So sánh hiệu quả điều trị và tác dụng không mong muốn của venlafaxin với amỉtiptylin trong điều trị trầm cảm tại bệnh viện tâm thần trung ương i

m

B ộ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC
•

•

•

•

•

•

B ộ Y TÉ

Dược HÀ NỘI
•

•

............g o s o © 0 3 G 3............

NGUYỄN THỊ THU NGỌC

SO SÁNH HIỆU QUẢ ĐIề U TRỊ VÀ TÁC DỤNG
KHÔNG MONG MUỐN CỦA VENLAFAXIN VỚI
AMITRIPTYLIN TRONG ĐIỀU TRỊ TRầ M CẢM
TẠI BỆNH VIỆN TÂM THầ N TRUNG ƯƠNG I

•

•

•

LUẬN VĂN THẠC s ĩ DƯỢC HỌC
•

•

•

•

Chuyên ngành: Dược lý và dược lâm sàng
Mã số: 60.73.05

Người hướng dẫn khoa học:/. PGS.TS. Trần Vãn Cường
2. Ths. Phạm Thị Thúy Vân

%

m


LỜI CẢM ƠN
Tôi xin gửi lời cảm on chân thành và sâu sắc tới:
- PGS.TS. Trần Văn Cường- Thầy thuốc nhân dân, Nguyên Giám đoc
bệnh viện Tâm Thần Trung Ưomg I

-

Ths. Phạm Thị Thuỷ Vân- Giảng viên bộ môn Dược Lâm SàngTrưcmg đại học Dược Hà Nội
Là những thầy cô trực tiếp hướng dẫn tận tình, chỉ bảo tôi trong suốt

quá trình học tập, nghiên cứu đê hoàn thành luận văn này.
Tôi cũng xin trân trọng gửi lời cảm ơn tới: Ban giám hiệu, Phòng Sau
đại học, các thầy cô trong bộ môn Dược lảm sàng và các Bộ môn khác của
Trường Đại học Dược Hà Nội đã giúp đỡ, đỏng góp ỷ kiến quỷ báu trong quá
trình học tập cũng như nghiên cứu.
Trong quả trình nghiên cứu, thu thập sổ liệu, tôi đã nhận được sự giúp
đỡ tận tình của các bác sĩ Bệnh viện tâm thần TW 1, tôi xin gửi lời cảm ơn
chân thành sâu sắc tới: Ban giám đốc, phòng Ke hoạch tổng hợp, Ths. Ngô
Văn Nghiệp- Trưởng khoa Dược, và đặc biệt là các bác s ĩ khoa 1, khoa 3,
khoa 4 và khoa Đông Y đã tạo điều kiện cho tôi thu thập số liệu cũng như
nâng cao kiến thức chuyên môn để tôi hoàn thành luận văn này.
Cuối củng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới những người thân trong gia
đình, bạn bè đã chia sẻ động viên và cổ vũ tôi trong suốt quả trình học tập và
hoàn thành luận văn.
Hà Nội, thảng 12 năm 2009
ị( ị ị i

Nguyễn Thị Thu Ngọc


MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH

ĐẶT VẤN Đ Ề ........................................................................................................ 1
Chương 1. TỒNG QUAN...................................................................................... 3
1.1. TRẦM CẢM............................................................................................... 3
1.1.1. Khái niệm về trầm cảm......................................................................3
1.1.2. Một vài nét về dịch tễ học trầm cảm trên thế giới và Việt N am .... 3
1.1.3. Phân loại các thể trầm cảm................................................................4
1.1.4. Bệnh nguyên và bệnh sinh của rối loạn trầm cảm........................... 5
1.1.4.1. Yếu tố sinh học.............................................................................5
1.1.4.2. Các yếu tố tâm lý ......................................................................... 7
1.1.5. Điều trị các rối loạn trầm cảm ............................................................7
1.1.5.1. Quản lý bệnh nhân trầm cảm.......................................................7
1.1.5.2. Pha cấp tín h ..................................................................................7
1.1.5.3. Pha duy trì.....................................................................................8
1.1.5.4. Pha chống tái p h át....................................................................... 9
1.1.5.5. Ngưng điều trị...............................................................................9
1.2. ĐẠI
* CƯƠNG VỀ CÁC THUỐC
/ CHỐNG TRẦM CẢM ...................... 9
1.2.1. Các nhóm thuốc chổng trầm cảm:.................................................. 10
1.2.2. Cơ chế tác dụng của các thuốc....................................................... 11
1.2.3. Nguyên tắc chung điều trị trầm cảm [7], [13], [19].....................13
1.2.4. Lựa chọn thuốc chống trầm cảm trong điều trị rối loạn trầm cảm 13
1.2.5. Các tác dụng không mong muốn của thuốc chống trầm cảm và
cách khắc phục............................................................................................. 14
1.2.5.1. Nhóm chống trầm cảm 3 vòng (TCA)...................................... 14


1.2.5.2. Nhóm ức chế tái hấp thu chọn lọc seretonin............................16
1.3. Các thuốc sử dụng trong nghiên cứu.......................................................21
1.3.2. Venlafaxin [10], [25], [27]...............................................................23

1.3.3. Các nghiên cứu về venlafaxin và amitriptylin................................ 26
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u ....................29

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN c ứ u ............................................................... 29
2.1.1. Mầu nghiên cứu................................................................................ 29
2.1.2. Tiêu chuẩn lựa chọn:........................................................................ 29
2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ:........................................................................... 29
2.1.4. Thuốc dùng trong nghiên cứu.......................................................... 29
2.2 Phương pháp nghiên cứu.......................................................................... 30
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.......................................................................... 30
2.2.2. Chọn cỡ mẫu nghiên cứu.................................................................. 31
2.2.3. Phương pháp lấy m ẫu........................................................................31
2.2.4 Phương pháp đánh giá kết quả nghiên cứu.......................................32
2.2.4.1 Hiệu quả điều trị của 2 thuốc nghiên cứu................................. 32
2.2.4.2 Tác dụng không mong muốn của hai thuốc nghiên c ứ u ..........33
2.2.5 Phương pháp xử lý số liệu.................................................................34
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN c ứ u ...............................................................35

3.1. ĐẶC ĐIỂM CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN c ứ u .................................35
3.1.1. Tuoi và giới của bệnh nhân nghiên cứ u .......................................... 35
3.1.2. Các đặc điểm về nghề nghiệp, trình độ học vấn của bệnh nhân ở
hai nhóm nghiên cứ u ...................................................................................37
3.1.3. Mức độ trầm cảm của bệnh nhân ở hai nhóm nghiên cứ u.............38
3.1.4. Thời gian mang bệnh của bệnh nhân ở hai nhóm bệnh nhân nghiên
cứu................................................................................................................. 39
3.1.5. Số điểm trung bình HAM-D17 của bệnh nhân trước điều t r ị ....... 40
3.1.6. Số điểm trung bình thang Beck của hai nhóm bệnh nhân nghiên
cứ u ................................................................................................................ 41

3.2 SO SÁNH HIỆU QUẢ ĐIÊU TRỊ CỦAAMITRIPTYLIN

VÀ

VENLAFAXIN................................................................................................42
3.2.1. Tỷ lệ đáp ứng với thuốc và tỷ lệ thuyên giảm của hai nhóm bệnh
nhân dùng thuốc.......................................................................................... 42
3.2.2. Mức độ cải thiện các nhóm triệu chứng lâm sàng theo thang điểm
HAM-17.......................................................................................................44
3.2.2.1. Mức độ cải thiện toàn bộ các triệu chứng lâm sàng theo
thang HAM-D17....................................................................................44
3.2.3. Mức độ cải thiện các nhóm triệu chứng lâm sàng theo thang điếm
Beck..............................................................................................................51
3.2.3.1. Mức độ cải thiện toàn bộ các nhóm triệu chứng lâm sàng theo
thang điểm Beck..................................................................................... 51
3.2.3.2. Mức độ cải thiện nhóm triệu chứng cơ thể theo thang Beck
của hai nhóm nghiên cứu....................................................................... 52
3.3. SO SÁNH TÁCDỤNG KHÔNGMONG MUỐN CỦAHAI THUỐC
.......................................................................................................................... 54
4.1. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu........................................................57
4.2. So sánh hiệu quả điều trị rối loạn trầm cảm củaamitriptylin và
venlafaxin..........................................................................................................59
4.2.1. Tỷ lệ đáp ứng với thuốc và tỷ lệ thuyên giảm của hai nhóm bệnh
nhân dùng thuốc..........................................................................................59
4.2.2. Mức độ cải thiện toàn bộ triệu chứng lâm sàng.............................. 61
4.2.3 Mức độ cải thiện các nhóm triệu chứng lâm sàng chính................. 62
4.3 So sánh tác dụng không mong muốn của venlafaxin với amitriptylin..63
KÉT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ........................................................................... 65
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH SÁCH BỆNH NHÂN


DANH M Ụ C CÁ C C H Ữ V IỂ T TẮ T
5-HT :

5-hy droytryptamine

AMI :

Amitriptylin

BN:

Bệnh nhân

BNTC:

Bệnh nhân trầm cảm

CDTTK:

Chất dẫn truyền thần kinh

CTC:

Chống trầm cảm

DA:

Dopamin

DSM-IV:

Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder 4
Tài liệu chẩn đoán và thổng kê các rối loạn tâm thần-lần thứ 4

ICD-10:

International Classfication Disease-10
Bảng phân loại bệnh quốc tế lần thứ 10

HAM-D17 :

Hamilton Depression Rating Scale, 17 items

NA:

Noradrenalin

RLTC:

Rối loạn trầm cảm

SNRI :

Serotonin- noradrenalin reuptake Inhibitor
Nhóm ức chế tái hấp thu serotonin và noradrenalin

SSRI :

Selective Serotonin Reuptake Inhibitor
Nhóm ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin

TCA :

Tricycle antidepressant
Nhóm chống trầm cảm ba vòng

VEN :

Venlafaxin

WHO:

World Health Organization
Tổ chức Y tế thế giới


DANH M ỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1. Phân loại thuốc chống trầm cảm theo cơ chế tác dụng...................10
Bảng 2.1. Hai thuốc trong nghiên cứu...............................................................29
Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi của bệnh nhân ở hai nhóm nghiên cứu................ 35
Bảng 3.2. Đặc điểm về giới của bệnh nhân ở hai nhóm nghiên cứu................36
Bảng 3.3. Đặc điểm về nghề nghiệp của hai nhóm BN.....................................37
Bảng 3.4. Đặc điểm về trình độ học vấn của 2 nhóm B N ................................ 38
Bảng 3.5. Mức độ trầm cảm của bệnh nhân ở hai nhóm nghiên cứu..............38
Bảng 3.6. Thời gian mang bệnh của hai nhóm nghiên cứu............................. 39
Bảng 3.7. Số điểm của các nhóm triệu chứng chính của hai nhóm nghiên cứu

theo thang HAM-D17..........................................................................................40
Bảng 3.8. Số điểm trung bình theo thang Beck................................................ 41
Bảng 3.9. Tỷ lệ đáp ứng và tỷ lệ thuyên giảm của hai nhóm bệnh nhân....... 42
Bảng 3.10. Điểm trung bình toàn bộ các triệu chứng lâm sàng theo thang
HAM- D I7 của hai nhóm nghiên cứu................................................................ 44
Bảng 3.11. Điểm trung bình nhóm triệu chứngrối loạn khí sắc theo thang
điểm HAM-D17....................................................................................................... ....... 46
Bảng 3.12. Điểm TB các triệu chứng rối loạngiấc ngủtheo thang điểm
HAM -D17............................................................................................................47
Bảng 3.13. Điểm trung bình các triệu chứng rối loạn vận động theo thang
điểm H A M -D I7.................................................................................................. 48
Bảng 3.14. Điểm trung bình các triệu chứng rốiloạn lo âu theo thang điểm
HAM- D I7............................................................................................................50
Bảng 3.15. Điểm trung bình toàn thang Beck của hai nhóm nghiên cứu....... 52
Bảng 3.16. Điểm trung bình nhóm triệu chứng cơ thể theo thang Beck của hai
nhóm nghiên cứu.................................................................................................53


Bảng 3.17. Điểm trung bình nhóm triệu chứng tâm thần theo thangBeck.....54
Bảng 3.18. Tỷ lệ bệnh nhân gặp ADR ở hai nhóm ..........................................55
Bảng 3.19. Tần xuất các ADR gặp ở hai nhóm bệnh nhân............................. 56
Bảng 3.20. Tác dụng không mong muốn của VEN và AMI theonghiên cứu
của Serpil Bulut và cộng sự................................................................................64


DANH M ỤC CÁC H ÌN H

Hình 2.1. Sơ đồ quy trình nghiên cứ u ................................................................30
Hình 3.1. Biểu đồ phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi.................................... 36
Hình 3.2. Biểu đồ phân bố BN theo giới tính của 2 nhóm nghiên cứu.......... 37

Hình 3.3. Biểu đồ phân bố mức độ TC của BN ở 2 nhóm nghiên cứu.......... 39
Hình 3.4. Tỷ lệ đáp ứng của bệnh nhân ở hai nhóm nghiêncứu......................43
Hình 3.5. Tỷ lệ thuyên giảm của bệnh nhân ở hai nhóm nghiên cứu............. 44
Hình 3.6. Điểm TB của toàn thang HAM-D17 của hai mẫu nghiên cứu.........45
Hình 3.7. Điểm trung bình nhóm triệu chứng rối loạn khí sắc theo thang
HAM-D17 của hai nhóm nghiên cứu................................................................46
Hình 3.8. Điểm trung bình triệu chứng rối loạn giấc ngủ ở hai nhóm B N ..... 48
Hình 3.9. Điểm TB triệu chứng rối loạn vận động của hai nhóm BN............. 49
Hình 3.10 Điểm TB nhóm triệu chứng rối loạn lo âu của hai nhóm BN......... 51


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Rối loạn trầm cảm là một hội chứng bệnh lý chiếm tỷ lệ khá cao trong
dân số. Theo ước tính của tổ chức Y tế thế giới (WHO, 1999), có khoảng 5%
dân số mắc rối loạn trầm cảm [40]. Các nghiên cứu chuyên biệt ở các nước
phát triển cho thấy tỷ lệ này còn cao hơn rất nhiều, ở Mỹ tỷ lệ mắc trầm
cảm là 10,3%, trong khi đó ở Pháp là 9,4% [28]. Trong một nghiên cứu kéo
dài bốn năm của tổ chức Y tế thế giới (WHO, 1999), đã đưa ra dự đoán đến
năm 2020 trầm cảm sẽ là một trong các nguyên nhân chủ yếu gây tử vong,
làm giảm chất lượng cuộc sống và là nguyên nhân đứng hàng thứ hai gây
mất khả năng lao động [40]. Ở Việt Nam, theo nhiều cuộc điều tra khác
nhau cho thấy tỷ lệ mắc bệnh rối loạn trầm cảm khoảng 3-6% dân sổ, tỷ lệ
gặp ở nữ nhiều hơn gấp hai lần ở nam, thường gặp nhất ở tuổi 25-44 (đang
độ tuổi lao động) [9].
Điều trị rối loạn trầm cảm ngày càng được các thầy thuốc quan tâm. Có
rất nhiều liệu pháp nhưng quan trọng nhất vẫn là dùng thuốc chống trầm cảm.
Thuốc chống trầm cảm ra đời từ những năm 1950, với hoạt chất đầu tiên là
imipramin, tới nay đã có khoảng hơn 20 hoạt chất chống trầm cảm được sử

dụng trên lâm sàng được chia thành 5 nhóm là : IMAOs, TCA, SSRI, SNRI,
CTC không điển hình. Amitriptylin là một thuốc thuộc nhóm TCA được phát
hiện từ năm 1957, là một trong những thuốc kinh điển, là lựa chọn đầu tay
của các nhà tâm thần học vì hiệu quả điều trị tốt trên cả trầm cảm nội sinh và
ngoại sinh, mặt khác giá thành của thuốc tương đối rẻ. Tuy nhiên, amitriptylin
lại có nhiều tác dụng không mong muốn gây khó chịu cho người bệnh. Gần
đây có nhiều thuốc mới được nghiên cứu và đưa vào sử dụng, các thuốc này
cho thấy tính ưu việt trên lâm sàng, đặc biệt là tính an toàn và ít tác dụng
không mong muốn. Năm 1994, nhóm SNRI (serotonin- noradrenalin reuptake


2

inhibitor) ra đời, trong đó có venlafaxin đã cho thấy hiệu quả điều trị rối loạn
trầm cảm tương đương nhóm TCA, đặc biệt hiệu quả hơn với RLTC không
điển hình và những bệnh nhân không đáp ứng với thuổc nhóm TCA, lại ít tác
dụng không mong muốn hơn các thuốc cổ điển vì vậy điều trị RLTC bằng
nhóm thuốc mới trong đó có venlafaxin đang rất được quan tâm trên thế giới.
Các nghiên cứu về venlafaxin đã đang và tiếp tục được nghiên cứu ở
nhiều nước trên thế giới. Ở Việt Nam, đến nay chưa có công trình nào nghiên
cứu về hiệu quả của venlafaxin trong điều trị trầm cảm. Do vậy, chúng tôi
thực hiện nghiên cứu đề tài:
“ So sánh hiệu quả điều trị và tác dụng không mong muốn của
venlafaxin với amitriptylin trong điều trị trầm cảm tại bệnh viện tâm thần
trung ương l ”
Với các mục tiêu sau:
1.

So sánh hiệu quả điều trị trầm cảm của venlafaxin với amitriptylin.

2.

So sánh tác dụng không mong muốn của venlafaxin với amitriptylin.
Từ đó cung cấp thêm bằng chứng giúp các bác sĩ tâm thần trong lựa

chọn thuốc điều trị rối loạn trầm cảm.


3

Chương 1. TỎNG QUAN
1.1. TRẦM CẢM
1.1.1. Khải niệm về trầm cảm
Thế kỷ IV trước công nguyên, lần đầu tiên Hippocrate dùng thuật
ngữ “mélancholie” - trầm cảm hay sầu uất để mô tả một số rối loạn tâm
thần có biểu hiện rối loạn khí sắc. Trước những năm 80 của thế kỷ XX, rối
loạn trầm cảm vẫn được mô tả như một giai đoạn của bệnh loạn thần hưngtrầm cảm.[6]. Theo phân loại bệnh quốc tế lần thứ 10 (ICD-10) năm 1992,
rối loạn trầm cảm được xếp trong rối loạn khí sắc (F3) và được định nghĩa
như sau [14]:
Rối loạn trầm cảm là một hội chứng bệnh lỷ của rối loạn cảm xúc, biểu
hiện đặc trimg bởi khí sắc trầm, mất mọi quan tâm thích thủ, giảm năng
lượng dẫn tới tăng sự mệt mỏi và giảm hoạt động, phổ biến là mệt mỏi rõ chỉ
sau sự cổ gắng nhỏ, tồn tại trong một khoảng thời gian ít nhất là 2 tuần.
1.1.2. M ột vài nét về dịch tễ học trầm cảm trên thế giới và Việt Nam
• Trên thế giới:
Theo WHO, ước tính có khoảng 5% dân số thế giới có RLTC, tỷ lệ
nam/nữ là V2 [40]. Trong đó:
Ở Pháp: tỷ lệ mắc RLTC trong năm là 9,4% (nam: 3,4%, nữ: 6%), tỷ lệ
mắc cả đời là 32,1% [28].
Ở Mỹ : tỷ lệ mắc RLTC trong năm là 10,3% (nam: 2-3%, nữ: 5-9%)

[28]
- Theo khu vực địa lý: thống kê tỷ lệ RLTC ở các châu lục rất khác nhau, nhìn
chung ở châu Á có tỷ lệ thấp hơn châu Âu và châu Mỹ. Khu vực thành thị có
tỷ lệ trầm cảm cao hơn nông thôn [34].


4

- Tần suất mắc bệnh cao ở dân số đang độ tuổi lao động, chiếm 70% trường
hợp là tuổi từ 18-45 [18], [12].
- Tự sát do trầm cảm: ở Mỹ, 40-70% sổ người tự sát là do trầm cảm, trong khi
đó ở Úc là 70%[21].
• Ở Việt Nam [12], [5]:
Tỷ lệ mắc RLTC theo các cuộc điều tra là khoảng 3-6% dân số.
Tuổi: tuổi thường gặp trầm cảm cao nhất ở độ tuổi 25-44.
Khoảng 24% những người ở lứa tuổi 48 trong cuộc đời đã mắc ít nhất
một giai đoạn trầm cảm.
-

Giới: tỷ lệ mắc ở nữ cao hơn nam (tỷ lệ nam/nữ <1/2)

- Tự sát do trầm cảm chiếm 20% số trường hợp tự sát.
Thực trạng điều trị RLTC: khoảng 70% bệnh nhân trầm cảm không được
điều trị, 25% người trầm cảm không đến khám ở chuyên khoa tâm thần mà ở
chuyên khoa khác và chỉ có 20% bệnh nhân trầm cảm được điều trị trong
vòng 12 tháng trước đó [36], [18].
1.1.3. Phân loại các thể trầm cảm
• Hệ thống phân loại bệnh quốc tế ICD: WHO đưa ra cách phân loại bệnh tâm
thần đầu tiên nằm trong bảng phân loại bệnh quốc tế lần thứ 6 (1948) [10].
Năm 1992 Bộ Y tế Việt Nam đã ban hành bảng phân loại bệnh quốc tế

lần thứ 10 (ICD-10) [14].
Cách phân loại này dựa theo phương pháp thập phân: các loại bệnh
được mã hoá từ 00 đến 99. số thứ tự của các bệnh rối loạn cảm xúc xếp vào
mã sổ từ F30-F39. Các đơn thể bệnh được ghi bằng mã hoá số thứ 3 từ 0-9.
Các thể bệnh riêng lẻ được ghi bằng mã số thứ 4 từ 0-9.
Cách phân loại này thuận tiện cho việc sử dụng điện toán thống kê
trong nghiên cứu. Cụ thê là:


5

F31. Rối loạn cảm xúc lưỡng cực
F32. Giai đoạn trầm cảm
F33. Rối loạn trầm cảm tái diễn
1.1.4. Bệnh nguyên và bệnh sinh của rối loạn trầm cảm
Nguyên nhân gây ra rối loạn trầm cảm tới nay vẫn chưa được làm sáng
tỏ hoàn toàn. Có rất nhiều giả thuyết giải thích bệnh nguyên và bệnh sinh của
trầm cảm nhưng chưa có giả thuyết nào giải thích được đầy đủ và được sự
đồng thuận hoàn toàn từ các nhà nghiên cứu.
1.1.4.1. Yếu tổ sinh học
* Các giả thuyết về các chất dẫn truyền thần kinh:
Các nhà nghiên cứu nhận thấy tổn thương nhiều hệ thống dẫn truyền
thần kinh ở các vùng khác nhau của não gây ra các rối loạn trầm cảm.
Giả thuyết về serotonin [4], [7]:
RLTC là hậu quả của giảm nồng độ serotonin ở khe sinap. Người ta
nhận thấy có sự giảm chuyển hoá serotonin trong dịch não tuỷ của những
người tự sát và giảm tryptophan trong huyết tương của bệnh nhân trầm cảm.
Các tác giả đều nhận thấy các thuốc ức chế tái hấp thu serotonin do đó làm
tăng nồng độ serotonin ở khe sinap đều làm giảm trầm cảm rõ ràng.
Giả thuyết về noradrenalin [4], [7], [9]:

Vai trò của noradrenalin trong trầm cảm thế hiện bởi sự giảm khả năng
đáp ứng của receptor P-noradrenalin ở hậu synap. Ở khe tiền synap của a2adrenalin của BNTC có hiện tượng giảm số lượng phóng thích noradrenalin.
Các thuốc CTC tác dụng lên chuyển hoá của noradrenalin đều làm giảm triệu
chứng trầm cảm.
Giả thuyết về dopamin [4], [26]:


6

Một số nhà nghiên cứu đã chỉ ra mối liên quan giữa tổn thương các
nhân xám (vd. bệnh Parkinson) với RLTC. Một số thuốc tăng dẫn truyền thần
kinh của hệ dopaminergic thúc đẩy cơn hưng cảm vì vậy cho thấy vai trò của
dopamin trong bệnh rối loạn cảm xúc lưỡng cực (giảm dopamin trong RLTC
và tăng trong rối loạn hưng cảm).
* Các peptid thần kinh [26], [7]
Các peptide thần kinh là các acid amin chuỗi ngắn với chức năng điều
biến thần kinh. Bao gồm: melatonin, chất p, cholecystokinin, somatostatin, ...
* Giả thuyết về rối loạn nội tiết [26], [7]
Giả thuyết cho rằng RLTC là kết quả rối loạn trục dưới đồi- tuyến yênthượng thận với các biểu hiện:
-

Tăng tiết hormon ACTH trong bệnh Cushing và cũng hay gặp trong rối
loạn trầm cảm.

-

Sử dụng steroid ngoại sinh có thể gây ra rối loạn trầm cảm.

* Các nghiên cứu về di truyền [9]
- Ở những trẻ sinh đôi cùng trứng cùng bị rối loạn cảm xúc ở 75-90%

các trường họp (trong đó rối loạn cảm xúc lưỡng cực là 33-90% và rối loạn
cảm xúc đơn thuần là 50%), trong khi đó sinh đôi hai trứng tỷ lệ này là 1213% (trong đó tỷ lệ rối loạn cảm xúc lưỡng cực là 5-25%, rối loạn trầm cảm
đơn thuần là 10-25%).
- Các thống kê chỉ ra cho thấy 50% số bệnh nhân rối loạn khí sắc có
ít nhất một người cha hoặc người mẹ mắc rối loạn khí sắc hoặc cả hai. Nếu
người cha hoặc người mẹ mắc rối loạn khí sắc thì 25% con cái họ có nguy
cơ mắc bệnh, nếu cả hai bố mẹ cùng mắc thì 50-75% các trường hợp có
con bị bệnh.


7

1.1.4.2. Các yếu tổ tâm lý
* Lý thuyết nhân cách, stress [9]
- Nhiều bằng chứng cho thấy, những người có nhân cách lo âu, phụ
thuộc ..thì hay bị trầm cảm .
- Bệnh nhân trầm cảm thường có yếu tố stress trong thời gian trước đó.
Stress có thể là nguyên nhân hoặc yểu tố khêu gợi trạng thái trầm cảm nhẹ
hoặc là yếu tố làm trầm trọng thêm rối loạn trầm cảm.
* Lý thuyết phân thần [9], [13]
- RLTC có thể là một dạng phản ứng trước mất mát và tổn thương về
tâm lý như sự mất mát người thân, đổ vỡ mối quan hệ, bệnh lý...
- Một người có nhân cách dễ bị tổn thương khi có những mất mát sẽ có
những phản ứng cảm xúc mạnh, ít có khả năng kiềm chế- và đó là nguồn gốc
của rối loạn cảm xúc.
1.1.5. Điều trị các rối loạn trầm cảm
1.1.5.1. Quản lỷ bệnh nhân trầm cảm
Quản lý bệnh nhân bao gồm các hoạt động và sự can thiệp do các bác
sỹ tâm thần xây dựng cho bệnh nhân. Quản lý bệnh nhân nên được tiếp tục
trong tất cả các pha điều trị. Quản lý bệnh nhân bao gồm: Chẩn đoán đánh

giá, đánh giá sự an toàn của bệnh nhân và của những người khác, đánh giá
mức độ suy giảm chức năng, đưa ra lịch trình điều trị, củng cố và duy trì kết
họp liệu pháp, kiểm tra tình trạng trầm cảm và mức độ an toàn của bệnh nhân,
thực hiện giáo dục bệnh nhân và gia đình, tăng cường sự tuân thủ điều trị, và
kết hợp với bệnh nhân để phát hiện sớm những dấu hiệu tái phát [18].
1.1.5.2. Điều trị giai đoạn cấp tỉnh
Trong giai đoạn cấp tính, cùng với “quản lý bệnh nhân”, bác sỹ tâm
thần có thể lựa chọn một vài phương pháp điều trị ban đầu: bao gồm liệu pháp


8

hoá dược, liệu pháp tâm lý, kết hợp cả hoá dược và liệu pháp tâm lý hoặc
ETC [18].
a) Liệu pháp hóa dược
Nếu bệnh nhân đáp ứng với thuổc thì liệu pháp hóa dược là lựa chọn ưu
tiên hàng đầu trong điều trị.
b) Liệu pháp tâm lý
Đối với các trường hợp trầm cảm căn nguyên tâm lý (stress) thì liệu
pháp tâm lý là lựa chọn ưu tiên nhưng trong trường hợp trầm cảm nặng thì
phải kết họp với liệu pháp hóa dược
c) Kết hợp giữa hai liệu pháp trên
Được lựa chọn cho bệnh nhân có vấn đề về tâm lý xã hội, vấn đề về
tương tác cá nhân kết hợp trầm cảm thể vừa đến nặng. Bệnh nhân có tiền sử
đáp ứng kém với đơn liệu pháp cũng nên được chỉ định kết họp hai phương
pháp trên.
d) Phương pháp sốc điện (ECT)
ECT nên được chỉ định cho bệnh nhân trầm cảm nặng có các triệu
chứng nghiêm trọng và rối loạn chức năng hoặc các trường hợp có triệu
chứng loạn thần hoặc căng trương lực. ECT cũng được sử dụng cho bệnh

nhân cần có tác dụng nhanh như bệnh nhân có ý định tự sát hoặc không ăn
uống và rối loạn dinh dưỡng [18].
1.1.5.3. Điều trị giai đoạn duy trì
Khoảng 16-20 tuần sau pha cấp tính, bệnh nhân đang được điều trị với
thuốc chống trầm cảm phải được tiếp tục điều trị để tránh tái phát. Liều thuốc
điều trị trong pha này do thầy thuốc lâm sàng quyết định. Mặc dù còn có ít
nghiên cứu về việc sử dụng liệu pháp tâm lý trong pha duy trì, nhưng càng
ngày càng có nhiều bằng chứng ủng hộ việc sử dụng liệu pháp tâm lý trong
pha duy trì. Sử dụng ECT trong pha này có rất ít nghiên cứu chính thức nhưng


9

có thể sử dụng cho bệnh nhân không giữ được hiệu quả ổn định của biện pháp
hoá dược và liệu pháp tâm lý [18].
Tần suất của việc thăm khám cần phải dựa vào hoàn cảnh của bệnh
nhân cũng như liệu pháp mà bệnh nhân đang được điều trị nhưng ít nhất một
tháng một lần.
1.1.5.4. Điều trị chổng tái phát
Sau pha duy trì, pha chống tái phát cần được quan tâm để ngăn ngừa tái
phát trầm cảm.
Nhìn chung, liệu pháp điều trị hiệu quả ở hai pha cấp tính và duy trì cần
được tiếp tục ở pha này. Thông thường liều của các thuốc trầm cảm phải do
thầy thuốc lâm sàng quyết định. Còn đối với các liệu pháp nhận thức hành vi
hay tương tác cá nhân ở pha duy trì thường với tần suất giảm đi, ví dụ 1 lần
một tháng [18], [23].
Tần suất của các cuộc thăm khám được xác định dựa trên điều kiện lâm
sàng của bệnh nhân cũng như phác đồ điều trị. Tần suất có thể ít hơn, 2-3
tháng một lần đối với bệnh nhân ổn định.
1.1.5.5. Ngưng điều trị

Quyết định dừng điều trị cũng phải dựa trên các yếu tố tương tự như khi
quyết định điều trị ban đầu: khả năng tái phát, tần suất cũng như mức độ của
giai đoạn trước...
1.2. ĐẠI CƯƠNG VÈ CÁC THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM
Những hợp chất chống trầm cảm đầu tiên được phát hiện một cách tình
cờ vào những năm 1950. Trong nghiên cứu điều trị lao phổi bằng isoniazid và
dẫn xuất isopropyl của nó- iproniazid, thì thấy iproniazid có tác dụng làm
bệnh nhân lao phấn chấn tâm trạng. Năm 1952, Zeller đã chứng minh


10

iproniazid có khả năng ức chế enzym monoamin oxidase. Đây là thuốc chổng
trầm cảm thành công đầu tiên trên lâm sàng [32].
Imipramin- nguyên mẫu của thuốc chống trầm cảm ba vòng được phát
hiện có tác dụng chổng trầm cảm khi đang được nghiên cứu là chống loạn
thần tốt.
Sau này, có rất nhiều nhóm mới được tìm thấy và ứng dụng trên lâm
sàng có tác dụng an toàn hơn và dung nạp tốt hơn.
1.2.1. Các nhóm thuốc chống trầm cảm: tiếp cận phân loại thuốc theo cơ chế
tác dụng, ta có cách phân loại sau [32], [28], [15]:
r

r

^

^

Bảng 1.1. Phân loại thuôc chông trâm cảm theo cơ chê tác dụng

ST

Anh hưởng
Cơ chế

Dược chất (biệt dược)

T

>
•A

>
-»• A

..............
A
•

Lieu điêu tri

•

lên amin

(mg/ngày)

Amitriptylin (Evalin)

NA, 5- HT

100-200

Clomipramin (Anapranil)

NA, 5- HT

100-200

Imipramin (Tofranil)

NA, 5- HT

100-200

Dopexin (Adapin)

NA, 5- HT

100-200

Amoxapin (Asendin)

NA, DA

200-300

Desipramin (Norpramin)

NA

100-200

Nortriptylin (Pamelor)

NA

75-150

T
Nhóm TCA

ửc chế tái
1

hấp thu
Noradrenalin

2

ức chế tái

Nhóm SSRI

hâp thu chọn

Citalopram (Celexa)

5-HT

20-40

lọc seretonin

Fluoxetin (Prozac)

5-HT

20-40

Fluvaxamin (Luvox)

5-HT

100-200

Paroxetin (Paxil)

5-HT

20-40

Sertralin (Zoloft)

5-HT

100-150


11

ST

Anh hưởng
Cơ chế

Dược chất (biệt dưọc)

-w

• A

-» • A

J

lên amin

(mg/ngày)

Venlafaxin (Effexor)

5- HT, NA

75-225

Bipropion (Wellbutrin)

DA, ?NA

200-300

Mirtazapin (Remeron)

5-HT, NA

15-45

Nefazodon (Serzone)

5-HT

200-400

Trazodon (Desyrel)

5-HT

150-200

T
Nhóm SNRI

Chổng trầm
3

cảm không
điên hình

IMAO chon loc

• có hôi
•

phục
Meclobemid
4
IMAO không hôi phục
ửc chế

Phenelzin (Nardil)

30-60

HT,DA

enzym
monoamin

NA,5-

NA,5Tranylcypromin (Pamate)

oxidase
Selegilin (Eldepryl)

HT,DA
DA,?NA,?5HT

20-30

10

1.2.2. Cơ chế tác dụng của các thuốc
Phần lớn các tác động của thuốc chống trầm cảm dù là tác dụng điều trị
hay tác dụng phụ đều xảy ra ở synap của hệ thống thần kinh. Chúng ức chế sự
tái hấp thu chất dẫn truyền thần kinh hoặc ức chế receptor của CDTTK hoặc
ức chế enzyme monoamine oxidase do vậy chúng làm thay đổi cường độ tác
động của CDTTK tại sinap [28].

•

Lieu điêu trị


12

Có rất nhiều bằng chứng chứng minh serotonin và norepinephrine có
vai trò quan trọng trong cơ chế tác động của thuốc chổng trầm cảm. Hầu hết
các neuron trong não tổng hợp serotonin tập trung ở nhân raphe (raphe
nucleus), tất cả neuron tổng hợp NE hoặc nằm ở nhân lục (locus coeruleus) và
vùng lateral ventral tegmental.
Phần rất lớn các thuốc trầm cảm hiện dùng ức chế sự tái hấp thu chất
DTTK. Phần lớn các thuốc ức chế sự tái hấp thu của serotonin mạnh hơn NE.
Một số thuốc CTC mới ức chế chọn lọc hơn và mạnh hơn các hoạt chất cũ, ví
dụ: nhóm ức chế chọn lọc tái hấp thu trên serotonin (SSRI). Thêm vào đó,
một vài thuốc CTC ức chế yếu sự tái hấp thu của NE, serotonin và dopamin.
Reboxetin, là thuốc chống trầm cảm ức chế chọn lọc NE; trong khi đó
Bupropion là thuốc chổng trầm cảm duy nhất chọn lọc ức chế tái hấp thu
dopamine, tuy nhiên do ảnh hưởng của chuyển hoá, nó có thể có tính chất
Norepinephrinergic hơn là dopaminergic [11].

Paroxetin có hiệu lực nhất trong ức chế tái hấp thu serotonin nhưng
citalopram ức chế chọn lọc hơn bất cứ hoạt chất nào khác. Mặc dù citalopram
ức chế chọn lọc gấp 10 lần nhưng hiệu lực lại chỉ bằng 1/9 paroxetin.
Sertraline có hiệu lực nhất trong các thuốc CTC trong ức chế tái hấp thu
dopamine [25].
Venlafaxin được gọi là SNRI dựa trên số liệu nghiên cứu trên động
vật. Tuy nhiên, Venlafaxin ức chế tái hấp thu NE trên người yếu hơn rất
nhiều so với trên chuột. Do đó nó là SSRI khi sử dụng ở nồng độ thấp
<200mg/ngày. Ở nồng độ cao hơn 375mg/ngày tác động trên tái hấp thu
NE có thể đạt được [20].


13

1.2.3. Nguyên tắc chung điều trị trầm cảm [7], [13], [19]
- Phải phát hiện sớm, chính xác trạng thái trầm cảm (kế cả trầm cảm
nhẹ và trầm cảm ẩn).
- Phải xác định mức độ trầm cảm (nhẹ, vừa, nặng).
- Phải tìm hiểu tiền sử xem có các ý tưởng và mưu toan tự sát trước đây
không?
- Phải xem trầm cảm có kèm các rối loạn tâm thần không? (hoang
tưởng, ảo giác, căng trương lực).
- Chỉ định sớm các thuốc chống trầm cảm, lựa chọn thuốc thích hợp.
- Kết họp điều trị tâm lý liệu pháp, thuốc an thần kinh nếu cần.
- Trường hợp nặng có ý tưởng mưu toan, hành vi tự sát phải nhập viện
tâm thần để điều trị phối hợp bằng sốc điện.
1.2.4. Lựa chọn thuốc chống trầm cảm irons điều trị rối loạn trầm cảm
•

•

o

o

•

•

Đối với các RLTC nặng và vừa, thuốc CTC có tác dụng tốt hơn, tuy
nhiên hiệu quả khác nhau với các phân nhóm trầm cảm [15], [16].
- Trầm cảm có loạn thần: sử dụng thuốc CTC đơn thuần chỉ có hiệu quả
ở 25% bệnh nhân, kết hợp với thuốc chổng loạn thần thì tỷ lệ này là 80%.
Như vậy trầm cảm có loạn thần thì phải phối họp thuốc.
- Trầm cảm sầu uất: Nhóm TCA và IMAO không hồi phục có hiệu quả
hơn nhóm SSRI. Venlafaxin có thể là lựa chọn thích họp nhất ở giai đoạn 2
nếu bệnh nhân không đáp ứng với SSRI.
- Trầm cảm không sầu uất: các nhóm thuốc mới là lựa chọn hàng đầu vì
hiệu quả tương tự TCA và IMAO nhưng lại ít tác dụng phụ hơn ngoài ra
nhóm SSRI còn cải thiện các tính cách “lo lắng, lo âu, kích thích”.


14

- Bệnh nhân có lo âu và mất ngủ, lựa chọn các thuốc chống trầm cảm
có tác dụng an dịu cần được cân nhắc sử dụng ví dụ: amitriptylin,
dopexin,..và thường được sử dụng ban đêm.
- Việc lựa chọn thuốc còn được cân nhắc về tác dụng phụ và tính an
toàn của thuốc, các nhóm thuốc mới có độ an toàn cao hon khi dùng quá liều
và khả năng dung nạp tốt nên thường xuyên được lựa chọn hơn.

1.2.5. Các tác dụng không mong muốn của thuốc chống trầm cảm và cách
khắc phục
Mức độ nghiêm trọng của tác dụng phụ của thuốc chống trầm cảm ở
các nghiên cứu lâm sàng được đánh giá dựa vào tần suất tác dụng phụ được
báo cáo và dựa vào tần suất bỏ điều trị. Tác dụng phụ có thể khác nhau giữa
các nhóm thuốc, giữa các phân nhóm, giữa từng thuốc [18], [28], [7],
1.2.5.1. Nhóm chống trầm cảm 3 vòng (TCA)
+ Ảnh hưởng trên tim mạch
TCA có thể gây một sổ tác dụng phụ trên tim mạch do tác dụng phong bế aadrenergic; bao gồm tim đập nhanh và hạ huyết áp tư thế đứng.. Những amin
bậc 2 như nortripline hoặc desipramine ít có tác dụng phong bế a-adrenergic
hơn amin bậc 4. Trường hợp hạ Na (muối) cũng có thể bị hạ huyết áp tư thế
đứng. Nếu không có chổng chỉ định, bệnh nhân cần được lưu ý không được
có chế độ ăn kiêng muối.
+ Tác dụng phụ anticholinergic
Tất cả các thuốc chống trầm cảm ba vòng đều có một vài tác dụng kháng
muscarinic; hầu hết các amin bậc 4 tác dụng này; trong khi đó các amin bậc 2
(desipramine và nortriptyline) có ít hơn. Các tác dụng phụ thường xảy ra là:


15

khô miệng, rối loạn tầm nhìn, táo bón, bí tiểu, mạch nhanh và suy giảm chức
năng tình dục. Bệnh nhân có thể dung nạp tác dụng phụ này, có thể cần điều
trị nếu chúng gây nên suy giảm chức năng nghiêm trọng hoặc làm bệnh nhân
không tuân thủ điều trị.
+ Gây ngủ
TCA cũng có ái lực với receptor histaminergic và gây ra nhiều mức độ
ngủ khác nhau. Nhìn chung nhóm amin bậc 4 gây ngủ nhiều hơn, trong khi đó
amin bậc 2 gây ngủ ít hơn. Tác dụng gây ngủ giảm đi sau những tuần đầu
tiên. Bệnh nhân rối loạn trầm cảm có thể được lợi khi sử dụng nhóm này khi

dùng thuốc trước khi đi ngủ.
+ Tăng cân
TCA có khả năng gây tăng cân, có thể do tác dụng histaminergic. Mức
độ tăng phụ thuộc vào loại thuốc (ví dụ : amitriptyline tăng nhiều hơn), liều
lượng. Tác dụng này bị đảo ngược khi ngừng thuốc.
+ Tác dụng trên thần kinh
TCA có thể gây tăng chứng rung giật cơ nhẹ. Triệu chứng này là một
dấu hiệu phát hiện độc tính, các nhà lâm sàng có thể kiểm tra nồng độ thuốc
trong máu để chắc chắn nồng độ thuốc không quá liều.
+Tương tác thuốc
Những thuốc gây tăng cảm ứng enzyme gan như carbamazepin hoặc
barbiturates có thể làm giảm nồng độ TCA trong máu, và ngược lại như các
thuốc chống loạn thần hoặc SSRI có thể giảm chuyển hoá và thanh thải của
TCA và tăng nồng độ trong máu của TCA.


16

TCA có thể gây giảm nồng độ valproate hoặc giảm hoạt động của
clonidine. Tương tác nguy hiểm bao gồm cơn cao huyết áp có thể xuất hiện
khi dùng TCA kết hợp với IMAO, norepinephrine hoặc epinephrine.

1.2.5.2. Nhỏm ức chế tải hấp thu chọn lọc seretonin
+ Tiêu hoá
SSRIs có thể gây buồn nôn, nôn và tiêu chảy. Những tác dụng phụ này
phụ thuộc vào liều và có xu hướng mất đi sau vài tuần điều trị.
+ Hoạt hoá/buồn ngủ
Ở một vài bệnh nhân, SSRI gây tăng bồn chồn, lo âu và rối loạn giấc
ngủ. Những tác dụng phụ này thường giảm theo thời gian. Lo âu có thể được
giảm tối thiểu khi dùng ở liều thấp, buồn ngủ có thể điều trị hiệu quả bằng

cách thêm vào trazodone liều 1OOmg trước khi đi ngủ
+ Tác dụng phụ trên tình dục
Mất khả năng cương cứng và chức năng xuất tinh ở đàn ông, mất dục
tính và khoái cảm ở cả hai giới có thể liên quan tới bất kỳ một thuốc chống
trầm cảm nào, nhưng tác dụng phụ này thường gặp với nhóm SSRI. Suy giảm
chức năng tình dục là do thuốc chống trầm cảm hoặc đi sau một rối loạn trầm
cảm. Nếu do thuốc chống trầm cảm có thể giảm liều, ngưng thuốc hoặc thay
đổi thuốc như thay bằng bupropion.
+ Tác dụng trên thần kinh