Đánh giá tác dụng phụ gây hạ huyết áp thế đứng ngồi rối loạn mạch do dùng thuốc an thần kinh ở bệnh nhân loạn thần
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (4.74 MB, 80 trang )
BỘ Y TẾ
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC
Dược HÀ NỘI
♦♦♦♦♦♦♦
V jb f fữ ũ M Ỹ MJ<Ê
ĐÁNH GIẢ TẢC DUNGp
h ụ* g â y h ạ* HUYỂT ÁP
*
thế đứng - Rố i LOẠN MẠCH DO dùngthuốcanthầnkinh
ở
V
v.k
A
A
'a
BỆNH NHẰN LOẠN THầ n
Chuyên ngành: Dược lý “ Dược lâm sàng
Mã sô
: 03. 02. 02
LUẬN VĂN THẠC s ĩ
Dược HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
T S . MGÔ T t i \ \ ĩ i H ố t
T S . MGIĨYỄIV T H Á I HẮNG
Hà Nội - 2000
NHỮNG CHỮ VIẾT TAT
ATK
An thần kinh.
BN
Bệnh nhân.
HA
Huyết áp
HATĐ
Huyết áp thế đứng
RLM
Rối loạn mạch
RLTT
Rối loạn tâm thần.
TCCĐ
Tiêu chuẩn chẩn đoán.
TTPL
Tâm thần phân liệt.
ICD -10
Phân loại bệnh quốc tế lần thứ 10.
OH
Orthostatic hypotension (Hạ huyết áp thế đứng).
WHO
World Health Organization (Tổ chức y tế thế giói).
MỤC LỤC
Trang
ĐẶT VẤN ĐỀ
I
Sơ ĐỒ KHÁI QUÁT ĐỀ TÀI
3
PHẦN 1: TỔNG QUAN
1.1. Sơ lược về bệnh tâm thần .
4
1.2. Tổng quan về các thuốc an thần kinh .
7
1.3. Tác dụng phụ gây hạ huyết áp thế đứng- rối loạn mạch của các
17
thuốc an thần kinh.
PHẦN 2: ĐỐI TƯỢNG- NỘI DUNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u
2.1. Đối tượng nghiên cứu .
26
2.2. Nội dung nghiên cứu .
27
3. Phương pháp nghiên cứu .
28
PHẦN 3: KẾT QUẢ NGHIÊN c ứ u .
3.1. Kết quả nghiên cứu trên nhóm chứng .
31
3.2. Một số đặc điểm dịch tễ học lâm sàng của tácdụng phụ hạ
32
HATĐ-RLM
do
dùng
Haloperidol,
Chlopromazine,
Levomepromazine.
3.2.1. Tỷ lệ hạ huyết áp thế đứng - rốiloạn mạch ởbệnh
nhân
32
nghiên cứu
3.2.2. Anh hưởng của giói tính đếntần xuấtcủa tác dụngphụ gây
33
hạ huyết áp thế đứng - rối loạn mạch.
3.2.3. Tỷ lệ bệnh nhân hạ huyết áp thế đứng - rối loạn mạch theo
33
loại thuốc an thần kinh.
3.2.4. Sự liên quan giữa lứa tuỏi với tần xuất của tác dụng phụ hạ
35
huyết áp thế đứng - rối loạn mạch do dùng thuốc an thần kinh.
3.2.5. Ảnh hưởng của giai đoạn bệnh loạn thần đến tần xuất tác
dụng phụ hạ huyết áp thế đứng - rối loạn mạch khi dùng thuốc
ATK.
36
3.2.6. Thời gian xuất hiện và kéo dài hiện tượng hạ huyết áp thế
37
đứng - rối loạn mạch.
3.3 Đặc điểm của tác dụng phụ hạ huyết áp thế đứng - rối loạn
38
mạch theo từng loại thuốc ATK
3.3.1. Đặc điểm tác dụng phụ hạ huyết áp thế đứng - rối loạn mạch
38
ở bệnh nhân loạn thần do dùng Haloperidol.
3.3.2. Đặc điểm tác dụng phụ hạ huyết áp thế đứng - rối loạn mạch
41
ở bệnh nhân loạn thần dùng Chlopromazine.
3.3.3. Đặc điểm tác dụng phụ hạ huyết áp thế đứng - rối loạn mạch
45
ở bệnh nhân loạn thần dùng Levomepromazine.
3.3.4. So sánh mức độ và đặc điểm gây hạ huyết áp thế đứng - rối
48
loạn mạch của ba loại thuốc Haloperidol, Chlopromazine,
Levomepromazine
PHẦN 4: BÀN LUẬN
4.1. Sự thay đổi huyết áp thế đứng và mạch ở nhóm chứng.
51
4.2. Nghiên cứu tác dụng phụ gây hạ huyết áp thế đứng - rối loạn
51
mạch của Haloperidol , Chlopromazine , Levomepromazine dưới
góc độ dịch tễ học lâm sàng.
4.3. Đặc điểm gây hạ huyết áp thế đứng - rối loạn mạch của các
54
thuốc an thần kinh .
PHẦN 5: KẾT LUẬN- KIÊN NGHỊ
62
5.1. Kết luận
62
5.2. Kiến nghị
65
TÀI LIỆU THAM KHẢO
66
PHẦN PHỤ LỤC
Phụ lục 1
Phụ lục 2
Phu luc 3
ĐẶT VẤN ĐỂ
Ngày nay, cùng với sự phát triển kinh tế xã hội, mô hình bệnh tật ở nước
ta cũng thay đổi, theo đó bệnh tâm thần được xếp là một trong số các bệnh phổ
biến cùng với các bệnh ung thư và tim mạch.
Hiện nay, số lượng bệnh nhân có rối loạn tâm thần ngày càng gia tăng.
Theo một nghiên cứu mới đây cho thấy tỷ lệ này khoảng gần 10% [7]. Sở đĩ có
tỷ lệ cao như vậy vì ngày nay quan niệm về bệnh tâm thần có phạm vi rất rộng,
ngoài các trường hợp loạn thần nặng còn bao gồm các trạng thái trầm cảm,
chậm phát triển trí tuệ, các trạng thái loạn thần kinh, tâm thần phân liệt, bệnh
tâm căn suy nhược, loạn thần thực tổn, loạn thần tuổi già,....[12].
Trong điều trị các rối loạn tâm thần thì thuốc an thần kinh đóng vai trò
rất quan trọng. Các thuốc này không thể thiếu được vì chúng làm giảm rất
nhiều các triệu chứng bệnh, cải thiện tình trạng rối loạn tâm thần, do đó giúp
bệnh nhân có thể tái thích ứng với cuộc sống bình thường. Sự ra đời của các
thuốc an thần kinh đã giúp cho giói y học đạt được nhiều thành công trong
điều trị bệnh tâm thần.
.
Mặc dù có những tác dụng điều trị tốt, song các thuốc an. thần kinh cũng
gây ra nhiều tác dụng phụ, trong đó có những tác dụng nguy hiểm, ảnh hưởng
nhiều đến sức khoẻ và tính mạng bệnh nhân. Một trong những tác dụng phụ
hay gặp của thuốc an thần kinh là hạ huyết áp th ế đứng - rối loạn mạch.
Khi bị hạ huyết áp thế đứng - rối loạn mạch, bệnh nhân có các triệu
chứng như: đau đầu, đau vai, nhìn mờ hoặc không nhìn thấy, suy nhược,
choáng ngã gây chấn thương (rất dễ gãy xương), nghiêm trọng nữa là ngất
(nguyên nhân do hạ huyết áp thế đứng chiếm tỷ lệ 4 - 12% trong số những
nguyên nhân dẫn đến tai biến nguy hiểm này [4]).
Do tính chất nghiêm trọng nói trên, khi sử dụng thuốc an thần kinh thì
tác dụng phụ gây hạ huyết áp th ế đứng - rối loạn mạch của nhóm thuốc này
là vấn đề rất đáng quan tâm.
-
1
-
Đê góp phần tìm hiểu, đánh giá mức độ, đặc điểm và một số yếu tố ảnh
hưởng đến tác dụng phụ gây hạ huyết áp th ế đứng - rối loạn mạch do dùng
thuốc an thần kinh, từ đó có biện pháp phát hiện, phòng ngừa cũng như xử trí
rối loạn này, chúng tôi tiến hành đề tài: “Đánh giá tác dụng phụ gây hạ huyết
áp th ế đứng - rối loạn mạch do dùng thuốc an thần kỉnh ở bệnh nhân loạn
thần. ”
Hiện nay ở nước ta có nhiều loại thuốc an thần kinh, song những thuốc
được dùng phổ biến là Haloperidol, Chlopromazine và Levomepromazine, dọ
đó trong đề tài này, chúng tôi chọn nghiên cứu tác dụng phụ gây hạ huyết áp
thế đứng - rối loạn mạch trong phạm vi ba loại thuốc nói trên.
Đề tài được thực hiện tại Bệnh viện Tâm thần Hà Nội.
MỤC TIÊU NGHIÊN c ứ u .
1. Bước đầu nghiên cứu tác dụng phụ gây hạ huyết áp th ế đứng - rối
loạn mạch do dùng thuốc an thần kinh (Haloperidol, Chlopromazine,
Levomepromazine) ở góc độ dịch tễ học lâm sàng: tỷ lệ xuất hiện tác dụng phụ
nói chung, sự phân bố theo giới tính, lứa tuổi, loại thuốc, giai đoạn bệnh loạn
thần, cũng như thời gian xuất hiện, kéo dài tác dụng phụ này.
2. Đánh giá mức độ tác dụng phụ hạ huyết áp thế đứng - rối loạn mạch
do dùng Haloperidol, Chlopromazine và Levomepromazine.
3. Tìm hiểu một số yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng phụ gây hạ huyết áp
thế đứng-rối loạn mạch của Chlopromazine, Haloperidol và Levomepromazme.
4. Từ những nghiên cứu bước đầu này, có một số đề xuất, kiến nghị
nhằm phòng ngừa, hạn chế những tai biến do tác dụng phụ nói ừên khi dùng
thuốc an thần kinh, góp phần vào việc sử dụng nhóm thuốc này an toàn, hợp lý
hon cho người bệnh.
-
2
-
s ơ Đ ồ KHÁI QUÁT NỘI DUNG ĐỀ TẢI
l
Tongquan
♦ Tác dụng phụ hạ HATĐ-RLM ở
góc độ Dịch tễ lâm sàna.
♦ Bệnh tâm thần.
♦ Mức độ của tác dụng phụ hạ
HATĐ-RLM.
’
’
♦ Thuốc điều trị (an thần kinh).
♦ Các nghiên cứu đã có về tác dụng phụ
hạ HATĐ - RLM của Haloperidol,
Chlopromazine, Levomepromazine.
1
ĐÔLtượng _
nghiên cứu
k
Muc tiêu
nghiên cứu
♦ Một số yếu tố ảnh hưởng đến TD
phụ:
+ Liều dùng.
+ Đường dùng.
+ Giai đoạn tiến triển bệnh loạn thần. .
ĩ
1
Nội dung
nghiên cứu
K r
♦ Nhóm chứng.
dụng phụ hạ HATĐ - RLM.
♦ Nhóm nghiên cứu TD phụ:
BN loạn thần dùng thuốc:
Haloperidol, Chlopromazine,
Levomepromazine
♦ Mức độ gây hạ HATĐ RLM của ba loại thuốc
ATK.
’
♦ Các yếu tố ảnh hường:
+ Liều dùng.
+ Đường dùng.
+ Giai đoạn bệnh loạn
,thần.
,
-ỉ^ p.p^ gsnghiên cứu
tượng:
+ Nhóm chứng.
+ Nhóm nghiên cứu.
♦ Tiêu chuặn chắn đoán hạ
H A T Đ -R L M .
’
♦ p .p .th eo dõi mạch, huyết áp
tư thế:
+ Nhóm chứng.
+ Nhóm nghiên cứu.
♦ So sánh, phân tích, đánh giá.
T
K êt quá ngniên cứu
♦ Dịch tễ lâm sàng của TD
phụ:
♦ Mức độ tác dụng phụ
hạ HATĐ-RLM cua:
- Sự phân bố tần xuất của TD
phụ gây hạ HATĐ - RLM theo:
+ Loại thuốc.
+ Giới tính.
+ Lứa tuổi.
+ Giai đoạn bệnh loạn thần.
- Thời gian xuất hiện, kéo dài
tác dụng phụ.
- Haloperidol.
- Chlopromazine.
- Levomepromazine
V __ ____
ỵ
♦ Một sô yếu tố ảnh hưởng
đến TD phụ gây hạ HATĐRLM:
- Đữờng dùng.
- Liều dùng.
- Giai đoạn tiến triển bệnh
loạn thần.
...........................................
Bàn luận. - đánh giá
_
.............
r
ì
Kết luận.
Kíênnghi
'à,
-
3
-
PHẦN 1
TỔNG QUAN
1.1. s ơ
Lược VỂ BỆNH TÂM THẦN:
1.1.1. Khái niệm:
Bệnh tâm thần là những bệnh do hoạt động của não bộ bị rối loạn, gây
nên những biến đổi không bình thường trong ý nghĩ, cảm xúc, hành vi, tác
phong, suy luận, ý thức của ngưòi bệnh [12] [15].
Bệnh tâm thần có phạm vi rất rộng bao gồm:
- Các bệnh loạn tâm thần:
+ Các bệnh loạn tâm thần nội sinh (TTPL, loạn tâm thần cảm
xúc).
+ Các bệnh loạn thần kinh thực thể: những RLTT có liên quan trực
tiếp đến các bệnh nội khoa, nội tiết, nhiễm trùng, nhiễm độc, chân thương sọ
não,...
+ Các bệnh loạn tâm thần phản ứng: những RLTT có liên quan
trực tiếp đến sang chấn tâm thần, thường xảy ra cấp tính ở nhựng người không
có tiền sử bệnh tâm thần.
- Các bệnh loạn thần kinh (thường có căn nguyên tâm lý): ở các bệnh
loạn thần kinh, sự rối loạn của hoạt động não bộ là nhẹ nên người bệnh không
có những rối loạn tâm thần như các bệnh trên. Họ có thể lao động, học tập như
người bình thường tuy năng suất có phần giảm sút.
- Các bệnh về nhân cách.
- Các trạng thái chậm phát triển tâm thần [12] [15].
1.1.2. Nguyên nhân của bệnh tâm thần:
Nguyên nhân của rối loạn tâm thần rất phức tạp. Hiện nay một số bệnh
đã có căn nguyên rõ ràng, song một số khác thì nguyên nhân chưa được xác
định rõ.
Bệnh tâm thần có thể do các nguyên nhân sau [12] [15]:
-
4
-
1.1.2.1. Nguyên nhân thực thể:
- Do tổn thương trực tiếp mô não.
- Do nhiễm khuẩn thán kinh (nguyên phát và thứ phát, cấp tính và mãn
tính), viêm não và màng não, giang mai não và liệt toàn thể tiến triển,...
- Do nhiễm độc thần kinh (nhiễm độc rượu, nhiễm độc các thuốc ngủ và
các thuốc tác động tâm thần, nhiễm độc nghề nghiệp...).
- Do chấn thương sọ não.
- Do các bệnh mạch máu não (cao huyết áp, xơ vữa động mạch não).
- Sau các tổn thương thực thể khác ở não (u não, áp xe não, xơ rải rác...).
- Do các bệnh có thể ảnh hưởng đến hoạt động của não (bệnh nội khoa,
nội tiết, chuyển hoá, thiếu vitamin).
1.1.2.2. Nguyên nhân tâm lý:
- Loạn thần phản ứng.
- Bệnh tâm căn (hysteria, ám ảnh, suy nhược tâm thần)
1.12.3. Nguyên nhân cấu tạo th ể chất bất thường và phát triển tâm thần
bệnh lý.
- Các trạng thái nhân cách bệnh.
- Chậm phát triển trí tuệ.
1.1.2.4. Bệnh tâm thần nội sinh.
- Bệnh tâm thần phân liệt.
- Bệnh loạn tâm thần cảm xúc.
1.1.3. Phân loại bệnh tâm thần.
Theo bảng phân loại lần thứ 10 của WHO (ICD - 10), các rối loạn tâm
thần được phân loại như sau [16]:
- RLTT thực thể bao gồm rối loạn tâm thần triệu chứng (F.00 - F.09):
+ Sa sút tâm thần do bệnh Alzheimer.
+ Sa sút tâm thần do bệnh mạch máu.
+ Sa sút tâm thần do bênh khác.
-
5
-
+ Sa sút tâm thần không xác định.
+ Hội chứng mất trí nhó' thực thế không do rượu và các chất tác
động tâm thần khác.
+ Hoang tưởng không do rượu và chất tác động tâm thần khác.
+ Rối loạn tâm thần khác do tổn thương và rối loạn chức năng não
và do bệnh của cơ thể.
+ Rối loạn nhân cách và hành vi do tổn thương và rối loạn chức
năng não.
+ RLTT thực thể hoặc triệu chứng không xác đinh.
- RLTT và hành vi do dùng chất tác động tâm thần (F.10 - F.19).
- TTPL, rối loạn dạng phân liệt và hoang tương (F.20 - F.29).
+ TTPL.
+ Rối loạn dạng phân liệt.
+ Rối loạn hoang tưởng kéo dài.
+ RLTT cấp và thoáng qua.
+ Rối loạn hoang tưởng cảm ứng.
+ Rối loạn phân liệt cảm xúc.
+ Rối loạn tâm thần cơ năng khác.
+ Rối loạn tâm thần eơ năng không xác định.
- Rối loạn khí sắc (cảm xúc): (F.30 - F.39).
- Loạn thần kinh, rối loạn liên quan đến stress và rối loạn dạng cơ thể
(F.40 - F.48).
- Hội chứng hành vi kết hợp với rối loạn sinh lý và yếu tố thể chất (F.50 F.59).
- Rối loạn nhân cách và hành vi ở người trưởng thành (F.60 - F.69).
- Chậm phát triển tâm thần (F.70 - F.79).
- Rối loạn phát triển tâm lý (F.80 - F.89).
- Rối loạn cảm xúc và hành vi với bắt đầu thường xảy ra ở trẻ em và
thiếu niên (F.90 - F.98).
- Rối loạn tâm thần không xác định (F.99).
-
6
-
1.2. TỔNG QUAN VỂ CÁC THUỐC AN THAN KINH:
Mặc dù cách đây 3000 năm, con người đã biết dùng cây Rauwolfia
Serpentina để chữa bệnh tâm thần, song cho tới năm 1950 người ta mói tổng
họp được Chlopromazine, sau đó Delay và Deniker đã sử dụng trên lâm sàng
vào năm 1952 [31]. Điều này đánh dấu một bước ngoặt quan trọng trong việc
điều trị các bệnh tâm thần bởi sự ra đời của hàng loạt các thuốc an thần kinh
sau đó, tạo điều kiện cho các thày thuốc có thể an tâm khi phải đối đầu với loại
bệnh được coi là nan y này.
1.2.1. Phân loại các thuốc an thần kinh:
Các thuốc an thần kinh được phân loại theo nhiều kiểu: theo cấu trúc hoá
học, theo tác dụng trên lâm sàng,...
1.2.1.1. Phân loại theo cấu trúc hoá học:
Các thuốc an thần kinh được chia thành 8 nhóm [14].
Sự phân loại được trình bày ở bảng 1.
Bảng 1: Phân loại thuốc an thần kinh theo cấu trúc hoá học
ĩ
H i V Nhóm
M
7'
.
*V
; Phân nhóm
l.■.*»■' ■
.'«.• “S“' : ■■... «
Tên thuốc - - : ? " 5
ỉì
Phenothiazine
Chlopromazine (Aminazine,
Aliphatiques
Largactil,...), Levomepromazine
(Nozinan), Cyamemazine (Tercian),...
1. Phenothiazines
Phenothiazine
Thioproperazine (Majeptil),
Piperazines
Fluphenazine (Moditen),...
Phenothiazine
Perimetazine (Leptìyl), Thioridazine
piperidines
(Melleril),...
Đa năng
Haloperidol (Haldol)
Penfluridol
Uỉutyrophenones
Giải ức chê
(Semap),
Trifluperidol
(Triperidol)
Pipamperon (Dipiperon), Droperidol
Êm dịu
(Droleptan)...
-
7
-
3. Benzamides
Amisulpiride
Giải ức chê
(Solian),
Sulpiride
(Bametil),
Tiapride
(Dosmatil)...
Sultopride
Êm dịu
(Tiapridal),...
Chloprothixene
4. Thỉoxanthenes
(Taractan),
Flupentixol (Fluanxol)
5. Dibenzo-
Clotiapine
oxazepin
(Loxapac), Clozapine (Leponex),...
6. Dẩn xuất
Axypertỉne (Equipertine)
(Etumine),
Loxapine
Indolỉques
7. Carpipramine
Carpipramine (Prazinil)
8. Pimozide
Pimozide (Orap)
I.2.I.2. Phân loại các thuốc an thần kỉnh theo tác dụng lắm sàng:
Theo Deniker, các thuốc an thần kinh tuỳ theo tác dụng êm dịu, chống
loạn thần và giải ức chế, được phân ra thành 4 nhóm [14]:
Bảng 2: Phán loại thuốc an thần kinh theo tác dụng lâm sàng
Nhóm tác dung lâm sàng
,,
Tên thuoc
..
ỹ
1. Các thuốc an thần kinh êm dịu
Nozinan, Tercian, Leptryl, Largactil.
2. Các thuốc an thần kinh trung gian
Dipiperon, Qotiapin, Melleril,...
3. Các thuốc an thần kinh đa năng
Orap, Haldol,...
4. Các thuốc an thần kinh giải ức chê
í
Dogmatil, Loxapac, Praziml,
1Majeptil,...
Tuy nhiên, việc phân loại các an thần kinh thành các nhóm cụ thể chỉ là
tương đối vì tác dụng của chúng còn tuỳ theo liều lượng. Ví dụ: các thuốc an
thần kinh đa năng khi thì chống lo âu, khi thì chống kích thích, hoặc giải ức
-
8
-
chế. Thông thường tác dụng giải ức chế xuất hiện ỏ' liều thấp, tác dụng chống
loạn thần và êm dịu ở liều cao [14].
Ngoài ra còn có nhiều kiểu phân loại khác như: thuốc an thần kinh điển
hình hay truyền thống (Chlopromazine, Haloperidol,...) và không điển hình hay
an thần kinh mới (Clozapin, Risperidol,...); các thuốc an thần kinh yếu (lowpotency antipsychotics) như Chlopromazine, Levomepromazine,.. và thuốc an
thần kinh mạnh (high-potency antipsychotics) như Haloperidol,... [40] [25]
[30] [22].
1.2.2. Tác dụng - cơ chế tác dụng của thuốc an thần kinh:
1.2.2.1. Cơ chế tác dụng:
Các thuốc an thần kinh có tác dụng chủ yếu là ức chế hệ thống
dopaminergic, muscarinic, histaminic,
a-adrenergic, GABA, cholinergic và
mới đây là hệ serotoninergic, tuy nhiên ái lực đối với từng loại receptor của
mỗi thuốc có độ manh yếu khác nhau. Những tác dụng điều tiị cũng như nhiều
tác dụng phụ cửa thuốc an thần kinh có thể được giải thích bằng tác dụng trên
các hệ thống receptor đã nói ở trên [25] [29] [27].
1.2.2.2. Tác dụng:
Thuốc an thần kinh được dùng để điều trị các triệu chứng tâm thần.
Những thuốc này có các tác dụng sạu [14] [9]:
- Tác dụng chống những triệu chứng dương tính như hoang tưởng, ảo
giác.
- Tác dụng êm dịu làm giảm những kích động, vân động và lo âu.
- Tác dụng chống những triệu chứng âm tính và sự sa sút ở bệnh nhân
tâm thần phân liệt.
1.2.3. Một số thuốc an thần kinh thường dùng:
Hiện nay, rất nhiều loại thuốc an thần kinh đã được sử dụng trong điều
trị các rối loạn tâm thần, song theo một số nghiên cứu thống kê gần đây cho
thấy những thuốc được dùng phổ biến nhất vẫn là Chlopromazine, Haloperidol
và Levomepromazine[3][6][40].
-
9
-
1.2.3.1. Chlopromazine : Công thức, dược động học, tác dụng, áp dụng, tác
dụng phụ, tưong tác thuốc, liều dùng. [10] [39] [9] [30] [27] [12]
+ . Công thức hoá hoc
CH3
Chlopromazine là thuốc an thần kinh thuộc nhóm dẫn chất phenothiazine
(phân nhóm aliphatic). Chlopromazine tồn tại ở hai dạng là Chlopromazine
Base và Chlopromazine Hydrocloride ( lllm g Chlopromazine Hydrocloride
tương đương vói lOOmg Chlopromazine Base).
+ Dươc đỏng hoc:
- Chlopromazme hấp thu nhanh và dễ dàng qua đường uống.
- Sinh khả dụng theo đường uống thấp (25 - 35%), có nhiều tác giả cho
rằng khi dùng đường tiêm thì tác dụng của dạng hoạt động có thể tăng gấp 4
lần. Khi uống, tác dụng xuất hiện sau 30-60 phút và duy trì 4-6 giờ.
- Chlopromazine rất ưa mỡ, nồng độ tập trung ở não và mô não, tỷ lệ gắn
kết với protein huyết tương cao (trên 90%). Nồng độ hiệu lực trong máu rất
khác nhau theo từng người bệnh.
- Thòi gian bán huỷ xê dịch trong khoảng rộng, tuỳ thuộc vào từng bệnh
nhân (20 - 40 giờ). Hiệu lực sinh học khi dùng liều một lần có thể kéo dài đến
24 giờ, do đó chỉ cần dùng một lần trong ngày.
- Chuyển hóa chủ yếu qua gan do quá trình oxy hoá thành rất nhiều chất
chuyển hoá nhưng chúng đã bị mất phần lớn hoặc hoàn toàn hoạt tính, sau đó
là phản ứng liên hợp với acid glucuronic, khử methyl. Trên 12 chất chuyển hoá
đã được tìm thấy ở người.
- Thải trừ qua nước tiểu dưới dạng đã chuyển hoá, phần khác qua thận
(có chu kỳ gan - một) và ra phân.
-
10
-
Thuốc tồn tại lâu trong cơ thể, sau khi ngừng thuốc 6-12 tháng vẫn còn
tìm thấy vết trong chất thải.
♦ Tác dung:
- Chlopromazine có tác dụng chọn lọc với nhân xám vùng dưới vỏ não,
tổ chức lưói, không ảnh hưởng đến hoạt động của vỏ não, không làm thay đổi
trữ lượng các amin của não. ức chế các phản xạ có điều kiện.
- Chlopromazine tác động chủ yếu vào hệ thống adrenergic của cấu tạo
lưới, ức chế ảnh hưởng của các luồng xung động hướng tâm và cả thành phần
hoạt hoá đi lên của cấu tạo lưới ở thân não (đặc biệt ức chế sau sinap các
receptor của hệ thống dopaminergic cặp đôi vói adenylcyclase). Tại các noi đó
Chlopromazine ức chế hoạt động của các chất trung gian thần kinh
Catecholamin (noradrenalin, dopamin) và serotonin từ đó có tác dụng an dịu
tâm thần, giảm kích động.
- Chlopromazine ức chế vùng nhận cảm hoá học “trigger-zone” nên
chống nôn manh, làm mất tác dụng của apomorphin.
- ức chế trung tâm điều nhiệt, gây hạ nhiệt.
- Trên thần kinh thực vật có tác dụng huỷ giao cảm và phó giao cảm, ức
chế tác dụng của noradrenalin trên huyết áp.
- Trên tim mạch: Gây hạ huyết áp, có tác dụng ức chế cả trung ương và
ngoại vi, ức chế tim làm chậm nhip, giảm dẫn truyền cơ tim, giãn mạch vành.
- Có tác dụng kháng histamin, serotonin.
- Chống co thắt cơ.
♦ Tác dung khống mong muốn.
- Loại thường gặp, liên quan đến tính chất dược lý của thuốc.
- Rối loạn tâm lý: mệt mỏi, suy nghĩ chậm chạp, trạng thái trầm cảm, lú
lẫn (nhất là người có tuổi).
- Hạ huyết áp khi đứng và nhịp tim nhanh, nhất là khi tiêm.
- Khô miệng, khó nuốt, bí đái, rối loạn điều tiết thị lực, cơn tăng nhãn áp
cấp, táo bón.
-
11
-
- Rối loạn nội tiết và sinh dục: ức chế phóng noãn, vô kinh, chảy sữa,
giảm tình dục, tăng cân.
- Hội chứng ngoài bó tháp: Thay đổi tuỳ thuộc vào thời gian điều trị, vào
liều lượng, thuốc phối hợp, tuổi, giói... bao gồm:
+ Hội chứng tăng động, tăng trương lực.
+ Hội chứng tăng động.
+ Hội chứng giảm vận động, tăng trương lực (hội chứng
Parkinson).
+ Loạn động muộn.
Các hội chứng này có thể được điều trị bằng thuốc huỷ phó giao cảm
trung ương (Artane,...) hoặc tự giảm dần sau khi ngừng thuốc. Đây là dấu hiệu
huỷ dopaminergic trung ương tại vùng các nhân xám.
- Loại không phụ thuộc vào tác dụng dược lý:
- Giảm bạch cầu.
- Vàng da tắc mật (xuất hiện giữa tuần thứ hai đến tuần thứ tư).
- Phản ứng ngoài da: dị ứng, mẫn cảm với ánh nắng, đọng sắc tố trong
tiền phòng của mắt.
- Loạn nhip tim: nhip nhanh xoang, nhĩ thất phân ly.
- Hội chứng sốt cao ác tính.
+ Áp dung.
- Trong chuyên khoa tâm thần: các trạng thái kích động thao cuồng, tâm
thần phân liệt (dùng liều cao theo chỉ dẫn của chuyên khoa).
- Các chuyên khoa khác:
+ Giảm đau chống choáng, chống nôn.
+ An dịu, chống co giật, sản giật.
+ Gây mê cơ sở, mê hạ thân nhiệt, hạ huyết áp.
+ Chống dị ứng, mẩn ngứa.
+ Chống chỉ đinh.
Mẫn cảm với thuốc
-
12
-
Các bênh viêm ạan, viêm thân.
.
k_.
7
.
Các bệnh vể máu.
Tăng nhãn áp.
+ Liều dùng - Dang dùng.
- Uống'.
- Liều tấn công: 300 - 500 mg/lần (chia ba lần theo tỷ lệ liều dùng: sáng
1/4, trưa 1/4, tối 1/2).
- Liều củng cố: 200 - 250 mg/ngày
- Liều duy trì: 100 - 150 mg/ngày.
- Tiêm:
Dạng tiêm chỉ áp dụng cho những bệnh nhân kích động, chống đối
không chịu uống thuốc. Lần đầu tối đa 50 mg.
- Dạng dùng.
-
Viên: 25mg, lOOmg.
-
Ống tiêm: 25 mg/ 2ml, 25mg/5ml.
+ Tương tác thuốc.
- Chlopromazine làm tăng tác dụng của thuốc ngủ, thuốc mê, thuốc tê,
thuốc giảm đau loại morphin, thuốc hạ huyết áp (nhất lặ guanethidin, thuốc ức
chế enzyme chuyển angiotensin), rượu.
- Chlopromazine đối kháng tác dụng với các thuốc kích thích thần kinh,
tâm thần, đặc biệt với amphethamin và các chất gây ảo giác.
- Giữa các thuốc an thần kinh không có tác dụng hiệp đồng tăng mức,
nhưng về mặt điều trị các triệu chứng của bệnh tâm thần có thể dùng phối hợp
trong thòi gian ngắn.
1.2.3.2. Haloperidol: Công thức hoá học - Dược động học - Áp dụng - Tác
dụng phụ- Liều dùng- Tưong tác thuốc. [9] [12] [27] [14].
+ Công thức hoá hoc:
____ OH
C O - C H — C H 2- C H 2—
-
13
-
_____
>-<(
) > — Cl
• c > o >
Haloperidol là dẫn chất butyrophenone, tiêu biểu cho nhóm thuốc an
thần kinh đa năng (neuroleptiques polyvalents).
Về cấu trúc hoá học, Haloperidol aần giống vói acid gama aminobutyric (GABA) là một chất trung gian hoá học của các quá trình ức chế
trong thần kinh trung ương. Haloperidol làm táng chuyển hoá dopamin, ức chế
bộ phận nhận cảm dopamin, do vậy có tác dụng chống loạn thần mạnh.
+ Dươc đống hoc.
- Hấp thu tốt qua đường tiêu hoá, sinh khả dụng trung bình 60%, đạt
nồng độ tối đa sau 2-6 giò'. Khi tiêm, nồng độ đỉnh đạt sau 10-20 phút, tác
dụng dược lý xuất hiện sau 30- 45 phút [31].
- Haloperidol có tính kiềm, tan nhiều trong lipid.
- Tỷ lệ gắn kết với protein huyết tương rất cao (90 - 92%).
- Thời gian bán hủy 13-24 giờ (có tác giả cho rằng từ 13 - 40 giờ).
- Chuyển hoá chủ yếu ỏ' gan do qúa trình khử alkyl-ọxy hoá.
- Thải trừ qua thận và mật.
+ Tác dưng.
- ức chế các phản xạ tự nhiên và phản xạ có điều kiện giống
Chlopromazine.
- ức chế trạng thái kích thích tâm thần vận động, ức chế manh các trạng
thái thao cuồng.
- ức chế mạnh hoang tưởng.
- Làm mất ảo giác nhanh.
- Không hoặc rất ít tác dụng huỷ giao cảm và gây ngủ.
- Ớ liều thấp, Haloperidol có tác dụng hoạt hoá tâm thần, còn ở liều cao
thì có tác dụng chống hoang tưởng, ảo giác, giải lo âu.
+ Áp dung.
- Các trạng thái thao cuồng, hoang tưởng.
- Các trạng thái loạn tâm thần cấp và mãn, TTPL, paranoid (hoang tưởng
có hệ thống).
-
14
-
- Chốna nôn: nôn do dùn g thuốc chốns ung thư, sau chiếu xạ.
- Giảm đau, tiền mê.
+ Tác dung phu.
- Haloperidol có các tác dụng phụ giống Chlopromazine, song tác dụng
rối loạn ngoại tháp mạnh hon, các tác dụng phụ khác nhẹ và ít gặp hon.
♦
Dang dùng - Liếu dùng.
- Uống.
Dùng liều thấp tăng dần, trung bình 5 -1 0 mg/ngày, chia 2 đến 3 lần.
Liều duy trì trung bình 3 - 5 mg/ngày.
- Tiêm.
5 -1 0 mg (tiêm bắp) / lần (ừong trường hợp kích động).
Sau 2 giờ có thể lặp lại liều thứ hai (nếu cần), tối đa là 20 mg/ngày
- Dạng dùng.
Viên: 1 - 1,5 - 5 - 10 - 20mg.
Ông tiêm: 2 mg/ml, 5 mg/ml, 10 mg/ml.
Ông tiêm tác dụng chậm: 50 mg/ml, 100mg/ml.
+ Tương tác thuốc.
- Không dùng chung với thuốc cường hệ dopaminergic (Levodopa), vì
các receptor của hệ này đã bị Haloperidol phong toả. Nếu khi dùng Haloperidol
mà có dấu hiệu ngoài bó tháp thì dùng thuốc huỷ phó giao cảm trung ương.
- Dùng cùng Lithium có thể gây lú lẫn và tăng lithi niệu.
- Dùng cùng với thuốc hạ huyết áp có thể gây hạ huyết áp thế đứng.
1.23.3. Levomepromazine (Methotrimeprazine): Công thức, tác dụng, chỉ
định, liều dùng [9] [14] [27].
+ Công thức hoá hoc:
3
-
15
-
Levomepromazine là thuốc an thần kinh dẫn chất phenothiazine.
Levomepromazine tồn tại ở ba dạng:
+ Methotrimeprazine.
+ Methotrimeprazine hydroclorid.
+ Methotrimeprazine maleat.
Trong đó lg Methotrimeprazine ~ 1,1 lg Methotrimeprazine hydroclorid
~ l,35g Methotrimeprazine maleat.
.
+ Dươc đỏng hoc - dươc lý hoc.
Levomepromazine có tính chất dược động học và tác dụng dược lý tương
tự Chlopromazine. Tuy nhiên Levomepromazine có tác dụng an thần kinh yếu
hơn Chlopromazine nhưng lại có tác dụng chống trầm cảm và lo âu.
+ Ảp dưng.
- Các trạng thái kích động tâm thần vận động.
- Tâm thần phân liệt mãn tính.
- Ảo giác, dùng kèm với thuốc chống trầm cảm trong điều trị trầm cảm
nặng.
- Lo âu, rối loạn giấc ngủ.
- Tiền mê, an thần hậu phẫu. Giảm đau.
+ Tác dung phu.
Levomepromazine có tác dụng phụ tương tự Chlopromazine.
+ Chống chỉ đinh.
- Tiền sử giảm bạch cầu hạt, porphyrine niệu.
- Tăng nhãn áp góc đóng.
- u xơ tiền liệt tuyến.
+ Liều dùng - Dang dùng.
- Loạn thần:
- Uống: + Liều khởi đầu: 25 - 50 mg/ngày, tăng dần đến 200 - 400
mg/ngày (ít khi dùng đến 400 mg/ngày).
-
16
-
+ Liều duy trì: 50 - 70 mg/ngày, chia 2 - 3 lần.
- Tiêm: Khởi đầu 25mg, tối đa 250mg tuỳ theo đáp ứng lâm sàng.
- Giảm ctau: 25 đến 50 ma/ngày.
- Dans dùns.
Viên: 25mg, lOOmg.Dung dịch 4%. ống tiêm 25 mg/ml.
1.3. TÁC DỤNG PHỤ GÂY HẠ HUYÊT ÁP THÊ ĐÚNG - Rối LOẠN MẠCH CỦA
CÁC THUỐC AN THẦN KINH.
Thuốc an thần kinh là một nhóm thuốc gây ra rất nhiều tác dụng phụ,
bao gồm các rối loạn thần kinh (thần kinh trung ương, thần kinh thực vật), rối
loạn nội tiết, sinh dục, vận động, các rối loạn về máu và nhiều chức năng khác
của cơ thể như đã đề cập trong phần các thuốc an thần kinh thường dùng. Hiện
tượng hạ huyết áp thế đứng - rối loạn mạch là một tác dụng phụ hay gặp và dẫn
đến nhiều tai biến nguy hiểm cho bệnh nhân, vì thế việc chẩn đoán, theo dõi
cũng như xử trí tác dụng phụ này là rất cần thiết và quan trọng.
1.3.1. Hạ huyết áp thế đứng (OH) - Tiêu chuẩn xác định hạ huyết áp thể
đứng.
Hạ huyết áp thế đứng là sự suy giảm huyết áp ở tư thế đứng thẳng, là hậu
quả của sự suy kém về đáp ứng huyết động ở tư thế đứng hay do mất dịch [19].
Theo Harrison’s Principles of Internal Medicine (14tth Edition) 1998[26],
tiêu chuẩn chung để chẩn đoán hạ huyết áp thế đứng là khi chuyển từ tư thế
nằm sang tư thế đứng thì:
-
Huyết áp tâm thu giảm ít nhất 20 mmHg
Hoặc - Huyết áp tâm trương giảm ít nhất 10 mmHg
Và sự giảm huyết áp này kéo dài ít nhất trong 3 phút.
Nhiều tác giả cũng đồng ý vói tiêu chuẩn về hạ huyết áp thế đứng như ở
trên [20] [35] [36]. Hạ huyết áp thế đứng có thể kéo theo sự thay đổi về mạch,
đau đầu, đau vai, cổ, nhìn mờ hoăc không nhìn thấy, suy nhươc, năng nữa có
thể dẫn đến ngất, sốc hay rối loạn cơ vòng,... [26].
-
17
-
1.3.2. Cư chế gây hạ huyết áp thê đứng- rối loạn mạch của thuốc an thần
kinh.
Sỏ' dĩ các thuốc an thần kinh (ATK) gây hạ huyết áp thế đứng là do
chúng phong toả các receptor a- adrenergic, đặc biệt là 0C[- adrenergic. Ngoài
ra, các thuốc ATK còn ức chế các thụ thể histaminic (ái lực đối với các receptor
Hị mạnh hơn nhiều so với các receptor Ho), do vậy cũng làm hạ huyết áp thế
đứng [14] [10] [11] [29].
Vì các thuốc an thần kinh làm hạ huyết áp thế đứng nên tác động đến hệ
thống nhận cảm áp lực và hệ thống thần kinh tự động, do đó làm thay đổi nhip
tim [18]. Như vậy, rối loạn mạch là hệ quả của hạ huyết áp thế đứng, và luôn đi
kèm với hạ huyết áp thế đứng.
1.3.3. Tác dụng phụ hạ huyết áp thế đứng và rối loạn mạch do dùng thuốc
an thần kinh.
Ngày nay, mặc dù đã xuất hiện một số thuốc an thần kinh mới, song
thuốc ATK điển hình vẫn được sử dụng rất phổ biến trong điều trị các rối loạn
tâm thần. Như trong một nghiên cứu năm 1993 trên 2395 bệnh nhân từ 18 bệnh
viện tâm thần tại Nhật Bản, các thuốc ATK được dùng nhiều nhất là
Haloperidol (53,2%), Levomepromazine (48,7%), Chlorpromazine (24,8%)
[40]. Ở nước ta các thuốc an thần kinh mới chưa được áp dụng nhiều trong điều
trị, mà chủ yếu vẫn là các- an thần kinh cổ điển như Haloperidol,
Chlorpromazine, và Levomepromazine. Một cuộc khảo sát khoảng 200 bệnh án
những năm từ 1990 -1998 tại một số bệnh viện (Bệnh viện Tâm thần Hà Nội,
Bệnh viện Tâm thần Trung ương, Viện Sức khoẻ tâm thần Bạch Mai) cho thấy:
các
thuốc
Haloperidol,
Aminazin
(Chlorpromazme)
và
Tisercin
(Levomerpomazine) là ba trong số bốn loại thuốc an thần kinh có tên trong
danh sách một số thuốc hướng tâm thần đưọc kê đơn nhiều nhất tại bệnh viện
[6]. Còn theo một nghiên cứu tại Bệnh viện tâm thần Thái Nguyên trên 194
bệnh nhân loạn thần thì trong các thuốc ATK dạng uống, Tisercin
(Levomepromazine ) chiếm tỷ lệ 81,4%, Aminazine (Chlopromazine) chiếm tỷ
lệ 75,7%, Haloperidol chiếm 67,5% [3]. Trong điều kiện nước ta hiện nay, số
bệnh Iihân rối loạn tâm thần vốn đã nhiều, lại có xu hướng ngày càng gia tăng
-
18
-
thì việc sử dụng những thuốc ATK nói trên một cách an toàn, hợp lý là mối
quan tâm rất lớn của nhiều nhà y học.
Ngoài những tác dụng chính trong điều trị, các thuốc an thần kinh còn có
nhiều tác dụng phụ, trong đó phải kể đến tác dụng gây hạ huyết áp thế đứng —
rối loạn mạch. Cũng như các thuốc nói chung, một trong những nguyên tắc để
lựa chọn thuốc an thần kinh là chọn loại có tác dụng tốt nhất đồng thời ít tác
dụng phụ nhất, phù hợp với từng bệnh nhân.
Tuy đều có tác dụng phụ gây ra hạ huyết áp thế đứng- rối loạn mạch,
song với mỗi loại thuốc ATK thì tần số xuất hiện tác dụng phụ này là khác
nhau. Hiện tượng hạ HATĐ-RLM hay gặp ở những thuốc ATK là dẫn chất
phenothiazine (Chlorpromazine, Levomepromazine,...), còn với các dẫn chất
butyrophenon (Haloperidol,...) thì ít gặp hơn [31] [25].
Mức độ gây hạ HATĐ - RLM cũng khác nhau giữa các thuốc an thần
kinh. Sự so sánh mức độ này có thể thấy qua bảng 3 [30] [31] [9].
Bảng 3: Mức độ gây hạ HATĐ-RLM của các thuốc ATK
■•’,
‘M
-
Nhóm thuốc
ĩ: 1
t ^ (Sỉ
Dẫn chất Phenothiazine
©
c ; : ©
1
*1
w
Tên thuốc
'
fá/âu „V p h u
JE§:
* ■
Chlopromazine hydroclorid
\
2
Dẫn chất Butyrophenon
R1
Rj=- (CH2)3 - N(CH3)2
Uống
r 2=
Tiêm bắp +++
- ci
++
Haloperidol
F_©~ 00-(CH2’
rN^)L|J)-R! R2= Cl
R, = H
+
Theo bảng 3 thì Chlopromazine gây hạ HATĐ -RLM manh hơn
Haloperidol, và ngay cả khi dùng Chlopromazine, mức độ của tác dụng phụ
này cũng khác nhau theo đường dùng (dùng đường tiêm dễ bị hạ HATĐ -RLM
hon khi dùng đường uống).
Tác dụng điều trị và tác dụng phụ của các thuốc ATK còn được biểu diễn
bằng hình thức ngôi sao Liège [14] (hình 1) và qua bảng 4.
-
19
-
AD
AT
Haldol 15mg/ngày
(Haloperidol)
Largatil 300mg/ngay
(Chlopromazine)
Nozinan 100mg/ngày
(Levomepromazine)
Hình 1: Ngôi sao Liège biểu diễn tác dụng của thuốc an thần kinh
AT : Tác dụng bình thản
(ataraxique)
AM: Tác dụng chống hưng cảm
(antimaniaque)
AD : Tác dụng chống hoang tưởng
(antidelirant)
Mức độ biểu diễn:
AA: Tác dụng chổng tự kỷ
(antiautisque)
AL : Tác dụng huỷ giao cảm
(adrenolytique)
EP : Tác dụng ngoại tháp
(extrapyramidal)
0 : không tác dụng
1 : rất yếu
2 : yếu
3 : trung bình
4 : manh
5 : rất manh
Bảng 4: Mức độ tác dụng dược lý của ba loại thuốc
' Kỷ ;
i, Ti Tác dụng %;
'hiẹuỊ ị
--Ĩ*
SŨ. r " >
'ì' 'Sĩ'-
..
.
. • .. ..
/V..... : '
—rxsrxĩ
4
Loại thuốc an thần kinh .»
Chlopromazine
Haloperídol.
AT
Bình thản
3
2
5
AM
Chống hưng cảm
2
4
2
AD
Chống hoangtưởng
2
5
2
AA
Chống tự kỷ
1
2
0
AL
Huỷ giao cảm
3
1
4
EP
Ngoại tháp
2
4
0
-
20
-
'ỉpa
Qua hình thức biểu diễn trên cho thấy, tác dụng phụ huỷ giao cảm của
Levomepromazine là mạnh nhất trong ba thuốc, Chlopromazine được xếp ở
mức trung bình và tác dụng này ở Haloperidol là yếu nhất. Mặt khác hiện tượng
hạ huyết áp thế đứng - rối loạn mạch là do tác dụng huỷ giao cảm gây ra, vì vậy
mức độ hạ huyết áp - rối loạn mạch của ba thuốc cũng theo thứ tự trên, nghĩa là
Levomepromazine gây hạ huyết áp thế đứng - rối loạn mạch mạnh nhất, sau đó
là Chlopromazine và cuối cùng là Haloperidol.
Một số tác giả cho rằng, Chlorpromazine có thể làm hạ huyết áp thế
đứng từ 10-30 mmHg song không thấy nói rõ về mức độ này ở Haloperidol và
Levomepromazine [5]. Theo Barte HN. & cộng sự cũng như nhiều tác giả khác
thì Levomepromazine gây hạ huyết áp mạnh nhất trong các thuốc ATK là dẫn
chất của phenothiazine [11][27]. Điều này cũng được nhiều tác giả đổng ý
[14][11][29][25][31]. Tuy nhiên trong các tài liệu nêu trên chưa thấy đề cập
đến mức độ hạ HATĐ - RLM cụ thể cửa từng loại thuốc, và ở Việt Nam cũng
chưa có công trình nào nghiên cứu trẽn bệnh nhân về mức độ hạ HATĐ - RLM
của ba loại thuốc nói trên.
Mặc dù là thuốc ít gây hạ huyết áp thế đứng nhất trong ba loại thuốc an
thần kinh đã nói trên, song trong một nghiên cứu, Mangrella. M và cộng sự đã
xác định rằng tỷ lệ hạ huyết áp thế đứng do dùng Haloperidol khoảng 10% số
bệnh nhân [34], thậm chí theo một kết quả thống kê khác, tỷ lệ này có thể đến
27% [24]. Và điều đó cũng chứng tỏ rằng tỷ lệ bệnh nhân bị hạ huyết áp do
Chlopromazine và Levomepromaziiie còn lớn hơn con số trên rất nhiều. Từ
nghiên cứu này tác giả đi đến kết luận rằng, các dữ liệu về tác dụng phụ của
thuốc an thần kinh, trong đó có hạ HATĐ - RLM, còn chưa được biết một cách
đầy đủ và trên thực tế, những tác dụng phụ là nhiều hơn mức độ đã được ghi
nhận trong các y văn, do đó cần thiết phải tăng cường theo dõi bệnh nhân dùng
thuốc ATK, để thu thập thêm thông tin về tác dụng phụ của loại thuốc này
[34]. Ở nước ta, việc theo dõi các tác dụng phụ của thuốc cũng mcfr được chú
trọng trong một số năm gần đây và cũng chưa có nghiên cứu nào đề cập đến tỷ
-
21
-
