Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng nang fenofibrat
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (9.5 MB, 69 trang )
B ộ• GIÁO DỤC
& ĐÀO TẠO
•
•
TRƯỜNG ĐẠI
HỌC
•
•
BỘ Y TẾ•
Dược HÀ NỘI
•
•
THÁI MINH DŨNG
NGHIÊN CỨU BÀO CHế VÀ ĐÁNH GIÁ
SINH KHẢ DỤNG NANG FENOFIBRAT
LUẬN
VÃN THẠC
sĩ
•
•
Dược HỌC
•
•
Chuyền ngành : Công nghệ đirọc phẩm - bào chế
Mã số
: 60 73 01
Người hưởng (lẫn khoa học:
1. PGS.TS. Phạm Ngọc Bùng
2. ThS. Võ Quốc Ánh
Hà Nội - 2009
M Ờ S f (ẫ cà M Ơ Q l
rf)C}(S. ^7(S
(íliịoe OỉìdK/
xĩli.s rị)õ QậiỐíí t ỉ n h
Mà những, tHỊtiòì thai/ (tã tân tình hiiởtitỊ d un DÒ ạiúfL ĩtõ tôi hoàn
th ành luậ n lUĨtt Itài/. @faúth UI q u a n tâm chỉ bỉítì cú a eáe t ỉ nu/ /ờ nguồn
ĩtôní/ ũiỀn lốn itố i iưĩi tô i tvíUMỊ q u á trìn h ỉà m thua ttạíiiêtu .
trtíòn (Ị
êỚỄ tỉnĩíỊ (jiáo, cô ụiátì, cúc anh chi UíjỊ th u ậ t ũiên
h ị ‘T ôóa lự , hồ m â n r)Mto eltê, bồ m ôn l7)ưđe
(Mil
hỗ tnêtt (Dật
///, hê m ồ n ^Diíổe lâ m sà n (Ị
oà phỏtHỊ th í nạltiênt trunạ, tâ m (Tã tíitì ttitìi đ iều ỉiìêtt íịỉúịi đõ tài. tron (Ị
sttốỉ quá trình ỉtúe tậ p í)à hoàn th à n h ỉ/lộ it lìăn .
(ẫuấi cùn (Ị tôi rí'in cám tín ạỉa đ ìn h , HÍỊIÌÒÌ th â n aù han hè itã luôn
Ún (Ị Itồ và quan tă m (tẽ tôi có itiiúe Uêi q uả n h ư H(fàt/ hòm m tụ.
Í7ỔÙ
ể/ợừ ợ 2 $ /A rỉ/iợ / 2 ỉtíĩ/tt 2 0 0 ọ
xĩhííi Jttinh ff)ũmf
MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN
CHỮVIÊT TẮT
ĐẶT VẤN Đ Ề ...................................................................................................................................1
CHƯƠNG I. TỔNG QUAN.........................................................................................3
1.1. Độ tan và các yếu tô ảnh hưởng đến độ hoà tancủa dược chất.....................3
1.2. Biện pháp làm tăng độ hoà tan của dược chất ít tan....................................... 4
1.2.1.Thay đổi kích thước tiểu phân và dạng thù hình của dược ch ất................... 4
1.2.2.
Chế tạo hệ phân tán rắn...................................................................................... 5
1.2.3. Dùng các chất diện h o ạ t.............................................................................................6
1.2.4. Các biện pháp kh ác:.................................................................................................... 6
1.3. Tổng quan về bệnh tăng lipid máu....................................................................6
1.3.1. Một số nguyên nhân gây tăng lipid máu[2]..................................................6
1.3.2. Hậu quả........................................................................................................................... 7
1.3.3. Phương pháp điều trị chứng tăng lipid m áu...........................................................7
1.4. Fenofibrat............................................................................................................ 8
1.4.1. Công thức hoá h ọ c [4 1 ]................................................................................................8
1.4.2. Tính chất...................................................................................................... 8
1.4.3. Đ ộ ổn định...................................................................................................................... 8
1.4.4. Dược lý và cơ ch ế tác dụng........................................................................................ 8
1.4.5. Dược động h ọ c...............................................................................................................9
1.4.6. Chống chỉ định, Chỉ định, chế phẩm và liều d ù n g ..............................................9
1.5. Một sô nghiên cứu về fenofibrat..................................................................... 10
1.5.1. Các đặc tính của fenofibrat......................................................................................10
1.5.2. Các nghiên cứu tăng độ hòa tan và sinh khả dụng của fenofibrat............. 12
1.5.2. Các phương pháp định lượng FB trong huyết tương...................................15
1.6. Phương pháp đánh giá sinh khả dụng in vivo của thuốc.............................16
1.6.1. Sinh khả dụng và các yếu tố ảnh hưởng............................................................ 16
1.6.2. Phương pháp đánh giá sinh khả dụng in vivo của thuốc...............................17
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CÚtJ........................... 20
2.1. Đối tượng và nguyên vật liệu............................................................................20
2.1.1. N guyên liệu tá d ư ợ c............................................................................................... 2 0
2.1.2. Thiết bị nghiên c ứ u .................................................................................................2 0
2.1.3. Đ ộng vật thí nghiệm ............................................................................................... 21
2.2. Phương pháp nghiên cứu..................................................................................21
2.2.1. Phương pháp bào chế vi hạt fenofibrat............................................................. 21
2.2.2. Phương pháp xác định kích thước tiểu phân....................................................... 2 2
2.2.3. Phương pháp thử độ hoà tan.................................................................................... 2 2
2.2.4. Phương pháp thử độ ta n ............................................................................................2 4
2.2.5. Phương pháp phân tích ảnh hưởng của biến độc lậpvào biến phụ thuộc và
lựa chọn công thức tối ưu.................................................................................................... 2 4
2.2.6. Phương pháp đánh giá độ ổn định của m ẫu........................................................ 25
2.2.7. Phương pháp bào chế viên nang chứa 200m g vihạt F B ................................... 25
2.2.8. Thẩm định phương pháp địnhlượng FA trong huyết tương.......................25
2.2.9. Phương pháp đánh giá sinh khả dụng của FA theo đường uống............... 27
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ THựC NGHIỆM VÀ NHẬN X ÉT................................... 29
3.1. Thử nghiệm in vitro.......................................................................................... 29
3.1.1. Xây dựng đường chuẩn.............................................................................................29
3.1.2. Kết quả thử độ tan......................................................................................................30
3.1.3. Lựa chọn chất m an g.................................................................................................. 30
3.1.4. Lựa chọn chất nhũ h o á ............................................................................................. 31
3.1.5. Lựa chọn biến độc lập - biến phụ th u ộ c ............................................................. 32
3.1.6. Lựa chọn công thức bào chế vi hạt FB....................................................... 34
3.1.7. So sánh mô hình hoà tan vớicác mẫu đốichiếu........................................ 40
3.1.8. Đánh giá độ ổn định..................................................................................................43
3.2. Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng FA trong huyết tương..45
3.2.1. Điều kiện chạy sắc k ý ................................................................................ 45
3.2.2. Thẩm định phương pháp phân tích acid fenofibric tronghuyếttương.........46
3.3. Đánh giá và so sánh sinh khảdụng của nang bàochê và nang thuốc
đối
chiếu trên chó thí nghiệm........................................................................................50
3.4. Bàn luận..............................................................................................................54
3.4.1. Về ảnh hưởng của kích thước tiểu phân đến độ hoà tan ............................ 54
3.4.2. V ề phương pháp tạo vi hạt bằng đông tụ từ nhũ tương.................................... 55
3.4.3. Về ảnh hưởng của nồng độ NaLS trong môi trường hoà tan đến phép thử
độ hòa ta n ................................................................................................................................. 55
3.4.4. V ề kết quả đánh giá sinh khả dụng in v iv o ........................................................ 56
CHƯƠNG 4. KẾT LUẬN...........................................................................................57
TÀI LIỆU THAM KHẢO..........................................................................................58
PHỤ L Ụ C ....................................................................................................................................... 62
CHỮ VIẾT TẮT
FB
Fenofibrat
FA
Acid fenofibric
SP
Hỗn hợp NaLS và PEG tỷ lệ 1
AUC(Area Under the Curve)
Diện tích dưới đường cong
c max,
Nồng độ đỉnh
TAmax
„
Thời gian đạt nồng độ đỉnh
tl/2
thời gian bán thải
PEG
Polyethylen glycol
PVP
Polyvinyl pyrolidone
SKD
Sinh khả dụng
LDL (Low Density Lipoprotein)
Lipoprotein tỷ trọng thấp
PVA
Polyvinyl alcol
HDL (Hight Density Lipoprotein)
Lipoprotein tỷ trọng cao
VLDL (Very Low Density
Lipoprotein tỷ trọng rất thấp
Lipoprotein)
HPLC (Hight Performance Liquid
Sắc ký lỏng hiệu năng cao
Chromatoraphy)
NaLS
Natri lauryl sulfat
LM 200
Lipanthyl 200 M
NBC
Nang bào chế chứa 200mg
fenofibrat dạng vi hạt.
DANH MỤC S ơ ĐỔ, BẢNG BlỂU
Hình 1.3.1. Cân bằng lipid................................................................................................................7
Hình 3.1.1. Đồ thị biểu diễn đường chuẩn fenofibrat.................................................................29
Hình 3.1.2. Đồ thị hoà tan của FB từ các mẫu thử nghiệm.............................................. 33
Hình3.1.3. Các đường đồng mức của Y l, Y2 khi X3 = 1 2 ........................................................ 38
Hình3.1.4. Các đường đòng mức của Y3 khi X3 =12 và của Y2 khi XI = 10................... 38
Hình3.1.5. Độ hòa tan của FB từ các mẫu ở môi trường NaLS 1,5%..................................... 41
Hình 3.1.6. Độ hòa tan của FB từ các mẫu ở môi trường NaLS 1%........................................43
Hình 3.1.7. Đồ thị hòa tan FB của các mẫu trong môi trường NaLS 1%...............................45
Hình 3.2.1. Sắc ký đồ của FA........................................................................................................ 47
Hinh 3.2.2. Đồ thị biểu diễn độ tuyến tính giữa nồng độ và diện tích píc...............................48
Hình 3.3.1. Đồ thị so sánh sự biến thiên nồng độ trung bình FA trong huyết tương chó của
viên NBC và viên LM 200 theo thời gian................................................................... 52
Bảng 3.1.1. Liên quan giữa độ hấp thụ (D) và nồng độ fenofibrat(C)......................................29
Bảng 3.1.2. Độ tan của FB............................................................................................................. 30
Bảng 3.1.3. Trạng thái tập hợp của hệ nóng chảy FB - tá dược............................................. 31
Bảng 3.1.4. Bảng kích thước tiểu phân khi thay đổi chất nhũ hoá............................................ 31
Bảng 3.1.5. Bảng công thức xác định các yếu tố ảnh hưởng.....................................................32
Bảng 3.1.6. Kết quả khảo sát độ hoà tan (%) củaFB từ các mẫu............................................33
Bảng 3.1.7. Các mức và khoảng biến thiên biến độc lập.......................................................... 34
Bảng 3.1.8. Các công thức thực nghiệm được xây dựng theo mô hình................................35
Bảng 3.1.9. Giá trị của các biến đầu ra tương ứng...................................................................... 36
Bảng 3.1.10. Bảng hệ số của phương trình hồi quy.....................................................................37
Bảng 3.1.11. Các điều kiện của bài toán tối ư u.......................................................................... 39
Bảng 3.1.12. Độ hoà tan (%) của FB từ các mẫu ở môi trường NaLS 1,5%........................ 41
Bảng 3.1.13. Độ hoà tan (%) của FB từ các mẫu ở môi trường NaLS
1%................... 42
Bảng 3.1.14. Hàm lượng (%) của FB từ các mẫu thử độ ổn định............................................. 43
Bảng 3.1.15. Độ hoà tan (%) của FB từ các mẫu ở môi trường NaLS
1,5%............. 44
Bảng 3.1.16. Độ hòa tan của FB từ các mẫu trong môi trường NaLS
1%...................44
Bảng 3.2.1. Nồng độ FA tương ứng với các diện tích píc.......................................................... 48
Bảng 3.2.2. Độ lặp lại của phương pháp định lượng...................................................................49
Bảng 3.2.3. Độ đúng của phương pháp định lượng.................................................................... 49
Bảng 3.2.4. Hiệu suất chiết FA từ huyết tương............................................................................50
Bảng 3.3.1. Nồng độ FA trong huyết tương của từng cá thể khi uống NBC và LM 200....
Error! Bookmark not defined.
Bảng 3.3.2. Giá trị AUC0.24, AUC0.oo, Cmax,Tmax, t 1/2 hấp thu FA từ các cá thể..................... 53
Bảng 3.3.3. Khoảng tin cậy ở mức 90% của tỷ lệ cácthông số dược động học..................... 54
1
ĐẶT VẤN ĐỂ
Tăng lipid máu là bệnh rối loạn chuyển hoá, và là một trong những
nguyên nhân gây ra các biến chứng nghiêm trọng như: Xơ vữa động mạch, đái
tháo đường, gan nhiễm mỡ... Nguyên nhân gây tăng lipid máu có liên quan
đến chế độ ăn, thói quen sinh hoạt, luyện tập, và có xu hướng ngày càng tăng
trong xã hội phát triển.
Fenofibrat là dẫn chất mới nhất thuộc nhóm acid fibric, được đưa vào sử
dụng năm 1990 và được FDA chấp nhận dùng cho điều trị chứng tăng lipid
máu vào năm 1998. Fenofibrat có nhiều ưu điểm vượt trội so với các dẫn chất
cùng nhóm, tần suất và cường độ tác dụng phụ thấp, có thể phối hợp với các
thuốc thuộc nhóm statin trong điều trị chứng tăng lipid[ 13], [39], [7]. Hiện
nay fenofibrat là một trong những thuốc hạ lipid máu được kê đơn nhiều nhất.
Tuy nhiên sinh khả dụng của fenofibrat thường rất thấp và không ổn định
do độ hoà tan kém. Những tác dụng phụ hay gặp của fenofibrat tuy không
nghiêm trọng nhưng gây khó chịu cho bệnh nhân với tần suất tương đối cao,
có thể lên tới 5,5%. Đây cũng là nguyên nhân chủ yếu phải ngừng thuốc của
bệnh nhân. Việc giảm liều dùng của thuốc sẽ làm giảm sự biến động của sinh
khả dụng và nồng độ thuốc trong máu, nhờ đó có thể giảm được các tác dụng
không mong muốn của thuốc.
Trên thế giới, nhiều tác giả đã công bố kết quả nghiên cứu về các giải
pháp bào chế làm tăng độ hòa tan của dược chất fenofibrat nhằm mục đích
tăng sinh khả dụng và giảm tác dụng phụ của thuốc. Kết quả nghiên cứu sinh
khả dụng fenofibrat của các dạng bào chế khác nhau cho thấy độ hòa tan có
ảnh hưởng quyết định đến sinh khả dụng và liều dùng của thuốc. Khi độ hòa
tan của fenofibrat tăng, liều dùng được giảm từ 300mg/ngày xuống còn
200mg/ngày, và 160mg/ngày.
Hiện nay, ở Việt nam chúng tôi chưa thấy có công trình nghiên cứu nào
về kỹ thuật bào chế và sinh khả dụng của fenofibrat được công bố. Vì vậy
2
chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào ch ế và đánh giá sinh khả dụng
nang fenofibrat” với hai mục tiêu sau:
1. Lựa chọn được biện pháp tăng khả năng hòa tan fenofibrat, từ đó
bào chế được nang fenofibrat 200mg có độ hòa tan tương đương nang
Lipanthyl 200M của Pháp.
2. Đánh giá và so sánh được sinh khả dụng in vivo của nang bào chế
được với thuốc đối chiếu là nang Lipanthyl 200M trên chó thí nghiệm.
3
CHƯƠNG I
TỔNG QUAN
1.1. Độ tan và các yếu tố ảnh hưởng đến độ hoà tan của dược chất
Độ tan của một chất trong một dung môi ở một điều kiện nhiệt độ, áp
suất xác định là tỷ lệ giữa lượng chất tan và lượng dung môi của dung dịch
bão hòa chất tan trong dung môi đã cho khi quá trình bão hòa đã đạt đến trạng
thái cân bằng. Độ tan của một dược chất được biểu thị bằng lượngtối thiểu số
mililit dung môi cần thiết để làm tan một gam của dược chất đó.
Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến độ hoà tan của dược chất,trong
đó có
những yếu tố thuộc về bản thân dược chất [1].
- Dạng kết tinh hay dạng vô định hình: trạng thái vật lý có ảnh hưởng đến
độ tan và độ bền của dược chất. Dạng kết tinh có cấu trúc mạng lưới tinh thể
tương đối bền vững do đó khó hòa tan hơn dạng vô định hình. Cùng một liều
dược chất, nhưng dạng vô định hình do dễ hòa tan hơn nên có khả năng tạo ra
SKD cao hơn dạng kết tinh. Tuy nhiên dạng kết tinh lại có độ bền hơn dạng vô
định hình.
- Hiện tượng đa hình: dược chất có thể kết tinh ở nhiều dạng tinh thể
khác nhau tùy theo điều kiện kết tinh. Các dạng kết tinh khác nhau có đặc tính
hoà tan khác nhau. Thường thì dạng kết tinh không bền dễ tan hơn dạng bền,
do đó khi chế thành dạng bào chế, sẽ có SKD cao hơn. Tuy nhiên, trong quá
trình bảo quản, dạng không bền có thể chuyển thành dạng bền làm giảm SKD
của thuốc.
- Hiện tượng hydrat hoá: tuỳ điều kiện kết tinh, dược chất có thể tồn tại ở
dạng khan hoặc dạng tinh thể ngậm nước. Thông thường dạng khan có độ hoà
tan tốt hơn dạng ngậm nước, cho nên sẽ được hấp thu nhanh hơn. Trong quá
trình sản suất và bảo quản có thể làm cho dạng này chuyển sang dạng khác
dẫn đến thay đổi SKD của thuốc.
4
-Kích thước tiểu phân:
Kích thước tiểu phân có ảnh hưởng lớn đến tốc độ hoà tan của dược chất,
đặc biệt là dược chất ít tan. Quá trình hoà tan của dược chất được Noyes và
Withney lượng hoá bằng phương trình: [1]
V = K.A.(CS-Ct).
v: tốc độ hoà tan.
K: hằng số tốc độ hòa tan.
A: diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường hòa tan.
Cs: độ tan bão hoà của dược chất.
Ct: nồng độ chất tan trong dung dịch ở thời điểm t.
Từ phương trình trên cho ta thấy, tốc độ hòa tan của dược chất phụ thuộc
vào bề mặt tiếp xúc giữa chất tan và môi trường hòa tan. Để tăng tốc độ hoà
tan của dược chất trong dung môi nhất định chúng ta có thể có thể tăng A
bằng cách giảm kích thước tiểu phân. Phương pháp giảm kích thước tiểu phân
ít thay đổi về đặc tính lý hoá và ít ảnh hưởng đến độ bền của dược chất. Hiện
nay, nhiều dược chất đã được dùng dưới dạng bột siêu mịn như: các corticoid,
FB, griseofulvin ...
1.2. Biện pháp làm tăng độ hoà tan của dược chất ít tan
1.2.1. Thay đổi kích thước tiểu phàn và dạng thù hình của dược chất
Kích thước tiểu phân:
Kích thước tiểu phân có ảnh hưởng rất lớn đến tốc độ hoà tan cũng như
độ tan của dược chất ít tan. Tốc độ hoà tan của một chất có liên quan tới cấu
trúc hoá học và tỉ lệ thuận với diện tích bề mặt của chất tan [1]. Muốn tăng
diện tích bề mặt của chất tan thì phải giảm kích thước tiểu phân.
Các biện pháp làm giảm kích thước tiểu phân:
- Nghiền:
Nghiền cơ học: có ưu điểm là đơn giản, năng suất cao. Tuy nhiên bột thu
được lại có độ mịn không cao và ma sát sinh ra trong quá trình nghiền lớn dễ
5
làm hỏng dược chất.
Nghiền keo: cho bột mịn. Tuy nhiên thiết bị đắt, không sẵn có, năng suất
thấp, ảnh hưởng đến độ bền của dược chất do phải tiếp xúc với nước.
Nghiền khí động học: cho bột có độ mịn cao, đảm bảo ít thay đổi về tính
chất lý hoá của dược chất. Tuy nhiên thiết bị đòi hỏi hiện đại và tốn kém.
- Thay đổi dung môi (kết tinh lạ i) .
- Thay đổi điều kiện kết tinh.
Dạng thù hình của dược chất:
Dược chất có thể tồn tại ở 2 dạng thù hình khác nhau: dạng kết tinh và
dạng vô định hình. Dạng kết tinh thường khó hoà tan hơn dạng vô định hình.
1.2.2. Chê tạo hệ phân tán rắn
Hệ phân tán rắn là hệ có cấu tạo một hoặc nhiều dược chất được phân tán
vào khung hoặc chất mang thân nước, nó có đặc điểm trơ về mặt tác dụng
dược lý và được điều chế bằng phương pháp thích hợp nhằm mục đích làm
tăng độ hoà tan của dược chất ít tan [5].
Cấc phương pháp ch ế tạo hệ phân tán rắn:
- Phương pháp đun chảy: dùng tá dược có độ chảy thấp, phân tán dược
chất vào hỗn hợp nóng chảy của tá dược.
- Phương pháp dung môi: dùng dung môi thích hợp để hoà tan dược chất
và chất mang. Đồng kết tủa dược chất và chất mang bằng bay hơi dung môi,
hoặc thay đ ổi đ iều k iện kết tinh.
Chất mang trong hệ phân tán rắn:
Các chất mang thường dùng trong hệ phân tán thường là các polymer
thân nước như các PEG, PVP, PVA, các dẫn chất của cellulose như
methylcellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose...
Phương pháp này làm tăng đáng kể độ tan và tốc độ hoà tan của dược
chất ít tan trong nước, tăng độ ổn định của dược chất từ đó làm tăng SKD của
chúng.
6
1.2.3. Dùng các chất diện hoạt
Dược chất ít tan thường có bề măt sơ nước, khó thấm nước. Vì vậy khi
xây dựng quy trình bào chế cho các dược chất ít tan cần có các biện pháp cải
thiện tính thấm của dược chất, làm bề mặt dược chất có khả năng thấm nước
tốt hơn. Có nhiều biện pháp để tăng tính thấm của dược chất như: dùng chất
diện hoạt, thêm tá dược độn thân nước, ... [1]. Trong đó phương pháp dùng
chất diện hoạt là một phương pháp hay dùng.
Khi dùng ở nồng độ thấp chất diện hoạt phân tán trên bề mặt dược chất,
làm giảm sức căng bề mặt của dược chất và dung môi giúp dược chất dễ hoà
tan hơn. Nếu nồng độ tăng lên đến ngưỡng tạo micell, các phân tử hoặc tiểu
phân chất tan được phân tán, hấp thu vào trong cấu trúc micell hoặc vào giữa
các lớp micell, các phân tử chất tan sẽ không tham gia vào cân bằng của dung
dịch ở trạng thái bão hoà, do vậy có thể tăng độ tan.
Sự có mặt của chất diện hoạt ở một nồng độ nhất định ảnh hưởng tới tốc
độ tháo rỗng của dạ dày và hấp thu của dược chất [1].
1.2.4. Các biện pháp khác:
Ngoài ra để làm tăng khả năng hoà tan của dược chất người ta cũng có
thể thay thế dạng base hay dạng acid ít tan bằng dạng muối tương ứng, sử
dụng tá dược đệm,...
Tuy nhiên để làm tăng độ hoà tan của dược chất chúng ta không chỉ dùng
đơn lẻ một phương pháp mà nên phối hợp nhiều phương pháp.
1.3. Tổng quan về bệnh tăng lipid máu
1.3.1. M ột số nguyên nhân gây tăng lipid máu [2]
- Tăng lipid máu sinh lý
Gặp sau bữa ăn, triglycerid tăng sớm và cao nhất, sau đó là phospholipid,
cuối cùng là cholesterol. Lipid tăng sau khi ăn thường ở dạng hạt nhỏ làm
huyết tương đục. Tăng lipid máu do huy động: khi tốc độ huy động cao hơn
bình thường, hầu hết các trường hợp có vai trò của hormon.
7
Mô Mỡ
•4--------------------►
+ Vận chuyển ở máu
*■ Lipid máiT*
Tổng hợp từ glucid
Tiêu thụ ( ở tế bào)
(gan, mô mỡ)
/
Tạo thể ceton
(tại gan)
chu trình Kreb
(các tế bào)
Hình 1.3.1. Cân bằng lipid
Trong trường hợp ưu năng một số tuyến (yên, giáp, thượng thận, hoặc khi
tiêm adrenalin, corticoid...) đều có tăng lipid máu vì chúng hoạt hoá enzym
lipase ở m ô mỡ.
Tăng huy động còn gặp khi nguồn năng lượng glucose tỏ ra không đảm
bảo nhu cầu: khi đói, trong s ố t, bệnh tiểu đường...
Do giảm sử dụng và chuyển hoá: cũng làm tăng lipid huyết. Gặp trong
một số bệnh gan: viêm gan cấp, vàng da tắc mật, ngộ độc rượu...
- Tăng lipid máu do di truyền: do một gen trội.
1.3.2. Hậu quả
Tăng lipid máu ngắn hạn không gây hậu quả gì nghiêm trọng nhưng nếu
tăng kéo dài có thể gây ra một số hậu quả như: xơ vữa động mạch, huyết khối
tắc mạch, tai biến mạch máu não... [2].
1.3.3. Phương pháp điêu trị chứng tăng lipid máu
- Điều chỉnh bằng chế độ ăn ít chất béo trong vòng 2- 3 tháng.
- Tăng cường hoạt động thể dục: làm tăng HLD-cholesterol.
8
-
Dùng thuốc: khi 2 phương pháp trên không có hiệu quả. Dùng thuốc
thường kết hợp với chế độ ăn. Các thuốc dùng để điều trị chứng tăng lipid máu
gồm có:
+ Các dẫn chất của acid fenofibric.
+ Các dẫn chất của statin.
+ Resin (cholestypamin, colestipol), acid Nicotinic (Niacin).
1.4. Fenofibrat
1.4.1. Công thức hoá học
Cl
0
Công thức phân tử: C2 0H21ClO4
Tên
khoa
học:
Isopropyl
Khối lượng phân tử: 360,8
2-[4-(4-chlorobenzoyl)
phenoxy]-2-
methylpropanoate [41].
1.4.2. Tính chất
Fenofibrat là bột kết tinh màu trắng, thực tế không tan trong nước
(<0,5mg/l), tan tốt trong methylen clorid, tan ít trong cồn [11], [28].
Fenofibrat thân dầu, trung tính, hệ số phân bố D/N logP = 5,24 [27].
1.4.3. Độ ổn định
Bền vững ở nhiệt độ thường, nhiệt độ nóng chảy 79-82°C [11], [27].
1.4.4. Dược lý và cơ ch ế tác dụng
Fenofibrat (FB) là một dẫn chất của acid fibric, có tác dụng hạ lipid máu.
Sau khi uốn g FB nhanh ch ó n g bị thuỷ phân bởi cá c en zy m esterase thành m ột
chất chuyển hoá có hoạt tính là acid fenofibric [27].
Thông qua việc hoạt hoá PPARII (Peroxisome Proliferator Activated
Receptor type II), FA làm tăng phân huỷ lipid và loại trừ các tiểu phân giàu
triglycerid khỏi huyết tương nhờ hoạt hoá lipoprotein lipase và giảm sản xuất
9
apoprotein CIII, tăng tổng hợp apoprotein AI và All. Từ đó làm giảm được các
thành phần gây xơ vữa động mạch dẫn như: làm giảm LDL (chủ yếu LDL nhỏ
nặng), giảm VLDL và tăng HDL. Trong các thử nghiệm lâm sàng, FB làm
giảm cholesterol toàn phần 20-25%, giảm trigliceride 40-55% và tăng HDL
10-30% [3], [4], [27].
FB được điều trị tăng lipid huyết tuýp lia, lib, III, IV, V cùng với một chế
độ ăn hạn chế về lipid [3]. Quá trình điều trị FB phải liên tục. Tác dụng điều
trị của FB tăng lên khi phối hợp với những chất ức chế HMG-Co Reductase
(như các dẫn chất của statin), hay phối hợp với ezetimibe [26].
Ngoài ra FB còn có những tác dụng khác như: Làm chậm sự tiến triển của
chứng xơ vữa động mạch ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp II [26]. Có thể làm
tăng creatinin và homocystein nhưng nó không có liên hệ với việc tăng nguy
cơ với những triệu chứng lâm sàng của bệnh suy thận [12]...
1.4.5. Dược động học
FB được hấp thu ở đường tiêu hoá cùng với thức ăn. Sau khi uống FB
dạng tiêu chuẩn, khoảng 60% thuốc được hấp thu vào đường tuần hoàn [21].
Khoảng 99% thuốc trong huyết tương liên kết protein ở người bình
thường và người có lipid máu cao [27].
Thời gian bán thải của thuốc là khoảng 20h, nhưng thời gian này tăng lên
rất nhiều ở người mắc bệnh thận và FA tích luỹ ở người suy thận uống thuốc
hàng ngày. FA đào thải chủ yếu theo nước tiểu (70%/24h, 88%/6 ngày) chủ
yếu dạng liên hợp với gluconic [3].
1.4.6. Chông chỉ định, chỉ định, ch ế phẩm và liều dùng
Chống chỉ định:
Suy gan, thận nặng; trẻ em, dị ứng với FB, bệnh lý túi mật.
Có thai và cho con bú [3], [4], [27].
Chỉ định:
- Tăng cholesterol máu và tăng triglicerid máu đơn thuần hay phối hợp
10
(rối loạn lipid máu tuýp lia, lib, III, IV và V) ở bệnh nhân không đáp ứng với
chế độ ăn kiêng và các biện pháp không dùng thuốc khác, đặc biệt khi có yếu
tố nguy cơ phối hợp [3], [4], [27].
-
Điều trị tăng lipoprotein máu thứ phát nếu tình trạng này tồn tại dai
dẳng dù đã điều trị bệnh lý nguyên phát (rối loạn lipid máu trong đái tháo
đường) [3], [4], [27].
Điều trị phải kèm chế độ ăn kiêng hạn chế lipid, phải uống thuốc cùng
với bữa ăn [3], [4], [27].
C hế phẩm và liều dùng:
Chế phẩm: một số chế phẩm của FB đang lưu hành trên thị trường như:
-
Lipanthyl: Lipanthyl supra, Lipanthyl 200M, Lipanthyl 100.
-
Fenohexal (100 mg).
-
Fenofibrat Domesco (100 mg).
Liều dùng:
- Người lớn: nên đi kèm với chế độ ăn kiêng. Uống 1 viên Lipanthyl
200M/ngày (trong bữa ăn chính) hoặc 1 viên Lipanthyl Supra 160 mg/ngày
hoặc 3 viên 100 mg/ngày.
- Trẻ em > 10 tuổi: Có thể điều trị kết hợp với chế độ ăn được kiểm
soát chặt chẽ 3 tháng. Liều tối đa khuyên dùng là 5mg/kg/ngày.
1.5. Một số nghiên cứu về fenofibrat
1.5.1. Các đặc tính của fenofibrat
Các dẫn chất của acid fibric là một nhóm thuốc quan trọng và được sử
dụng rộng rãi trong điều trị tăng lipid máu từ những năm 1960 [8]. Thuộc
nhóm dẫn chất này có clorfibrat được dùng rộng rãi từ những năm 1970,
gemfibrozil được giới thiệu vào những năm 1980 được xem là một bước tiến
mới trong điều trị lipid máu. Tuy nhiên, do tác dụng phụ gặp phải với một tần
suất tương đối cao đặc biệt là sự nghi ngờ về ảnh hưởng trên thận và sự tương
tác dược động học với nhóm statin làm giảm phạm vi sử dụng của các hoạt
11
chất này [12].
FB là hoạt chất mới nhất thuộc nhóm acid fibric. FB ra đời vào năm 1975,
được đưa vào sử dụng những năm 1990 đã và được FDA chấp nhận năml998.
FB có nhiều ưu điểm hơn hẳn các dẫn chất khác về tần suất và cường độ của
các tác dụng phụ gặp phải, đặc biệt không có tương tác dược động học với các
dẫn chất thuộc nhóm statin [12], [24], [38], [9]. Vì vậy có thể phối hợp FB và
các dẫn chất thuộc nhóm statin để tăng hiệu quả điều trị [13], [39], [7].
Ngoài tác
dụng
làm
giảm triglycerid,
LDL-C(cholesteron
xấu),
cholesterol toàn phần (TC) và apolipoprotein B, fenofibrat còn tăng đáng kể
HDL-C (cholesteron tốt) và apolipoprotein A [21], [31], [35], [38]. FB còn có
tác dụng rất tốt trong việc điều trị và phòng ngừa các biến chứng tim mạch đối
với các bệnh nhân đái tháo đường tuýp II [8], [26]. Vì các lợi điểm vượt trội,
hiện nay FB được dùng rất phổ biến và là một trong những thuốc hạ mỡ máu
được kê đơn nhiều nhất.
FB là dạng tiền thuốc, có khả năng hấp thu tốt. Khi vào cơ thể, dưới tác
dụng xúc tác của các enzym esterase, FB bị phân hủy ngay lập tức để tạo
thành FA là dạng có hoạt tính nhưng khả năng hấp thu rất thấp. Trong huyết
tương của người sau khi uống FB hầu như không tìm được vết của FB.[36]
Hiện nay, FB là một thuốc được dùng rộng rãi và phổ biến để điều trị
chứng tăng lipid. Tuy nhiên, FB có độ tan thấp, tốc độ hoà tan chậm, sự hấp
thu phụ thuộc nhiều vào cá thể, chế độ ăn và tình trạng tháo rỗng của dạ dày.
Nồng độ tối đa của FA trong máu có thể dao động từ 0,5 đến 10 |ig/ml [23].
Sự dao động lớn của nồng độ thuốc trong máu không những làm hiệu quả điều
trị không ổn định mà còn gây tăng tần suất xuất hiện và cường độ các tác
dụng phụ của thuốc. Những tác dụng phụ hay gặp của FB tuy không nghiêm
trọng nhưng gây khó chịu cho bệnh nhân với tần suất tương đối cao, có thể lên
tới 5,5%. Đây cũng là nguyên nhân chủ yếu phải ngừng thuốc của bệnh nhân,
mặc dù đáp ứng điều trị của thuốc rất tốt.
12
Tăng sinh khả dụng bằng cách tăng độ hoà tan của fenofibrat là đề tài
được nhiều người quan tâm. Kết quả của nhiều công trình nghiên cứu đã
chứng minh được rằng nếu tăng độ hòa tan của FB có thể làm tăng sinh khả
dụng, giảm được liều dùng nhờ đó giảm được sự giao động nồng độ thuốc
trong máu và giảm tác dụng phụ của thuốc.
1.5.2. Các nghiên cứu tăng độ hòa tan và sinh khả dụng của fenofibrat
Tuy đã ra đời trong khoảng thời gian dài nhưng việc nghiên cứu tác dụng
điều trị, các chỉ định mới cũng như công nghệ bào chế để tăng sinh khả dụng
của FB, cho đến nay, vẫn được nhiều nhà khoa học quan tâm.
Năm 1994, tác giả Kercj., Scric s. và cộng sự [25] đã nghiên cứu bào chế
fenofibrat dạng vi hạt bằng phương pháp phun C 0 2 siêu tới hạn. Kết quả cho
thấy biện pháp này làm tăng đáng kể độ hoà tan của FB và đã tìm được tá
dược đồng kết tủa với FB cho kết quả hoà tan là tốt nhất. Cũng trong năm này,
Munoz A. [29] và cộng sự giảm kích thước tiểu phân của FB bằng cách tạo vi
hạt sau khi trộn với NaLS để cải thiện độ thấm ướt của FB. Tạo vi hạt FB bằng
cách va đập FB trong một buồng chứa kín có nhiều rãnh chắn. Các hạt tiểu
phân lớn vỡ ra vì va đập, các tiểu phân thu được đều có kích thước dưới 50|j,m.
Các kết quả thử nghiệm cho thấy FB dạng này có khả năng hấp thu cao hơn,
giảm liều FB dùng hàng ngày, kiểm soát tốt hơn lượng FB được hấp thu. Do
đó kiểm soát được nồng độ FA trong máu, và nâng cao hiệu quả điều trị cũng
như giảm được các tác dụng không mong muốn.
Năm 1998 tác giả Guay D.R. [18] khi thử so sánh tác dụng hạ mỡ máu
từ nang thường và nang bào chế bằng vi hạt FB đã cho kết quả dạng nang chứa
vi hạt FB có sinh khả dụng cao hơn, tác dụng điều trị hạ mỡ máu tốt hơn.
Nang FB 300mg bào chế từ bột nguyên liệu thông thường và nang FB 200mg
bào chế từ vi hạt FB tương đương về sinh khả dụng và tác dụng điều trị. Như
vậy, sử dụng dạng vi hạt FB để bào chế nang thuốc đã làm giảm liều điều trị từ
300mg xuống còn 200mg.
13
Để cải thiện khả năng hoà tan và nâng cao sinh khả dụng của FB, đã có
các nghiên cứu bào chế theo phương pháp khác nhau.
Các tác giả Vogt M., Kunath K., Dressman JB. [41] đã thực hiện nghiên
cứu biện pháp làm tăng độ hoà tan của FB bằng phương pháp tạo vi hạt,
nghiền có phối hợp chất diện hoạt và phun sấy. Bằng phương pháp phân tích
nhiệt vi sai và nhiễu xạ tia X, các tác giả đã xác định được có sự chuyển từ
dạng kết tinh sang dạng vô định hình của FB khi áp dụng phương pháp phun
sấy. Cả 3 phương pháp đều tăng đáng kể độ hòa tan của FB so với nguyên liệu
ban đầu. Vogt M. và cộng sự tiến hành khảo sát độ hòa tan của các chế phẩm
FB lOOmg dạng tiêu chuẩn trên thị trường, kết quả cho thấy có độ hòa tan
tương đương với nguyên liệu thô hoặc dạng vi hạt. Phương pháp nghiền phối
hợp và phun sấy cho kết quả độ hòa tan của FB cao hơn rất nhiều. Các tác giả
đã kết luận phương pháp nghiền có phối hợp chất diện hoạt và phun sấy là hai
phương pháp hiệu quả để bào chế FB giải phóng nhanh và hoà tan tốt. Một số
tác giả đã đăng ký bản quyền tại Mỹ về phương pháp làm tăng độ hoà tan của
fenofibrat bằng phun sấy [16], đồng tạo vi hạt với chất diện hoạt [10], [15],
dùng chất mang cyclodextrin [17], phun hỗn dịch vi hạt FB lên hạt trơ [34].
Trong thời gian gần đây, bằng kỹ thuật vi bao, dạng bào chế viên nén
160mg FB đã được giới thiệu và sử dụng rộng rãi. Trong nang cứng FB 200M,
các vi hạt FB được tạo hạt với những tá dược thân nước có khả năng giải
phóng nhanh, tuy nhiên sự tiếp xúc với môi trường của các vi hạt vẫn bị hạn
chế. Bằng kỹ thuật vi bao, các vi hạt được tiếp xúc ngay với môi trường hòa
tan, diện tích tiếp xúc lớn và có khả năng giải phóng dược chất tức thì. Bằng
công nghệ này, độ hòa tan và sinh khả dụng của FB tăng lên khoảng 25%, nhờ
đó liều dùng có thể giảm từ 200mg xuống còn 160 mg.
Các tác giả Sharpe M., Ormrod D., Javis B. [35] đã đánh giá và so sánh
hiệu quả hạ mỡ máu của nang chứa vi hạt FB 200mg và viên nén áp dụng kỹ
thuật vi bao 160mg. Kết quả cho thấy hai dạng này tương đương sinh học và
14
tương đương hiệu quả điều trị. Kết quả nghiên cứu của nhóm tác giả
Guivarc’ch PH., Vachon MG., Fordyce D. [20] và Najib J. [31] cũng khẳng
định hai dạng nang vi hạt FB 200mg và viên nén áp dụng kỹ thuật vi bao
160mg tương đương điều trị. Ưu điểm của dạng vi bao FB là đã giảm được
liều dùng so với dạng nang thuốc chứa vi hạt FB, nhờ đó giảm được sự biến
thiên nồng độ thuốc trong máu nên giảm được tần suất và cường độ của các
tác dụng không mong muốn gặp phải. Tuy nhiên, sự hấp thu của dạng vi bao
và dạng nang chứa vi hạt vẫn phụ thuộc vào tình trạng tháo rỗng của dạ dày.
Bằng kỹ thuật tạo hệ phân phối các dược chất không tan dạng vi
cầu(IDD-P), viên nén FB 160mg có SKD không phụ thuộc vào tình trạng tháo
rỗng của dạ dày. Các tác giả Guivarc’ch PH., Vachon MG., Fordyce D. [20]
và Najib j. [31] đã nghiên cứu ảnh hưởng của thức ăn đến sinh khả dụng của
viên bào chế từ vi cầu FB, kết quả cho thấy hai nhóm uống thuốc khi đói và
khi no có các thông số dược động học tương đương nhau.
Để giảm liều dùng của FB và loại bỏ sự phụ thuộc vào tình trạng tháo
rỗng của dạ dày (không phụ thuộc sự có mặt của thức ăn) các nghiên cứu bào
chế FB dưới dạng nano đã được công bố.
Sauron R. và cộng sự tiến hành đánh giá tương đương sinh học của các
thuốc dạng nano 145mg với cỡ hạt <400 nm, nang FB 200mg bột vi hạt và
dạng viên nén 160mg bột vi bao, thử nghiệm được tiến hành trên người tình
nguyện. Kết quả cho thấy dạng nano 145mg với cỡ hạt <400 nm là tương
đương sinh khả dụng với dạng nang FB 200mg bột vi hạt và dạng viên nén
160 mg bột vi bao, đồng thời nó không phụ thuộc vào thức ăn [33].
Một nghiên cứu mới đây của Hanafy A. và cộng sự [22], năm 2007, cũng
chỉ ra rằng dạng hỗn dịch nano DissoCubes® với cỡ hạt khoảng 338nm và
dạng hạt nano lipid rắn (solid lipid nanoparticles) cỡ hạt < 58 nm là tương
dương sinh khả dụng. Cả hai dạng này đều có sinh khả dụng cao hơn dạng hỗn
dịch vi hạt có kích thước hạt < 5 |0 .m.
15
Tuy nhiên, hiện nay trên thị trường chưa thấy đưa vào sử dụng các chế
phẩm bào chế chứa FB dạng nano và dạng siêu vi cầu, các chế phẩm bào chế
không phụ thuộc vào chế độ ăn và thức ăn.
1.5.2.Các phương pháp định lượng FB trong huyết tương
Các nghiên cứu tương đương sinh học của hoạt chất FB đã được tiến hành
từ rất lâu. Năm 1993, Guichard J.P. đã thực hiện so sánh sinh khả dụng của FB
dạng vi hạt Lipanthyl 67M và FB dạng tiêu chuẩn Lipanthyl 100 [19]. Năm
2004, Guivarc’h P.H. tiến hành nghiên cứu về sinh khả dụng của các dạng bào
chế FB về sự phụ thuộc vào thức ăn [20]. Gần đây (vào năm 2006 và năm
2007), Sauron R.[33] và Hanafy A. [22] nghiên cứu sinh khả dụng của
fenofibrat bào chế dưới dạng nano so với các dạng vi bao và dạng vi hạt. Các
thử nghiệm này thường được được tiến hành trên người, chỉ có Hanafy A. thử
nghiệm trên chuột.
Các tác giả này dùng phương pháp HPLC có chất chuẩn nội với detector
u v để định lượng FA trong huyết tương. Tùy thuộc vào điều kiện của cột và
máy chạy sắc ký, mà pha động được điều chỉnh phù hợp:
- Pha động là acetonitril và nước acid (1% acid acetic) tỷ lệ 1:1. Detector
u v bước sóng 292 nm. Tốc độ dòng 0,5 ml/phút. Thời gian lưu của FA là 9
phút và IS là 7,5 phút. Gới hạn định lượng 0,03 mg/L.[33]
- Pha động là acetonitril và nước tỷ lệ 1:1, pH 2,3- Detector u v bước
sóng 286 nm. Tốc độ dòng lml/phút. Thời gian lưu của FA là 16 phút và IS là
24 phút. Gới hạn định lượng 0,05 mg/L.[19]
- Pha động là acetonitril và acid phosphoric 0,02M (55: 45), pH 3,07.
Detector u v bước sóng 287 nm. Tốc độ dòng 1,2 ml/phút.[21]
Thời điểm lấy mẫu thường là 0,1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 24, 48, 72, 96, 120
giờ. Sau đó ly tâm và bảo quản ở tủ lạnh sâu - 20°c.
- Các thông số dược động học được đánh giá là Cmax, Tmax, AUCoo, t l/2.
Để tự động hóa các khâu trong xử lý mẫu và sắc ký. Năm 2000, Streel s.
16
[37] đã thực hiện nghiên cứu định lượng FA trong huyết tương người dùng
phương pháp chiết pha rắn tự động kết hợp với HPLC. Phương pháp được áp
dụng thành công trong so sánh sinh khả dụng của viên nang Lidose 7Mvà dạng
vi hạt FB. Cột Nuleosil RP - 8, thể tích tiêm mẫu lOOịil, pha động methanol
và acid phosphoric 0,04 M tỷ lệ 60: 40, detecter 288 nm được sử dụng. Chất
chuẩn nội cũng được dùng, phương pháp cho phép định lượng FA từ nồng độ
0,25 mg/ml.
1.6. Phương pháp đánh giá sinh khả dụng in vivo của thuốc
Phương pháp nghiên cứu sinh khả dụng và thử tương đương sinh học
được cơ quan quản lý thực phẩm, thuốc và mỹ phẩm Mỹ đưa ra năm 1938
nhằm yêu cầu các nhà nghiên cứu phải cung cấp những thông tin về độ an
toàn và tác dụng của một hoặc nhiều hoạt chất trong chế phẩm thuốc trước khi
được bán ra thị trường. Vài thập niên trước Cục quản lý thực phẩm và thuốc
của Mỹ đã cho phép thay thế một chế phẩm đã và đang sử dụng bằng một chế
phẩm mới mà không đòi hỏi phải lặp lại các nghiên cứu về hiệu quả và độ an
toàn trên lâm sàng vì các nghiên cứu thường tốn nhiều thời gian và tiền bạc.
Lý do căn bản là việc đưa ra những thông số đặc trưng của sinh khả dụng,
dược động học và kết quả thống kê trong những nghiên cứu của thuốc thử
nghiệm có thể thay đổi theo thực tế điều trị so với thuốc cũ, do đó mà không
cần thử nghiệm lâm sàng [32].
1.6.1. Sinh khả dụng và các yếu tố ảnh hưởng
Sinh khả dụng (F) là đại lượng chỉ tốc độ và mức độ hấp thu dược chất từ
một chế phẩm bào chế vào tuần hoàn chung và đưa đến nơi tác dụng.
Sinh khả dụng tuyệt đối: là tỷ lệ giữa AUC của dạng thuốc dùng ngoài
đường tĩnh mạch (uống, tiêm dưới da...) với AUC của dạng tiêm tĩnh mạch
của cùng một loại thuốc, cùng một liều thuốc:
^
A U C uông tiêm dưới da / A U C
F luôn luôn nhỏ hơn 1.
17
Sinh khả dụng tương đối: là tỷ lệ so sánh giữa 2 giá trị AUC của cùng
một thuốc, cùng đưa qua đường uống nhưng của 2 dạng khác nhau (viên nén,
viên sủi) hoặc của 2 hãng thuốc (chế phẩm thử và chế phẩm đối chiếu):
p
A ^ ^ - n h u ố c th ủ '^ ^ ^ “"thuốc đối chiếu
F ’ có thể lớn hơn 1.
Về mặt ý nghĩa, sinh khả dụng là đại lượng đặc trưng cho mức độ và tốc
độ hấp thu của một hoạt chất vào trong hệ tuần hoàn. Sinh khả dụng là một đại
lượng quan trọng để đánh giá sơ bộ chất lượng của một chế phẩm và là cơ sở
để thử tương đương sinh học trên người tình nguyện.
Các đại lượng đặc trưng dùng để đánh giá sinh khả dụng in vivo đó là
AUC, Cmax, tmax, 11/2*
Có rất nhiều yếu tố ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc khi dùng
theo đường uống [1]:
- Các yếu tố dược học:
+ Độ tan và tốc độ hòa tan dược chất từ dạng thuốc.
+ Các yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu thuốc: hệ số phân bố dầu nước sự
ion hóa của dược chất.
- Các yếu tố sinh học:
+ Thành phần và tính chất của dịch dạ dày - ruột.
+ Thời gian lưu lại của thuốc ở dạ dày.
+ Tốc độ tưới máu.
+ Tuổi, thai kỳ, thể trọng.
+ Các yếu tố bệnh lý.
1.6.2. Phương pháp đánh giá sinh khả dụng in vivo của thuốc
Trước khi tiến hành đánh giá sinh khả dụng in vivo chúng ta phải tiến
hành thử nghiêm hòa tan in vitro. SKD của các dạng thuốc rắn dùng theo
đường uống bị giới hạn trước hết bởi tốc độ và mức độ hòa tan của dược chất
từ dạng thuốc.
