Đánh giá hiệu quả và tác dụng không mong muốn của phác đồ phối hợp peginterferon alpha 2b và ribaririn trong điều trị viêm gan siêu vi c mạn tính

------------ — -----------------------------------------------------------------

-------- 1
B ộ Y TÊ

B ộ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG Đạ• I Họ• C

Dược
• HÀ NÔI
•

Đặ• NG THị• HẰNG

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ VÀ TÁC DỤNG KHÔNG
MONG MUỐN CỦA PHÁC Đồ PHố I HƠP
•
PEGINTERFERON ALPHA-2B VÀ RIBAVIRIN
TRONG ĐIỀU TRị• VIÊM GAN SIÊU VI

c Mạ• N TÍNH

LUÂN
• VĂN THAC
• SỸ DƯợ• C Họ• C
Chuyên ngành

: Dược lý - Dược lâm sàng

Mã số

: 60.73.75

Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. Trịnh Thị Ngọc
ThS. Dương Thị Ly Hương

rỶpũgNGSHDỮỢCHTNỘĨ
t e
HÀ N Ô
• I-2 0 1 0
----------------------------------------------------------------------------------- ------ f j


LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này, ngoài sự nỗ lực của bản thân,
em đã nhận được các thầy cô giáo dạy bảo, động viên rất nhiều về kiến thức
cũng như tinh thần.
Em xin trân trọng cảm ơn: các thầy cô trong Ban giám hiệu, phòng Sau
đại học, các thầy cô giáo giảng dạy và đặc biệt các thầy cô bộ môn Dược lýDược lâm sàng đã quan tâm, giúp đỡ và tạo điều kiện cho em trong quá trình
học tập và thực hiện đề tài.
Em xin chân thành cám ơn khoa truyền nhiễm bệnh viện Bạch Mai đã
tạo điều kiện cho em hoàn thành luận văn.
Em xin bày tỏ lòng kính trọng biết ơn chân thành và sâu sắc nhất đến
PGS.TS Trịnh Thị Ngọc - Trưởng khoa truyền nhiễm bệnh viện Bạch Mai,
người đã tận tình dạy bảo, dìu dắt em trong suốt thời gian học tập và trực tiếp
hướng dẫn tôi hoàn thành luận văn này.
Với lòng kính trọng và biết ơn em xin gửi lời cám ơn tới Ths Dương
Thị Ly Hương, nhờ có cô mà em có thêm nhiều kiến thức, hiểu rõ hơn về
phương pháp nghiên cứu. Cô luôn sẵn sàng giúp đỡ và khuyến khích, động
viên em trong quá trình thực hiện đề tài.
Em xin chân thành cảm ơn gia đình và bạn bè, đồng nghiệp đã luôn bên

em trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài.

Hà Nội, ngày 02 tháng 11 năm 2010


MỤC LỤC
Danh mục chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các hình
Đặt vấn đề....................................................................................................................1
Chương 1. Tông quan................................................................................................ 3
1.1. Lịch sử phát triển VGVR c ..............................................................................3
1.2. Dịch tễ học VGVR c ........................................................................................ 3
1.2.1. Tình hình nhiễm HCV.............................................................................3
1.2.2. Cơ chế lây truyền và nhóm nguy cơ lây nhiễm HCV ..........................4
1.3. Đặc điểm HCV....................................................................................................5
1.3.1. Cấu trúc HCV.......................................................................................... 5
1.3.2. Cấu trúc bộ gen của HCV...................................................................... 6
1.3.3. Sự nhân đôi của HCV............................................................................. 7
1.3.4. Tính biến dị, di truyền của HCV......................................................... 8
1.4. Xét nghiệm trong chẩn đoán VGVR c ........................................................... 9
1.4.1. Xét nghiệm sinh hóa............................................................................... 9
1.4.2. Xét nghiệm anti-HCV.............................................................................9
1.4.3. Kỹ thuật phát hiện trực tiếp kháng nguyên của V R............................ 9
1.4.4. Kỹ thuật định genotype...........................................................................9
1.4.5. Sinh thiết gan..........................................................................................10
1.5. Đặc điểm lâm sàng diễn biến và hậu quả của VGVR c ........................... 10
1.5.1. Viêm gan virus c c ấ p ........................................................................ 11
1.5.2. Viêm gan virus c mạn tín h ...............................................................12
1.5.3. Diễn biến và hậu quả của VGVR c .................................................13

1.6. Điều trị V G V R C ..............................................................................................14
1.6.1. Điều trị viêm gan

c cấp........................................................................ 14


1.6.2. Điều trị viêm gan

c mạn tính............................................................. 15

Chương 2. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu.......................................... 21
2.1. Đối tượng nghiên cứu...................................................................................21
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân.......................................................... 21
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ............................................................................... 21
2.2. Phương pháp nghiên cứu............................................................................... 21
2.3. Các thông số nghiên cứu............................................................................... 22
2.4. Các kỹ thuật chủ yếu sử dụng trong đề tài.................................................. 24
2.5. Xử lý số liệu....................................................................................................24
Chương 3. Kết quả nghiên cứu...........................................................................25
3.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân...................................... 25
3.1.1. Đặc điểm của nhóm bệnh nhân nghiên cứu..................................... 25
3.1.2. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân.................................................... 27
3.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh nhân VGVR

c .............................28

3.2. Đánh giá hiệu quả điều trị của phác đồ phối họp peg-interferon
và ribavirin trong nhóm bệnh nhân hoàn thành phác đồ điều trị...................31
3.2.1. Đánh giá hiệu quả điều trị dựa vào nồng độ HCV-RNA.............. 31
3.2.2. Các yếu tố ảnh hưởng tới đáp ứng virus........................................... 34

3.2.3. Tiên lượng kết quả điều trị theo đáp ứng virus................................ 41
3.2.4. Diễn biến triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng.................................42
3.3. Nghiên cứu tác dụng phụ của Peg-intron và Ribavirin............................ 45
3.3.1. Tác dụng không mong muốn trên huyết h ọ c ................. ................ 46
3.3.2. Tác dụng không mong muốn khác.....................................................47
Chương 4. Bàn luận............................................................................................. 48
4.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân.................................. 48
4.1.1. Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân.............................................. 48
4.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân.................................. 48


4.2. Đánh giá tác dụng điều trị của Peg-intron và ribavirin trong điều t r ị ..... 49
4.2.1. Đáp ứng virus........................................................................................ 49
4.2.2. Phân tích các yếu tố ảnh hưởng........................................................... 51
4.2.3. Tiên lượng kết quả điều trị theo RVR và EVR................................. 56
4.3. Đánh giá diễn biến lâm sàng và cận lâmsàng của bệnh nhân.....................54
4.4. Tác dụng không mong m uốn..........................................................................55
Kết luận và đề xuất..................................................................................................57
Tài liệu tham khảo
Phụ lục


DANH MỤC CHỮ VIÉT TẮT

ALT:

Amino alanin Transferase.

AST:

Amino aspartate Transferase.

Anti-HCV:

Antibody to hepatitis c virus
( kháng thể kháng virus viêm gan C).

BC:

Bạch cầu

cDNA:

Complementary Desoxyribonucleic Acid.

Copy/ml:

Bản sao/ml

Elisa:

Enzyme-link Immunosorbent Assay
( Thử nghiệm miễn dịch hấp thụ gắn men).

EVR:

Early virologic response ( Đáp ứng virus sớm)

ETR:

End of treatment viral response
( Đáp ứng virus cuối điều trị)

GTTB:

Giá trị trung bình.

HCV:
HCV-RNA:

c Virus ( virus viêm
Hepatitis c Virus Ribonucleic

HIV:

Human Immunodeficiency Virus

Hepatitis

gan C).
Acid

( Virut làm suy giảm mien dịch ở người).
Hb:

Hemoglobin

HC:

Hồng cầu.

NANB:

N onA -N onB .

PCR:

Polymerase Chain Reaction
( phản ứng chuỗi polymerase)

PNF:

peginterferon

RNA:

Ribonucleic acid

UI/1:

International unit/litre


TP:

Toàn phần

VGVR C:

Viêm gan virut

VR:

Virus

RVR:

Rapid virologic response ( Đáp ứng virus nhanh)

SYR:

Sustained virologic response ( Đáp ứng virus bền vững).

c


ĐẶT VẤN ĐỂ

Viêm gan virus c là một bệnh do virut viêm gan c (HCV) gây ra. Viêm gan
c là một bệnh phổ biến trên thế giói cũng như ở Việt Nam. Theo WHO, hiện nay
trên thế giới có khoảng 3% dân số mắc bệnh viêm gan c. Ở Mỹ khoảng 3,9 triệu
người (1,2 % dân số) nhiễm HCV. Mỗi năm có khoảng 8000 đến 10000 người dân
Mỹ chết do các biến chứng liên quan đến HCV. Ở các nước phát triển, viêm gan c
là một trong các nguyên nhân chủ yếu dẫn đến ung thư gan.[14]
Viêm gan c diễn biến âm thầm, ít khi có triệu chứng. HCV lại có nhiều
kiếu gen khác nhau, do đó việc điều trị rất phức tạp [62]. Từ năm 1998, các
nhà khoa học đã phát hiện ra interferon là thuốc có hiệu quả trong điều trị
bệnh viêm gan c . Sau đó họ phát hiện ra rằng hiệu quả điều trị sẽ cao hơn khi
phối hợp interferon với ribavirin. Và đặc biệt từ năm 2002 sự ra đời của peginterferon đã giúp tỉ lệ bệnh nhân điều trị thành công cao hon . Tuy nhiên việc
điều trị viêm gan c cũng còn có nhiều khó khăn do chi phí điều trị cao, tác

dụng không mong muốn nhiều, hiệu quả điều trị chưa cao. [3]
Trên thế giới, đã có nhiều nghiên cứu về dịch tễ học cũng như việc điều
trị bệnh viêm gan c , Hai phác đồ điều trị phổ biến hiện nay là peginterferon
alpha 2a hoặc alpha 2b kết hợp với ribavirin. Ở Việt Nam hiện nay tỉ lệ mắc
viêm gan virus c ngày càng tăng nhưng các nghiên cứu về viêm gan c còn
chưa nhiều. Vì vậy, để tìm hiểu sâu hơn về bệnh viêm gan c , hiệu quả điều trị
cũng như các yếu tố ảnh hưởng tới hiệu quả điều trị chúng tôi tiến hành đề tài
“Đánh giá hiệu quả điều trị của phác đồ phối họp peginterferon alpha 2b và
ribavirin trong điều trị viêm gan siêu vi c mạn tính” tại khoa truyền nhiễm
bệnh viện Bạch Mai từ tháng 10/2009 đến 10/2010 với mục tiêu:

1


1. Tìm hiểu đặc điểm lâm sàng của bệnh viêm gan

c mạn tính tại khoa

truyền nhiễm bệnh viện Bạch Mai.
2. Đánh giá hiệu quả của phác đồ phối hợp peg-interferon và ribavirin
trong điều trị VGVR

c mạn tính.

3. Ghi nhận một số tác dụng không mong muốn của thuốc.

2


CHƯƠNG I

TỎNG QUAN

1.1. LỊCH SỬPHÁT TRIỂN VGVR c
Năm 1974, Feinstone và Prince đã phát hiện những trường hợp viêm gan
sau truyền máu không phải viêm gan A hoặc viêm gan B được gọi là viêm
gan nonA-nonB (NANB). Giữa năm 1980, nhiều nghiên cứu về virus (VR)
gây viêm gan NANB nhận thấy VR gây viêm gan NANB là Retrovirut có enzym
sao chép ngược (RT). Đến tháng 9 năm 1982 Proroni p và Janetti A.R đã báo cáo
tại hội nghị Gan mật Châu Âu (Thụy Điển) phương pháp phát hiện NANB bằng
miễn dịch phóng xạ. Năm 1989, nhờ phương pháp tạo dòng vô tính và phân tích
trình tự của genome VR, Choo và cộng sự lần đầu tiên phát hiện VR viêm gan

c

(HCV) [4], [62]. Năm 1991, HCV được xếp vào họ Flaviviridae [62]. Năm 1995,
HCV mới được quan sát dưới kính hiển vi điện tử [4].
1.2. DỊCH TẺ HỌC VGVR

c

1.2.1. Tình hình nhiễm HCV
Theo WHO, hiện nay có khoảng 170 triệu người (khoảng 3% dân số)
trên thế giới nhiễm HCV. Tỉ lệ nhiễm HCV thấp nhất là ở Mỹ và Scandinavi
0,01-0,1%, cao nhất là Ai cập 15-20%. Tỉ lệ nhiễm HCV ở các quốc gia khác
nhau là khác nhau do yếu tố chủng tộc, khí hậu và địa lý.
Ở Việt Nam, đã có một số công trình nghiên cứu về tỷ lệ nhiễm HCV
trên một số đối tượng. Theo nghiên cứu của Nguyễn Đăng Mạnh, tỷ lệ nhiễm
HCV ở tân binh là 0,71%, ở sỹ quan là 0,77% [8]. Theo Yũ Bá Hùng, tỷ lệ
nhiễm HCV ở người cho máu là 5,73% [5]. Nghiên cứu của Trịnh Thị Ngọc
(2001) cho thấy VGVR

c chiếm 3,1% trong viêm gan cấp, 4,4% trong viêm

gan mạn và 4,3% trong xơ gan, ngoài ra nhiễm HCV còn gặp ở những bệnh
nhân đồng nhiễm viên gan virus B, HIV[9].

3


1.2.2. Cơ chế lây truyền và r.hóm nguy CO’ lây nhiễm HCV
1.2.2.1. Lây nhiễm H CV do truyền máu và các sản phẩm của máu
Trước năm 1980, truyền máu và các sản phẩm của máu là đường lây
nhiễm chủ yếu của HCV. Bệnh nhân truyền máu nhiều lần có tỷ lệ nhiễm
HCV cao. Ở Ai Cập, 47% bệnh nhi Thalassaemia nhiễm HCV và 75% bệnh
nhân bạch cầu cấp, truyền máu nhiều lần nhiễm HCV [36],
Theo Nguyễn Đăng Mạnh (2002), tỷ lệ nhiễm HCV ở bệnh nhân truyền
máu nhiều lần không áp dụng biện pháp sàng lọc máu là 32% và có áp dụng
biện pháp sàng lọc máu tỷ lệ nhiễm HCV là 1,75% [8].
Từ sau năm 1990, do áp dụng các biện pháp sàng lọc máu, tỷ lệ lây
nhiễm HCV qua đường truyền máu giảm đáng kể.
1.2.2.2. Lây nhiễm H C V do tiêm chích ma túy
Lây nhiễm HCV do tiêm chích ma túy tăng dần do tỷ lệ người sử dụng
tiêm chích ma túy trong cộng đồng ngày càng tăng, nhất là khi sử dụng chung
bơm kim tiêm cho nhiều người. Trên thế giới, tỷ lệ nhiễm HCV ở người tiêm
chích ma túy là 70% - 90% [36]. Ở Việt Nam, tỷ lệ nhiễm HCV ở đối tượng
tiêm chích ma túy là 64% - 73% [8], [9],
1.2.2.3. Lây nhiễm H CV trong bệnh viện
Lây nhiễm HCV trong bệnh viện (từ người bệnh sang người bệnh) do
dùng chung các dụng cụ y tế bị nhiễm HCV không được tiệt trùng đảm bảo
(qua kim tiêm, ống nội soi, chạy thận nhân tạo, kim châm cứu) [27]. Theo

nghiên cứu của Nguyễn Đăng Mạnh tỷ lệ nhiễm HCV ở người chạy thận chu
kỳ 12 tháng là 42,47%, 6 tháng là 22,77% [8]. Lây nhiễm HCV trong nhân
viên y tế do quá trình chăm sóc bệnh nhân bị kim hoặc các vật sắc nhọn
nhiễm HCV đâm vào, tỷ lệ là 0,6% - 4,5% [27], [36]. Tuy nhiên nguy cơ này
có thể giảm nếu nhân viên y tế thực hiện tốt các biện pháp dự phòng phổ cập.

4


)
1.2.2.4. Lây nhiễm H C V qua quan hệ tình dục
Sự lây truyền HCV có thể xảy ra trong giao hợp thông qua tổn thương bộ
phận sinh dục gây chảy máu hoặc quan hệ tình dục vào thời kỳ kinh nguyệt,
HCV có ở trong nguồn máu này sẽ nhiễm qua niêm mạc bị tổn thương ở
người bạn tình [27]. Nguy cơ lây nhiễm HCV gặp tỷ lệ cao hơn ở những đối
tượng quan hệ đồng tính luyến ái nam (0,8% - 22%) [27], [36].
1.2.2.5. Lây nhiễm H CV từ mẹ sang con
Tỷ lệ nhiễm HCV ở bà mẹ mang thai là 0,1% - 2,4% [39]. Quá trình lây
nhiễm HCV từ mẹ sang con chỉ xuất hiện khi HCV- RNA trong huyết thanh
>106 bản sao/ml [36], [37]. Tỷ lệ lây nhiễm HCV từ mẹ sang con là 4% - 7%
[36]. Lây nhiễm HCV từ mẹ sang con xảy ra chủ yếu trong khi sinh. Sữa mẹ
không phải là nguồn nhiễm [23], [27].
1.2.2.6. Lây nhiễm H C V do dùng chung các vật dụng:
Lây nhiễm HCV do dùng chung các vật dụng gây tổn thương chảy máu:
dao cạo râu, dụng cụ xăm m ình... với người nhiễm HCV. Tỷ lệ lây nhiễm
HCV qua xăm khá cao. Theo một nghiên cứu ở Đài Loan, 12,6% trong số 87
trường họp xăm mình có kháng thể anti HCV (+) so với 2,4% trong số 126
người trong nhóm chứng [36]. Xăm mình là nguyên nhân quan trọng gây
nhiễm HCV ở ú c [36].
20% - 30% bệnh nhân nhiễm HCV không phát hiện được đường lây [27], [62].

1.3. ĐẶC ĐIỂM HCY
1.3.1. Cấu trúc HCV
HCV thuộc họ Flaviviridae. HCV là VR nhỏ đường kính 55-65nm,
trọng lượng phân tử khoảng 4.106 daltons. Bộ gen (genome) của VR là một
chuỗi RNA đơn có cực tính dương, nằm bên trong phần nucleocapsid hình đa
diện. Vỏ lipid chứa các Protein E l và E2.

5


ị Theo Mónica Anzola and Juan Jose Burgos 2003)
Ghi chú: Envelope: lớp vỏ. Caps id: lớp vỏ protein. Genome: bộ gen.
Protein encoded by the HCV genome: gen mã hóa protein của virus viêm gan
C .5’NTR: đầu 5 ’ không mã hóa. Region encoding poỉyproteỉn precursor:
vùng mã hóa tổng hợp polyprotein. Structural proteins: gen mã hóa protein
cấu trúc. Nonstructural proteins: gen mã hóa protein không cẩu trúc.
1.3.2. Cấu trúc bộ gen của HCV
Genome của HCV là một chuỗi đơn RNA dương có khoảng 9.400
nucleotid được chia làm 3 vùng.

6


Đầu 5' không mã hóa gồm 341- 344 nucleotid. Đây là vùng ít bị biến đổi
nhất giữa các phân tuýp (subtype) khác nhau. Chức năng của vùng này là
tham gia vào việc điều hòa quá trình nhân đôi của VR.
Vùng được mã hóa nằm giữa 2 đầu 5' và 3'. Vùng này chỉ có một khung
đọc mở duy nhất (open reading frame) gồm 9.379 - 9.484 nucleotid, được giải
mã để tổng hợp một polyprotein tiền chất của VR gồm 3.010 - 3.033 axit
amin. Sau đó, polyprotein sẽ được các protease của VR và các peptidase tín

hiệu của tế bào phân cắt thành các protein cấu trúc và protein không cấu trúc.
Đầu 3' không mã hóa (3' UTR hay 3' NCR) bao gồm 3 vùng: vùng đầu
tiên có chiều dài thay đổi từ 28 - 42 nucleotid. Vùng này còn có chức năng
điều hòa quá trình giải mã, tạo sự ổn định cho RNA và quá trình bao bọc
genome bằng phần Capsid (encapsidation) [4], [12], [14], [17], [21], [28],
[47], [52], [54].
3.1.3. Sự nhân đôi của HCV

o
N a t u r e R e v ie w s I M i c r o b i o l o g y

Hình 2: Sư nhân đôi của virus H CV
(Theo Darius Moradpour, Franẹois Penin & Charles M. Rice -2007)

7


Hiện nay các nhà khoa học chưa thiết lập được hệ thống nhân đôi và
chưa nuôi cấy được HCV trên thực nghiệm, nên chưa hiểu rõ được cơ chế
nhân đôi của HCV - RNA. Người ta cho rằng sự nhân đôi của HCV-RNA
cũng tuân theo cơ chế của VR có cấu trúc RNA (+).
Sau khi xâm nhập vào trong tế bào gan nhờ cơ chế nhập bào
(endocytosis) và cởi bỏ phần nucleocapsid bên ngoài, genome của VR như
một khuôn mẫu để sao chép ra phân tử RNA bổ sung có cực tính âm. Tiếp
theo chuồi RNA (-) này sẽ làm khuôn mẫu để tổng hợp genome RNA (+) của
VR mới. Cả hai giai đoạn này được thực hiện dưới tác dụng của RNA
polymerase của VR. [4],[12], [27].
Do có sự tương đồng với các VR khác trong cùng họ Flaviridae nên
người ta cho rằng việc nhân đôi và lắp ráp của HCV được thực hiện ở lưới nội
bào tương. Chính vì vậy, VR được "bảo vệ" và trốn tránh được đáp ứng miễn

dịch của ký chủ. Mặt khác trong quá trình lắp ráp bên trong tế bào, VR đã kết
hợp với betalipoprotein tạo nên một lóp "ngụy trang" bên ngoài làm cho hệ
thống miễn dịch của cơ thể khó phát hiện được VR [4], [17], [27].
1.3.4. Tính biến dị di truyền của HCV.
Một đặc tính khá quan trọng của HCV là tính không thuần nhất. Tùy
theo sự khác biệt giữa các chuỗi nucleotid của các HCV phân lập được, người
ta phân loại HCV theo các genotype hoặc các subtype khác nhau:
Khi các genome HCV khác nhau 30%-35% trình tự nucleotid thì chúng
thuộc genotype khác nhau [51]. Cùng một genotype có sự khác biệt 20%-30%
trình tự nucleotid thì được xếp thành các subtype khác nhau. Các subtype
được ký hiệu bằng các chữ cái từ "a" đến "g" theo thứ tự phát hiện [51].
Người ta xác định có ít nhất 6 genotype và hơn 50 subtype. Tuy nhiên
các genotype mới đang tiếp tục được khám phá. Theo nghiên cứu mới đây ở
Việt Nam và Thái Lan đã phân lập được một số chủng coi là những

8


genotype mới 7-8-9-10-1. Các genotype của HCV khác nhau về dịch tễ học,
độc lực, khả năng gây bệnh và đáp ứng với interferon [4],
Sự phân bo genotype theo địa dư:
HCV có 6 genotype thường thấy n h ấ t: 1 (la, lb), 2 (2a, 2b), 3, 4, 5 và 6.
Trong đó loại la và lb phổ biến ở các nước trên thế giới và khó khăn trong
điều trị.
Theo Nguyễn Đăng Mạnh (2002) phấn bố genotype HCV ở người Việt
Nam: genotype lb chiếm 45,33%, genotype la chiếm 20%, genotype 6a
chiếm 18,67% và genotype 2a chiếm 6,67%. Như vậy các genotype HCV hay
gặp ở Việt Nam là: lb, la và 6a [8].

1.4. XÉT NGHIỆM TRONG CHẨN ĐOÁN VGVR c

1.4.1. Xét nghiệm sinh hóa
Xét nghiệm đánh giá sự hủy hoại tế bào gan là ALT và AST, trong đó
ALT đặc trưng cho gan.
Xét nghiệm đánh giá chức năng gan: Protein toàn phần (protein TP),
albumin, tỷ lệ prothrombin (PT). Khi chức năng gan suy giảm, protein TP,
albumin, tỷ

lệ prothrombin

(PT) giảm

dưới giá trị bình thường.

[5],[12],[20],[61],
1.4.2. Xét nghiệm anti-HCV
Xét nghiệm này nhằm phát hiện kháng thể đặc hiệu của HCV, giúp
khẳng định đã nhiễm HCV nhưng không phân biệt được tình trạng đang
nhiễm hay đã khỏi [22], [44],
1.4.3. Kỹ thuật phát hiện trực tiếp kháng nguyên của VR
Kỹ thuật RT-PCR: thuộc nhóm kỳ thuật khuếch đại mục tiêu. [4]
1.4.4. Kỹ thuật định genotype

9


Kỹ thuật xác định đặc hiệu genotype của các cấu trúc gen: Các kỳ
thuật được áp dụng hiện nay chỉ phân tích 1 đoạn của VR có các thay đôi đặc
hiệu với genotype.
Kỹ thuật định tuýp huyết thanh: dựa trên nguyên tắc về sự khác biệt
giữa đáp úng miễn dịch giữa các tuýp.

Định genotype VR giúp cho nghiên cứu về VR, dịch tễ học, trên lâm sàng
định genotype VR giúp cho dự đoán kết quả và thời gian điều trị [4],[12].
14.5. Sinh thiết gan
Sinh thiết gan là một thăm dò can thiệp quan trọng trong việc quyết định
phác đồ điều trị và dự đoán khả năng đáp ứng điều trị. Bệnh nhân HCV
genotype 2,3 không cần sinh thiết gan trước điều trị vì tỷ lệ thành công cao,
thời gian điều trị ngắn (24 tuần) [53]. Bệnh nhân HCV genotype 1 cần được
sinh thiết gan trước điều trị vì tỷ lệ điều trị thành công thấp (<50%) và thời
gian điều trị kéo dài (48 tuần), kết quả sinh thiết gan ở những bệnh nhân HCV
genotype 1 giúp bệnh nhân quyết định điều trị hay không điều trị [53].
1.5. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, DIỄN BIÉN VÀ HẬU QUẢ CỦA VGVRC
Bệnh cảnh lâm sàng của VGVR c rất đa dạng từ không có triệu chúng
đến thể cấp tính, tối cấp và mạn tính. Bệnh có tỷ lệ chuyển sang mạn tính
tương đối cao, 80% - 85% trường hợp nhiễm VGVR c chuyển thành mạn
tính, trong số đó có 10% - 25% dẫn đến xơ gan và ung thư gan [6], [35].
Trong số bệnh nhân viêm gan mạn tính thể hoạt động có khoảng 20% - 30%
tiến triển thành xơ gan và khoảng 30% bệnh nhân xơ gan do HCV tiến triển
thành ung thư gan trong vòng 1 0 - 2 0 năm. Một sổ nghiên cún khác dự đoán
tỷ lệ xơ gan liên quan đến HCV sẽ tăng 16% - 32% vào năm 2020 nếu không
được điều trị [6], [27].

10


1.5.1. V G V R C cấp.
VGVR cấp chủ yếu được mô tả ở bệnh nhân sau truyền máu, thời gian ủ
bệnh trung bình 6 - 8 tuần (2 - 26 tuần) hiếm khi có triệu chứng báo trước.
VGVR c cấp thường có biểu hiện lâm sàng thầm lặng và triệu chứng ít rầm rộ
như viêm gan virus A, viêm gan virus B. Chính vì vậy ít khi chân đoán được
VGVR c cấp bằng triệu trứng lâm sàng. Khi có biểu hiện lâm sàng thì triệu

chứng thường kéo dài 2 - 12 tuần. Bệnh cảnh lâm sàng VGVR c cấp điển
hình gần như không thể phân biệt được với viêm gan cấp do các virus khác
gây ra.[4],[15], [27],[30],
Dấu ấn đầu tiên của tình trạng HCV là HCV - RNA (+) trong huyết
thanh được phát hiện bằng phương pháp PCR. HC-RNA xuất hiện rất sớm, 1
tuần sau khi phơi nhiễm và gia tăng nồng độ 106 - 108 bản sao/ml. Trong hầu hết
các trường hợp, anti - HCV được phát hiện ở giai đoạn cấp của VGVR c nhung
một số trường hợp, sự chuyển đảo huyết thanh có thể xảy ra muộn hơn đến vài
tuần. 20% bệnh nhân nhiễm HCV không tạo kháng thể với HCV.[4], [12].
Đặc điểm quan trọng về phương diện sinh hóa trong VGVR c là sự dao
động của enzym lúc tăng, lúc giảm thậm chí có thể trong giới hạn bình
thường. Enzym ALT bắt đầu tăng trong một thời gian rất ngắn trước khi có
biểu hiện lâm sàng. Enzym ALT có thể tăng đến đỉnh gấp 10 lần giá trị bình
thường nhưng thông thường chỉ tăng nhẹ hoặc tăng vừa. Bệnh nhân VGVR c
cấp có thể tự giới hạn ALT trở về bình thường. HCV-RNA (-), Anti HCV (+)
kéo dài trong nhiều năm. Có khoảng 15% bệnh nhân VGVR c cấp có thể khỏi
hoàn toàn. [4], [15], [25], [30], [62],
1.5.2. VGVR c mạn tính.
1.5.2.1. VGVR c mạn tính có enzyni A L T bình thường.
Định nghĩa về VGVR c mạn tính có enzym ALT bình thường là khi có sự
hiện diện của anti HCV (+), HCV-RNA (+) bằng phương pháp PCR, ALT bình

11


thường kéo dài trên 6 tháng. Các bệnh nhân này chỉ phát hiện tình cờ khi khám
sức khỏe, hiến máu chiếm 25% trường họp VGVR

c mạn tính (10% - 40% [15].

Biểu hiện lâm sàng của nhóm bệnh nhân này không khác với nhóm bệnh
nhân VGVR c mạn tính có ALT tăng [4],[6], [27], [30], [50]. Bệnh nhân có
enzym ALT bình thường có tỷ lệ tiến triển thành xơ gan thấp hơn bệnh nhân
có enzym ALT tăng [61]. Nhiều nghiên cứu về VGVR c mạn tính nhận thấy:
VGVR c mạn tính có ALT bình thường gặp ở nữ nhiều hơn nam.
Trong một nghiên cứu về hình ảnh mô học: 447 trường hợp VGVR c
mạn tính thì 24% có hình ảnh mô học bình thường hoặc tổn thương rất ít,
54% có hình ảnh viêm gan mạn tính nhẹ, 21% hình ảnh viêm gan mạn vừa xơ
hóa không có hoặc rất ít, xơ gan <1% (3 trường hợp) [4].
1.5.2.2. VGVR c mạn tính có enzym AL T tăng.
Các nhà khoa học ước tính có xấp xỉ 75% VGVR c mạn tính thuộc
nhóm này, mức độ nặng nhẹ có thê thay đôi. Dựa vào tôn thương mô học ở
gan người ta chia VGVR c mạn tính ra 2 loại:
Viêm gan mạn tính nhẹ: được định nghĩa khi sinh thiết gan thấy tổn
thương mô học nhẹ. Theo cách tính điếm của Knodell, viêm gan mạn tính nhẹ
là khi số điểm xơ hóa là 0 hoặc 1 và số điểm hoạt tính viêm hoại tử <6. Nhóm
bệnh nhân này chiếm gần 50% trường hợp VGVR c mạn tính có ALT tăng.
Triệu chứng lâm sàng: buồn nôn, chán ăn, ngứa, sụt cân... không có sự
tương quan rõ giữa sự hiện diện hoặc mức độ triệu chúng với tốn thương mô học
của gan, không có liên quan giữa mức độ tăng cao ALT với tôn thương mô học
của gan. Enzym ALT thường tăng nhẹ gấp 2 - 3 lần bình thường. [4], [12].
Viêm gan mạn tính mức độ từ vừa đến nặng: được định nghĩa khi sinh
thiết gan thấy tổn thương viêm hoại tử đáng kể và/hoặc xơ hóa lan rộng theo
hệ thống tính điểm của Knodell, viêm gan mạn tính nhẹ là khi số điểm xơ hóa
là 3 hoặc 4 và số điểm hoạt tính viêm hoại tử >6, ngoài ra sinh thiết gan còn

12


giúp đánh giá tiên lượng của bệnh. Nhóm bệnh này chiếm khoảng 50% các

trường hợp VGVR c mạn tính có enzym ALT tăng [4], [12].
Biểu hiện lâm sàng: khó phân biệt được với những bệnh nhân viêm gan
mạn tính nhẹ vì về lâm sàng bệnh nhân không có triệu chứng gì hoặc chỉ có
triệu chứng không đặc hiệu như mệt mỏi, buồn nôn, chán ăn, sụt cân. Enzym
ALT tăng cao hơn dao động 2 - 10 lần bình thường. Sinh thiết gan là một cách
chính xác nhất để phân biệt viêm gan mạn tính nhẹ và viêm gan mạn tính từ
vừa đến nặng. [4].
1.5.3. Diễn biến và hậu quả của VGVR c
Đặc điểm quan trọng nhất của VGVR c là tỷ lệ chuyển sang viêm gan
mạn tính cao: 85% nhiễm HCV chuyển thành VGVR c mạn tính, 15% nhiễm
HCV có thể tự khỏi [6], [43],[61].
Biến chứng nặng nhất của nhiễm HCV là chuyển thành xơ gan, ung thư
gan. Thời gian chuyển thành xơ gan kéo dài 10-30 năm, 20%-30% bệnh nhân
VGVR c mạn tính chuyển thành xơ gan, trong số bệnh nhân xơ gan do HCV
30% chuyển thành ung thư gan. l,9%-6,7% bệnh nhân VGVR c chuyển
thành ung thư gan nguyên phát sau 10-20 năm [10], [61]. Bệnh nhân HCV
genotype lb có tỷ lệ chuyến thành ung thư gan nguyên phát cao hơn các
genotype khác. Bệnh nhân đồng nhiễm viêm gan virus B tỷ lệ chuyến thành
ung thư gan nguyên phát cao hon bệnh nhân nhiễm HCV. VGVR c mạn tính
là nguyên nhân hàng đầu dẫn tới ghép gan ở Mỹ. HCV được xác định là một
trong những tác nhân quan trọng gây ung thư gan nguyên phát. Ở Ý, Tây Ban
Nha 50% - 75% ung thư gan nguyên phát có liên quan đến HCV [10].
1.6. ĐIÈU TRỊ VGVRC.
* Mục tiêu điều trị VGVR c
-

Loại trừ hoàn toàn HCV ra khỏi cơ thể người bệnh hoặc ít nhất làm

giảm nồng độ HCV-RNA dưới ngưỡng phát hiện sau 6 tháng điều trị.

13


- Hạn chế diễn biến xấu của VGVR
*

c [4].

Tiêu chuẩn đánh giá hiệu quả điều trị: Theo dõi nồng độ HCV-RNA

trong suốt quá trình điều trị, sau khi ngừng thuốc.
- Đáp ứng VR nhanh (RVR - rapid virologic response), người ta định
lượng HCV-RNA vào tuần thứ tư sau khi bắt đầu điều trị để đánh giá khả
năng tái phát. Bệnh nhân có HCV RNA âm tính sau 4 tuần điều trị.
- Đáp ứng VR sớm (EVR - early virologic response), đánh giá HCVRNA tuần thứ 12 để xác định thời gian điều trị. Bệnh nhân nào đạt được EVR
nồng độ HCV-RNA dưới mức phát hiện hoặc giảm > 21og 10 bản sao/ml so
với trước điều trị.
EVR là tiêu chuẩn xem xét việc ngừng điều trị sớm. Nếu nồng độ HCVRNA không giảm > 21ogl0 bản sao/ml so với lúc trước điều trị ở tuần 12 là
nồng độ HCV-RNA trên mức phát hiện ở tuần thứ 24 nên xem xét việc ngừng
điều trị để hạn chế độc tính.
- Đáp ứng VR cuối đợt điều trị (ETR - end-of treatmeant viral respone
hoặc EOT) được định nghĩa khi HCV-RNA dưới mức phát hiện ở thời điểm
cuối đợt điều trị.
- Đáp ứng VR bền vững (SVR - Sustained virologic response) là tiêu
chuẩn vàng đối với điều trị HCV. SVR được định nghĩa: nồng độ HCV-RNA
dưới mức phát hiện ở tuần thứ 24 sau khi kết thúc điều trị.[ 1], [2], [7], [12]
1.6.1. Điều trị VGVR c cấp.
Mới đây các nhà khoa học đã xem xét việc điều trị đặc hiệu cho bệnh
nhân VGVR c cấp tính. Điều trị VGVR c cấp nên trì hoãn 8 - 1 6 tuần để cho
phép sự khỏi bệnh tự nhiên đặc biệt ở những bệnh nhân có triệu chứng [4],

[32]. Các nghiên cứu mới đây cho thấy sử dụng interforon a trong những
tháng đầu sau khi nhiễm HCV sẽ giúp loại trừ hoàn toàn HCV ra khỏi cơ thế,
tỷ lệ thành công 95% [32]. Nghiên cứu được thực hiện trên 44 bệnh nhân tại

14


24 bệnh viện tại Đức, bắt đầu điều trị 3 tháng sau khi nhiễm HCV. Tiêm
Interrferon A hàng ngày trong 4 tuần sau đó 3 lần/1 tuần trong 20 tuần. Cuối
đợt điều trị 42/43 bệnh nhân không phát hiện được HCV.
1.6.2. Điều tri VGVR c man tính.
•

•

1.6.2.1. Quan điểm điều trị.
Cập nhật chẩn đoán, quản lý, điều trị bệnh viêm gan siêu vi C- theo
hiệp hội chuyên gia nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ 2007
SVR là tiêu chuẩn vàng trong điều trị VGVR

c.

Bệnh nhân nhiễm HCV mạn tính genotype 2 hoặc 3 áp dụng như sau: Điều
trị IFN -a hay ribavirin hoặc Peg-IFN-a cùng hoặc không cùng với ribavirin
trong 24 tuần (mặc dù Peg-IFN kết hợp với ribavirin rất có thể có nhiều hiệu
quả hơn ở những bệnh nhân xơ gan hoặc có mật độ virus cao)
Bệnh nhân VGVR c mạn tính genotype 1, áp dụng như sau: Điều trị
peginterferon và ribavirin 48 tuần, những bệnh nhân đáp ứng VR sớm ở
tuần thứ 12 thì nên điều trị tiếp 48 tuần, nếu không đạt được đáp ứng VR
sớm ở tuần thứ 12 có thể ngừng điều trị [2], [7], [12].

1.6.2.2. Các phác đồ điều trị
♦>

Interferon đơn trị liệu:
Năm 1996, interferon là thuốc được lựa chọn để điều trị bệnh nhân

VGVR c mạn tính: hiệu quả điều trị còn hạn chế với liều 3 triệu IU/lần/tuần X
3 lần/tuần trong 6 tháng, tỷ lệ đáp ứng lâu dài về VR tại thời điểm 6 tháng sau
khi ngừng điều trị là khoảng 10 - 20%. Với liều cao hơn tỷ lệ đáp ứng cải
thiện đáng kể nhưng lại gây ra nhiều tác dụng phụ và tỷ lệ bệnh nhân ngừng
điều trị cao hơn. [26]
❖

Phối hợp interferon và ribavirin.
Từ năm 2002, interferon phối hợp ribavirin được chỉ định điều trị cho

những bệnh nhân VGVR

c mạn tính vì mang lại hiệu quả đáng kể.

15


Theo Jesper Brok (2009), phác đồ điều trị chỉ có ribavirin thì kết quả
điều trị không khác biệt so với bệnh nhân không dùng giả dược [33].
Sử dụng interferon phối hợp với ribavirin tăng đáng kế đáp ứng virus và
đáp ứng sinh hóa của tất cả các bệnh nhân so với phác đồ dùng đơn thuân
ribavirin (Gluud LL, 2007) [29],
Brok J và cộng sự (2005) khẳng định so với việc dùng đơn thuần
interferon, phác đồ phối hợp interferon và ribavirin cho hiệu quả cao hơn

trong việc giảm số lượng virus, cải thiện tình trạng gan. Tuy nhiên việc kết
hợp các thuốc cũng sẽ làm tăng tác dụng không mong muốn [18].
❖

Peginterferon đơn trị liệu.
Dùng peginterferon đơn trị liệu, hiệu quả thuốc đối với siêu vi là 14%

cho HCV loại 1, 47% cho HCV loại 2 và 3. [6]
♦♦♦

Peginterferon phối hợp với ribavirin
Theo

M.Simin và cộng sự (2007), phác đồ phối họp peginterferon và

ribavirin cho đáp ứng virus kéo dài cao hơn đáng kế phác đồ interferon và
ribavirin, và tác dụng phụ khi dùng peginterferon và ribavirin cũng cao hơn [49].
So sánh tác dụng giữa 2 loại peginterferon, Zhao
khẳng định trong điều trị viêm gan

s (2010) và cộng sự

c mạn tính, peginterferon alpha-2a cho

hiệu quả điều trị cao hơn peginterferon alpha-2b [65].
Tuy nhiên, theo John G. McHutchison hiệu quả điều trị (SVR) của 2 loại
peginterferon trên bệnh nhân genotype 1 là tương đương nhau: PNF alpha-2b
cho là 39,8% và PNF alpha-2a là 40,9% [35].
I.6.2.3. Các thuốc điều trị viêm gan virus

c

a. Interferon a và peg-interferon
Interferon a: cỏ 13 phân tuýp khác nhau có tác động kháng VR khác
nhau và cũng có chức năng miễn dịch khác nhau cho từng phân tuýp.

16


Interferon a có tác dụng kháng VR bên trong tế bào. Thuốc tham gia vào
việc tạo ra những enzym gây thoái biến axit nucleic của VR và ức chế tông
hợp protein của VR. Ngoài ra Interferon a còn giúp cho sự tống hợp và biếu
hiện phức hợp phù họp mô chính (MHC = Major Histocompatility Compex)
lớp I và lớp II, có liên quan đến sự trình diện epitop VR để giúp cho lympho
bào TCD 4+ và TCD 8+ nhận dạng. Các nghiên cứu cũng cho thấy Interferon
a làm tăng khả năng đáp ứng của CTL (cytotoxic T-Lymphocyte).
Dược động học: Interferon được tiêm dưới da hoặc tiêm bắp, phần thuốc
thực sự hấp thu được theo đường tiêm bắp và dưới da theo thứ tự là 83% và
90%. Đạt nồng độ tối đa trong huyết thanh 3 - 1 2 giờ sau tiêm, nồng độ giảm
dần trong 16 giờ. Thời gian bán hủy 2- 3 giờ. Interferon alfa không qua hàng
rào máu - não. Interferon bài xuất vào nước tiểu với lượng không đáng kể.
Chưa biết interferon có qua được nhau thai người hay không .
Liều dùng 3 - 1 0 triệu IƯ.[4], [34], [55].
Pegylated-interferon: Khi ta thêm phân tử polyethylene glycol (PEG)
vào Interferon, người ta đã tạo ra một sản phấm thời gian bán hủy dài hơn
đáng kể và nồng độ trong máu on định hơn tác dụng dược lý tốt hơn.
Pegylated-interferon gồm 2 loại peginterferon alpha-2a và peginterferon
alpha-2b. Peginterferon alfa-2b là một trong số 14 đồng phân vị trí của
interferon gắn kết gốc PEG đơn 12 kDa, với việc gắn kết cho ra dẫn xuất các
amino acid chứa chuỗi bên ái nhân, bao gồm lysine, serine, tyrosine, histidine,

và cysteine N-tận. Peginterferon alfa-2a là loại gắn kết đơn gốc PEG bán phần
chuỗi nhánh 40 kDa, và bao gồm chủ yếu 4 loại đồng phân vị trí liên quan với
Lys 31 , Lys 121 , Lys 131 , và Lys 134 của interferon alfa. [4], [34],
Các loại peg-interferon khác nhau về một số đặc điểm dược động học
như thời gian bán thải, thể tích phân bố huyết tương do kích thước và hình
dạng của mạch PEG gắn vào phân tử interferon. Peginterferon alpha-2b ( 12

17


kDa) dạng mạch thẳng được phân bố rộng rãi vào dịch cơ thể và các mô nên
liều được khuyến cáo tính theo cân nặng của bệnh nhân. Peginterferon alpha2a ( 40 kDa) có thể tích phân bổ thấp, chủ yếu tập trung ở gan nên liều dùng
là cố định với tất cả các bệnh nhân [4], [34].
Peginterferon được tiêm dưới da. Liều dùng của peginterferon alpha-2a
là 180|icg/tuần. Liều dùng của peginterferon alpha-2b là l,5|icg/kg/tuần.[55]
❖ Chống chỉ định tuyệt đối của Interferon
- Bệnh nhân đang bị hoặc có tiền sử bệnh nhân tâm thần hoặc ừầm cảm nặng.
- Có thai.
- Động kinh không kiếm soát.
- Bệnh nhân xơ gan mất bù.
- Bệnh nhân nghiện rượu nặng.
*** Chống chỉ định tương đối của Interferon.
- Tiền sử trầm cảm.
- Đái tháo đường không kiếm soát.
- Cao huyết áp không kiểm soát.
- Bệnh võng mạc.
- Bệnh vảy nến
- Bệnh lý tim mạch có triệu chứng.
- Viêm tuyến giáp tự miễn hoặc rối loạn tự miễn khác đang tiến triển.
♦♦♦ Tlỉận trọng khi dùng Interferon.

- Giảm bạch cầu (BC)/máu (BC hạt trung tính <1,5G/1).
- Giảm tiểu cầu (TC)/máu (TC < 85G/1).
- Ghép tạng (ngoại trừ ghép gan)
- Tiền sử bệnh tự miễn.
- Hiện diện từ kháng thể kháng giáp.
- Bệnh nhân lớn tuổi.

18