Nghiên cứu ảnh hưởng của cyclodextrin tới khả năng giải phóng và hấp thu qua da của ibuprofen

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC

Dược HÀ NỘI

--- £ o E 9 o 3---

TRẦN THỊ THu c ú c

NGHIÊN cứu ẢNH HƯỞNG CỦA
CYCLODẸXTRIN TỚI KHẢ NĂNG GlẢl PHÓNG
VÀ HẤP THU QUA DA CỦA IBUPROFEN
LUẬN Vă N THẠC s ĩ

Dược HỌC

Chuyên nghành
: Công nghệ dược phẩm và bào chế thuốc
M ã số
: 60.73.01
Người hướng dẫn khoa học : PGS.TS. NGUYễ N VĂN LONG
TS. NGUYỄN Đă NG HOÀ

Hà Nội - 2003


ẩ

! Ờ Ĩ 7 & Ẩ ///C M

Trong quá trình nghiên cứu và hoàn thành khoá luận này, tôi đã nhận
được sự hướng dẫn và giúp đỡ nhiệt tình vê mọi mặt (tình thần, kiến thức, vật
chất) từ các thầy cô, bạn bè và đồng nghiệp.
Nhản dịp này tôi xin được bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới:
-

<9lạíiựê*t rữ íĩ/ỉ Ẩbmạ

- Q c¥ . ttíạ ư ự ê n . ^ Đ àềtạ

Những người thầy đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tôi trong suốt quá
trình làm thực nghiệm và hoàn thành khoá luận.
- T ậ p th ể các thầy cô giáo, các cô kỹ thuật viên trong bộ môn Bào chếtrường đại học Dược Hà Nội.
- Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học cùng toàn thể các thầy cô
giáo, các cán bộ và các em hoc sinh trường đại học Dược Hà Nội đã giúp đỡ
tôi trong quá trình thực hiện đề tài này cũng như những năm tháng học tập tại
trường.
Đỏng thời tôi củng xin bày tỏ lòng biết ơn vô hạn tới những người thân
trong gia đình, bạn bè và các đồng nghiệp trong Công ty cổ phần dược phẩm
Nam Hà đã luôn giúp đỡ, động viên, quan tâm và tạo điều kiện cho tôi trong
suốt quá trình học tập và hoàn thành khoá luận này.

Hà nội, ngày 24 tháng 12 năm 2003
Dược sĩ

TRẦN THỊ THƯ c ú c

M ỤC LỤC
Trang
ĐẶT VẤN Đ Ể ..................................................................................................

ị

PHẦN 1- TỔNG QUAN..................................................................................

2

1.1. IBUPROFEN....................................................................................................

2

1.1.1. Công thức hoá học và tính c h ấ t....................................................

2

1.1.2. Độ ổn đ ịn h .....................................................................................

2

1.1.3. Tác dụng dược lý.............................................................................

3

1.1.4. Chỉ đ ịn h .......................................................................................... 2
1.1.5. Liều dùng........................................................................................

4

1.1.6. Tác dụng không mong muốn........................................................

4

1.1.7. Một số dạng bào chế......................................................................

4

1.2. MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG TỚI KHẢ NĂNG GIẢI PHÓNG VÀ
HẤP THU DƯỢC CHẤT QUA D A ............................................................ '..........

5

1.2.1. Ảnh hưởng của dược chất..............................................................

5

1.2.2. Ảnh hưởng của tá dược..................................................................

7

1.2.3. Ảnh hưởng của các chất làm tăng hấp thu...................................

g

1.3.

HỆ PHÂN TÁN RẮN.................................................................................

II

1.3.1. Khái niệm hệ phân tán rắn.............................................................

ịị


1.3.2. Phương pháp chế tạo.... .................................................................

1

2

1.3.3. Chất mang trong hệ phân tán rắn..................................................
1.4. CYCLODEXTRIN..............................................................................................

15

1.4.1. Nguồn gốc và cấu trúc hoá học.....................................................
1.4.2. Tính chất lý hoá..............................................................................
1.4.3. Một số ứng dụng của cyclodextrin trong ngành dược................
1.5. MỘT SỐ CÔNG TRÌNH NGHIÊN c ứ u VỀ s ự GIẢI PHÓNG VÀ HẤP
THU QUA DA CỦA IBUPROFEN.........................................................................

20

PHẨN 2 - THỰC NGHIỆM VÀ Kế T QUẢ....................................................

23

2.1. NGUYÊN VẬT LIỆU, s ú c VẬT.....................................................................

23

2.2. PHƯƠNG TIỆ N , DỤNG c ụ THÍ NGHiệ M...... :.........................................

24

2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u ...................................................................

25

2.3.1. Các phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn....................................

2

2.3.2. Phương pháp chế tạo hỗn hợp vật lý............................................

26

5

2.3.3. Phương pháp đánh giá khả năng hoà tan của ibuprofen từ các
mẫu nghiên cứu..........................................................................................

26

2.3.4. Phương pháp điều chế gel ibuprofen............................................

28

2.3.5. Phương pháp nghiên cứu khả năng giải phóng ibuprofen ra
khỏi gel...................................................................................................

30


2.3.6. Phương pháp nghiên cứu sự hấp thu ibuprofen qua da chuột
cống dựa trên mô hình gây viêm thực nghiệm.......................................

21

2.3.7. Phương pháp khảo sát sơ bộ độ ổn định của gel ibuprofen........

3

2.4. KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT..............................................

33

3

2.4.1. Kết quả đánh giá khả năng hoà tan của ibuprofen từ các mẫu
nghiên cứu...................................................................................................

3

3

4

4

da chuột cống dựa trên mô hình gây viêm thực nghiệm.......................

4

9

2.4.4. Kết quả khảo sát sơ bộ về độ ổn định của gel ibuprofen...........

5

3

PHẦN 3 - BÀN LUẬN......................................................................................

55

2.4.2. Kết quả nghiên cứu khả năng giải phóng ibuprofen ra khỏi
gel sử dụng ibuprofen dưới dạng hỗn hợp vật lý, hệ phân tán rắn với
hydroxypropyl - p - cyclodextrin.............................................................
2.4.3. Kết quả nghiên cứu sự hấp thu ibuprofen từ các mẫu gel qua

3.1. KHẢ NĂNG HOÀ TAN CỦA IBUPROFEN TỪ CÁC

cứ

u

m ẫu

n g h iê n

.....................................................

55

3.2. KHẢ NĂNG GIẢI PHÓNG IBUPROFEN QUA MÀNG CELLULOSE
ACETAT TỪ CÁC MẪU GEL NGHIÊN c ứ u .....................................................
3.3. KHẢ N ă NG HẤP THU CỦA IBUPROFEN TỪ CÁC M ẫ U

57

gel qua

DA CHUỘT CỐNG DựA TRÊN MÔ HÌNH GÂY VIÊM THựC NGHIỆM.....

58

PHẦN 4 - KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT.............................................................. 59


4.1. KẾT LUẬN..........................................................................................................

59

4.2. ĐỀ XUẤT.............................................................................................................

6Q

TÀI LIỆU THAM KHẢO...................................................................................

6Ị


BẢNG G HI CHÚ CÁC CH Ữ V IẾT TẮT

AC

: Acrylamid

BIS

: Bisacrylamid

CyD

: Cyclodextrin

cs

: Cộng sự

DM SO

: Dimethylsulfoxid

HHVL

: Hỗn hợp vật lý

HPTR

: Hệ phân tán rắn

HP-p-CyD

: Hydroxypropyl - p - cyclodextr

IBU

: Ibuprofen

Na.CMC

: Natri carboxymethylcellulose

NSAID

: Thuốc chống viêm phi steroid

PEG

: Polyethylen glycol

PG

: Propylen glycol

PVP

: polyvinylpyrolidon


ĐẶT
VẤN ĐỂ
•

Nhóm thuốc chống viêm phi steroid, trong đó có ibuprofen, được sử dụng
khá rộng rãi trên thế giới. Đây là những thuốc điều trị có hiệu quả bệnh viêm
khớp và một số bệnh về khớp khác. Tuy nhiên, khi dùng theo đường uống thường
gây ra những tác dụng không mong muốn cho đường tiêu hoá. Đã có tới 1/4 các
báo cáo về phản ứng không mong muốn của thuốc thuộc nhóm này [28].
Vì vậy, dạng thuốc dùng theo đường qua da với những ưu điểm hơn hẳn
dạng uống như : Khu trú tác dụng tại đích, hạn chế tác dụng không mong muốn
toàn thân, duy trì được nồng độ tương đối hằng định trong huyết tương trong thời
gian dài bởi một liều duy nhất, tránh được chuyển hoá qua gan lần đầu... đã được
nghiên cứu, ứng dụng vào điều trị từ nhiều năm nay. Tuy nhiên, cũng như nhiều
dược chất khác thuộc nhóm này, tính thấm qua da của ibuprofen kém.
Để làm tăng tính thấm, tăng sinh khả dụng của dược chất cĩung theo đường
qua da, trong những năm gần đây, ngày càng có nhiều các công trình nghiên cứu
sử dụng các biện pháp khác nhau nhằm cải thiện mức độ, tốc độ giải phóng và
hấp thu của thuốc. Trong đó, hệ phân tán rắn sử dụng các chất mang thân nước
khác nhau đang rất được quan tâm nghiên cứu, ứng dụng, đặc biệt là cyclodextrin
và dẫn chất.
Chúng tôi thực hiện đề tài với mục tiêu :
Nghiên cứu ảnh hưởng của cyclodextrin tới khả năng giải phóng và hấp
thu qua da của ibuprofen.

PH Ầ N 1 - TỔ N G Q U A N
1.1 IBUPROFEN
Ibuprofen là một chất kháng viêm phi steroid thuộc nhóm acid propionic,
trong tập hợp các dẫn xuất của acid arylcarboxylic.
1.1.1. Công thức hoá học và tính chất
- Công thức hoá học: [3], [53], [58]
+ Công thức phân tử : C13H 180 2
+ Khối lượng phân tử : 206.3
+ Công thức cấu tạo :

+ Tên khoa học: acid 2-(4-isobutylphenyl) propionic
-

Tính c h ấ t:
Ibuprofen tồn tại ờ dạng bột kết tinh trắng, trắng ngà hoặc tinh thể không

màu, mùi đặc biệt. Thực tế rất khó tan trong nước, tan trong 1,5 phần ethanol,
trong một phần cloroform, trong 2 phần ether và trong 1,5 phần aceton. Tan được
trong dung dịch kiềm loãng của hydroxyd và carbonat. Nhiệt độ nóng chảy trong
khoảng 75-78°C [12] [16] [39] [58],
Hiện nay ngoài dạng acid người ta còn sử dụng các dạng muối dễ tan hơn
trong nước của ibuprofen như: Lysin ibuprofen, natri ibuprofen... [40]


1.1.2. Độ ổn định
Ibuprofen ổn đinh trong môi trường không có oxy, ngay cả ở nhiệt độ cao
105°c - 110°c ít nhất trong bốn ngày. Ibuprofen có hai đồng phân quang học, ở
trạng thái không ổn định, dạng R(-) không có hoạt tính sinh học có thể chuyển
sang dạng S(+) có hoạt tính sinh học [16] [39].

Dạng không tinh khiết của ibuprofen có lẫn một số tạp chất: 2- (3isobutylphenyl)propionic

acid, 2- (4- butylphenyl)propionic

isobutylphenyl)propionamid,

2-

(4-

methylphenyl)propionic

acid, 2- (4acid,

4 ’-

isobutylacetophenol [16].
1.1.3. Tác dụng dược lý
Cũng như các thuốc chống viêm phi steroid khác, ibuprofen có tác dụng:
-

Hạ sốt

-

Giảm đau với liều thấp.

-

Kháng viêm với liều cao [2] [13] [12] [40].

Cơ chế tác dụng của ibuprofen là ức chế enzym cyclooxygenase do đó,
ngăn cản sự tổng hợp hoặc giải phóng prostaglandin.
Sau khi uống 1 -2 giờ, ibuprofen đạt nồng độ tối đa trong máu. Thuốc liên
kết 90% - 99% với protein huyết tương. Thời gian bán thải 2 - 4 giờ. Ibuprofen
được thải trừ chủ yếu qua đường niêu dưới dạng chất chuyển hoá và sản phẩm
liên kết, khoảng 1% ibuprofen thải trừ nguyên dạng và 14% thải trừ dưới dạng
liên kết
1.1.4. Chỉ định
Ibuprofen được dùng để điều trị các bệnh như: Viêm khớp cấp, viêm
khớp mãn, viêm dính cột sống, viêm xương khớp, viêm đa khớp dạng thấp, viêm
bao gân, viêm bao hoạt dịch, viêm sưng đau sau phẫu thuật [2] [12] [13] [40].


1.1.5. Liều dùng
+ Liều tấn công: Tối đa 3200 mg/ ngày, chia làm nhiều lần.
+ Liều duy trì: Ngày uống 3- 4 lần, mỗi lần 200 mg [4]
1.1.6. Tác dụng không mong muốn
Thuốc có thể gây loét dạ dày, tá tràng, chảy máu đường tiêu hoá, phát ban
ngoài da, phiền muộn, buồn ngủ, nhìn mờ, giảm khả năng nhìn, kéo dài thời gian
đông máu và làm tăng huyết áp...[13] [40] .
1.1.7. M ột sô dạng bào chế
Ibuprofen được dùng trong điều trị dưới nhiều dạng thuốc:
- Thuốc dùng qua da:
+ Thuốc mỡ 5%, 10%: Brufort, Ibudros
+ Kem 5%, 10%: Bufen, Dolgit, Proflex
+ Gel 5%, 10%, 20%: Acril, Arfen, Artrene, Ibugel, Iprogel, Optifen,
Optifen Gel fort, Ibutop, Intralgis, Cliptol, Altarene, Ibuleve.
- Siro: Junifen, Bmfen (10 mg/ 5 ml).
- Hỗn dịch: 40 mg/ ml cho người lớn, 20 mg/ ml cho trẻ em.

- Thuốc viên:
+ Viên nhai: Motrin (50 mg, 100 mg).
+ Viên bao phim: Motrin, Advil, Genpril, Nurpin, Ibu, Lidifen, Brufen,
Apsifen (100, 200, 300, 400...).
+ Viên kết hợp: Alaxan, Noxapan.
- Cốm pha hỗn dịch: 600 mg/ gói [28] [58].


1.2. MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG TỚI KHẢ NĂNG GIẢI PHÓNG VÀ HÂP
THU DƯỢC CHẤT QUA DA
Khả năng giải phóng và hấp thu dược chất qua da chịu ảnh hưởng của hai
nhóm yếu tố là: Yếu tố sinh học (loại da, tình trạng da, bề dầy da, nhiệt độ và khả
năng dãn m ạch...) và yếu tố dược học [1]. Trong đó, yếu tố dược học có liên
quan nhiều đến việc thiết kế công thức bào chế.
1.2.1. Ảnh hưởng của dược chất
-

Đô tan: Độ tan của một dược chất quyết định mức độ và tốc độ giả

phóng dược chất ra khỏi tá dược. Do đó quyết định mức độ và tốc độ hấp thu
thuốc qua da.
Để giải quyết vấn đề làm tăng độ tan của dược chất ít tan, nhằm cải thiện
sinh khả dụng của dạng thuốc, người ta dùng nhiều biện pháp kỹ thuật khác nhau
như:
+ Chọn dạng dược chất dễ tan
+ Giảm kích thước tiểu phân tới mức tối đa: Sử dụng nguyên liệu dưới
dạng bột mịn hoặc siêu mịn
+ Sử dụng các ehất diện hoạt
+ Sử dụng các dung môi trơ
+ Chế tạo và ứng dụng các hệ phân tán rắn.

-

Khôi lươns phân tử, hê số phân bô\ hê số khuếch tán, vĩì, mức đô ỉon
hoá (pKa).

+ Khối lượng phân tử:
Nghiên cứu của Plessis J. và cộng sự (CS) cho thấy:
Các dược chất có khối lượng phân tử nhỏ hấp thu qua da nhanh hơn các
dược chất có khối lượng phân tử lớn. Tuy nhiên, với các phân tử có khối lượng


nằm trong khoảng 200-500, ảnh hưởng của kích thước phân tử đến tốc độ hấp thu
không lán [50].
+ Hệ số phân bố:
Do da người được cấu tạo bởi nhiều lớp thân nước và thân dầu xen kẽ nhau
nên để hấp thu tốt qua da, dược chất cần có hệ số phân bố % 1 [10].
Hệ số phân bố của một dược chất có ý nghĩa rất quan trọng vì nó liên quan
trực tiếp tới năng lượng để dược chất đi từ pha dầu đến pha nước và ngược lại.
Nó được coi là thước đo để lựa chọn tá dược cho dạng thuốc hấp thu qua da [15].
Trong các nguyên nhân gây cản trở hấp thu ở da thì tính kém thấm của lớp
sừng là nguyên nhân chính. Do vậy, hệ số phân bố của dược chất giữa lóp sừng
và tá dược rất quan trọng vì nó tạo ra nồng độ dược chất ban đầu cao ở mặt ngoài
lớp sừng tạo điều kiện cho sự hấp thu thuốc [15].
+ Hệ số khuếch tán:
Hệ số khuếch tán thể hiện khả năng của phân tử chuyển vận từ vùng có
nồng độ cao sang vùng có nồng độ thấp, do đó, xác định khả năng đâm xuyên
qua lớp sừng của phân tử dược chất. Trong bào chế, để làm tăng hệ số khuếch tán
của dược chất, người ta sử dụng các dung môi trung gian, các tá dược khác nhau
và các biện pháp thích họp . Hệ số khuếch tán phụ thuộc vào khả năng ion hoá
(pKa) của dược chất và pH của hệ.

+ pKa của dược chất và pH của hệ: Các dược chất có tính acid yếu hoặc
base yếu sẽ phân ly ở mức độ khác nhau, tuỳ thuộc vào giá trị pH của môi trường
và pKa hoặc pKb của dược chất. Khi đó, dược chất tồn tại ở 2 dạng: lon hoá và
không ion hoá. Trong đó, dạng không ion hoá dễ dàng đi qua màng lipid. VI vậy,
nó quyết định sinh khả dụng của dược chất [15].
-

Ảnh hưởng của nồng đô thuốc: Theo định luật Fick, tốc độ khuếch tán tỉ

lệ thuận với chênh lệch nồng độ giữa hai bên màng. Do vậy trong thiết kế công


thức người ta thường sử dụng dược chất ở nồng độ khá cao nhằm tạo ra sự chênh
lệch nồng độ lớn [10].
-

Ảnh hưởns của dẫn chất: Mỗi một dược chất có thể có nhiều dẫn chất

khác nhau, chúng khác nhau về tính chất lý học (độ tan, dạng kết tinh, dạng thù
hình, hệ số phân bố, hệ số khuếch tán.. .)• Vì vậy, với cùng một hệ tá dược, dùng
các dẫn chất khác nhau của dược chất sẽ có tốc độ và mức độ giải phóng dược
chất ra khỏi tá dược khác nhau, dẫn đến tốc độ và mức độ hấp thu qua da của
dược chất cũng khác nhau.
Cheong và c s khi nghiên cứu các muối ethanolamin của piroxicam cho
thấy: Muối piroxicam monoethanolamin có độ tan cao hơn piroxicam trong hầu
hết các môi trường đã thử và tỷ lệ dược chất thấm qua da chuột trên in vitro cũng
tăng, trong khi đó muối piroxicam triethanolamin lại cho kết quả ngược lại [18].
1.2.2. Ảnh hưởng của tá dược
Trong bào chế thuốc hấp thu qua da, tá dược được coi là môi trường phân
tán dược chất, tá dược tiếp nhận, bảo quản, giải phóng và dẫn thuốc qua da. Rất

nhiều công trình nghiên cứu về sinh dược học thuốc hấp thu qua da đã chứng
minh rằng: Đặc tính của tá dược có ý nghĩa rất lớn đến mức độ và tốc độ giải
phóng của dược chất, cũng như mức độ và tốc độ hấp thu dược chất qua da. Do tá
dược có ảnh hưởng tới quá trình hydrat hoá lớp sừng, nhiệt độ bề mặt da, độ bám
dính của thuốc lên da. Ngoài ra tá dược còn ảnh hưởng đến độ tan, hệ số phân bố,
hệ số khuếch tán của dược chất, pH của tá dược ảnh hưởng tới mức độ ion hoá
của các acid, base yếu cũng như khả năng hấp thu qua da của chúng.
Nhiều kết quả nghiên cứu sự ảnh hưởng của các loại tá dược khác nhau lên
mức độ giải phóng in vitro của một số dược chất: Fluocinolon, acetonid,


metronidazol, ketoprofen cho thấy mức độ giải phóng xếp theo thứ tự: Tá dược
thân dầu< tá dược nhũ tương< em ulgek gel< PEG [7] [11] [25].
Kết quả thử nghiệm in vivo trên thỏ cho thấy ibuprofen giải phóng từ tá
dược có thể rửa bằng nước cao hơn đáng kể so với các dạng tá dược khác [39].
1.2.3. Ảnh hưởng của các chất làm tăng hấp thu
-

Quá trình hấp thu dược chất qua da phải trải qua các giai đoạn:

Dược chất giải phóng khỏi tá dược, xuyên qua lớp sừng, sau đó thấm qua
các lớp của da và hấp thu vào hệ mạch. Với các dược chất ít tan, tính thấm kém,
ngoài các biện pháp kỹ thuật, để cải thiện tính thấm qua da, tăng hấp thu, người
ta thường sử dụng các chất làm tăng hấp thu. Các chất dùng làm tăng hấp thu
dược chất qua da phải đảm bảo yêu cầu:
+ Không độc, không kích ứng da và niêm mạc.
+ Phải tương đối trơ về các mặt lý, hoá, vi sinh vật, không có tác dụng
dược lý riêng.
+ Làm tăng hấp thu với nồng độ tương đối thấp.
+ Không gây ra các tương kỵ hoặc tương tác với dược chất hoặc các thành

phần khác có trong chế phẩm [10].
- Các nhóm chất dùng làm tăng hấp thu dược chất qua da có th ể k ể đến:
Chất diên hoat:
• Chất diện hoạt không ion hoá: Ví dụ Span (20,40,60,80...), Tween
(20,40,60,80...), Poloxamer...
• Chất diện hoạt ion hoá: Ví dụ natri laurat, natri laurylsulfat,
benzalkonium clorid, cetyltrimetylamoni bromid.


Chất diện hoạt được sử dụng khá phổ biến trong bào chế thuốc mỡ với mục
đích làm tăng độ tan của dược chất ít tan, làm chất gây thấm, chất nhũ hoá và làm
tăng hấp thu dược chất qua da.
Các chất diện hoạt nói chung ảnh hưởng tới tính thấm và hấp thu dược chất
qua da do:
- Làm giảm tính đối kháng của lớp sừng. Chúng tác động trực tiếp lên các
màng sinh học, vì vậy làm thay đổi thành phần và tốc độ của quá trình tổng hợp
một vài phospholipid, làm thay đổi quá trình hydrat hoá colagen, làm biến tính
protein, tăng nhiệt độ bề mặt da, tăng tuần hoàn hệ mạch.
- Chất diện hoạt làm thay đổ độ tan, thay đổi hệ số phân bố, hệ số khuếch
tán của dược chất với tá dược cũng như giữa tá dược với các lớp của da.
- Làm thay đổi độ nhót của thuốc (chủ yếu giảm) do vậy làm tăng tốc độ
khuếch tán của dược chất.
- Làm giảm sức căng bề mặt phân cách pha vì thế thuốc dễ được dàn đều
trên bề mặt của da, tăng khả năng thấm dược chất qua da [10].
Đã có nhiều công trình nghiên cứu sử dụng chất diện hoạt để tăng cường
tính thấm qua da của các thuốc chống viêm phi steroid (NSAID) như
indomethacin, diclofenac...[47] [59].
Các sulfoxid:
Dimethylsulfoxid (DMSO), decylmethylsulfoxid, dimethyl formamid...đã
được nghiên cứu dùng làm tăng hấp thu của nhiều dược chất qua da. Các sulfoxid

là những chất háo nước, tác động lên da làm trương nở tầng nền tế bào và thay
thế nước trong tầng nền tế bào, tạo điều kiện cho dược chất dễ thấm qua da.
Teipen:
Terpen là hợp chất tự nhiên gồm nhiều đơn vị isopren (C5H8) có nhiều trong
tinh dầu. Đây là những hợp chất thân dầu với hệ số phân bố octanol - nước lớn,


chúng có tác dụng làm tăng tính thấm của dược chất qua da do chúng tương tác
với lóp sừng, giảm khả năng cản trở quá trình thấm dược chất qua da [55].
Sự tăng cường tính thấm dược chất qua da của các teipen đã được nhiều
công trình nghiên cứu đề cập đến: Takayama và cộng sự cho thấy: Khi thêm 1%
1-menthol vào dung môi ethanol 20%(v/v) trong dung dịch đệm phosphat pH 6,0
đẳng trương đã làm tăng tốc độ thấm qua da của ketoprofen lên 300 lần so với
mẫu không có 1-menthol [56].
Các terpen thường dùng: D-limonen, menthol, limonen, a - pinen,
cyclohexan, tinh dầu hồi, tinh dầu khuynh diệp...
Acid béo:
Có nhiều giả thiết khác nhau về cơ chế tăng cường hấp thu của các acid béo

kill thêm vào thành phần của thuốc hấp thu qua da: Michniak và c s cho rằng các
acid béo có khả năng thấm sâu vào lớp sừng, làm xáo trộn cấu trúc lófp lipid nội
bào, tăng cường tính linh động của lớp lipid, do đó cải thiện mức độ xuyên thấm
dược chất qua da [41]. Cũng có giả thiết cho rằng các acid béo làm tăng tính
thấm qua da do hình thành các cặp ion dược chất - acid béo [55]
Nhiều kết quả nghiên cứu cho thấy cả dược chất thân nước và thân dầu đều
dược tăng tính thấm qua da khi sử dụng acid béo. Tác dụng này phụ thuộc vào
ỉoại acid béo sử dụng, tỷ lệ dùng, dung môi và loại da [55].
Các acid béo thường dùng: Acid oleic, acid srearic, acid caprilic, acid
myristic.
',te của acid béo:

Isopropylmyristat, isopropylpalmitat, ethylacetat, ethyloleat...Cơ chế làm
tăng thấm của các este là: Chúng tác dụng lên lipid của lớp sừng, do đó làm thay
đổi tính thấm của lóp sừng. Ngoài ra, khi este phân bố với nồng độ cao trong da


nó sẽ làm thay đổi chức năng da, thay đổi sự phân bố và khuếch tán dược chất
qua da [23].
Alcol:
Ethanol, isopropanol, caprylic, lauric...
Amid:
Dimethyl acetamid, dimethylformamid ...
Các polyol:
+ Polyethylen glycol (PEG): PEG 300, PEG 400...là dung môi có khả năng
hoà tan tốt nhiều dược chất, giải phóng dược chất nhanh và mạnh nhưng chúng
có nhược điểm là không có khả năng thấm sâu. Do vậy, PEG không được chọn
trong các công thức thuốc mỡ cần thấm sâu.
+ Propylen glycol (PG): Được sử dụng rộng rãi trong nghành dược làm
dung môi cho các dược chất không ổn định hoặc ít tan trong nước. Trong các chế
phẩm dùng qua da, PG được sử dụng làm dung môi giúp dược chất thấm tốt hơn
qua da [33].
+ Glycerol...
1.3. HỆ PHÂN TÁN RẮN
Sử dụng kỹ thuật phân tán rắn là một trong những biện pháp được ứng
dụng khá lộng rãi đổ cải thiện độ tan và tốc độ hoà tan, trên cơ sở đó làm tăng
sinh khả dụng của dược chất ít tan.
1.3.1. Khái niệm hệ phân tán rắn:
Hệ phân tán rắn (HPTR) là hệ trong đó một hoặc nhiều dược chất phân tán
trong các chất mang (carrier) hoặc cốt (matrix) trơ về mặt tác dụng dược lý, được
chế tạo bằng phương pháp thích họp [5] [9].
HPTR làm tăng độ tan và tốc độ hoà tan của dược chất, mức độ tăng thay

đổi theo từng hệ, có khi tăng lên vài lần thậm chí vài chục lần so với dược chất


ban đầu, phụ thuộc vào loại chất mang sử dụng, vào tỷ lệ giữa dược chất và chất
mang, vào phương pháp chế tạo HPTR.
HPTR làm tăng mức độ và tốc độ tan của dược chất ít tan do:
-

Làm giảm kích thước của tiểu phân dược chất, dược chất được phân tán ở

mức cực mịn, thậm chí ở mức phân tử nếu hệ có cấu trúc dung dịch rắn. Sự giảm
kích thước tiểu phân dược chất trong HPTR ưu việt hơn nhiều so với bột siêu
mịn, do không có sự kết tụ của các tiểu phân mịn với nhau dưới tác động của lực
hấp dẫn Van der Waals do có mặt của chất mang bao quanh các tiểu phân dược
chất, tạo ra diện tích bề mặt hoà tan lớn hơn sau khi chất mang được hoà tan [5]
[9].
- Làm thay đổi kiểu kết tinh của dược chất hoặc chuyển dược chất sang dạng
vô định hình tan tốt hơn
- Làm tăng tính thấm của tiểu phân dược chất với môi trường hoà tan
- Làm giảm năng lượng quá trình hoà tan
- Tạo phức hợp dễ tan với chất mang [5] [9] [19] .
1.3.2. Một sô phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn:
Dựa trên các tính chất vật lý, hoá học của dược chất và chất mang các
HPTR có thể được chế tạo theo các phương pháp sau đây:
• Phương pháp đun chảy: Áp dung với dược chất bền với nhiệt và chất mang
có nhiệt độ nóng chảy thấp. Nguyên tắc chung là đun chảy chất mang, rồi phối
hợp dược chất vào chất mang đã đun chảy ở nhiệt độ thích hợp, khuấy trộn tới
khi thu được dung dịch trong suốt, làm lạnh nhanh bằng nước đá, đồng thời vẫn
khuấy trộn liên tục đến khi hệ đông rắn lại [9] [21].
• Phương pháp dung môi (đổng kết tủa): Áp dụng cho dược chất và chất

mang không bền với nhiệt, có nhiệt độ nóng chảy cao và tan trong dung môi.


Dược chất và chất mang được hoà tan trong một lượng tối thiểu dung môi (nếu
dược chất và chất mang không đồng tan trong một dung môi thì có thể dùng 2
dung môi khác nhau để hoà tan dược chất và chất mang, sau đó phối hợp), khuấy
trộn, loại dung môi sẽ thu được một hỗn hợp đồng kết tủa của dược chất và chất
mang. Có thể loại dung môi bằng cách:
- Cho dung môi bay hơi ở nhiệt độ phòng, kết hợp thổi khí làm cho dung
môi bay hơi nhanh hơn hoặc bốc hơi dung môi trên cách thuỷ, sau đó làm khô
trong bình hút ẩm
-

Bốc hơi dung môi dưới áp suất giảm bằng máy cất quay hoặc tủ sấy

chân không ở nhiệt độ thấp khoảng 50°c
-

Sấy phun bằng máy phun sấy ở nhiệt độ thích họp.

-

Loại dung môi bằng phương pháp đông khô với các máy đông khô thích

hợp [5] [9].
•

Phương pháp nghiền: Áp dụng cho dược chất và chất mang không bền ở

nhiệt độ cao và ít tan trong dung môi. Tiến hành nghiền trộn hỗn họp dược chất

và chất mang với một lượng tối thiểu chất lỏng thích hợp trong một thời gian dài
bằng cối chày hoặc máy nghiền để thu được một khối nhão, làm khô khối bột
nhão sẽ thu được HPTR .
Cũng có thể kết hợp các các phương pháp trên và một số phương pháp khác
ví dụ phương pháp đồng kết tủa kết hofp với sục khí C 0 2...
1.3.3. Chất mang trong hệ phân tán rắn:
1.3.3.1. Yêu cáu đối với chất mang:
Chất mang dùng trong HPTR với mục đích tăng cường khả năng hoà tan
của dược chất phải đáp ứng được các yêu cầu:
-

Dễ tan trong nước hoặc thân nước

-

Không có tác dụng dược lý riêng


-

Khi áp dụng phương pháp đun chảy, chất mang phải có nhiệt độ chảy

thấp, bền vững về mặt nhiệt động học
Khi sử dụng phương pháp dung môi, chất mang phải dễ tan trong dung
môi, dễ loại dung môi ngay cả khi dung dịch có độ nhớt cao
-

Tạo được HPTR có độ ổn định cao theo thời gian bảo quản [9]

1.3.3.2. Môt số chất mang thường dùng:

• Các polyethylen glycol: Dùng làm chất mang trong HPTR của nhiều
dược chất ít tan như: Ciprofloxacin, piroxicam, indomethacin, phenylbutazon,
nifedipin, ibuprofen...[9] [22] [31] [46]
PEG có độ chảy thấp (<65°C), rất thích họp khi điều chế HPTR theo
phương pháp đun chảy. Mặt khác chúng cũng dễ tan trong nhiều loại dung môi
khác nhau nên có thể điều chế hệ bằng phương pháp đồng kết tủa [20].
• Polyvinylpyrolidon (PVP): PVP bị phân huỷ ở điểm chảy (275°C) nên chỉ
thích họp cho phương pháp đổng kết tủa. PVP tan tốt trong nhiều dung môi khác
nhau như: Nước, ethanol, cloroform...PVP có khả năng hoà tan nhiều dược chất
tạo ra các dung dịch rắn hay các hỗn dịch rắn [9] [14] [21].
PVP đã dược dùng làm chất mang để chế tạo HPTR cho nhiều dược chất
như: Furosemid, piroxicam...[14] [57].
• Alcol polyvinic, Crospovidon, sản phẩm trùng hợp của polyvinyl
pyrolidon - polyvinylacetat. Một số thuốc đã được chế tạo HPTR với Alcol
polyvinyl như: Nifedipine, furosem ide...[21]
• Các dẫn chất của cellulose: Thường là những chất có khối lượng phân tử
cao

như:

Hydroxypropylmethylcellulose,

hydroxypropylcellulose,

carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phtalat... [21]


• ư re là chất chuyển hoá sinh lý bình thường của cơ thể, nó không độc và
hầu như trơ về tác dụng dược lý, độ chảy tương đối thấp (132°c - 135°C), dễ tan
trong nước và alcol, không tan trong cloroform [33], bởi vậy, đa số các HPTR

dùng ure làm chất mang được điều chế bằng phương pháp đun chảy.
• Polyacrylat và polymethacrylat (Eudragit): Eudragit đã được dùng làm
chất mang cho các dược chất Iihư: Diflunisal, flubiprofen, piroxicam....[21] [49]
• Các loại đường: Các đường nói chung không bền ở điểm chảy nên chỉ
thích họp với phương pháp dung môi hoặc phương pháp nghiền. Các đường có
thể dùng làm chất mang như: Manitol, sorbitol, fructose, polydextrose, các
cyclodextrin (CyD)...Đáng chú ý là các CyD gần đây được các nhà bào chế quan
tâm nghiên cứu [9] [21]
• Các chất diện hoạt thiên nhiên hay tổng họp như: Phospholipid, Tween,
Poloxamer...
• Acid hữu cơ và các dẫn chất: Acid succinic, acid citric....và một số chất
mang khác như: Collagen và các sản phẩm thuỷ phân...[21]
Trong nhiều trường hợp 2 hoặc nhiều chất mang được sử dụng đồng thời
để chế tạo HPTR.
1.4. CYCLODEXTRIN
1.4.1. NGUỚN GỐC VÀ CẤU TRÚC HOÁ HỌC

Các cyclodextrin là những sản phẩm, được điều chế từ tinh bột bằng
phương pháp vi sinh. Lần đầu tiên, cách đây trên 100 năm, VillieiTS đã phân lập
được CyD từ môi trường nuôi cấy Bacillus amylobacter. Sau đó, Schardinger xác
định được cấu trúc vòng và tính chất lý, hoá của CyD.


ch 2oh

Hình 1: Cấu trúc hoá học của P-cyđodextrin
Trong công nghiệp, sản xuất ba loại chính là a-cyclodextrin (cyclohexa amylose),

P-cyclodextrin

(cycloheptaamylose), y

- cyclodextrin

(cyclo

-

octaamylose) bao gồm 6, 7, 8 đơn vị glucopyranose liên kết a - 1,4.
Ngày nay, người ta đã tổng hợp được nhiều dẫn chất của CyD có những
thuộc tính lý, hoá và'sinh học tốt hơn CyD. Chẳng hạn: Các dẫn chất ethyl và
methyl là sản phẩm của quá trình alkyl hoá các nhóm hydroxyl, các dẫn chất
hydroxypropyl và hydroxyethyl được tạo thành do hydroxyalkyl hoá, các dãn
chất glucosyl và maltosyl (các CyD nhánh) hình thành do sự thay thế các nhóm
hydroxyl chính bởi saccarid ...[33] [55].
1.4.2. Tính chất lý hoá
Các phân tử CyD tương đối lớn, trọng lượng phân tử từ 1000 đến trên
2000. Thường ở dạng bột màu trắng, không có mùi. Do có sự khác nhau về cấu
trúc nên chúng có một số tính chất lý học khác nhau.


Bảng 1: Một sô tính chất lý học của các CyD
Cyclodextrin
Đặc điểm
a

p

y

Đường kính lỗ hổng ( A°)

4,7-5,3

6,0-6,5

7,5-8,3

Chiều cao của vòng ( A °)

7,9

7,9

7,9

Đường kính ngoài ( A °)

14,6

15,4

17,5

Thể tích gần đúng của lỗ hổng ( A °)

104

157

256

250-260

255-265

240-245

Khả năng hoà tan trong nước( ở 20°C)

1/7

1/50

1/4,4

Sức căng bề mặt ( ở 25 °C) (dyn/ cm)

71

71

71

Nhiệt độ nóng chảy ( °c )

Dẩn chất hydroxypropyl - p - cyclodextrin (HP-P-CyD) tan rất tốt trong
nước. Độ tan trong nước ở 25°c lớn hơn 50 g/ 100 ml.
CyD có cấu trúc vòng đặc biệt, hình thể dạng nón cụt, nhóm hydroxyl thứ
nhất định vị ở đáy nhỏ còn nhóm hydroxyl thứ hai định vị ở đáy lớn, các nhóm

hydroxyl này là đích cho việc tổng hợp ra các dẫn chất khác nhau của CyD. Một
lỗ hổng trung tâm với các kích cỡ khác nhau do số lượng liên kết O-glucosyl
quyết định. Các phân tử dược chất khi tham gia tạo phức với CyD sẽ liên kết một
phần hoặc toàn bộ với khoảng không gian trung tâm của CyD. Quá trình tạo phức
gắn liền với sự giải phóng các phân tử nước từ khoảng không gian trung tâm đó.
Khi thay thế phân tử nước này bằng những phân tử khác thích hợp thì phức họp
tạo thành sẽ có năng lượng hoà tan thấp hơn nên dễ hoà tan hơn. Phức họp này

A M * * '*


bền nhờ lực Van der Waals yếu, cầu nối hydro và tương tác giữa các phần thân
dầu [32] [43].
Do sự sắp xếp của các nhóm hydroxyl trong phân tử mà mặt trong của lỗ
hổng kỵ nước trong khi mặt ngoài của vòng lại thân nước. Cấu trúc phân tử đó đã
mang lại cho CyD tính chất của một chất diện hoạt có khả năng tạo phức với các
phân tử dược chất khác, làm tăng độ tan và tốc độ tan của nhiều dược chất ít tan
[33] [55].
1.4.3. Một sô ứng dụng của cyclodextrin trong ngành dược
* Làm tăng độ tan, tốc độ tan và độ ổn định của dược chất ít tan
Đã có nhiều công trình nghiên cứu sử dụng cyclodextrin và dẫn chất làm
tăng độ tan, tốc độ tan và độ ổn định của nhiều dược chất ít tan với các phương
pháp chế tạo hệ phân tán rắn khác nhau như phương pháp dung môi, phương
pháp nghiền, phương pháp đun chảy... với các tỷ lệ dược chất : chất mang khác
nhau. Có thể kể tới một số dược chất đã được nghiên cứu: Acid flufenamic,
flubiprofen, indomethacin, clofibrat, rutin, metronidazol benzoat, paracetamol,
temazepam, triamteren, natri prostacyclin, prostaglandin, nimodipin, acid
propiohydroxylamic,

acid

salicylic,

phenobarbital,

ibuprofen,

phenyltoin,

picotamid, digitoxin, -nifedipin, camptothecin, diltiazem, artemisinin, quinapril,
intraconazol...[21] [27] [34] [36] [38] [42] [43] [45] [51].
* Làm tăng khả năng giải phóng và hấp thu dược chất qua da
Hiện nay đã có trên 50 dẫn chất của CyD được nghiên cứu dùng làm tăng
tính thấm của dược chất qua da, như: p - cyclodextrin (P-CyD), HP-p-CyD,
diethyl-P-cyclodextrin,

triethyl-P-cyclodextrin,

dimethyl-Ị3-cyclodextrin,

carboxymethylethyl - p - cyclodextrin và y- cyclodextrin ... [33].
Cho tới nay, đã có khá nhiều công trình nghiên cứu sử dụng CyD và dẫn
chất để làm tăng ứìức độ, tốc độ giải phóng và hấp thu qua da của nhiều dược