


18

hydroxyl propylcellulose (ví dụ Klucel), polyethylene oxid, natri cacboxy
methylcellulose, kali alginat, calci alginat, propylen glycol alginat, acid alginic,
polyvinyl alcohol, povidon, gôm guar, gôm xanthan…Các tá dược sơ nước như:
acid stearic, glycerylmonostearat, glycerylmonooleat, microcrystallin wax, stearyl
alcohol, cetyl alcohol, cetostearyl alcohol, sáp, polyvinyl alcohol, bột polyethylen,
polyvinyl clorid, shellac... Các tá dược độn như: lactose, dibasic calci phosphat,

tribasic calci phosphat, calci carbonat, lactose... Các tá dược dính như: polyvinyl
pyrrolidon, gelatin, gôm acacia, Klucel EF, natri cacboxy methyl cellulose. Tá dược
trơn như: Aerosol, talc, magnesi stearat, kẽm stearat.
Viên nén được bào chế như sau: trộn khô dược chất và các thành phần khác, tạo
hạt với polyme bằng kỹ thuật tạo hạt nóng chảy sử dụng máy tạo hạt cao tốc có hai
vỏ gia nhiệt ở nhiệt độ từ 60-800C, sau đó làm nguội khối hạt đến nhiệt độ phòng.
Khối hạt thu được tiếp tục tạo hạt với dung dịch tá dược dính trong dung môi hữu
cơ hoặc nước, sấy khô hạt, lựa chọn hạt có kích thước khoảng từ 100 µm- 1,0 mm
bằng cách nghiền và rây. Hạt được trộn với tá dược trơn và đem dập viên. Viên nén
được bao phim bảo vệ. Các mẫu viên được nghiên cứu giải phóng dược chất in vitro
12 giờ và sinh khả dụng in vivo tác dụng 24 giờ.
- Huet và cộng sự [27] nghiên cứu bào chế dạng cốt giải phóng kéo dài của
trimetazidin chỉ định dùng đường uống. Nghiên cứu viên nén trimetazidin 35 mg sử
dụng các tá dược dẫn chất của cellulose như hydroxypropyl methylcellulose (loại
100000 cp; 1000 cp; 100 cp), polyvidon, calci hydroxyphosphat, magnesi stearat,
silic colloid. Các mẫu viên cho giải phóng dược chất in vitro 12 giờ.
- Huet và cộng sự [29] đã nghiên cứu bào chế viên nén TDKD trimetazidin 80
mg. Viên nén được bào chế với hệ cốt trơ là calci hydrophosphat kiểm soát giải
phóng, sau đó bao màng ethylcellulose với chất hóa dẻo là acetyltributylcitrat cũng
góp phần kéo dài giải phóng dược chất hoặc sử dụng dạng hỗn dịch nước Aquacoat
với dibutyl sebacat làm chất hóa dẻo.
- Varshney và cộng sự [25] đã nghiên cứu thành công viên nén TRI TDKD chỉ
định 1 lần/ngày. Công thức bào chế gồm dược chất (5-50%), một polyme kị nước
kiểm soát giải phóng (20- 60%) kết hợp với một hoặc nhiều polyme trương nở tạo


19

gel hoặc polyme kị nước khác (7-60%), các tá dược cần thiết khác. Polyme kị nước
sử dụng: ethyl cellulose, cellulose acetat, poly vinyl acetat, polyme của acrylat hoặc

methacrylat; polyme trương nở tạo gel có thể: hydroxy propyl methylcellulose,
hydroxy propyl cellulose, hydrdroxypropyl ethyl cellulose, gôm, tinh bột, alginat,
gelatin, polyethylen oxid…
Viên nén được bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt hoặc dập thẳng và được
bao phim bảo vệ. Chế phẩm tạo ra được đánh giá giải phóng in vitro bằng thiết bị
USP I, tốc độ 100 vòng/phút, thể tích 500 ml dung dịch đệm phosphat pH 6,8 ở
37oC trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 và đạt yêu cầu không dưới 75% dược
chất giải phóng sau 16 giờ.
- Pareckh D. và cộng sự [24] đã nghiên cứu xây dựng và đánh giá viên nén
TDKD trimetazidin với tá dược là các polyme. Các polyme được sử dụng là HPMC,
sáp (Compritol ATO 888 và Precirol ATO 5), gôm xanthan. Viên nén được bào chế
như sau: Chuẩn bị hỗn hợp bột cho các công thức khác nhau như sau: Sử dụng 3
loại HPMC là HPMC K4M, K15M, K100M với tỉ lệ khác nhau (10%, 20%, và 30%
so với tổng khối lượng viên), gôm xanthan sử dụng ở cùng một tỉ lệ. Tạo hạt bằng
cách trộn hỗn hợp với tá dược đun chảy Compritol hoặc Precirol được sử dụng với
tỉ lệ tương ứng là 1:1, 1:2 và 1:3 (dược chất: polyme) hoặc hỗn hợp đồng thời gồm
Compritol và Precirol theo tỉ lệ dược chất: Compritol: Precirol trộn với nhau theo tỉ
lệ 1:1:1, 1:1:2, 1:2:1. Hỗn hợp bột này sau đó đem dập trên máy dập viên quay tròn
với các tá dược cần thiết. Các viên sau đó được đánh giá độ cứng, bề dày, đồng đều
khối lượng, và xác định % giải phóng TRI trong 12 giờ với thiết bị thử USP II trong
dung dịch đệm phosphat 7,4 tốc độ 75 vòng/phút, nhiệt độ là 37 ± 0,5oC, định lượng
TRI giải phóng bằng phương pháp đo quang tại bước sóng 270,5 nm.
Kết quả nghiên cứu cho thấy: HPMC K15M (30%), HPMC K100M (20%),
Compritol (1:2), Precirol (1:1), hỗn hợp Compritol và Precirol (1:1:2) và gôm
xanthan (20%) đều có thể làm chậm sự giải phóng TRI lên tới 24 giờ. Nghiên cứu
IR cho thấy không có sự tương tác nào giữa TRI và polyme và tá dược sử dụng. Tác
giả kết luận: HPMC, Compritol ATO 888, Precirol ATO 5 và gôm xanthan có thể
được sử dụng để bào chế viên nén TRI TDKD.

20

 Pellet trimetazidin GPKD:
- Antarkar và cộng sự [10] nghiên cứu sản xuất dạng thuốc chứa pellet TRI
GPKD với liều 60 mg, chỉ định đường uống 1 lần/ngày. Pellet nhân TRI được bào
chế theo phương pháp bồi dần từng lớp dược chất từ dung dịch nước chứa dược
chất và tá dược dính, tá dược chống dính và tá dược trơn lên nhân trơ (hạt đường),
sau đó pellet nhân được bao màng kiểm soát giải phóng với một hoặc hỗn hợp nhiều
polyme không tan trong nước trong thiết bị bao tầng sôi, chất hóa dẻo được lựa
chọn như triacetin và triethylcitrat. Các pellet này có thể đóng trong cỡ nang số 3,
với hàm lượng dược chất 60 mg/nang, thuận tiện cho người sử dụng. Ưu điểm của
dạng thuốc này là cho nồng độ thuốc trong máu ổn định, có hiệu quả điều trị tốt khi
sử dụng 1 lần/ngày, chống lại sự bùng liều, giải phóng không phụ thuộc pH ở in
vitro ít nhất 8-10 giờ.
- Huet và cộng sự [30] nghiên cứu bào chế dạng thuốc GPKD của trimetazidin
liều 80 mg chỉ định đường uống. Bào chế pellet TRI bằng phương pháp đùn- tạo
cầu. Công thức gồm TRI và cellulose vi tinh thể, ủ ẩm bằng nước để tạo pellet nhân,
sau đó bao màng kiểm soát giải phóng bằng ethylcellulose, chất hóa dẻo
acetyltributylcitrat.


Một số nghiên cứu khác về viên nén TDKD sử dụng tá dược là HPMC
K4M

- Anroop B. Nair và cộng sự [20] nghiên cứu bào chế viên nén enalapril TDKD
với tá dược là 2 loại HPMC (K100 và K4M) làm tá dược kiểm soát giải phóng.
Viên nén được bào chế bằng phương pháp dập thẳng, với 4 công thức khác nhau
như sau Enalapril (40mg), HPMC K100/HPMC K4M theo tỉ lệ 25:5; 5:25;
25:15;15:25 (mg/viên), tá dược khác (lactose phun sấy, MgS, PVP K30).
Kết quả cho thấy: Cả 4 công thức đều cho đạt yêu cầu về kiểm soát giải phóng

enalapril với hệ số r2 cao, sơ đồ giải phóng tuân theo mô hình động học bậc O và
mô hình giải phóng của Higuchi. CT 4 với tỉ lệ HPMC K100/HPMC K4M (25mg:
15mg) đạt % giải phóng là 2,97 mg/giờ trong vòng 14 giờ. Tác giả kết luận: Sử
dụng HPMC với nhiều loại khác nhau làm giảm nồng độ sử dụng khi dùng một
mình mà vẫn tạo được dạng cốt kiểm soát tốt giải phóng enalapril maleat.


21

- Dabbagh A. M. và cộng sự [13] nghiên cứu bào chế viên nén propranolol
TDKD với hệ cốt sử dụng tá dược là natri carboxymethy cellulose (NaCMC) và
HPMC K4M theo các tỷ lệ khác nhau. Viên nén được bào chế bằng phương pháp
xát hạt ướt và tiến hành thử hòa tan theo USP 22. Kết quả nghiên cứu cho thấy có
thể sử dụng NaCMC và HPMC K4M theo các tỷ lệ khác nhau làm tá dược kiểm
soát giải phóng trong viên nén propranolol TDKD hệ cốt.


22

PHẦN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
2.1. NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1.1. Nguyên liệu và thiết bị nghiên cứu
 Nguyên liệu hóa chất:
Bảng 1. Nguyên liệu và hóa chất nghiên cứu
STT
1
2
3
4
5

6
7
8
9
10

Nguyên liệu
Trimetazidin dihydroclorid
HPMC K4M
Dicalci phosphat
Aerosil
Magnesi stearat
Polyvinyl pyrolidon K30
Ethanol 96o
Kali dihydro phosphat
Natri hydroxyd
Nước cất

Nguồn gốc
Ấn Độ
Mỹ
Mỹ
Trung Quốc
Trung Quốc
Trung Quốc
Việt Nam
Trung Quốc
Trung Quốc
Việt Nam

Tiêu chuẩn
TCNSX
TCNSX
TCNSX
DĐVN IV
DĐVN IV
DĐVN IV
DĐVN IV
DĐVN IV
DĐVN IV
DĐVN IV

Viên đối chiếu: Vastarel MR sản xuất bởi công ty Les Laboraroires Servier
(Pháp). Số lô 869483 VN 7243-08, hạn dùng 07/2013.
 Thiết bị nghiên cứu
Bảng 2. Thiết bị nghiên cứu.
STT
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13

14

Thiết bị
Máy dập viên UNICAM
Máy thử độ hòa tan ERWERKA DT 60
Máy siêu âm ELAMA LC60H
Máy dập viên quay tròn ZPW21A
Máy đo độ cứng của viên nén ERWEKA
Tủ sấy MEMMERT
Cân phân tích METTLER TOLEDO
Máy đo độ mài mòn ERWEKA TA 10
Máy đo quang phổ UV-VIS Cary 100 Varian
Cân kĩ thuật SATORIUS
Cân xác định hàm ẩm SATORIUS MA
Máy đo độ trơn chảy ERWEKA GMF
Máy đo tỷ trọng biểu kiến ERWEKA SVM
Máy HPLC SHIMADZU MQ 022

Nguồn gốc
Đức
Đức
Đức
Trung Quốc
Đức
Đức
Thụy Sĩ
Đức
Mỹ
Đức
Đức

Đức
Đức
Đức


23

2.1.2. Phương pháp nghiên cứu
2.1.2.1. Phương pháp bào chế viên nén
 Thành phần cơ bản và vai trò các thành phần.
Dựa vào một số tài liệu tham khảo chúng tôi đã lựa chọn các tá dược sau để
nghiên cứu bào chế viên nén trimetazidin GPKD.
- Trimetazidin dihydroclorid: Dược chất
- HPMC K4M: Tá dược kiểm soát giải phóng TRI theo cơ chế trương nở tạo hàng
rào gel, làm chậm tốc độ giải phóng dược chất.
- Dicalci phosphat: Tá dược độn đảm bảo khối lượng viên đồng thời kiểm soát giải
phóng dược chất theo cơ chế tạo hệ cốt trơ không tan, làm chậm tốc độ giải phóng
dược chất.
- Avicel PH 101: Tá dược rã theo cơ chế trương nở tạo kênh dẫn giúp giải phóng
dược chất từ trong ra ngoài.
- Aerosil và magnesi stearat: Tá dược trơn nhằm cải thiện độ trơn chảy của khối hạt,
giảm ma sát, chống dính chày cối, làm bề mặt viên bóng đẹp.
- Polyvinyl pyrolidon K30: Tá dược dính để tạo hạt.
- Ethanol 96o: Dung môi hòa tan PVP làm dung dịch tá dược dính tạo hạt.
 Quy trình bào chế
Viên nén TRI được bào chế theo phương pháp xát hạt ướt: Cân các thành phần
trong công thức (trừ tá dược trơn) trộn đều theo nguyên tắc đồng lượng. Tạo hạt
bằng dung dịch PVP trong ethanol 960. Xát hạt qua rây số 1000. Sau đó, sấy ở nhiệt
độ 55-60oC đến khi hạt đạt độ ẩm 3-4 %. Trong quá trình sấy thỉnh thoảng đảo hạt,
tách cục vón. Sửa hạt qua rây số 1000. Trộn tá dược trơn. Dập viên, đường kính

Ф=9 mm với lực dập 2 tấn [1].
Ghi chú: quy mô phòng thí nghiệm là 50 viên/mẻ, khi nâng cấp quy mô là 1000
viên/mẻ.

2.1.2.2. Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng