Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng của viên nang indomethacin
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (10.26 MB, 78 trang )
BỘ GIÁ O DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y T Ê
TRƯ Ờ N G ĐẠI HỌC
Dược HÀ NỘI
Ị 0 CM.15ĨL—
1;-ỉoi>y/i.ưjLíi£
NGUYỄN TH Ị THU HẰNG
NGHIÊN CỨU BÀO CHế VÀ ĐÁNH GIÁ SINH
KHẢ DỤNG CỦA VIÊN NANG INDOMETHACIN
CHUYÊN NGÀNH CÔNG NGHỆ Dược PHẩ M v à b à o c h ế t h u ố c
MÃ SỐ: 607301
LUẬN VĂN THẠC s ĩ
Dược HỌC
Ngưòỉ hướng dẫn khoa học
T S. N GUYỄN ĐẢNG HOÀ
HÀ NỘI 2004
MỤC LỤC
Trang
Trang phụ bìa
Mục lục
Chú giải chữ viết tắt
Danh mục các hình
Danh mục các bảng
ĐẶT VÂN Đề
1
PHẨN 1 - TỔ N G QUAN
2
1.1. Sinh khả dụng của thuốc dùng theo đường uống
2
1.1.1. Khái niệm sinh khả dụng
2
1.1.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc dùng theo
2
đường uống
1.1.3. Xác định sinh khả dụng của thuốc
1.2.
Hệ phân tán rắn
8
17
1.2.1. Định nghĩa
17
1.2.2. Các phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn
18
1.2.3. Phân loại và cơ chế làm tăng sự hoà tan dược chất của hệ phân
19
tán rắn
1.2.4. Các chất mang sử dụng chế tạo hệ phân tán rắn
19
1.2.5. Độ ổn định của hệ phân tán rắn
20
1.3.
21
Vài nét về indomethacin
1.3.1. Công thức, nguồn gốc
21
1.3.2. Tính chất lý hoá
21
1.3.3. Dược động học
22
1.3.4. Tác dụng dược lý và chỉ định
22
1.3.5. Liều lượng, cách dùng
23
1.3.6. Tác dụng không mong muốn và chống chỉ định
23
1.3.7. Tương tác thuốc
24
1.3.8. Các dạng bào chế
24
1.3.9. Phương pháp định lượng
24
PHẨN 2 - NGUYÊN L IỆ U , PHƯƠNG TIỆ N VÀ PHƯƠNG
25
PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên liệu
25
2.2. Phương tiện
25
2.2.1. Thiết bị, máy móc
25
2.2.2. Động vật thí nghiệm
26
2.3. Phương pháp nghiên cứu
26
2.3.1. Phương pháp bào chế
26
2.3.2. Phương pháp định lượng indomethacin trong huyết tương
29
2.3.3. Phương pháp đánh giá sinh khả dụng của indomethacin theo
32
đường uống
PHẨN 3 - K Ế T QUẢ THỰC N G H IỆM
35
3.1. Bào chế một sỏ mẫu viên nang indomethacin có khả năng
35
giải phóng khác nhau
3.1.1. Bào chế viên nang indomethacin có khả năng giải phóng nhanh
35
3.1.2. Bào chế viên nang indomethacin có khả năng giải phóng chậm
40
3.2. Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng
42
indomethacin trong huyết tương
3.2.1 Điều kiện chạy sắc ký
42
3.2.2. Thẩm định phương pháp phân tích indomethacin trong huyết
45
tương
3.3. Kết quả đánh giá sơ bộ sinh khả dụng của indomethacin theo
đường uống
52
3.3.1. Nồng độ indomelhacin trong huyết tương chó sau khi uống các
52
mẫu thuốc khác nhau
3.3.2. Sự tương quan giữa hoà tan in vitro và sinh khả dụng in vivo
57
PHẦN 4 - BÀN LUẬN
60
4.1. Về nghiên cứu bào chẽ các mẫu viên nang indomethacin có
60
khả năng giải phóng khác nhau
4.2. Về xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng
62
indomethacin trong huyết tương
4.3. Về nghiên cứu sinh khả dụng của indomethacin theo đường
63
uống
K Ế T LUẬN VÀ Đ Ể XU Ấ T
TÀ I L IỆ U TH A M KHẢO
65
CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT
BP : British Pharmacopoeia (Dược điển Anh)
FDA
: Food and Drug Administration
(Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Mỹ)
HHVL : Hỗn hợp vật lý
HPLC
: High performance liquid chromatography
(sắc ký lỏng hiệu năng cao)
HPMC : Hydroxypropylmethyl cellulose
HPTR
: Hệ phân tán rắn
IND
: Indomethacin
MT
: Môi trường
PEG
: Polyethylen glycol
PVP
: Polyvinyl pyrrolidon
SKD
: Sinh khả dụng
TDKD
: Tác dụng kéo dài
TN
: Thí nghiệm
USP
: United State Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ)
DANH MỤC CÁC HÌNH
Trang
Hình 2.1. Sơ đồ các giai đoạn bào chế pellet bằng phương pháp đùn và
27
tạo cầu
Hình 3.1. Tỷ lệ % indomethacin giải phóng từ viên nang nguyên liệu,
40
hỗn hợp vật lý và hệ phân tán rắn
Hình 3.2. Tỷ lệ % indomethacin đã giải phóng từ viên nang chứa pellet
41
Hình 3.3. Sắc ký đồ của mẫu huyết tương trắng
43
Hình 3.4. Sắc ký đồ của indomethacin chiết từ huyết tương sử dụng cột
43
C18
Hình 3.5. Sắc ký đồ của indomethacin pha trong methanol sử dụng cột
44
RP18
Hình 3.6. Sắc ký đổ của indomethacin chiết từ huyết tương sử dụng cột
44
RP18
Hình 3.7. Sắc ký đổ của mẫu huyết tương trắng
45
Hình 3.8. Sắc ký đồ của indomethacin chiết từ mẫu huyếttương có thêm
46
indomethacin
Hình 3.9. Sắc ký đồ của indomethacin chiết từ mẫu huyết tương sau khi
46
uống thuốc
Hình 3.10. Đồ thị biểu diễn tương quan giữa nồng độ indomethacin
48
trong huyết tương và diện tích pic
Hình 3.11. Đường cong biến thiên nồng độ indomethacin trong huyết
53
tương chó theo thời gian sau khi uống dung dịch indomethacin với liều
75 mg
Hình 3.12. Đường cong biến thiên nồng độ indomethacin trong huyết
tương chó theo thời gian sau khi uống viên nang indomethacin giải
phóng nhanh với liều 75 mg
54
DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 3.1. Tỷ lệ % hoà tan của indomethacin nguyên liệu trong môi
35
trường đệm và môi trường nước
Bảng 3.2. Tỷ lệ % indomethacin hoà tan từ hệ phân tán rắn chế với
37
PEG 4000 hoặc PEG 6000
Bảng 3.3. Tỷ lệ % indomethacin hoà tan từ viên nang dùng
39
indomethacin nguyên liệu, hỗn hợp vật lý và hệ phân tán rắn với PEG
6000 tỷ lệ 1:3.
Bảng 3.4. Tỷ lệ % indomethacin giải phóng theo thời gian từ viên
41
nang chứa pellet
Báng 3.5. Tương quan giữa nồng độ indomethacin trong huyết tương
47
và đáp ứng diện tích pic
Bảng 3.6. Kết quả xác định độ chính xác của phương pháp định lượng
49
indomethacin trong huyết tương
Bảng 3.7. Kết quả xác định tính đúng của phương pháp định lượng
50
indomethacin trong huyết tương
Bảng 3.8. Độ ổn định của indomethacin trong huyết tương sau thời
gian bảo quản ở
51
-20°c
Bảng 3.9. Nồng độ indomethacin trong huyết tương chó sau khi uống
53
mẫu dung dịch với liều 75 mg
Bảng 3.10. Nồng độ indomethacin trong huyết tương chó sau khi uống
54
viên nang indomethacin giải phóng nhanh với liều 75 mg
Bảng 3.11. Nồng độ indomethacin trong huyết tương chó sau khi uống
55
viên nang indomethacin giải phóng chậm với liều 75 mg
Bảng 3.12. Một số thông số đặc trưng về sinh khả dụng theo đường
uống của indomethacin từ 3 mẫu thuốc khác nhau thử sơ bộ trên chó
56
M Ờ 3 & Ấ M
^ĩvíìntỊ q u á
itiio'e. s ụ ụ ìú fL (Tõ
t r ìn h
tỊtu ị
i l l tie h iê n
lu â n
ƠQl
oủtt tỏ ỉ n ợ / ĩiè p , tõ ì (Tã n h â n
b á u c ủ a c á c t h ầ y . e ẵ (ịiá o t r o n (Ị t iiìò iK /.
Q ỉh â n d i p n à i / tô i x i n Ỉu/I/ tú là n g , h iê í đti í â u s u e t á i:
CJ<$. (ìtgM ụẪ tt ff ) ù n t ị 'Tôơìl, ỉiíịủ ổ i t lu ì tị itã h i t If) II (Ị Ị tu ổ i tạ, í/íỉít,
UIú o li ỉệ , t r u e tii'p (Ị ì l i p đ õ tỏ i ỉ vo IKỊ q u á t r ì n h t h ự c h i ê n l u ậ n m ì n .
(Jù ii(Ị \JhiS. t>/M TO atthij IK Ị n ò i (Tã eồntp t á c c ù n g , tò i thuja h i ê n m ồ i sò
n ô i tí u n (Ị c h í n h e ủ a l u â n D ằn t ià ụ .
t h u ậ n lo i c h tì- tò ì h'iintf q u á t r ì n h t im e / n ê u đ e t à i.
C Jò i KĨU c h â n t h à n h etím tUi rB a n ạ i ả m /liêu n h à trư ở n g ., rftltồtt(Ị
(Tào tạ o s a u (t ụ i h ọ c o à £7c£. rp i ù t n q '3ùoà (H ìn h (Tã h ế t sứt' q u a n t ă m
tìù ạ i ú ft itõ tô i t vút KỊ s u ố t q u á t r ì n h h ọ e f ộ f i tìỉi t h ự c h i ê n đ ề tà i.
Qồì eũntỊ ằÌn cám ổn túc pltòtUỊ hun trang. nhà truồng, đã eé
n h i ề u g iú p , đ ú ’ t h i ê ĩ t h ự e o ỉ eo' í ó’ íú iỉ c h ấ t , t r a n ạ t h iê í lù DÙ Itú á c íiã l
t h í n g h i ê m h o m / q u á t r ì n h thtửt h i ê n íTề tà i.
1ỖOO ơièti
Q L ụ u ụ ỉn
í7 /»
Ịx J lm
K Ì
ĩik ị
1
ĐẬT VẤN ĐỂ
•
Bệnh xương khớp là một nhóm bệnh rất phổ biến ở nước ta và có ảnh
hưởng lớn đến sức khoẻ cũng nhu' sinh hoạt của người bệnh. Theo số liệu
thống kê gần đây, ở nước ta có khoảng 56% dân số bị các rối loạn về xương
khớp. Mặc dù hiện nay có nhiều liệu pháp điều trị mới nhưng các thuốc chống
viêm phi steroid (NSAID) vẫn là những thuốc được lựa chọn đầu tiên trong
điều trị các bệnh về xương khớp với các tác dụng giảm đau, chống viêm.
Indomethacin (IND) là một thuốc thuộc nhóm NSAID đã được nghiên cứu
và sử dụng từ lâu, thuốc có tác dụng chống viêm mạnh và có hiệu quả cao
trong điều trị các bệnh về xương khớp. Thuốc được dùng phổ biến theo đường
uống, nhưng tác dụng của thuốc bị ảnh hưởng bởi rất nhiều yếu tố do thuốc
phải trải qua quá trình hấp thu từ đường tiêu hoá. Muốn đánh giá chất lượng
của thuốc theo quan điểm của bào chế hiện đại không thể chí dựa trên thành
phần thuốc, hàm lượng thuốc mà phải đánh giá SKD của thuốc.
Xuất phát từ thực tế đó chúng tôi thực hiện đề tài “ N ghiên cứu bào c h ế và
đánh giá SKD của viên nang indomethacin” với các nội dung nghiên cứu là:
1. Nghiên cứu bào chế một số mẫu viên nang IND có khả năng hoà tan in vitro
khác nhau.
2. Nghiên cứu xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng IND trong
huyết tương.
3. Áp dụng phương pháp định lượng đã xây dựng để sơ bộ đánh giá SKD của
IND dùng theo đường uống, thử trên chó.
2
PHẦN 1 - TỔNG QUAN
1.1.
SINH KHẢ DỤNG CỦA TH UỐC DÙNG TH E O ĐƯỜNG UỐNG
1.1.1. Khái niệm sinh khá dụng
Sinh khả dụng (SKD) là khái niệm đặc trưng cho quá trình sinh dược học
của dạng thuốc, phản ánh tốc độ và mức đ ộ hấp thu của dược chất còn nguyên
hoạt tính từ dạng bào chế vào hệ tuần hoàn và đưa đến nơi tác dụng [1], [19],
[28].
1.1.2. Các yếu tỏ ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc dùng theo
đường uống
1.1.2.1.
Các yếu tô dược học ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc
a. Độ tan và tốc độ hoà tan dược chất từ dạng thuốc
Đối với các thuốc dùng theo đường tiêu hoá dược chất chỉ có thể được hấp
thu khi đã hoà tan trong dịch tiêu hoá thành dung dịch. Do đó tốc độ và mức
độ tan của dược chất từ dạng thuốc có ảnh hưởng quyết định đến tốc độ, mức
độ hấp thu dược chất từ đường tiêu hoá.
Tốc độ hoà tan của dược chất được biểu thị theo phương trình Nernst Brunner [19].
*ỉ2 - = — x S x ( C s - C t )
dt
lì
(1)
Trong đó:
Q là lượng dược chất hoà tan trong thời gian t (mg)
s là diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường hoà tan (cm2)
D là hệ số khuếch tán của dược chất trong môi trường hoà tan (crrr/s )
H là bề dày lớp khuếch tán (cm)
Cs là độ tan của dược chất (mg/ml)
c t là nồng độ dược chất trong môi trường hoà tan tại thời điểm t (mg/ml)
3
Từ phương trình Nernst - Brunner cho thấy có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến
tốc độ hoà tan dược chất từ dạng thuốc rắn trong đường tiêu hoá:
• Diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất rắn với môi trường hoà tan (S).
Theo phương trình (1) tốc độ hoà tan của dược chất rắn càng nhanh khi
diện tích bề mặt hoà tan của các tiểu phân dược chất càng lớn. Khi uống một
dạng thuốc rắn, nếu thuốc không rã thành các hạt và hạt không rã thành các
tiểu phân mịn, thì diện tích bề mặt hoà tan sẽ rất nhỏ, tốc độ hoà tan dược chất
từ dạng thuốc sẽ rất chậm và tốc độ hấp thu dược chất cũng sẽ chậm. Sau khi
viên đã rã thành các tiểu phân ban đầu, nếu kích thước của các tiểu phân dược
chất càng nhỏ thì tổng diện tích tiếp xúc giữa tiểu phân dược chất và môi
trường càng lớn, do đó tốc độ hoà tan càng nhanh. Ví dụ, cloramphenicol khi
kích thước tiếu phân giảm từ 8 0 0 |Lim xuống 2 0 0 |am thì tốc độ hấp thu tăng rõ
rệt [1].
• Độ tan của dược chất (Cs)
Độ tan của dược chất có ảnh hưởng rất lớn đến tốc độ và mức độ giải
phóng của dược chất ra khỏi dạng thuốc rắn.
- Dạng muối: các dược chất là acid yếu hay base yếu có thể chuyển dạng
thành các muối khác nhau. Dạng muối tan tốt hơn dạng acid hay base tự do
tương ứng, nên thuốc chế từ dạng muối thường có SKD cao hơn [11], [20].
- Với các dược chất có khả năng ion hoá, dạng ion hoá thường tan tốt hơn
trong dịch tiêu hoá so với dạng không ion hoá. Mức độ ion hoá dược chất phụ
thuộc vào pH của dịch tiêu hoá, khi pH tăng thì mức độ hoà tan của dược chất
là acid yếu tăng, mức độ hoà tan của dược chất là base yếu giảm và ngược lại.
Có thể vận dụng tác động của pH đến độ tan của dược chất bằng cách thêm
một lượng nhỏ tác nhân đệm vào thành phần của viên, khi hoà tan chúng sẽ
làm thay đổi pH ở lớp khuếch tán giúp cho dược chất tan tốt hơn [24].
- Dạng solvat hoá hay hydrat hoá của dược chất cũng ảnh hưởng đến mức
độ tan của dược chất từ dạng thuốc. Dạng khan thường tan tốt hơn dạng ngậm
4
nước nên được hấp thu tốt hơn. Ví dụ: uống hỗn dịch và nang thuốc chứa
ampicilin khan có SKD cao hơn khi uống hỗn dịch và nang thuốc chứa lượng
tương đương ampicilin trihydrat [ 1],[ 19].
- Một dược chất rắn có thể kết tinh dưới các dạng tinh thể khác nhau hoặc
ở dạng bột vô định hình. Dạng vô định hình thường tan tốt hơn dạng kết tinh.
Trong số các dạng kết tinh cũng có dạns dễ tan hơn, vì vậy có SKD cao hơn,
nhung dạng dễ tan thường kém bền hơn về mặt nhiệt động học. Vì thế, trong
quá trình bảo quản, dạng không bền có thể chuyển thành dạng bền làm giảm
SKD của thuốc. Ví dụ: hỗn dịch cloramphenicol palmitat lưu hành một thời
gian không thấy có tác dụng rõ rệt trên lâm sàng, khi nghiên cứu người ta phát
hiện ra dược chất này tồn tại dưới 4 dạng: dạng vô định hình và 3 dạng kết
tinh A, B, c . Trong 3 dạng kết tinh chỉ có dạng B là tan được. Trong quá trình
bảo quản hỗn dịch, dạng B đã chuyển dần sang dạng A và làm giảm SKD của
chế phẩm [1], [20].
- Có thể làm tăng độ tan của dược chất ít tan nhờ tương tác rắn - rắn bằng
cách tạo ra một dung dịch rắn, trong đó một thành phần được phân tán ở mức
độ phân tử vào một thành phần rắn khác. Khi đó dược chất được phân tán ở
mức độ phân tử, do đó Cs của dược chất tăng cao [20].
• Nồng độ dược chất trong môi trường hoà tan (Ct)
Từ phương trình (1) cũng cho thấy, tốc độ tan của dược chất rắn còn phụ
thuộc vào sự chênh lệch nồng độ dược chất ở lớp khuếch tán bao quanh tiểu
phân dược chất rắn đang tan (Cs) và nồng độ dược chất trong cả khối dịch tiêu
hoá Ct. Chính gradient nồng độ (AC) là động lực điều khiển quá trình hoà tan.
Thường thì Ct nhỏ hơn Cs rất nhiều, tức là quá trình hoà tan xảy ra trong điều
kiện “sink”, do dược chất hoà tan đến đâu được hấp thu tới đó. Nếu quá trình
hấp thu dược chất xảy ra chậm thì nồng độ dược chất trong dịch dạ dày - ruột
tăng dần theo thời gian, làm giảm ÀC, làm giảm tốc độ tan của dược chất [20].
b. Các yếu tô ảnh hưởng đến hấp thu thuốc
5
Khi dược chất đã hoà tan vào dịch tiêu hoá thành dung dịch tại vị trí hấp
thu, về nguyên tắc dược chất sẽ được hấp thu. Hấp thu là quá trình khuếch tán
của các phân tử dược chất qua màng dạ dày - ruột và xuất hiện trong máu ở
dạng còn nguyên hoạt tính.
Có 3 yếu tố điều khiển quá trình hấp thu của dược chất bao gồm: đặc tính
lý hoá của phân tử dược chất, tính chất và thành phần của dịch tiêu hoá, bản
chất của màng hấp thu [ 1].
Trên thực tế, phần lớn dược chất được hấp thu qua màng bằng quá trình
khuếch tán thụ động. Tốc độ khuếch tán qua màng tuân theo định luật Fick,
biểu thị bởi phương trình:
^ = £ ị£ ,s x ( c ,- c 2)
dt
Trong đó:
ỉ
v1 2
K là hệ số phân bố của dược chất giữa môi trường và màng
D là hệ số khuếch tán của dược chất qua màng (cm:/s)
s là diện tích bề mặt tiếp xúc giữa môi trường và màng (cm2)
1 là bề dày của màng (cm)
C|- C2 là chênh lệch nồng độ dược chất ở hai bên màng (mg/ml)
Với một loại màng sinh học nhất định thì các thông số về màng là không
thay đổi. Vì vậy sự hấp thu phụ thuộc chủ yếu vào bản chất hoá học của dược
chất, trong đó đáng lưu ý là:
-
Hệ số phân bố dầu nước của dược chất: bản chất màng sinh học là
lipoprotein. Các dược chất chỉ thân nước, sẽ khó phân bố vào phần lipid của
màng. Ngược lại các dược chất quá thân dầu sẽ khó hoà tan trong môi trường
và dễ bị giữ lại trong phần lipid của màng. Phân tử dược chất phải có tính thân
lipid nhất định mới có khả năng thấm qua màng. Tác động của tính thân lipid
của phân tử dược chất đến tốc độ hấp thu dược chất qua màng được biểu thị ở
hệ số phân bố của dược chất giữa màng hấp thu và môi trường (K). Rõ ràng K
càns lớn thì tốc độ hấp thu càng nhanh.
6
-
Sự ion hoá của dược chất: các dược chất có khả năng ion hoá cao sẽ khó
đi qua phần lipid của màng, mức độ ion hoá của dược chất lại phụ thuộc vào
pH môi trường dạ dày - ruột, các acid yếu tồn tại chủ yếu dưới dạng không ion
hoá ở dạ dày và được hấp thu khá nhanh. Các base yếu thì ngược lại, chủ yếu
tồn tại dưới dạng không ion hoá ở ruột non và được hấp thu ở đó.
1.1.2.2.
Các yếu tô sinh học ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc
a. Thành phần và tính chất của dịch dạ dày - ruột
Dịch dạ dày có pH từ 1 - 3,5, tăng lên sau khi ăn và giảm dần sau vài giờ.
pH của ruột non tăng dần khi đi xuống phần dưới của ruột, 5,7 - 7,7 ở hồi
tràng, 7 - 8 ở đại tràng. pH của dịch dạ dày ruột ảnh hưởng đến độ tan của các
dược chất là acid hay base yếu ở lớp khuếch tán, nên ảnh hưởng đến hấp thu
và độ bền vũng của dược chất. Vì vậy ảnh hưởng đến SKD của thuốc.
Ngoài tác động của pH, dịch tiêu hoá còn có nhiều enzym, muối mật và
dịch nhày. Muối mật có tính diện hoạt cao nên có thể làm tăng tốc độ và mức
độ hấp thu của các dược chất ít tan trong nước do làm tăng tốc độ tan của dược
chất trong dịch tiêu hoá. Tuy nhiên, muối mật cũng có thể làm giảm hấp thu
của một số dược chất do tạo phức không tan và không có khả năng hấp thu
[20].
b. Thời gian lưu lại của thuốc ở dạ dày
Hầu hết các thuốc được hấp thu tốt nhất ở ruột non. Nếu thuốc bị lưu lại
lâu ở dạ dày sẽ làm giảm tốc độ và mức độ hấp thu của thuốc. Thời gian lưu
của thuốc phụ thuộc nhiều yếu tố như: lượng thức ăn, thể chất thức ăn, vị trí dạ
dày, trạng thái vận động, trạng thái tinh thần của người bệnh... Thức ăn trì
hoãn quá trình tháo rỗng của dạ dày, làm chậm hấp thu đối với các dược chất
được hấp thu chủ yếu ở ruột non. Thức ăn còn có thể gây ra tương tác với dược
chất, gây tăng tiết dịch tiêu hoá, làm tăng phân huỷ dược chất. Thức ăn làm
tăng độ nhớt của dịch tiêu hoá, làm chậm quá trình hoà tan và khuếch tán
dược chất tới màng hấp thu [19]. Uống thuốc vào lúc dạ dày không có thức ăn
7
thì thuốc sẽ lưu ở dạ dày khoảng từ 5 phút đến 2 giờ, tuỳ thuộc vào thời điểm
tương đối giữa lúc uống thuốc so với chu kỳ tháo rỗng dạ dày. Các cá thể khác
nhau có tốc độ tháo rỗng dạ dày rất khác nhau, đây là nguyên nhân làm cho
SKD của cùng một thuốc giữa các cá thể rất khác nhau, thậm chí trên cùng
một cá thể cũng rất khác nhau ỏ' các thời điểm.
Để giảm thời gian lưu thuốc ở dạ dày, nên uống thuốc lúc đói với nhiều
nước, để giúp cho quá trình hoà tan và hấp thu dược chất từ dạng thuốc rắn tốt
hơn. Thuốc kích ứng dạ dày, thuốc được hấp thu theo cơ chế đặc biệt, thuốc
mà thức ăn làm tăng hấp thu, thì nên uống trong khi ăn hoặc sau khi ăn nhẹ.
c. Tốc độ tưới mấu
Dạ dày - ruột có một hệ thống mao mạch và vi mao mạch dày đặc nên
được tưới máu rất cao, vì vậy tốc độ tưới máu không phải là yếu tố hạn chế sự
hấp thu dược chất từ đường tiêu hoá, trừ các bệnh nhân suy tim. Máu sau khi
đến màng ruột được đổ vào tĩnh mạch cửa gan rồi mới đi vào tuần hoàn. Vì
thế, dược chất có thể bị chuyển hoá ngay ở thành ruột và khi qua gan trước khi
đi vào đại tuần hoàn. Chuyển hoá qua gan lần đầu làm giảm SKD của thuốc.
d. Tuổi
Đối tượng đáng chú ý nhất là trẻ em và người già, nhất là trẻ sơ sinh, ở trẻ
sơ sinh tính thấm của màng hấp thu cao hơn trẻ em nói chung, nên thuốc rất
dễ hấp thu, dễ gây quá liều. Các cơ quan chuyển hoá và thải trừ chưa hoàn
thiện nên dễ gây tích luỹ thuốc. Đối với người già các chức năng đều suy
giảm, do đó hiệu quả hấp thu thuốc từ đường dạ dày ruột rất kém [1].
e. Có thai
Có thai làm thay đổi hàm lượng nước trong tổ chức, có thể ảnh hưởng đến
sự phân bố thuốc [1].
/. T h ể trọng
Khi thể trọng một người khác nhiều so với trị số trung bình thì dung tích
các ngăn của cơ thể có thể ảnh hưởng nhiều đến sự phân bố, tích luỹ thuốc.
8
Một liều dược chất như nhau có thể có sự phân bố tích luỹ khác nhau khá xa
giữa người có thể hình to và nhỏ dẫn đến tình trạng không đủ liều hay quá liều
[1].
g. Các yếu tố bệnh lý
Các yếu tố bệnh lý ảnh hướng nhiều đến sự hấp thu thuốc, có thể làm giảm
sự hấp thu thuốc như: bệnh ỉa chảy làm tăng nhu động ruột, thời gian lưu
thuốc ở ruột ngấn do đó làm giảm SKD thuốc. Cũng có trường hợp làm tăng
sự hấp thu thuốc như: tổn thương gan (viêm gan, xơ gan...); tổn thương thận,
làm tăng tích luỹ thuốc trong cơ thể, có thể dẫn đến ngộ độc [1].
1.1.3. X ác định sinh khả dụng của thuốc
1.1.3.1.
T h ử nghiệm hoà tan in vitro
SKD của các dạng thuốc rắn dùng theo đường uống bị giới hạn trước hết
bởi tốc độ và mức độ tan của dược chất từ dạng thuốc. Vì vậy để đảm bảo
SKD của các dạng thuốc này, Dược điển của nhiều nước (Anh, Mỹ...), Dược
điển Việt nam III đã quy định độ hoà tan của dược chất từ dạng thuốc thành
một tiêu chuẩn chất lượng của thuốc, được xác định bằng các loại thiết bị đã
được chuẩn hoá như là máy cánh khuấy và máy giỏ quay... Tuỳ thuộc vào tính
chất của dược chất và dạng thuốc, thử nghiệm hoà tan được tiến hành trong
môi trường nước, acid, đệm, dịch vị hay dịch ruột nhân tạo, trong điều kiện cố
định về thể tích, nhiệt độ của môi trường hoà tan và tốc độ khuấy. Mặc dù
điều kiện thử còn khác xa với hoà tan in vivo xảy ra trong cơ thể sống, song
thử nghiệm hoà tan in vitro đã được dùng như một chỉ tiêu để theo dõi, đánh
giá chất lượng sản phẩm và là một chỉ tiêu để đánh giá tương đương bào chế
đối với cùng một loại thuốc được sản xuất bởi nhiều nhà sản xuất khác nhau.
1.1.3.2.
Đánh giá sinh khả dụng in vivo
a. Thuốc đối chiếu
Chế phấm đối chiếu tuỳ thuộc vào mục đích đánh giá SKD.
9
Khi đánh giá SKD tuyệt đối, chế phẩm đối chiếu là dung dịch tiêm tĩnh
mạch có SKD 100%. Như vậy, có thể đánh giá trực tiếp các thông số dược
động học như hằng số tốc độ hấp thu, thải trừ...
Trường hợp đánh giá SKD tương đối, nếu thuốc gây độc không tiêm được
tĩnh mạch thì dùng dung dịch uống. Nếu do hạn chế về độ tan không pha được
dung dịch thì có thể dùng hỗn dịch tiêm bắp hoặc uống hay các dạng thuốc
rắn khác như bột, nang... Để đánh giá tương đương sinh học giữa các chế
phẩm tương đương bào chế, nhung có nguồn gốc khác nhau, thì dùng thuốc
gốc của nhà phát minh làm thuốc chuẩn để so sánh [1], [16].
b. Đối tượng thử thuốc
• Động vật
Mô hình động vật được dùng để đánh giá SKD trong các trường hợp:
Thuốc đang nghiên cứu được thử nghiệm trên động vật trước khi thử trên
người. Thuốc không được tiêm tĩnh mạch cho người khi đánh giá SKD tuyệt
đối do có nhiều phản úng không mong muốn hoặc độc tính cao. Thuốc do
nồng độ trong máu thấp, khó định lượng, dùng động vật thử có thể tăng liều,
khi đó nồng độ thuốc trong máu đủ lớn để định lượng bằng phương pháp thích
hợp. Tuy vậy giữa người và động vật có sự khác nhau lớn về chuyển hoá thuốc
trong cơ thể, chuyển hoá thuốc ở người diễn ra chậm hơn động vật [1], [36],
Để đánh giá SKD người ta thường dùng các động vật sau:
- Chó: mô hình tốt nhất để đánh giá SKD thuốc uống, vì đường tiêu hoá
của chó tương đối giống người. Tuy nhiên thời gian vận chuyển thuốc trong
đường tiêu hoá ở chó ngắn hơn ở người [1], [36].
- Thỏ: đường tiêu hoá của thỏ khác xa với người, dạ dày thỏ chứa thức ăn
liên tục cho dù đã nhịn đói kéo dài, chuyển hoá thuốc ở thỏ khác quá xa với
người và rất khó cho thỏ uống dạng thuốc rắn một cách nguyên vẹn [1], [36],
- Khỉ: đường tiêu hoá và mô hình chuyển hoá thuốc qua đường niệu giống
với người, nhưng khó cho uống thuốc và lấy máu liên tục [1], [36].
10
• Người tình nguyện
Phải tuân thủ đầy đủ qui chế về thử thuốc trên người tình nguyện để đảm
bảo an toàn tối đa cho người thử thuốc. Người tình nguyện thường là nam giới
tuổi từ 20 đến 40, không có tiền sử về bệnh đường tiêu hoá, gan, thận... Trước
khi tham gia thử thuốc, người tình nguyện thường được kiểm tra về các hằng
số huyết học, men gan, nước tiểu để loại bỏ những trường hợp bất thường. Để
giảm bớt dao động liên cá thể, nên chọn nhũng người có ngoại hình tương đối
giống nhau, cân nặng cơ thể không nên chênh lệch quá 10% so với khối lượng
tiêu chuẩn.
Ngoài người tình nguyện khoẻ mạnh, trong những trường hợp nồng độ máu
không phản ánh chính xác hiệu quả điều trị của thuốc hoặc cần đánh giá ảnh
hưởng của trạng thái bệnh đến SKD, người ta còn nghiên cứu SKD của thuốc
trên bệnh nhân. Tuy nhiên, việc nghiên cứu SKD trên bệnh nhân có những khó
khăn như: khó kiểm soát chế độ ăn uống sinh hoạt của bệnh nhân như với
người tình nguyện khoẻ mạnh, tình trạng bệnh và các thuốc dùng đổng thời có
thể ảnh hưởng đến SKD của thuốc đánh giá [ 1].
c. Mô hình thử thuốc
Thường đánh giá SKD theo mô hình thử chéo ngẫu nhiên, các đối tượng
thử đều phải uống cả thuốc nghiên cứu và thuốc đối chiếu theo thứ tự ngẫu
nhiên, nhằm giảm bớt sai số cá thể. Trường hợp đánh giá một chế phẩm
nghiên cứu so với chế phẩm đối chiếu thì bố trí thử 2 đợt theo phương pháp
chéo đôi. Trường hợp cần đánh giá nhiều chế phẩm thử, bố trí thí nghiêm theo
phương pháp ô vuông latin để giảm bớt số người tình nguyện [1], [21].
Thời gian giữa các lần thử thuốc phải đủ để thuốc dùng lần trước thải trừ
hết khỏi cơ thể, thường là gấp 10 lần thời gian bán thải của thuốc [19].
d. Chọn dịch sinh học đ ể xác định sinh khả dụng
-
Dịch sinh học có thể là máu, được dùng trong trường hợp dược chất có
đáp ứng sinh học phụ thuộc vào nồng độ dược chất trong máu. Số mẫu cần lấy
11
phải đủ để xác định cả pha hấp thu và pha thải trừ của dược chất trong cơ thể,
đồng thời xác định được giá trị nồng độ dược chất đạt cao nhất trong máu
(Cmax). Thường lấy khoảng 1 0 - 1 5 mẫu. Khoảng thời gian lấy mẫu cần kéo dài
từ 3 - 4 lần thời gian bán thải của thuốc hoặc lấy mẫu cho tới khi nồng độ
dược chất giảm xuống còn 5 - 10% giá trị của Cmax [19]. Với thuốc tiêm tĩnh
mạch, lấy mẫu sau khi tiêm 5 phút, khoảng 1 0 - 1 5 phút lấy mẫu một lần cho
đến khi hoàn thiện đồ thị [1]. Mẫu sau khi lấy phải được bảo quản ở nhiệt độ <
-2 0 °c cho tới khi phân tích.
- Dịch sinh học có thể là nước tiểu để xác định tổng lượng dược chất hoặc
chất chuyển hoá của nó được bài tiết qua nước tiểu sau khi uống thuốc.
- Dịch sinh học có thể là nước bọt khi dược chất bài tiết qua nước bọt và
phương pháp phân tích đủ nhạy, nồng độ dược chất trong máu và trong nước
bọt đồng biến với nhau.
e. Vai trò của phương pháp định lượng trong nghiên cứu sinh khả dụng
Phương pháp định lượng nồng độ dược chất hoặc chất chuyển hoá của nó
trong dịch sinh học có một ý nghĩa hết sức quan trọng. Vì các thông số dược
động học và SKD của thuốc đều được tính toán dựa trên nồng độ dược chất đã
xác định được. Do đó phương pháp phân tích phải có độ chọn lọc cao, để phân
biệt được dược chất với chất chuyển hoá của nó và nhiều thành phần cản trở
khác có sẵn trong dịch sinh học.
Các phương pháp phân tích được dùng phổ biến trong nghiên cứu SKD là
phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC), sắc ký khí (GC), sắc ký lớp
mỏng hiệu năng cao (HPTLC), phương pháp miễn dịch phóng xạ (RIA),
phương pháp điện di mao quản...
Các mẫu thử và mẫu chuấn của cùng một cá thể nên phân tích cùng một
ngày. Đường chuẩn cần xây dựng cho mỗi ngày định lượng và dãy nồng độ
của đường chuẩn nên nằm trong khoảng nồng độ dự đoán thấp nhất và cao
nhất sẽ gặp trong các mẫu phân tích.
12
f. Thẩm định phưong pháp phân tích hàm lượng dược chất trong dịch sinh
học
Một qui trình phân tích bị ảnh hưởng bởi rất nhiều yếu tố. Đê đảm bảo độ
tin cậy cho kết quả phân tích thì phải thẩm định phương pháp phân tích. Thẩm
định phương pháp phân tích sinh học gồm có thẩm định đầy đủ, thám định
từng phần và thẩm định chéo [29].
• Thẩm định đầy đủ: khi phát triển và thực thi một phương pháp phán tích
sinh học thì thẩm định đầy đủ là rất quan trọng, nhất là trong nghiên cứu
thuốc mới.
Thẩm định đầy đủ của phép định lượng lại là cần thiết nếu phải định lượng
cả chất chuyển hoá.
• Thẩm định từng phần: là thẩm định những thay đổi của phương pháp
phân tích sinh học đã được thẩm định. Thẩm định từng phần có thể chỉ cần
xác định độ đúng và độ chính xác hoặc có thể phải thẩm định gần như là đầy
đủ của tất cả các bước thẩm định.
• Thẩm định chéo: là so sánh các thông số thẩm định khi có hai hay nhiều
phương pháp phân tích sinh học từng sử dụng để tạo ra các số liệu trong cùng
một mẫu nghiên cứu hoặc qua nhũng nghiên cứu khác nhau.
Quá trình phân tích mẫu sinh học đặc biệt phải được qua thẩm định, thường
được dùng làm các mẫu phân tích thường qui và được phân chia ra thành các
bước: chuẩn bị mẫu chuẩn, phát triển phương pháp phân tích và thiết lập
phương pháp định lượng, áp dụng các phương pháp thẩm định sinh học cho
các mẫu phân tích thuốc thường qui và các tiêu chuẩn chấp nhận cho lô mẻ
phân tích [29].
• Mẫu chuẩn: việc phân tích các thuốc và các chất chuyển hoá của chúng
trong mẫu sinh học được thực hiện bằng cách dùng các mẫu chuẩn và mẫu
thử. Các mẫu chuẩn phải có nguồn gốc, số lô, thời hạn, độ tinh khiết phải được
ghi rõ cho từng chất.
13
* Thẩm định phương pháp định lượng dược chất trong dịch sinh học
Để xây dựng một phương pháp định lượng cần qua các bước:
- Xác định độ ổn định của mẫu:
Chất phân tích phải được nghiên cứu xem có bị biến đổi không trong thời
gian bảo quản mẫu, qua quá trình kích thích làm tan băng và thời gian làm thí
nghiệm ở nhiệt độ phòng.
Nghiên cứu độ ổn định bằng cách so sánh nồng độ của mẫu trước và sau
quá trình bảo quản.
- Xác định đường chuẩn:
Đường chuẩn biểu diễn mối quan hệ giữa diện tích pic và nồng độ thuốc
trong dịch sinh học. Pha các mẫu trong dịch sinh học, thường là 6 - 8 mẫu, có
các nồng độ trong khoảng khảo sát, trong đó có giới hạn định lượng thấp nhất.
Đường chuẩn chúng tỏ được quan hệ tuyến tính khi ít nhất 2/3 số điểm
(không kể điểm 0) phải thoả mãn:
+ Tại giới hạn định lượng thấp nhất, độ lệch < 20% .
+ Tại các nồng độ khác giới hạn định lượng thấp nhất, độ lệch < 15%.
- Xác định tính chọn lọc của phương pháp:
Là khả năng phân biệt và định lượng chất cần phân tích khi có mặt các chất
khác trong mẫu. Phương pháp có tính chọn lọc cao khi khả năng phân biệt và
định lượng chất phân tích phải không bị cản trở bởi sự có mặt của các chất
khác. Tính chọn lọc nên thực hiện tại giới hạn định lượng thấp nhất.
- Xác định tính đúng:
Tính đúng của phương pháp là sự sai khác giữa nồng độ định lượng được
và nồng độ thực.
Để xác định tính đúng, pha ít nhất 5 mẫu ở cùng nồng độ, làm ít nhất 3
nồng độ ở khoảng khảo sát (nên ở điểm đầu, điểm giữa, điểm cuối của đường
chuẩn) thì giá trị trung bình phải nằm trong 15% so với giá trị thực, ngoại trừ
tại giới hạn định lượng thấp nhất cho phép 20% [29].
14
- Xác định độ chính xác:
Độ chính xác bao gồm độ lặp lại và độ tái hiện.
Độ lặp lại là sự sai khác nồng độ đo được khi thực hiện phép định lượng lại
nhiều mẫu pha ở cùng nồng độ tại một thời điểm.
Độ tái hiện là sự sai khác nồng độ đo được khi thực hiện phép định lượng
lại nhiều mẫu pha ở cùng nồng độ tại các thời điểm khác nhau.
Để xác định độ chính xác, pha ít nhất 5 mẫu ở cùng nồng độ, có ítnhất 3
nồng độ ở khoảng khảo sát thì hệ số biến thiên (CV) không được quá15%,
ngoại trừ tại giới hạn định lượng thấp nhất, c v không quá 20% [29J.
- Xác định giới hạn định lượng:
Giới hạn định lượng thấp nhất là nồng độ thấp nhất thoả mãn:
+ Đáp ứng pic tại giới hạn định lượng thấp nhất > 5 lần so sánh với đáp ứng
pic tương ứng ở mẫu trắng (nếu có).
+ Pic của chất phân tích tại giới hạn định lượng thấp nhất phải xác định,
phân biệt, tái hiện với độ chính xác 20% và độ đúng 80 - 120%.
g. Phương pháp đánh giá kết quả
Khi thử liều đơn, người ta thường đánh giá sinh khả dụng dựa trên các
thông số dược động học như [1]:
- Diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian (AUC) là thông số biểu thị
mức độ hấp thu của dược chất từ chế phẩm thuốc và được dùng để đánh giá
tổng lượng dược chất đã được hấp thu từ dạng thuốc vào tuần hoàn.
• AUC: diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian
AUC. = ỉ ( c , + c,„ )x
/=0
2
+ịke
Với Cj là nồng độ dược chất tại thời điểm tị, Cn là nồng độ dược chất tại
thời điểm lấy mẫu cuối cùng còn có thể định lượng chính xác được.
• AUMC: diện tích dưới đường cong nồng độ X thời gian - thời gian.
15
AUMCn = % , C , + t MCM)x
o . ( c.
i=0
- Tmax: khoảng thời gian từ khi uống thuốc đến khi nồng độ dược chất đạt
giá trị cao nhất trong máu.
- Cmax: giá trị nồng độ dược chất cao nhất ứng với Tmax
- Ke: hằng số tốc độ thải trừ, được tính từ độ dốc của đường thẳng biểu diễn
logarit nồng độ dược chất theo thời gian tại các điểm lấy mẫu cuối cùng của
pha thải trừ.
- T 1/2: thời gian bán thải
1 2
TU2 = ——
kc
- Tốc độ hấp thu dược chất được tính dựa trên đồ thị theo phương trình
Wagner - Nelson (thích hợp với mô hình một ngăn) hoặc phương pháp đồ thị
do Loo - Riegelman cải tiến (thích hợp với mô hình nhiều ngăn) hoặc phương
pháp giải tích chập (phương pháp không dựa trên mô hình ngăn).
Các nghiên cứu về dược động học đều phải dựa trên những giả thiết nhất
định, điển hình là các mô hình dược động học. Phương pháp mô hình ngăn coi
cơ thể như một hay nhiều ngăn đồng nhất, trong đó thuốc được hấp thu, phân
bố, chuyển hoá, thải trừ theo những qui luật nhất định. Ngoài ra còn có một số
phương pháp khác dựa trên mô hình không ngăn. Sau đây là một số phương
pháp hay dùng:
> Phương pháp Wagner - Nelson:
Phương pháp này dựa trên mô hình một ngăn với giả thiết là quá trình hấp
thu và thải trừ thuốc tuân theo động học bậc nhất.
Cơ sở của phương pháp theo nguyên lý bảo toàn khối lượng, lượng dược
chất được hấp thu vào cơ thể (A) bằng lượng dược chất đang tồn tại trong đó
(W) cộng với lượng dược chất bị thải trừ (E).
16
A= W + E
Nếu xác định được w và E sau mỗi thời điểm tj sẽ xác định được các giá trị
Aj tương ứng. Quan hệ giữa A, và t| cho ta xác định được tốc độ hấp thu.
> Phương pháp không dựa trên mô hình ngăn
Nguyên tắc của phương pháp này dựa trên lý thuyết thống kê trong đó thời
gian tồn tại của một phân tử thuốc trong cơ thể được xem như là một biến
ngẫu nhiên.
1.1.3.3. Tương quan in vitro - in vivo
Mối tương quan SKD in vitro - in vivo là mối tương quan giữa hoà tan in
vitro và tốc độ hấp thu in vivo. Mối tương quan này là mối liên hệ có cơ sở về
định lượng giữa tính chất sinh học hoặc một thông số từ tính chất sinh học và
tính chất hoá lý của cùng một dạng bào chế. Tính chất sinh học sử dụng một
hoặc nhiều thông số dược động học nhu' Cmax, AUC... Tính chất hoá lý thường
dùng kết quả của phép thử hoà tan in vitro (% thuốc hoà tan dưới điều kiện
thử). Có 3 mức độ tương quan [12], [14], [27]:
- Mức A: so sánh từng điểm giữa đồ thị hoà tan in vitro và hấp thu in vivo.
- Mức B: so sánh thời gian hoà tan in vitro trung bình với thời gian lưu trú
trung bình hoặc thời gian hoà tan in vivo trung bình.
- Mức C: so sánh từng điểm đơn giữa thời gian hoà tan in vitro có nghĩa
(T50%, T9ũ%...) với một thông số dược động học (như Cmax, Tmax...).
Vì mức B và c , các điểm đơn ít thể hiện đường cong nồng độ máu nên ít
được ứng dụng, mức A cung cấp nhiều thông tin nhất nên thường dùng để xây
dựng mối tương quan SKD cho một công thức thuốc.
Để xem xét mối tương quan có tuyến tính hay không có thể dùng phương
trình:
A = mB + c
Trong đó:
A là các thông số hoà tan in vitro, ví dụ: % dược chất hoà tan tại
thời điểm t
B là các thông số về SKD in vivo, ví dụ: mức độ hấp thu in vivo
17
c,
m
là các hằng số
Từ mối tương quan SKD in vitro - in vivo, các số liệu hoằ tarrirrvttfcTco
thể giúp dự đoán trước việc thực hiện và kết quả in vivo, như vậy có thể làm
giảm số thí nghiệm. Điều này rất có ý nghĩa trong việc thay đổi các thông số
trong quá trình sản xuất như: thay đổi thiết bị, thay đổi công thức, thay đổi qui
trình sản xuất... Trong nhiều nghiên cứu, một số tác giả đã thành công khi
dùng mối tương quan SKD để thay thế cho các nghiên cứu về tương đương
sinh học, do đó đã đơn giản hoá việc triển khai sản phẩm, giảm được việc thử
nghiệm trên người và mang lại nhiều lợi ích về kinh tế.
1.2. H Ệ PHÂN TÁN RẮN
Độ tan của một dược chất quyết định tốc độ và mức độ giải phóng của nó
ra khỏi dạng thuốc. Do đó quyết định tốc độ và mức độ hấp thu của dược chất.
Đê giải quyết vấn đề làm tăng độ tan của dược chất ít tan, nhằm cải thiện SKD
của dạng thuốc rắn, người ta dùng nhiều biện pháp như:
- Dùng bột siêu mịn
- Dùng chất làm tăng độ tan
- Tạo dạng dược chất dễ tan
- Trong những năm gần đây, người ta chú trọng đến một biện pháp làm
tăng độ tan và cải thiện SKD của dược chất ít tan cho các dạng thuốc rắn đó là
việc nghiên cứu chế tạo và ứng dụng các hệ phân tán rắn (HPTR).
1.2.1. Định nghĩa
Hệ phân tán rắn là hệ trong đó một hay nhiều dược chất được phân tán
hoặc hoà tan trong một chất mang trơ hay khung (matrix) ở trạng thái rắn
được bào chế bàng phương pháp đun chảy (fusion), dung môi, hay kết hợp cả
hai phương pháp [15], [42].
Hệ phân tán rắn còn được gọi là hệ phân tán ở trạng thái rắn (solid- State
dispersions) hoặc còn được gọi là đồng kết tủa (coprecipitates) nếu được đi4ụ
chế bằng phương pháp dung môi.
