nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén glipizid giải phóng kéo dài

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

NGUYỄN DUY THƢ

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
VÀ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN
GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC

HÀ NỘI, NĂM 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

NGUYỄN DUY THƢ

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
VÀ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN
GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƢỢC PHẨM
VÀ BÀO CHẾ THUỐC

MÃ SỐ: 9720202

Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: PGS.TS. Nguyễn Ngọc Chiến
GS. TS. Võ Xuân Minh

HÀ NỘI, NĂM 2018


LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết
quả trong luận án là trung thực chƣa đƣợc ai công bố trong bất kỳ công trình nào.

Nguyễn Duy Thƣ


LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành Luận án này, tôi đã nhận đƣợc sự tận tình giúp đỡ của nhiều
tập thể, cá nhân, các thầy cô giáo, đồng nghiệp, bạn bè và gia đình. Cho phép tôi
đƣợc bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:
PGS. TS. Nguyễn Ngọc Chiến và GS. TS. Võ Xuân Minh là những ngƣời
thầy đã trực tiếp hƣớng dẫn, hết lòng giúp đỡ và động viên tôi quyết tâm hoàn thành
luận án.
PGS. TS. Nguyễn Đăng Hòa và toàn thể các thầy cô và anh chị em kỹ thuật
viên Bộ môn Bào chế- Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội đã cung cấp cho tôi những
kiến thức quý báu, tạo điều kiện thuận lợi và động viên tôi trong quá trình nghiên
cứu thực hiện luận án.
TS. Nguyễn Thị Thanh Duyên và đề tài cấp Nhà nƣớc KC.10.06/11-15 đã hỗ
trợ nguyên liệu và kinh phí để thực hiện đề tài.

Các thầy cô và anh chị em Bộ môn Phân tích, Bộ môn Dƣợc lý- Trƣờng Đại
học Dƣợc Hà Nội; Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung Ƣơng; Viện Công nghệ Dƣợc
phẩm Quốc gia; Bộ môn Hóa Dƣợc, Bộ môn Dƣợc lý- Trƣờng Đại Học Y Dƣợc
Thái Nguyên đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi hoàn thành luận án.
Ban Giám Hiệu, Phòng Sau đại học- Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội đã quan
tâm, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu tại Trƣờng.
Ban Giám Hiệu- Trƣờng Đại học Y Dƣợc Thái Nguyên đã luôn động viên và
tạo điều kiện trong công việc để tôi hoàn thành luận án.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn các em học viên Cao học, sinh viên đã cùng
tôi thực hiện một số nội dung của luận án.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Gia đình và những ngƣời thân đã chia
sẻ, động viên tôi có đủ nghị lực, quyết tâm hoàn thành luận án.
Hà Nội, ngày

tháng

năm 2018

Nguyễn Duy Thƣ


MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN
LỜI CẢM ƠN
MỤC LỤC
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ............................................................................................................................................................................. 1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN......................................................................................................................................... 3

1.1. THUỐC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI................................................................................................................. 3
1.1.1. Khái niệm .................................................................................................................................................................. 3
1.1.2. Thuốc giải phóng kéo dài dạng cốt thân nƣớc ........................................................................... 3
1.1.3. Thuốc giải phóng kéo dài hệ màng bao kiểm soát giải phóng .................................11
1.2. TỔNG QUAN VỀ GLIPIZID .........................................................................................................................16
1.2.1. Công thức hóa học ...........................................................................................................................................16
1.2.2. Tính chất lý hoá ..................................................................................................................................................17
1.2.3. Dƣợc động học ....................................................................................................................................................17
1.2.4. Tác dụng dƣợc lý và cơ chế tác dụng .............................................................................................18
1.2.5. Chỉ định, liều lƣợng, cách dùng ...........................................................................................................18
1.2.6. Tác dụng không mong muốn ..................................................................................................................19
1.2.7. Chống chỉ định ....................................................................................................................................................19
1.2.8. Một số chế phẩm glipizid trên thị trƣờng ....................................................................................20
1.2.9. Các phƣơng pháp định lƣợng glipizid ............................................................................................20
1.2.10. Một số nghiên cứu về hệ thuốc giải phóng kéo dài chứa glipizid ......................21
1.3. NGHIÊN CỨU SINH KHẢ DỤNG VIÊN GLIPIZID .............................................................24
1.3.1. Một số nghiên cứu đánh giá khả năng giải phóng in vitro viên glipizid .........24
1.3.2. Một số phƣơng pháp định lƣợng glipizid trong dịch sinh học .................................25
1.3.3. Một số nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng in vivo của viên glipizid ...............29
CHƢƠNG 2. NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .........33
2.1. NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, NỘI DUNG NGHIÊN CỨU ..........................33
2.1.1. Nguyên liệu ............................................................................................................................................................33


2.1.2. Thiết bị và dụng cụ ..........................................................................................................................................34
2.1.3. Thuốc đối chiếu, thuốc thử và chất chuẩn ..................................................................................35
2.1.4. Động vật thí nghiệm .......................................................................................................................................35
2.1.5. Nội dung nghiên cứu......................................................................................................................................35
2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU................................................................................................................35
2.2.1. Phƣơng pháp bào chế ....................................................................................................................................35

2.2.2. Phƣơng pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lƣợng..........................................................................39
2.2.3. Phƣơng pháp đánh giá độ ổn định .....................................................................................................45
2.2.4. Phƣơng pháp đánh giá sinh khả dụng viên glipizid giải phóng kéo dài trên
chó thí nghiệm .....................................................................................................................................................................46
2.2.5. Phƣơng pháp xử lý số liệu ........................................................................................................................51
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ...................................................................................................52
3.1. KẾT QUẢ XÂY DỰNG PHƢƠNG PHÁP ĐỊNH LƢỢNG GLIPIZID..................52
3.1.1. Phƣơng pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại ..................................................................................52
3.1.2. Phƣơng pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao ......................................................................................54
3.2. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC VIÊN GLIPIZID GIẢI
PHÓNG KÉO DÀI ...............................................................................................................................................................57
3.2.1. Kết quả đánh giá độ hòa tan viên đối chiếu ..............................................................................57
3.2.2. Kết quả xây dựng công thức viên nhân dạng cốt thân nƣớc chứa glipizid....59
3.2.3. Kết quả xây dựng công thức màng bao kiểm soát giải phóng cho viên nhân
chứa glipizid dạng cốt thân nƣớc ........................................................................................................................81
3.3. KẾT QUẢ XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN
NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI QUY MÔ 10 000 VIÊN/LÔ ............................94
3.3.1. Mô tả quy trình bào chế viên nén glipizid giải phóng kéo dài .................................94
3.3.2. Thẩm định quy trình bào chế viên glipizid 10mg giải phóng kéo dài ...............96
3.4. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ
ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI ................................................ 109
3.4.1. Kết quả nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở ................................................................. 109
3.4.2. Đánh giá độ ổn định.................................................................................................................................... 113
3.5. KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI
PHÓNG KÉO DÀI ........................................................................................................................................................... 115


3.5.1. Kết quả đánh giá tƣơng đƣơng hòa tan in vitro so với viên đối chiếu .......... 115
3.5.2. Xây dựng và thẩm định phƣơng pháp định lƣợng glipizid trong huyết tƣơng chó........115
3.5.3. Kết quả đánh giá sinh khả dụng của viên nén glipizid 10 mg giải phóng kéo

dài trên chó thực nghiệm ........................................................................................................................................ 124
CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN ....................................................................................................................................... 131
4.1. XÂY DỰNG CÔNG THỨC BÀO CHẾ VIÊN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI...131
4.1.1. Lựa chọn dạng bào chế ............................................................................................................................ 131
4.1.2. Xây dựng công thức viên nhân dạng cốt thân nƣớc chứa glipizid.................... 132
4.1.3. Xây dựng công thức màng bao kiểm soát giải phóng cho viên nhân dạng cốt
thân nƣớc chứa glipizid ........................................................................................................................................... 142
4.2. XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUI TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN GLIPIZID
GIẢI PHÓNG KÉO DÀI QUI MÔ 10000 VIÊN ................................................................................. 148
4.2.1. Giai đoạn trộn khô........................................................................................................................................ 148
4.2.2. Giai đoạn nhào ẩm ....................................................................................................................................... 149
4.2.3. Giai đoạn xát hạt, sấy hạt, sửa hạt ................................................................................................. 151
4.2.4. Giai đoạn trộn tá dƣợc trơn .................................................................................................................. 151
4.2.5. Giai đoạn dập viên ....................................................................................................................................... 151
4.2.6. Quá trình bao màng kiểm soát giải phóng .............................................................................. 152
4.3. XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CHẤT LƢỢNG VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH.. 154
4.3.1. Xây dựng tiêu chuẩn chất lƣợng...................................................................................................... 154
4.3.2. Nghiên cứu đánh giá độ ổn định ..................................................................................................... 155
4.4. ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI..155
4.4.1. Đánh giá sinh khả dụng in vitro và so sánh với viên đối chiếu ........................... 155
4.4.2. Xây dựng và thẩm định phƣơng pháp định lƣợng glipizid trong huyết tƣơng
chó bằng phƣơng pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao.......................................................................... 156
4.4.3. Đánh giá sinh khả dụng viên nén glipizid giải phóng kéo dài .............................. 157
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ................................................................................................................................... 160
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN
ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

ACN

Acetonitril

ASTT

Áp suất thẩm thẩu

CA

Cellulose acetat

DC

Dƣợc chất

FDA

Cơ quan quản lý thực phẩm và dƣợc phẩm (Food Drug Administration)

GPKD

Giải phóng kéo dài

HEC

Hydroxyethyl cellulose

HPC

Hydroxypropyl cellulose

HPLC

Sắc ký lỏng hiệu năng cao (high performace liquid chromatography)

HPMC

Hydroxypropylmethyl cellulose

HPMCP Hydroxypropylmethyl cellulose phthalat
HQC

Mẫu kiểm tra nồng độ cao (High quality control)

IVIVC

Tƣơng quan in vitro- in vivo

LLOQ

Giới hạn định lƣợng dƣới (Lower limit of quantification)

LQC

Mẫu kiểm tra nồng độ thấp (Low quality control)

MCC

Cellulose vi tinh thể (Microcrystalline cellulose)

MEC

Nồng độ tối thiểu có tác dụng (Minimum effective concentration)

MTC

Nồng độ tối thiểu gây độc (Minimum toxic concentration)

MgSt

Magnesi stearat

MQC

Mẫu kiểm tra nồng độ trung bình (Medium quality control)

PEG

Polyethylen glycol

PVP

Polyvinyl pyrolidon

SKD

Sinh khả dụng

TEA

Triethylamin

TEC

Triethylcitrat

UPLC

Sắc ký lỏng siêu hiệu năng (Ultra performance liquid chromatoghraphy)

WHO

Tổ chức Y tế Thế Giới (World health organization)


DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1. Một số chế phẩm chứa glipizid trên thị trƣờng ......................................................... 20
Bảng 1.2. Một số phƣơng pháp định lƣợng glipizid trong dịch sinh học......................... 25
Bảng 2.1. Các nguyên liệu và hóa chất sử dụng trong nghiên cứu ...................................... 33
Bảng 2.2. Các thiết bị dùng trong nghiên cứu ................................................................................... 34
Bảng 2.3. Mô hình thử thuốc trên chó thí nghiệm .......................................................................... 49
Bảng 3.1. Độ hấp thụ của dung dịch glipizid trong đệm pH 1,2; pH 4,5; pH 6,8 ...... 52
Bảng 3.2. Kết quả sự phù hợp của phƣơng pháp sắc ký ............................................................. 54
Bảng 3.3. Sự phụ thuộc tuyến tính giữa nồng độ glipizid và diện tích pic ..................... 55
Bảng 3.4. Độ lặp lại của phƣơng pháp định lƣợng HPLC ......................................................... 56
Bảng 3.5. Độ đúng của phƣơng pháp HPLC ...................................................................................... 57

Bảng 3.6. Tỷ lệ % glipizid giải phóng từ viên đối chiếu Ozidia 10 mg trong môi
trƣờng đệm phosphat pH 6,8 .............................................................................................. 58
Bảng 3.7. Công thức viên nhân glipizid có loại polyme khác nhau .................................... 59
Bảng 3.8. Công thức viên nhân glipizid có tỷ lệ glipizid- HPMC K4M khác nhau 61
Bảng 3.9. Công thức viên nhân glipizid có tỷ lệ HPMC K4M- 100LV khác nhau ... 63
Bảng 3.10. Thành phần viên nhân có loại, tỷ lệ tá dƣợc độn khác nhau .......................... 65
Bảng 3.12. Thành phần viên nhân khi thay đổi tỷ lệ Aerosil................................................... 68
Bảng 3.13. Độ cứng các viên glipizid với lực dập khác nhau ................................................. 69
Bảng 3.14. Biến độc lập và khoảng biến thiên .................................................................................. 70
Bảng 3.15. Thiết kế thí nghiệm và kết quả biến phụ thuộc ....................................................... 71
Bảng 3.16. Giá trị R2 luyện cho các biến đầu vào........................................................................... 72
Bảng 3.17. Giá trị đầu ra do phần mềm dự đoán ............................................................................. 75
Bảng 3.18. Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu chất lƣợng ............................................................ 76
Bảng 3.19. Tỷ lệ % glipizid giải phóng từ viên ở 3 lô quy mô 1000 viên....................... 77
Bảng 3.20. Tỷ lệ % glipizid giải phóng của viên cốt và viên đối chiếu trong môi
trƣờng pH khác nhau ............................................................................................................... 79
Bảng 3.21. Công thức màng bao viên có loại polyme khác nhau ......................................... 81
Bảng 3.22. Công thức màng bao viên có loại tá dƣợc tạo kênh khác nhau .................... 83


Bảng 3.23. Công thức màng bao viên có lƣợng tá dƣợc tạo kênh khác nhau ............... 84
Bảng 3.24. Công thức màng bao viên có loại và lƣợng chất hóa dẻo khác nhau........ 85
Bảng 3.25. Tỷ lệ (%) glipizid giải phóng theo thời gian từ viên bao màng có độ dày
khác nhau ........................................................................................................................................ 89
Bảng 3.26. Tỷ lệ % glipizid giải phóng ở viên bao ........................................................................ 91
Bảng 3.27. Mô hình động học giải phóng của viên bao, viên cốt và viên đối chiếu 93
Bảng 3.28. Công thức lô 10 000 viên/lô ................................................................................................ 94
Bảng 3.29. Các nguy cơ gây mất ổn định đến quy trình bào chế .......................................... 96
Bảng 3.30. Các thông số cần thẩm định và kế hoạch lấy mẫu thẩm định........................ 97
Bảng 3.31. Phân bố kích thƣớc bột nguyên liệu............................................................................... 98

Bảng 3.32. Bảng kết quả độ phân tán hàm lƣợng glipizid của các lô tại các thời
điểm trộn.......................................................................................................................................... 99
Bảng 3.33. Kết quả khảo sát thông số kỹ thuật của máy nhào trộn cao tốc ................ 101
Bảng 3.34. Độ ẩm của hạt (%) với thời gian sấy khác nhau ................................................. 102
Bảng 3.35. Độ phân tán hàm lƣợng ở giai đoạn trộn tá dƣợc trơn của lô 1 ................ 103
Bảng 3.36. Độ phân tán hàm lƣợng lô 2 và lô 3 trong giai đoạn trộn tá dƣợc trơn 104
Bảng 3.37. Phân bố kích thƣớc hạt ở quy mô 10 000 viên..................................................... 104
Bảng 3.38. Đặc tính của viên tại các thời điểm với tốc độ dập 5 vòng/phút .............. 105
Bảng 3.39. Lựa chọn thông số bao trên máy bao phim ............................................................ 106
Bảng 3.40. Khối lƣợng trung bình của các viên sau khi bao ở 3 lô .................................. 108
Bảng 3.41. Tỷ lệ % glipizid giải phóng từ các lô theo thời gian ........................................ 108
Bảng 3.42. Tiêu chuẩn của hạt glipizid giải phóng kéo dài

.................................................

109

Bảng 3.43. Độ đồng đều khối lƣợng của 3 lô ................................................................................. 110
Bảng 3.44. Lực gây vỡ viên của 3 lô bào chế ................................................................................. 110
Bảng 3.45. Kết quả độ hòa tan 3 lô........................................................................................................ 110
Bảng 3.46. Hàm lƣợng glipizid (%) của 3 lô sản xuất .............................................................. 111
Bảng 3.47. Đề xuất tiêu chuẩn chất lƣợng của viên nhân ....................................................... 111
Bảng 3.48. Độ đồng đều khối lƣợng của 3 lô viên bao ............................................................ 111
Bảng 3.49. Kết quả độ hòa tan 3 lô 10 000 viên ........................................................................... 112
Bảng 3.50. Hàm lƣợng glipizid (%) của 3 lô .................................................................................. 112


Bảng 3.51. Đề xuất tiêu chuẩn chất lƣợng của viên nén glipizid giải phóng kéo dài ......... 112
Bảng 3.52. Độ hòa tan (%) của 3 lô đƣợc bảo quản điều kiện thực sau 06 tháng ... 113
Bảng 3.53. Độ hòa tan (%) của 3 lô đƣợc bảo quản điều kiện lão hóa cấp tốc sau

06 tháng ........................................................................................................................................ 114
Bảng 3.54. Hàm lƣợng glipizid (%) sau 06 tháng bảo quản ở điều kiện thực ........... 114
Bảng 3.55. Hàm lƣợng glipizid (%) sau 06 tháng bảo quản ở điều kiện lão hóa
cấp tốc ..................................................................................................................................... 114
Bảng 3.56. Tỷ lệ % glipizid giải phóng từ viên đối chiếu theo thời gian ở 3 môi
trƣờng pH ..................................................................................................................................... 115
Bảng 3.57. Kiểm tra độ đặc hiệu-chọn lọc của phƣơng pháp ............................................... 117
Bảng 3.58. Mối tƣơng quan giữa tỷ lệ diện tích pic của GLI/TOL với nồng độ của
GLI trong huyết tƣơng chó ............................................................................................... 118
Bảng 3.59. Xác định giới hạn định lƣợng dƣới (LLOQ) ......................................................... 120
Bảng 3.60. Khảo sát độ đúng và độ lặp lại trong ngày và khác ngày.............................. 121
Bảng 3.61. Tỷ lệ thu hồi của chuẩn nội của phƣơng pháp...................................................... 122
Bảng 3.62. Tỷ lệ thu hồi của glipizid của phƣơng pháp .......................................................... 122
Bảng 3.63. Kết quả độ ổn định mẫu trong quá trình xử lý mẫu và dài ngày .............. 123
Bảng 3.64. Nồng độ glipizid trong huyết tƣơng chó sau khi uống liều đơn thuốc thử .........124
Bảng 3.65. Nồng độ glipizid trong huyết tƣơng chó sau khi uống liều đơn thuốc
chứng (R) Ozidia 10 mg .................................................................................................... 125
Bảng 3.66. Thông số dƣợc động học của viên đối chiếu ......................................................... 126
Bảng 3.67. Thông số dƣợc động học của viên thử ...................................................................... 126
Bảng 3.68. Phân tích phƣơng sai với biến phụ thuộc là ln[Cmax] ....................................... 128
Bảng 3.69. Phân tích phƣơng sai với biến phụ thuộc là ln[AUC 0-∞] .............................. 128
Bảng 3.70. Phân tích phƣơng sai với biến phụ thuộc là ln[MRT] ..................................... 129
Bảng 3.71. So sánh giá trị Tmax theo phƣơng pháp thống kê phi tham số..................... 130


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Cấu trúc hệ Geomatrix® ............................................................................................................................ 9
Hình 1.2. Sơ đồ biểu diễn công nghệ RingCap ............................................................................................. 9
Hình 1.3. Sơ đồ biểu diễn nhân trong cốc ....................................................................................................... 10
Hình 1.4. Sự lắp ráp các modul của hệ cốt Dome .................................................................................... 10

Hình 1.5. Quá trình giải phóng dƣợc chất qua màng tự tạo kênh khuếch tán ................. 13
Hình 2.1. Các giai đoạn bào chế viên nhân chứa glipizid 10mg ................................................ 36
Hình 3.1. Mối tƣơng quan giữa mật độ quang và nồng độ dung dịch glipizid trong
các môi trƣờng khác nhau.................................................................................................................... 53
Hình 3.2. Sắc ký đồ mẫu trắng (a), mẫu chuẩn (b) và mẫu thử (c) .......................................... 55
Hình 3.3. Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc giữa diện tích pic và nồng độ của glipizid .............. 56
Hình 3.4. Đồ thị biểu diễn tỷ lệ % glipizid giải phóng từ viên đối chiếu Ozidia 10mg
trong môi trƣờng đệm phosphat pH 6,8 .................................................................................. 58
Hình 3.5. Tỷ lệ % dƣợc chất giải phóng từ viên có loại polyme khác nhau .................... 60
Hình 3.6. Tỷ lệ % dƣợc chất giải phóng từ viên nhân glipizid có tỷ lệ dƣợc chất:
HPMC K4M khác nhau ......................................................................................................................... 61
Hình 3.7. Tỷ lệ % dƣợc chất giải phóng từ viên nhân có tỷ lệ HPMC K4M- HPMC
K100LV khác nhau.................................................................................................................................... 64
Hình 3.8. Ảnh hƣởng của tá dƣợc độn tới khả năng giải phóng dƣợc chất....................... 65
Hình 3.9. Tỷ lệ % dƣợc chất giải phóng từ viên nhân glipizid GPKD có lƣợng tá
dƣợc dính khác nhau theo thời gian............................................................................................ 67
Hình 3.10. Đồ thị ảnh hƣởng của tá dƣợc trơn tới khả năng giải phóng dƣợc chất... 68
Hình 3.11. Đồ thị giải phóng dƣợc chất từ viên glipizid có lực dập viên khác nhau
theo thời gian................................................................................................................................................... 69
Hình 3.12. Ảnh hƣởng của các biến độc lập tới khả năng giải phóng dƣợc chất ........ 73
Hình 3.13. Tỷ lệ % glipizid giải phóng của 3 lô nghiên cứu và viên đối chiếu ............ 76
Hình 3.14. Tỷ lệ % glipizid giải phóng khi thay đổi tốc độ khuấy........................................... 78
Hình 3.15. Tỷ lệ % glipizid giải phóng từ viên bao chứa loại polyme khác nhau ...... 82
Hình 3.16. Tỷ lệ % glipizid giải phóng từ viên bao với loại tá dƣợc tạo kênh khác nhau .....83


Hình 3.17. Tỷ lệ (%) glipizid giải phóng theo thời gian từ viên bao màng có lƣợng
tá dƣợc tạo kênh khác nhau ............................................................................................................ 84
Hình 3.18. Tỷ lệ (%) glipizid giải phóng theo thời gian của các viên bao màng có
loại chất hóa dẻo khác nhau ........................................................................................................... 86

Hình 3.19. Tỷ lệ (%) glipizid giải phóng theo thời gian của các viên bao màng có
lƣợng chất hóa dẻo khác nhau

....................................................................................................

87

Hình 3.20. Hình ảnh SEM bề mặt màng bao CT20 trƣớc và sau khi thử hòa tan ....... 89
Hình 3.21. Tỷ lệ (%) glipizid giải phóng theo thời gian từ viên bao màng có độ dày
khác nhau ........................................................................................................................................................ 90
Hình 3.22. Tỷ lệ (%) glipizid giải phóng theo thời gian từ viên bao màng KSGP với
tốc độ khuấy khác nhau...................................................................................................................... 91
Hình 3.23. Đồ thị phần trăm giải phóng dƣợc chất của 3 lô ở quy mô 10 000 viên/lô
và viên đối chiếu trong môi trƣờng pH 6,8 ................................................................... 109
Hình 3.24. Sắc ký đồ huyết tƣơng trắng (a), huyết tƣơng có chứa chuẩn và chuẩn
nội (b) và huyết tƣơng sau khi chó uống thuốc 2,5 giờ (c) ............................. 117
Hình 3.25. Đồ thị biểu diễn mối tƣơng quan giữa tỷ lệ diện tích pic GLI/TOL với
nồng độ glipizid ..................................................................................................................................... 119
Hình 3.26. Đƣờng cong nồng độ thuốc trung bình theo thời gian của 6 chó sau khi
uống liều đơn thuốc thử và thuốc đối chiếu.................................................................. 125


1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Theo tổ chức y tế thế giới, bệnh tiểu đƣờng là bệnh rối loạn chuyển hóa
glucid, lipid, protid, gây tăng đƣờng huyết mạn tính do thiếu insulin tƣơng đối
hoặc tuyệt đối của tuyến tụy, dẫn đến biến chứng hiểm nghèo nhƣ bệnh tim mạch,
mù mắt, suy thận, v.v.. Theo báo cáo năm 2016 của tổ chức y tế thế giới số lƣợng
ngƣời lớn mắc bệnh tiểu đƣờng tăng gần bốn lần từ năm 1980 đến 2014, lên 422
triệu ngƣời trƣởng thành và đang tiếp tục gia tăng, đặc biệt ở các nƣớc đang phát

triển, nhƣ Ấn Độ và các nƣớc Đông Nam Á, trong đó có Việt Nam. Sự gia tăng
này chủ yếu là do sự gia tăng bệnh đái tháo đƣờng tuýp II và các yếu tố dẫn đến
tình trạng thừa cân và béo phì [1], [10], [120].
Glipizid là thuốc điều trị bệnh tiểu đƣờng tuýp II thuộc nhóm sulfunylure thế
hệ 2, có tác dụng kích thích tế bào beta đảo Langerhan tuyến tụy tăng sản xuất
insulin, do vậy thuốc chỉ có tác dụng trên bệnh nhân mà tụy vẫn còn khả năng bài
tiết ra insulin. Glipizid có nửa đời sinh học ngắn hơn so với các sulfunylure khác
nên giảm nguy cơ gây hạ đƣờng huyết trầm trọng. Tuy nhiên, glipizid ít tan, phải
dùng nhiều lần trong ngày do glipizid có thời gian bán thải rất ngắn (2- 4 giờ) và tác
dụng kéo dài chỉ vài giờ. Vì vậy, nhằm mục đích nâng cao hiệu quả điều trị, giảm số
lần dùng thuốc trong ngày và giảm tác dụng không mong muốn của thuốc, hƣớng
nghiên cứu bào chế các chế phẩm giải phóng kéo dài chứa glipizid là cần thiết.
Hiện nay, trên thế giới có một số chế phẩm chứa glipizid giải phóng kéo dài
đã đƣợc sử dụng trong điều trị có cấu trúc dạng bơm thẩm thấu nhƣ Glucotrol XL,
Glipizid XL, Ozidia... nhƣng đòi hỏi kỹ thuật bào chế phức tạp, nhiều giai đoạn và
thiết bị chuyên biệt nhƣ máy dập viên 2 lớp, máy khoan lazer.
Gần đây các nghiên cứu hƣớng tới cải tiến bào chế glipizid giải phóng kéo
dài có cấu trúc đơn giản hơn nhƣ cấu trúc thẩm thấu tự tạo vi lỗ xốp, cấu trúc dạng
cốt thân nƣớc hoặc cốt bao màng kiểm soát giải phóng nhƣ bao tan ở ruột (Glipizid
ER...), cốt bao màng tự tạo kênh khuếch tán... Hệ cấu trúc cốt có ƣu điểm là kỹ
thuật bào chế đơn giản nhƣng khó đạt đƣợc động học bậc 0 do trong quá trình giải
phóng dƣợc chất, diện tích bề mặt thay đổi, giai đoạn ban đầu giải phóng DC nhanh


2
do cơ chế ăn mòn (chủ yếu do lớp gel yếu mới hình thành). Đặc biệt các cốt chứa
dƣợc chất ít tan (nhƣ glipizid, hydrochlorothiazid, carbamazepin, nifedipin,..),
thƣờng sử dụng các polyme tạo cốt là các polyme thân nƣớc có độ nhớt thấp, dẫn
đến giải phóng dƣợc chất nhanh hơn ở giai đoạn đầu do quá trình ăn mòn mạnh hơn
và đồ thị hòa tan có sự biến động khá lớn (SD/variable) với sự thay đổi của tốc độ

khuấy, đặc biệt ở tốc độ khuấy cao (150 vòng/phút). Điều này có thể dẫn tới sự khác
nhau trong giải phóng dƣợc chất khi thử nghiệm in vivo ở 2 điều kiện đói và no
(fast/fed) do nhu động ruột khác nhau (nhu động tăng khi có thức ăn) [79], [94],
[117], [125].
Do vậy, nhằm kiểm soát tốc độ ăn mòn đặc biệt trong giai đoạn đầu tiên giải
phóng dƣợc chất và làm giảm sự biến động ở tốc độ khuấy cao (nhu động ruột tăng)
bằng cách kết hợp cấu trúc cốt thân nƣớc và bao màng kiểm soát giải phóng tự tạo
kênh khuếch tán, đề tài “Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén glipizid
giải phóng kéo dài” đƣợc thực hiện với các mục tiêu sau:
1. Bào chế được viên glipizid 10 mg giải phóng kéo dài dạng cốt kết hợp
màng bao kiểm soát giải phóng ở qui mô 10000 viên/lô tương đương độ hòa tan in
vitro với viên đối chiếu.
2. Bước đầu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và đánh giá độ ổn định của chế phẩm
nghiên cứu.
3. Đánh giá sinh khả dụng của viên nghiên cứu trên chó thực nghiệm và so
sánh với viên đối chiếu.


3

CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. THUỐC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
1.1.1. Khái niệm
Thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) là chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình
giải phóng và hấp thu dƣợc chất từ dạng thuốc, nhằm duy trì nồng độ dƣợc chất
trong máu ở vùng điều trị một thời gian dài, kéo dài thời gian tác dụng, giảm số lần
dùng thuốc, giảm tác dụng không mong muốn, tăng hiệu quả điều trị của thuốc [2].
Thuốc giải phóng kéo dài có thể có cấu trúc nhƣ hệ cốt (thân nƣớc, sơ nƣớc),
hệ màng bao, dạng bơm thẩm thấu…
1.1.2. Thuốc giải phóng kéo dài dạng cốt thân nƣớc

1.1.2.1. Cấu tạo
Trong các dạng thuốc GPKD, dạng cốt thân nƣớc đƣợc sử dụng khá phổ biến
dƣới dạng viên nén hoặc viên nang có chứa các hạt hoặc pellet có cấu trúc dạng cốt.
Trong đó, dƣợc chất đƣợc phối hợp với một hoặc vài polyme thân nƣớc có vai trò là
cốt mang thuốc. Sau khi uống, cốt sẽ đƣợc hòa tan từ từ trong đƣờng tiêu hóa để
kéo dài giải phóng dƣợc chất [2].
Khi bào chế cốt thân nƣớc, dƣợc chất đƣợc hòa tan hoặc phân tán trong
polyme tạo cốt. Polyme tạo cốt là các polyme có phân tử lƣợng lớn, trƣơng nở và
hòa tan chậm trong nƣớc nhƣ natri alginat, gôm xanthan, Carbopol và các dẫn chất
của cellulose nhƣ MC, CMC, HPC, HPMC, NaCMC... [2]. Ngoài ra, cũng giống
nhƣ viên nén và viên nang, trong thành phần hệ cốt thân nƣớc GPKD có thể có tá
dƣợc độn, tá dƣợc dính, tá dƣợc trơn... Hệ cốt thân nƣớc GPKD có thể đƣợc bào chế
bằng các phƣơng pháp nhƣ dập thẳng, tạo hạt ƣớt hoặc tạo hạt bằng phƣơng pháp
đùn nóng chảy [35], [87].
1.1.2.2. Cơ chế giải phóng thuốc từ hệ cốt thân nước
Cơ chế giải phóng thuốc từ cốt thân nƣớc đã đƣợc nghiên cứu rộng rãi [21],
[108], phụ thuộc vào tá dƣợc tạo cốt và dƣợc chất. Các dƣợc chất dễ tan có thể đƣợc
giải phóng từ hệ cốt bởi cơ chế khuếch tán và cơ chế ăn mòn, nhƣng với dƣợc chất
ít tan, ăn mòn là cơ chế giải phóng chủ yếu ở giai đoạn ban đầu.


4
Trong quá trình giải phóng dƣợc chất, diện tích bề mặt tiếp xúc của hệ với
môi trƣờng hòa tan và độ dày lớp khuếch tán luôn luôn thay đổi, do vậy hệ cốt khó
đạt đƣợc sự giải phóng theo động học bậc 0. Sự giải phóng thuốc từ cốt thân nƣớc
phụ thuộc vào thành phần hệ cốt nhƣ bản chất polyme, tỷ lệ dƣợc chất- tá dƣợc và
phụ thuộc nhiều vào yếu tố ngoại môi nhƣ pH, nhu động ruột, hệ enzym trong
đƣờng tiêu hóa, nhƣng ít bị ảnh hƣởng bởi lực nén [2].
Ở các hệ cốt chứa dược chất rất ít tan (độ tan <0,01 mg/ml), dƣợc chất hòa
tan và khuếch tán chậm qua lớp gel trên bề mặt cốt. Do đó, ban đầu cốt giải phóng

thuốc chủ yếu qua sự ăn mòn bề mặt gel hydrat hóa. Vì vậy, để giải phóng hằng
định trong đƣờng tiêu hóa, cần phải kiểm soát sự ăn mòn cốt. Các polyme có độ
nhớt thấp thƣờng đƣợc sử dụng để cốt có tốc độ ăn mòn phù hợp (ví dụ nhƣ
METHOCEL K100LV CR và E50LV) [108].
Trường hợp các dược chất dễ tan có thể hòa tan trong lớp gel thậm chí chỉ với
một lƣợng nƣớc nhỏ. Do đó sự toàn vẹn của lớp gel trên bề mặt phải đƣợc duy trì để
kiểm soát giải phóng dƣợc chất từ hệ cốt. Có thể tạo thành lớp gel bền vững bằng
cách sử dụng các polyme có độ nhớt cao hoặc hỗn hợp các polyme với độ nhớt khác
nhau để có độ bền gel và sự khuếch tán cần thiết [108].
1.1.2.3 .Một số polyme thường dùng trong hệ cốt thân nước giải phóng kéo dài
* Hydroxypropyl methylcellulose (HPMC)
HPMC khối lƣợng phân tử cao đƣợc sử dụng với vai trò tá dƣợc KSGP trong
các hệ cốt thân nƣớc, do có đặc tính hóa lý phù hợp và an toàn, ổn định, sẵn có.
HPMC chịu nén tốt và có thể kết hợp với số lƣợng lớn dƣợc chất trong cốt và cho
đồ thị giải phóng tái lặp cao. HPMC là một polyme không ion hóa, giải phóng dƣợc
chất độc lập với pH và có thể bào chế bằng phƣơng pháp dập thẳng và tạo hạt [108].
HPMC tan và trƣơng nở trong nƣớc tạo thành dung dịch keo, nhớt; không tan trong
cloroform, ethanol 95% và ether. HPMC đƣợc sử dụng trong các dạng thuốc uống
và bôi tại chỗ. Với dạng thuốc GPKD, HPMC khối lƣợng phân tử cao đƣợc dùng
với tỷ lệ 10- 80% kl/kl [8], [62], [84].
HPMC là hỗn hợp của ether alkyl hydroxyalkyl cellulose gồm các nhóm thế
methoxyl và hydroxypropyl, nên loại và tỷ lệ các nhóm thế ảnh hƣởng tới tính chất


5
lý hóa nhƣ tốc độ và mức độ hydrat hóa, hoạt động bề mặt, sự phân hủy sinh học và
tính dẻo cơ lý. Dung dịch HPMC trong nƣớc ổn định trong khoảng pH rộng từ 3-11
và không bị enzym phân hủy. Loại HPMC A, E, F, K có các nhóm thế
hydroxypropyl và methoxyl khác nhau [62], [80]. Các loại HPMC đƣợc sử dụng
cho cốt GPKD nhƣ HPMC E50LV, K100LV CR, K4M CR, K15M CR, K100M

CR, E4M CR, và E10M CR... Trong đó, HPMC E và K đƣợc sử dụng rộng rãi nhất.
Ở 20oC, độ nhớt của dung dịch HPMC 2% trong nƣớc từ 50 - 100,000 cps. HPMC
có nhiệt độ chuyển kính trong khoảng từ 160oC đến 180oC tùy thuộc vào khối lƣợng
phân tử và hóa tính. HPMC không hóa dẻo bởi nhiệt, nên không sử dụng trong đùn
nóng chảy hoặc ép phun [47], [91], [107].
Phụ thuộc vào yêu cầu giải phóng và dƣợc chất, tỷ lệ HPMC đƣợc sử dụng từ
10- 80% tổng khối lƣợng công thức. Sử dụng tỷ lệ ≥ 30% HPMC (kl/kl) giúp kiểm
soát giải phóng dƣợc chất tốt hơn, ổn định và không bị thay đổi với các biến đổi nhỏ
trong nguyên liệu hoặc quy trình bào chế [45], [69], [106], [109].
Tốc độ giải phóng dƣợc chất từ cốt phụ thuộc vào nhiều yếu tố nhƣ: loại và
lƣợng polyme, độ tan của dƣợc chất và hàm lƣợng, tỷ lệ polyme- dƣợc chất, loại và
lƣợng tá dƣợc độn, tỷ lệ polyme: tá dƣợc độn, kích thƣớc tiểu phân của dƣợc chất
và polyme, hình dạng và độ xốp của cốt [52], [53], [81], [102], [107].
* Hydroxypropyl cellulose
Hydroxypropyl cellulose (HPC) không ion hóa là ether của cellulose với nhóm
thế poly (hydroxy propyl). Có nhiều loại HPC với độ nhớt dung dịch khác nhau có
khối lƣợng phân tử từ 80 000 đến 1 150 000 [61]. HPC tan trong 1/2 nƣớc, 1/2
methanol, 1/2,5 ethanol và không tan trong hydrocarbon mạch thẳng, hydrocarbon
thơm, glycerin, dầu. Để kéo dài giải phóng dƣợc chất, HPC đƣợc dùng với tỷ lệ 1535% (kl/kl) [8]. Có thể kết hợp HPC với các dẫn chất cellulose nhằm làm tăng đặc
tính của hạt ƣớt, dập viên và KSGP tốt hơn. HPC hóa dẻo bởi nhiệt và có thể sử
dụng trong đùn nóng chảy. HPC không đƣợc dùng rộng rãi vì trƣơng nở kém và
nhạy cảm với ion trong môi trƣờng hòa tan [68], [118].


6
* Hydroxyethyl cellulose (HEC)
HEC là dẫn chất ether của cellulose với nhóm thế poly (hydroxyethyl) không
ion hóa, có lƣợng nhóm thế và độ nhớt khác nhau. HEC có độ nhớt cao đƣợc sử
dụng với tỷ lệ từ 15- 40% trong các công thức GPKD. So với cốt HPC, cốt HEC
trƣơng nở tốt hơn, có tốc độ ăn mòn cao hơn và t50% ngắn hơn [108]. HEC đƣợc

dùng rộng rãi trong dƣợc phẩm, nhƣng không đƣợc dùng trong thực phẩm chức
năng ở Mỹ và Châu Âu do có dƣ lƣợng ethylen glycol cao [51].
* Natri carboxymethyl cellulose (NaCMC)
NaCMC là polyme anionic tan trong nƣớc có độ nhớt khác nhau do lƣợng
nhóm thế khác nhau [30]. NaCMC dễ phân tán trong nƣớc, tạo thành dung dịch keo,
trong suốt, nhƣng không tan trong aceton, ethanol, ether, toluen. Dung dịch trong
nƣớc ổn định ở pH 2,0- 10,0 [8]. Do NaCMC có tính ion hóa, cơ chế giải phóng
thuốc phụ thuộc pH môi trƣờng. Để bào chế cốt thân nƣớc GPKD, có thể kết hợp
NaCMC với HPMC [29], [30], [49]. Với các dƣợc chất dễ tan trong nƣớc có thể bị
ảnh hƣởng phức tạp. Ngƣợc lại, với các dƣợc chất ít tan chủ yếu đƣợc giải phóng do
ăn mòn thì các cốt chứa hỗn hợp HPMC và Na CMC cho đồ thị giải phóng theo
động học bậc 0 [29], [108].
* Natri alginat
Natri alginat là muối natri của acid alginic đƣợc dùng trong nhiều công thức
thuốc uống và thuốc GPKD. Natri alginat tan chậm trong nƣớc tạo thành dung dịch
keo, nhớt, không tan trong ethanol (trên 30%), ether, cloroform và dung môi hữu cơ
khác. Dung dịch trong nƣớc ổn định ở pH 4- 10 [8]. Trong viên nén cốt chứa natri
alginat, các đặc tính của hàng rào khuếch tán và giải phóng thuốc phụ thuộc pH.
Các cốt chứa natri alginat dễ bị nứt vỡ ở pH < 3, dẫn tới giải phóng “ồ ạt” (burst
release) trong môi trƣờng dạ dày [33], [90]. Điều này làm hạn chế sử dụng các cốt
natri alginat do nguy cơ bùng liều. Để giải phóng dƣợc chất độc lập với pH có thể
phối hợp Natri alginat với HPMC [108]. Một nghiên cứu đã tối ƣu tỷ lệ natri alginat
với HPMC cho công thức viên nén GPKD chứa nicardipin HCl và cefpodoxim
proxetil [57, 98].


7
* Gôm xanthan
Gôm xanthan là polysaccharid có khối lƣợng phân tử cao (khoảng 2.106), tan
trong nƣớc, không tan trong ethanol và ether. Gôm xanthan ổn định trong khoảng

pH 3- 12 [8]. Do có khối lƣợng phân tử cao khoảng 106 Da, gôm xanthan có độ nhớt
và độ bền gel cao. Nhiều nghiên cứu đã sử dụng gôm xanthan là một chất mang
trong cốt giải phóng kéo dài [43], [46], [59], [89].
* Polyethylen oxyd (PEO)
PEO là polyme thân nƣớc có khối lƣợng phân tử từ 100,000 - 7,000,000 Da [77].
Độ ổn định của dạng bào chế chứa PEO có thể bị ảnh hƣởng bởi các loại tá dƣợc kết
hợp. Khi đánh giá độ ổn định của viên cốt GPKD chứa theophylin với các tá dƣợc
độn, L’Hote-Gaston cho rằng các cốt có chứa đƣờng dễ tan (nhƣ lactose, manitol)
làm tăng tốc độ giải phóng thuốc sau 3 tháng khi thử độ ổn định cấp tốc [64]. Có thể
dùng PEO trong phƣơng pháp dập thẳng hoặc qua tạo hạt [25]. PEO bị hydrat hóa
và trƣơng nở nhanh khi tiếp xúc với nƣớc và giải phóng thuốc theo cơ chế khuếch
tán, ăn mòn hoặc kết hợp cả hai [108], [116]. Tính chất lý hóa của dƣợc chất, đặc
biệt là độ tan, có thể ảnh hƣởng tới sự hydrat hóa, trƣơng nở, tính chất của gel PEO
và làm thuận lợi hoặc cản trở dung môi thấm vào trong viên [70].
1.1.2.4. Phương pháp bào chế viên nén dạng cốt thân nước giải phóng kéo dài
Viên nén dạng cốt thân nƣớc có thể đƣợc bào chế bằng phƣơng pháp dập
thẳng, tạo hạt ƣớt, tạo hạt khô hoặc tạo hạt đùn nóng chảy [12], [66], [84], [108].
Trong phương pháp tạo hạt ướt, các HPMC thƣờng có khả năng chịu nén tốt,
tạo thành các viên nén có độ bền cơ học cao. Loại HPMC khối lƣợng phân tử cao có
độ trơn chảy thấp hơn, yêu cầu lực dập cao hơn. Trong các cốt chứa HPMC có thể
không cần dùng tá dƣợc dính, vì polyme này có đặc tính dính tốt. Khi sử dụng tỷ lệ
tá dƣợc dính cao có thể ảnh hƣởng bất lợi đến khả năng chịu nén. Đặc biệt, khi dùng
nƣớc là dung môi tạo hạt, sự hấp thụ nƣớc gây ra hiện tƣợng hydrat hóa bề mặt
HPMC, làm trƣơng nở và hình thành rào cản chống lại sự thấm của nƣớc. Vì vậy,
chỉ nên dùng lƣợng nƣớc tối thiểu để tạo hạt. Sử dụng dung môi ethanol pha tá dƣợc
dính thấm tốt hơn và làm giảm sự hydrat hóa [108].


8
Có thể sử dụng phƣơng pháp tạo hạt hoặc đùn nóng chảy để bào chế hệ cốt

GPKD, đặc biệt khi sử dụng PEO và HPC [31], [71], [95], [97].
Các kỹ thuật dập thẳng hay tạo hạt ƣớt thƣờng không ảnh hƣởng đến giải
phóng dƣợc chất từ các hạt khi viên chứa một lƣợng polyme tối ƣu [44]. Roth và
cộng sự đã so sánh phƣơng pháp tạo hạt đùn nóng chảy cốt verapamil HCl chứa
HPC với cốt đƣợc bào chế bằng phƣơng pháp tạo hạt ƣớt nhằm đánh giá xu hƣớng
ảnh hƣởng và sự bùng liều khi có mặt ethanol [97]. Viên sử dụng PEO tạo hạt đùn
nóng chảy không xảy ra sự bùng liều nhƣ viên bào chế bằng xát hạt ƣớt [119].
Các thuộc tính cơ lý của cốt thân nƣớc có thể bị ảnh hƣởng bởi phƣơng pháp
bào chế. So với tạo hạt sử dụng dung môi nƣớc hoặc hạt dập thẳng, tạo hạt nóng
chảy và tạo hạt sử dụng dung môi ethanol thƣờng cho các hạt chịu nén tốt hơn. Sự
khác nhau về độ chắc của hạt có thể đƣợc thể hiện qua độ xốp của hạt. Tuy nhiên,
đối với các viên nén đạt độ cứng và chứa lƣợng polyme tối ƣu, độ bền cơ học có thể
ít ảnh hƣởng tới giải phóng thuốc. Tốc độ dập viên có thể ảnh hƣởng đến độ cứng
của viên nén [108].
1.1.2.5. Một số cải tiến áp dụng để kiểm soát giải phóng dược chất từ hệ cốt
Nhƣ đã trình bày ở trên, hệ cốt thân nƣớc khó đạt đƣợc giải phóng theo động
học bậc 0. Ngoài ra, quá trình giải phóng thuốc từ cốt thân nƣớc còn phụ thuộc vào
nhiều yếu tố khác nhƣ bản chất polyme, tỷ lệ dƣợc chất- tá dƣợc, pH, hệ enzym
trong đƣờng tiêu hóa. Do vậy, để đạt đƣợc giải phóng theo động học bậc 0, bên
cạnh việc kết hợp các polyme có độ nhớt khác nhau, các hƣớng nghiên cứu cải tiến
dạng bào chế cốt thân nƣớc bằng cách hƣớng tới kiểm soát làm giảm bề mặt tiếp
xúc và kiểm soát độ dày lớp khuếch tán nhƣ công nghệ Geomatrix®[27], [28], Công
nghệ RingCap [121], [122], Công nghệ nhân trong cốc (Core-in-cup technology)
[76], Cốt Dome (Dome Matrix®) [24], Hệ đa cốt MMX (Multi Matrix System), Hệ
TIMERx® [103].
- Công nghệ Geomatrix®: đƣợc thiết kế dƣới dạng viên nén nhiều lớp gồm viên
nhân dạng cốt thân nƣớc chứa dƣợc chất và một hoặc hai lớp hàng rào (barrier)
(màng phim hoặc bao dập) ở trên một hoặc cả hai bề mặt của viên nhân. Sự có mặt
của lớp hàng rào kiểm soát này làm thay đổi tốc độ hydrat hóa, trƣơng nở của viên

9
nhân và làm giảm diện tích bề mặt giải phóng thuốc [26]. Dẫn tới làm thay đổi mô
hình của đồ thị hòa tan thuốc: làm giảm tốc độ giải phóng từ viên và thay đổi mô
hình giải phóng dƣợc chất lệ thuộc thời gian sang mô hình giải phóng dƣợc chất
hằng định liên tục [27], [28]. Một số chế phẩm sử dụng công nghệ Geomatrix® nhƣ
Xatral® (Sanofi synthelabo) [23].

Hình 1.1. Cấu trúc hệ Geomatrix® [28], [26]
- Công nghệ RingCap (RingCap technology)
Các vòng/đai không tan bao quanh viên nén dạng cốt có hình viên nang trong
kỹ thuật RingCap. Các đai này làm giảm diện tích bề mặt tiếp xúc của viên nén với
môi trƣờng hòa tan và do đó hạn chế sự trƣơng nở của cốt và sự khuếch tán thuốc.
Số lƣợng và độ dày của các đai/vòng có thể thay đổi giải phóng thuốc [121], [122].

Hình 1.2: Sơ đồ biểu diễn công nghệ RingCap [121], [122]
(Trong đó: 1, 12, 30, 32, 34, 50, 52, 56 là cốt chứa dƣợc chất; 20, 22, 24, 60, 62,
64, 66 là đai/ vòng).


10
-

Công nghệ nhân trong cốc (Core-in-cup technology)
Mục tiêu của hệ là làm giảm diện tích bề mặt giải phóng từ một mặt của viên

nén cốt, để thu đƣợc động học giải phóng bậc 0. Trong đó, viên nhân gồm một cốt
thân nƣớc HPMC và cốc trơ gồm sáp Carnauba trong ethyl cellulose (EC).
Cốc trơ của sáp carnauba trong EC

Viên nhân chứa HPMC và dược chất

Hình 1.3. Sơ đồ biểu diễn nhân trong cốc [121], [122]
- Cốt Dome (Dome Matrix®)
Mục tiêu của phƣơng pháp này là nhằm đạt đƣợc sự linh hoạt trong việc phân
liều, động học giải phóng và phối hợp thuốc bằng sự lắp ráp của các mô đun. Thiết kế
“chụp và bấm vào” (snap and click) cho phép lồng các module vào nhau để sử dụng.

Hình 1.4. Sự lắp ráp các modul của hệ cốt Dome [24]
- Hệ đa cốt (Multi Matrix System -MMX)
Công nghệ MMX nhằm đƣa mesalamin đến đại tràng. Dƣợc chất trong các
cốt thân nƣớc hoặc sơ nƣớc đƣợc bao tan ở ruột, sau khi hòa tan vỏ bao, dƣợc chất
đƣợc giải phóng thông qua khuếch tán từ lõi cốt ăn mòn [56].
- Hệ TIMERx®
Công nghệ TIMERx® dựa trên sự kết hợp các polyme khác nhau. Hỗn hợp
của gôm xanthan và gôm hạt bồ kết hiệp đồng tạo thành gel. Đồ thị giải phóng kiểu
nhiều pha hoặc bậc một, bậc 0 có thể đạt đƣợc thông qua tỷ lệ của các polysaccharid


11
và các cation hóa trị 2 nhƣ Ca2+ (Kích thích liên kết chéo ion của các chuỗi
saccarid) hoặc đƣờng (Chất điều chỉnh sự hình thành gel). Sản phẩm sử dụng công
nghệ TIMERx® nhƣ Procardia®XL (Pfizer) và Cystin®CR (Leiras OY) [103].
1.1.3. Thuốc giải phóng kéo dài hệ màng bao kiểm soát giải phóng
Theo cấu tạo và cơ chế giải phóng, thuốc giải phóng kéo dài hệ màng bao
kiểm soát giải phóng bao gồm hệ màng bao khuếch tán, hệ màng bao hòa tan, hệ
màng bao thẩm thấu. Nói chung, về cấu tạo hệ màng bao kiểm soát giải phóng gồm
một viên nhân có thể đƣợc bao bởi một màng bao polyme không tan trong dịch tiêu
hóa (màng bao khuếch tán) hoặc bởi một màng bao hòa tan chậm hoặc ăn mòn dần
trong đƣờng tiêu hóa (hệ màng bao hòa tan) hoặc đƣợc bao một màng bán thấm có

miệng giải phóng dƣợc chất (hệ thẩm thấu). Về cơ chế giải phóng, dƣợc chất có thể
đƣợc khuếch tán hoặc hòa tan từ trong viên ra ngoài qua màng bao kiểm soát giải
phóng thông qua các kênh nhƣ lỗ khoan laze trên màng hoặc lỗ xốp hình thành
trong quá trình hòa tan (hệ màng bao khuếch tán, hệ màng bao thẩm thấu) hoặc sau
khi màng bao đã hòa tan (màng bao hòa tan) [2].
Nhằm kiểm soát giải phóng, màng bao bán thấm tự tạo kênh khuếch tán có cấu
tạo gồm các polyme không tan nhƣ CA, EC, Eudragit RL, Eudragit RS,… nhƣng
không khoan lỗ mà sử dụng các tác nhân tạo kênh giải phóng. Hệ sử dụng các tác
nhân tạo kênh trên màng bằng cách kết hợp một hoặc nhiều muối tan trong nƣớc,
đƣờng hoặc polyme có khả năng tan trong nƣớc vào dịch bao hoặc thêm một dung
môi không hòa tan để tạo sự phân cách pha trong dịch bao màng [20], [86], [99].
Dạng cốt chứa dƣợc chất dễ tan có thể khó đạt đƣợc yêu cầu giải phóng trong
khoảng thời gian dài. Thƣờng có hơn 80% dƣợc chất đƣợc giải phóng trƣớc 8 giờ,
gây khó khăn cho việc bào chế dạng “ngày dùng 1 lần”. Để giải quyết vấn đề này,
dạng cốt thân nƣớc có thể đƣợc bao màng phim với các polyme acrylic không tan
hoặc cellulose. Trong trƣờng hợp này, màng bao phim đóng vai trò nhƣ là hàng rào
vật lý ngăn cản sự trƣơng nở của viên nhân dạng cốt, làm giảm dung tích khuếch tán
và làm chậm động học hòa tan. Sự kiểm soát quá trình trƣơng nở của cốt phụ thuộc
vào thành phần màng phim và có thể hoặc tạo thành hệ màng bao hoặc sẽ vỡ hoặc
bị vỡ ở xung quanh viên nén nếu màng phim không đủ linh hoạt và đàn hồi [76].


12
Bettini và cộng sự đã bao một phần cốt HPMC chứa buflomedil pyridoxalphosphat
bằng màng phim không thấm nƣớc và thấy rằng sự có mặt của màng bao đã thay đổi
động học trƣơng nở của dạng cốt và làm giảm sự ăn mòn cốt [18].
Dias và cộng sự đã sử dụng màng bao EC (Surelease 4% klg/klg) để khắc
phục sự giải phóng bùng nổ ban đầu (burst release) từ hệ cốt HPMC có chứa
venlafaxin HCl. Đây là một đặc tính thƣờng thấy với các dƣợc chất rất dễ tan trong
nƣớc. Tác giả đã quan sát thấy trong 90 phút thử hòa tan, sự giãn nở của cốt làm

cho màng phim vỡ/tách ra dọc theo cạnh viền viên nén. Điều này xảy ra liên tục với
mọi viên thuốc đƣợc thử nghiệm, kết quả là đồ thị giải phóng thuốc đƣợc lặp lại. Có
thể giả định rằng, trong giai đoạn đầu của sự hydrat hóa hệ cốt, sự trƣơng nở và nội
lực tạo ra bởi polyme HPMC là yếu và thuốc giải phóng đƣợc kiểm soát bởi sự
khuếch tán qua màng EC. Sau đó, khi lƣợng chất lỏng hòa tan đã xâm nhập nhiều
hơn vào trong viên cốt, nội lực tăng lên đủ để phá vỡ màng bao [40], [113].
Trƣờng hợp khác, hệ cốt HPMC đƣợc bao bởi một polyme không tan làm cho
đồ thị giải phóng dƣợc chất quá chậm và không hoàn toàn. Để khắc phục điều này
có thể cho thêm tá dƣợc tạo kênh khuếch tán vào công thức màng bao phim [15,
16]. Dias đã bao màng cho hệ cốt HPMC tăng 4% khối lƣợng bằng hỗn dịch EC có
chứa tá dƣợc tạo kênh 0-20% klg/klg HPMC K100LV độ nhớt thấp. Dias đã thấy
tốc độ giải phóng dƣợc chất tăng đáng kể khi tăng lƣợng tá dƣợc tạo kênh [39].
Trong một số trƣờng hợp nhất định, trƣớc khi bắt đầu phóng thích thuốc kéo
dài, thời gian tiềm tàng có thể giúp đạt đƣợc trị liệu theo nhịp, để đƣa thuốc tới đích
nhƣ ruột non hoặc đại tràng, hoặc để làm tăng sự hấp thu toàn thân của thuốc kém
hòa tan trong đoạn trên của đƣờng tiêu hóa [13], [104].
Dias đã bao hệ cốt HPMC với hỗn dịch EC trong nƣớc từ 2-8% khối lƣợng đã
tạo ra đƣợc thời gian trễ từ 1-5 giờ và làm giảm tốc độ giải phóng dƣợc chất.
Phƣơng pháp khác sử dụng kết hợp màng bao giải phóng trì hoãn và kéo dài để đạt
đƣợc giải phóng dƣợc chất gần nhƣ bậc 0 tiếp theo sau giai đoạn trễ [54].