Nghiên cứu viên nén glipizid giải phóng kéo dài sử dụng cốt thân nước HPMC

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
============




TRẦN VĂN ĐƯỢC


NGHIÊN CỨU VIÊN NÉN GLIPIZID
GIẢI PHÓNG KÉO DÀI SỬ DỤNG CỐT
THÂN NƯỚC HPMC

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ







HÀ NỘI - 2013



BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
============

TRẦN VĂN ĐƯỢC


NGHIÊN CỨU VIÊN NÉN GLIPIZID
GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
SỬ DỤNG CỐT THÂN NƯỚC HPMC

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
ThS. Nguyễn Duy Thư
DS.Trần Ngọc Bảo
Nơi thực hiện:
Bộ môn Công nghiệp dược
Viện Công nghệ dược phẩm quốc gia





HÀ NỘI - 2013



LỜI CẢM ƠN

Tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn chân thành sâu sắc tới:

Ths. Nguyễn Duy Thư
DS. Trần Ngọc Bảo
Những người thầy đã tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi hoàn thành khoá luận
này trong suốt thời gian qua.
Tôi chân thành cảm ơn :
TS. Nguyễn Ngọc Chiến
ThS. Nguyễn Hạnh Thuỷ
Đã luôn bên cạnh hướng dẫn, giúp đỡ tận tình và động viên tinh thần tôi trên
con đường học tập và nghiên cứu khoa học.
Tôi cũng xin tỏ lòng cảm lòng cảm ơn toàn thể các thầy cô, anh chị kỹ thuật
viên tại Bộ môn Công Nghiệp Dược, các thầy cô, anh chị tại Phòng thí nghiệm
trung tâm - Trường Đại học Dược Hà Nội đã luôn giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi
cho tôi trong quá trình học tập, thực nghiệm và nghiên cứu để hoàn thành khoá luận
này.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, các thầy cô trong
trường và tất cả bạn bè đã luôn động viên giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập.
Hà Nội, ngày 19 tháng 5 năm 2013
Sinh viên
Trần Văn Được


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 2
1.1. Glipizid 2
1.1.1. Công thức cấu tạo
2
1.1.2. Tính chất lý hóa
2
1.1.3. Dược động học

2
1.1.4. Chỉ định, cách dùng và liều dùng
3
1.1.5. Quá liều và xử trí
3
1.1.6. Phương pháp định lượng
3
1.1.7. Một số chế phẩm glipizid trên thị trường
4
1.2. Thuốc tác dụng kéo dài 4
1.2.1. Khái niệm:
4
1.2.2. Phân loại thuốc tác dụng kéo dài
5
1.2.3. Ưu nhược điểm của thuốc giải phóng kéo dài
5
1.2.4. Các hệ giải phóng kéo dài
6
1.2.5. Đánh giá chất lượng thuốc tác dụng kéo dài
9
1.3. Tối ưu hoá 10
1.3.1. Khái niệm:
10
1.3.2. Biến đầu vào và biến đầu ra:
11
1.3.3. Thiết kế thí nghiệm
11
1.3.4. Trình tự tiến hành thiết kế thí nghiệm và tối ưu hoá
11
1.4. Một số nghiên cứu về glipizid 12

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14
2.1. Nguyên liệu, thiết bị 14
2.1.1.

Nguyên liệu
14
2.1.2.

Thiết bị
14

2.2. Nội dung nghiên cứu 15
2.3. Phương pháp nghiên cứu 15
2.3.1.

Thẩm định phương pháp định lượng áp dụng cho thử hoà tan viên
15
2.3.2.

Phương pháp bào chế viên nén glipizid 10mg giải phóng kéo dài cốt
thân nước.
17
2.3.3.

Phương pháp đánh giá một số tiêu chuẩn viên nén glipizid
18
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 22
3.1. Thẩm định phương pháp định lượng 22
3.1.1.

Tính đặc hiệu
22
3.1.2.

Độ chính xác
22
3.1.3.

Độ đúng
23
3.1.4.

Độ tuyến tính
23
3.2. Khảo sát công thức viên 24
3.2.1.

Khảo sát khả năng giải phóng dược chất glipizid từ viên chuẩn
Glipizide XL trong môi trường đệm phosphat
24
3.2.2.

Khảo sát ảnh hưởng của tá dược dính tới khả năng giải phóng dược
chất
25
3.2.3.Khảo sát ảnh hưởng của tá dược độn tới khả năng giải phóng dược
chất
27
3.2.4.

Khảo sát ảnh hưởng của tá dược trơn tới khả năng giải phóng dược
chất
29
3.3. Thiết kế nghiên cứu và tối ưu hoá công thức viên nén glipizid giải phóng
kéo dài 30
3.3.1.

Lựa chọn biến công thức và thiết kế thí nghiệm
30
3.3.2.

Phân tích bảng tính quy luật của thí nghiệm
32
3.3.3. Lựa chọn công thức tối ưu
36
3.3.4. Đánh giá công thức tối ưu
36

3.3.5. Đề xuất tiêu chuẩn viên…………………………………….………39
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 40



DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT


CMC Carboxymethyl cellulose
CT Công thức
DCP Dicalci phosphat
EC Ethyl cellulose

EtOH Ethanol
GPKD Giải phóng kéo dài
HPMC Hydroxypropyl methyl cellulose
MC Methyl cellulose
Na CMC Natri carboxymethyl cellulose
PEG Polyethylen glycol
PVP Polyvinylpyrolidon
SKD Sinh khả dụng
PVC Polyvinyl clorid











DANH MỤC CÁC BẢNG
Tên bảng Trang

Bảng 1.1: Các chế phẩm của glipizid trên thị trường 4

Bảng 1.2: Phân loại các hệ giải phóng kéo dài 6

Bảng 1.3: Giới hạn hoà tan của ba lần thử 9

Bảng 2.1: Nguyên liệu, tá dược dùng trong bào chế viên nén glipizid GPKD 14

Bảng 3.1: Độ chính xác của phương pháp định lượng glipizid 22

Bảng 3.2: Độ đúng của phương pháp định lượng 23

Bảng 3.3: % giải phóng dược chất từ viên Glipizide XL 24

Bảng 3.4: Công thức viên nén glipizid GPKD có tỷ lệ tá dược dính 26

Bảng 3.5: % giải phóng dược chất từ viên nén glipizid GPKD có tỷ lệ tá

dược dính 5; 10; 15%
26

Bảng 3.6: Thành phần công thức có loại, tỷ lệ tá dược độn khác nhau 28

Bảng 3.7: Thành phần công thức khi thay đổi tỷ lệ tá dược trơn 29

Bảng 3.8: Biến độc lập và các khoảng biến thiên 31

Bảng 3.9: Thiết kế thí nghiệm và kết quả biến phụ thuộc 32

Bảng 3.10: Giá trị R
2
32

Bảng 3.11: Công thức tối ưu 36

Bảng 3.12: Thành phần công thức tối ưu 36

Bảng 3.13: Hàm ẩm các lô tối ưu 37

Bảng 3.14: Độ đồng đều khối lượng viên 38

Bảng 3.15: % giải phóng glipizid từ các lô và viên đối chiếu theo thời gian 38

Bảng 3.16: Đề xuất tiêu chuẩn hạt và viên nén glipizid GPKD 39

Bảng 3.17: Đề xuất tiêu chuẩn độ hoà tan dược chất theo thời gian viên nén
glipizid GPKD
39






DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ SƠ ĐỒ
Tên hình Trang

Hình 1.1: Đồ thị nồng độ dược chất trong máu của các dạng thuốc 4

Hình 2.1: Các giai đoạn bào chế viên nén glipizid 10mg GPKD 18

Hình 3.1: Đỉnh hấp thụ cực đại của glipizid trong đệm phosphat pH 6,8

22

Hình 3.2: Mối tương quan giữa nồng độ dung dịch glipizid và mật độ
quang

24

Hình 3.3: Đồ thị % giải phóng dược chất từ Glipizide XL 25

Hình 3.4: Đồ thị giải phóng dược chất từ viên nén glipizid GPKD với tỷ lệ
tá dược dính khác nhau theo thời gian
27

Hình 3.5: Ảnh hưởng của tá dược độn tới khả năng giải phóng dược chất 28

Hình 3.6: Đồ thị ảnh hưởng của tá dược trơn tới khả năng giải phóng dược
chất
30

Hình 3.7: Ảnh hưởng của tỉ lệ HPMC K4M : HPMC K100LV và tỉ lệ
Avicel : lactose tới khả năng giải phóng dược chất
34

Hình 3.8: Ảnh hưởng của tỉ lệ Avicel : lactose và tỉ lệ PVP tới khả năng
giải phóng dược chất
35

Hình 3.9: Ảnh hưởng của tỉ lệ HPMC K4M : HPMC K100LV và nồng độ
PVP tới khả năng giải phóng dược chất
36

Hình 3.10: Đồ thị % giải phóng glipizid theo thời gian của 3 lô tối ưu
39

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Năm 1985, đái tháo đường được Tổ chức Y tế thế giới định nghĩa như là một
tình trạng tăng đường huyết mạn tính, đôi khi kèm theo các triệu chứng khát nhiều,
đái nhiều, sút cân và đờ đẫn, có thể dẫn tới hôn mê và tử vong nếu không được điều
trị. Đái tháo đường gây ra nhưng biến chứng cực kỳ nguy hiểm như nhồi máu cơ
tim, đục thuỷ tinh thể, hoại thư, suy thận, nhiễm toan máu, hôn mê…. [5], [7], [10].
Người mắc bệnh đái tháo đường phải dùng thuốc cả đời và tuân thủ nghiêm
ngặt phác đồ điều trị. Các biện pháp điều trị là dùng thuốc tiêm insulin, dùng các
thuốc dạng uống có cơ chế kiểm soát đường huyết và phối hợp với điều chỉnh lối
sống, sinh hoạt hợp lý đặc biệt là chế độ ăn uống và vận động [2], [5], [7].
Glipizid là sulfonylure dùng đường uống, có tác dụng làm giảm glucose
huyết tới mức bình thường ở người đái tháo đường không phụ thuộc insulin thông
qua cơ chế là kích thích tiết insulin từ tế bào beta của tuyến tuỵ, thuốc làm tăng tác
dụng của insulin ở tế bào đích ngoại biên [5].
Tính theo trọng lượng glipizid là một trong các thuốc có tác dụng mạnh nhất
của nhóm sufonylure, có nửa đời ngắn hơn so với các sufonylure khác nên giảm
nguy cơ gây hạ đường huyết trầm trọng. Hiện nay, glipizid đang được sử dụng rộng
rãi trên thế giới cũng như tại Việt Nam dưới nhiều dạng bào chế. Trong đó dạng bào
chế giải phóng kéo dài có nhiều ưu điểm là tăng khả năng kiểm soát đường huyết,
giảm tác dụng không mong muốn, thuận tiện trong sử dụng… Tiếp tục nghiên cứu
của DS. Phạm Thị Giang chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu viên nén glipizid
giải phóng kéo dài sử dụng cốt thân nước hydroxypropyl methyl cellulose” với
các mục tiêu sau:
1. Xây dựng công thức bào chế tối ưu viên nén glipizid giải phóng kéo dài 24
giờ sử dụng cốt thân nước HPMC.
2. Đề xuất tiêu chuẩn cơ sở cho viên nén bào chế được.
2

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN
1.1. Glipizid
1.1.1. Công thức cấu tạo

+ Công thức phân tử: C
21
H
27
N
5
O
4
S
+ Phân tử lượng: 445,536 g/mol
+ Tên khoa học: N-(4-[N-(cyclohexylcarbamoyl)sulfamoyl]phenethyl)-5-
methylpyrazin-2 carboxamid [11], [25].
1.1.2. Tính chất lý hóa
+ Lý tính: Bột kết tinh màu trắng hoặc gần trắng, nóng chảy 208- 209
°
C ,
thực tế gần như không tan trong nước (37,2 mg/l), rất ít tan trong ethanol. Tan ít
trong methylclorid, aceton, methanol…, hòa tan tốt trong dung dịch kiềm và
dimethylformanid [11], [25].
+ Hóa tính: pK
a
= 5,9; có tính acid yếu; chỉ số logP = 2,5 [11], [25].
1.1.3. Dược động học
Glipizid hấp thu nhanh và hầu như hoàn toàn qua đường tiêu hóa, sinh khả
dụng cao gần 100% khi uống. Nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương đạt sau
khi uống khoảng 1-3 giờ, thời gian bán thải 2-4 giờ cả đường uống và đường tiêm

tĩnh mạch, thức ăn làm chậm quá trình hấp thu khoảng 40 phút nhưng không phân
hủy thuốc. Thuốc gắn mạnh với protein huyết tương (98-99%), nhưng không tích
lũy khi dùng liều nhắc lại, thể tích phân bố V
d
=11lít (tiêm tĩnh mạch). Thuốc được
chuyển hóa mạnh chủ yếu ở gan thành những sản phẩm không còn hoạt tính. Các
chất chuyển hoá của glipizid thải trừ hoàn toàn qua nước tiểu. Khoảng < 10% thuốc
thải trừ qua nước tiểu dưới dạng không đổi [2], [5].
3

1.1.4. Chỉ định, cách dùng và liều dùng
1.1.4.1. Chỉ định:
Điều trị đái tháo đường typ II (không phụ thuộc vào insulin), mà không kiểm
soát được bằng điều chỉnh chế độ ăn đơn độc [5], [18].
1.1.4.2 Cách dùng, liều dùng
Cách dùng: Uống một lần vào buổi sáng khoảng 30 phút trước bữa ăn; 15 -
20 mg/ngày. Liều dùng tối đa mỗi ngày 1 lần được khuyến cáo là 15mg. Liều hàng
ngày cao hơn 30mg, chia làm 2 lần dùng trong thời gian dài đã được sử dụng an
toàn.
Liều khởi đầu ở người bệnh chưa được điều trị: Liều khởi đầu ở người lớn là
5 mg mỗi ngày; ở người cao tuổi hoặc người có bệnh gan là 2,5 mg mỗi ngày.
Liều duy trì: Một số trường hợp có thể được điều trị có kết quả với chế độ
uống thuốc 1 lần mỗi ngày, trong khi một số khác lại đáp ứng tốt hơn với chế độ
điều trị chia làm nhiều lần. Tổng liều hàng ngày trên 15 mg thường phải chia làm
nhiều lần [5].
1.1.5. Quá liều và xử trí
Triệu chứng: Đường huyết thấp, đau nhói môi và lưỡi, buồn nôn, ngáp, lú
lẫn, kích động, nhịp tim nhanh, ra mồ hôi, co giật, sững sờ, hôn mê.
Ðiều trị tốt nhất là dùng glucose (uống cho trường hợp hạ đường huyết nhẹ,
tiêm nếu nặng hơn) [5].

1.1.6. Phương pháp định lượng
- Dược điển Mỹ 32 sử dụng sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC).
Pha động: Dung dịch đệm phosphat pH 6,8 – methanol = 55 : 45, mẫu chuẩn
và mẫu thử được pha trong methanol. Dựa vào pic đáp ứng của mẫu chuẩn và mẫu
thử tính toán ra hàm lượng glipizid trong mẫu thử từ đó suy ra hàm lượng glipizid
trong viên [25].
-Dược điển Anh sử dụng phương pháp đo quang tại bước sóng λ = 274 nm
trong môi trường methanol [11]
.
4

1.1.7. Một số chế phẩm glipizid trên thị trường
Bảng 1.1: Các chế phẩm của Glipizid trên thị trường
Tên biệt dược Nhà sản xuất Hàm lượng (mg) Dạng bào chế
Glucotrol
Pfizer
5 ; 10 Viên nén
Glucotrol XL 2,5 ; 5 ; 10 Viên GPKD
Glibenese 5 Viên nén
Glibenese retard 5 ; 10 Viên GPKD
Melizide Merck 5 Viên nén
Glipid Yuong II pharm 5 Viên nén
Dipizide Micro labs 5 ; 10 Viên nén
Minodiab Kenfarma 2,5 ; 5 ; 10 Viên nén
Glucophage Lipha Sante
Kết hợp: Glipizid
và metformin
Viên nén
1.2. Thuốc tác dụng kéo dài
1.2.1. Khái niệm:

- Thuốc tác dụng kéo dài (TDKD) là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá
trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất
trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gan điều
trị, giảm số lần đưa thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng
cao hiệu quả điều trị của thuốc [1].

A. Thuốc quy ước B. Thuốc nhắc lại
C. Dạng giải phóng có kiểm soát D. Dạng giải phóng kéo dài

Hình 1.1: Đồ thị nồng độ dược chất trong máu của các dạng thuốc
5

Theo dược điển Mỹ, thuốc TDKD ít nhất phải giảm được một nửa số lần
dùng thuốc cho người bệnh [1].
1.2.2. Phân loại thuốc tác dụng kéo dài
Hiện nay, chưa có cách phân loại thống nhất và rõ ràng.
 Theo dược điển Mỹ, thuốc TDKD gồm 2 loại: loại kéo dài và loại tác dụng
chậm [1].
 Tuy nhiên hiện nay trong các tài liệu chuyên môn có rất nhiều thuật ngữ để
chỉ thuốc TDKD: Thuốc giải phóng kéo dài, thuốc giải phóng có kiểm soát, thuốc
giải phóng theo chương trình, thuốc giải phóng nhắc lại, thuốc giải phóng tại
đích…[1].
1.2.3. Ưu nhược điểm của thuốc giải phóng kéo dài
1.2.3.1. Ưu điểm
- Duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị, giảm được dao
động nồng độ máu của thuốc (tránh được hiện tượng đáy - đỉnh), do đó giảm tác
dụng không mong muốn của thuốc

[1].
- Giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, tránh hiện tượng quên thuốc, bỏ

thuốc, thức dậy nửa đêm uống thuốc… Từ đó đảm bảo sự tuân thủ điều trị của bệnh
nhân, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc

[1].
- Nâng cao sinh khả dụng của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn, triệt để
hơn. Trong nhiều trường hợp có thể tập trung được nồng độ thuốc cao tại cơ quan
đích, nâng cao hiệu quả điều trị [1], [26].
- Giảm lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị, do đó giảm giá thành cho cả liệu
trình điều trị [1].
1.2.3.2. Nhược điểm
- Trong trường hợp ngộ độc, gặp tác dụng không mong muốn hay không chịu
thuốc thì không thải trừ ngay thuốc ra khỏi cơ thể.
- Tác dụng lâm sàng của thuốc phụ thuộc nhiều vào kỹ thuật bào chế, những
thay đổi sinh học trong cơ thể người bệnh.
6

- Chỉ có một số ít dược chất bào chế được dưới dạng TDKD, đặc biệt với
những dược chất mà liều tác dụng gần với liều độc thì không nên bào chế dưới dạng
TDKD [1], [18].
1.2.4. Các hệ giải phóng kéo dài
1.2.4.1 Phân loại
Bảng 1.2: Phân loại các hệ giải phóng kéo dài [1]
Tên hệ Cấu tạo Tá dược Cơ chế Ưu điểm
Nhược
điểm
Hệ cốt
hoà tan
Polyme thân
nước đóng
vai trò cốt

mang dược
chất
Carbopol, MC,
HPMC,
alginat, gôm
xanthan …
Cốt thấm
nước hoà tan
dược chất.
Polyme
trương nở
tạo hàng rào
gel kiểm soát
giải phóng
Kỹ thuật
bào chế
đơn giản
-Hệ khó đạt
giải phóng
bậc 0
-Giải
phóng phụ
thuộc nhiều
yếu tố môi
trường
Hệ cốt
ăn mòn
(cốt sơ
nước)
Dược chất

phối hợp
với tá dược
là sáp, chất
béo đóng
vai trò chất
mang
Sáp, alcol béo,
acid béo, ester,
dầu hydrogen
hoá, Eudragit
…
Cốt bị hệ
men thuỷ
phân hoặc ăn
mòn trong
đường tiêu
hoá từ đó
giải phóng
dược chất
Tá dược
rẻ tiền, dễ
kiếm, kỹ
thuật đơn
giản
-Hệ khó đạt
giải phóng
bậc 0
-giải
phóng phụ
thuộc nhiều

yếu tố môi
trường

Hệ cốt
khuếch
tán
Dược chất
phân tán
vào một cốt
trơ, xốp,
EC, PVC,
polyme methyl
methacrylat,
DCP, calci
Cốt thấm
môi trường
sẽ khuếch
tán, hoà tan
-Kỹ thuật
đơn giản
-Giải
phóng ít
-Khó đạt
động học
bậc 0
-Giải
7

không tan
trong dịch

tiêu hoá
carbonat dược chất ra
ngoài môi
trường
phụ thuộc
môi
trường
phóng phụ
thuộc lực
dập,tạo hạt
Hệ cốt
trao đổi
ion
Nhựa trao
đổi ion
đóng vai trò
cốt trơ
mang thuốc
Nhựa trao đổi
ion
Thuốc sẽ
được giải
phóng ra
bằng cách
trao đổi với
ion trong
dịch tiêu hoá
Thích
hợp với
dược chất

không
bền trong
dịch tiêu
hoá
-Giải
phóng
không đạt
bậc 0
-Phụ thuộc
pH, nồng
độ ion…
Hệ
thẩm
thấu
Bao ngoài
viên màng
bán thấm có
miệng giải
phóng dược
chất
Cellulose
acetat, PVC,
polyurethan…
Dược chất
đẩy ra ngoài
một cách từ
từ nhờ vào
chênh lếch
áp suất thẩm
thấu

-Dễ đạt
giải
phóng
hằng định

-Giải
phóng ít
phụ thuộc
môi
trường
Đòi hỏi kỹ
thuật bào
chế cao
Hệ
màng
bao hoà
tan
Dược chất
được bao
bởi một
màng bao
hoà tan
chậm hoặc
ăn mòn
CMC,Na
CMC, HPMC,
PVP, gôm,
gelatin,
Eudragit, sáp
…

Màng bao
đóng vai trò
là các hàng
rào làm
chậm sự giải
phóng dược
chất
Dễ dàng
điều
chỉnh tốc
độ giải
phóng
bằng
cách điều
chỉnh độ
dày màng
Tốc độ giải
phóng phụ
thuộc
nguyên liệu
bao và
phương
pháp bao
8

Hệ
màng
bao
khuếch
tán

Bao dược
chất bằng
màng bao
polymer
không tan
trong dịch
tiêu hoá
EC, PVC, hỗn
hợp Eudragit,
PEG, glycerin,
acid stearic,
PVP, natri
clorid
Màng hút
nước ,
trương nở
hoà tan dược
chất. Dược
chất bão hoà
trong hệ rồi
khuếch tán ra
ngoài
Giải
phóng ít
phụ thuộc
yếu tố
môi
trường
như pH,
tiết dịch

tiêu hoá
Tốc độ giải
phóng thay
đổi không
hằng định

1.2.4.2 Tá dược hydroxypropyl methyl cellulose
Hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) là những polyme tan trong nước, có
nguồn gốc từ cellulose. HPMC được sử dụng rộng rãi trong ngành dược phẩm cũng
như nhiều ngành công nghệ khác. Nó là thành phần quan trọng trong nhiều công
thức thuốc. Việc sử dụng HPMC làm hệ cốt kiểm soát giải phóng dược chất, làm
màng bao đang rất được ưa chuộng hiện nay vì: thuốc thường bào chế ở dạng đường
uống nên dễ dàng sử dụng, mô hình giải phóng tương đối đơn giản, kỹ thuật bào chế
không đòi hỏi cao, chi phí thấp và đã được chứng minh an toàn [16], [20].
Cơ chế kiểm soát giải phóng dược chất của HPMC là nhanh chóng thấm ướt bề
mặt tạo thành lớp gel ngăn cản bên ngoài không cho dược chất hoà tan ra ngoài môi
trường và bảo vệ cấu trúc của viên không bị rã [16], [20].
Có rất nhiều loại HPMC, mỗi loại có 1 tên thương mại khác nhau với những ký
hiệu là những chữ cái viết hoa đặc trưng cho tính chất của từng loại HPMC:
 “E”, “F”, “K” dùng để chỉ những loại HPMC có cấu trúc hoá học khác nhau.
 Chữ “C” biểu thị độ nhớt mức 100, chữ “M” biểu thị độ nhớt mức 1000 (độ
nhớt đo ở nồng độ 2%, nhiệt độ 20 °C).
9

 Hậu tố “P” dùng để chỉ loại HPMC cao cấp, “LV” chỉ loại có độ nhớt thấp,
“CR” chỉ lớp kiểm soát giải phóng, “LH” để chỉ loại HPMC có hàm lượng
hydroxypropyl thấp [16].
1.2.5. Đánh giá chất lượng thuốc tác dụng kéo dài
1.2.5.1. Đánh giá tính an toàn và hiệu quả
Yêu cầu đánh giá tính an toàn và hiệu quả tuỳ thuộc vào loại thuốc TDKD

- Với thuốc TDKD chứa dược chất đã có dạng qui ước được phép lưu hành
trên thị trường thì phải đánh giá SKD (sinh khả dụng) của thuốc TDKD so với dạng
qui ước: nồng độ dược chất trong máu hoặc dược chất bài tiết trong nước tiểu ở
trạng thái cân bằng phải tương đương với chế độ nhiều liều của dạng qui ước.
- Với thuốc TDKD chứa dược chất đã có dạng TDKD được phép sản xuất lưu
hành trên thị trường thì phải đánh giá SKD tương đối của thuốc nghiên cứu so với
dạng TDKD đã có: chế phẩm nghiên cứu phải tương đương sinh học với chế phẩm
đối chiếu.
Đối với các thuốc muốn khẳng định chỉ định điều trị mới hoặc khẳng định ưu
thế vượt trội của chế phẩm phải tiến hành thử lâm sàng [1].

1.2.5.2 Đánh giá tính chất kéo dài
1.2.5.2.1. Về giải phóng dược chất in vitro
Tiến hành thử hoà tan như với các dạng thuốc rắn. Phép thử hoà tan cho
thuốc TDKD phải được thiết kế đảm bảo tính lặp lại giữa các lần thử, đủ nhạy để
phát hiện được những thay đổi về công thức và điều kiện sản xuất giữa các lô mẻ.
Điều kiện thử hoà tan cần được lựa chọn theo hướng thiết lập được mối tương quan
giữa hoà tan với hấp thu [1].
Bảng 1.3: Giới hạn hoà tan của ba lần thử
Lần thử Số mẫu thử Giới hạn hoà tan
1 6
Không có mẫu nào nằm ngoài giới hạn qui định và
không có mẫu nào thấp hơn tỉ lệ qui định ở lần thử cuối.
10

2 6
Trung bình của 12 mẫu nằm trong giới hạn và không có
mẫu nào > 10% giới hạn; không có mẫu nào thấp hơn
giới hạn ở lần thử cuối cùng.
3 12

Trung bình của 24 mẫu nằm trong giới hạn và không có
quá 2 mẫu > 10% giới hạn; có không quá 2 mẫu thấp
hơn giới hạn ở lần thử cuối cùng và không có mẫu nào
cao hơn hoặc thấp hơn 20% giới hạn qui định.

Với thuốc TDKD dùng để uống, người ta thường qui định ba mức giới hạn
hoà tan theo thời gian: lần 1 (trong vòng 1 – 2 giờ) thử trong môi trường dịch vị, hai
lần sau thử trong môi trường dịch ruột nhân tạo.
Để đảm bảo sự đồng nhất giữa các lô mẻ sản xuất, Dược điển Mỹ qui định
giới hạn hoà tan của ba lần thử như trên bảng 1.2 [1], [25].
1.2.5.2.2. Về sinh khả dụng in vivo
- Khi nghiên cứu SKD để phần trăm dược chất được hấp thu từ liều TDKD
có thể thực hiện theo chế độ liều đơn.
- Khi tìm hiểu ảnh hưởng của thức ăn tới SKD của thuốc TDKD dùng liều
đơn và bố trí thí nghiệm theo phương pháp chia 3 nhóm, thử chéo so sánh dạng qui
ước với dạng kéo dài uống khi nhịn đói và uống sau khi ăn.
- Khi đánh giá tương đương sinh học so sánh dạng kéo dài với dạng qui ước
hoặc với dạng TDKD qui ước khác đã được lưu hành thì việc đánh giá SKD được
tiến hành ở trạng thái cân bằng theo chế độ nhiều liều [1].
1.3. Tối ưu hoá
1.3.1. Khái niệm:
- Tối ưu hoá một công thức hay quy trình bào chế là việc tìm công thức,
thông số (hay điều kiện tiến hành) của quy trình để sản phẩm làm ra đạt kết quả tốt
nhất trong giới hạn mong muốn của người làm thí nghiệm [9].
11

1.3.2. Biến đầu vào và biến đầu ra:
- Biến đầu ra: còn gọi là biến phụ thuộc hay đáp ứng, là các kết quả của thí
nghiệm mà người làm thí nghiệm thấy cần phải đo đạc và đánh giá. Ví dụ: độ rã, độ
hoà tan, độ đồng đều khối lượng… [9].

- Biến đầu vào: còn gọi là biến độc lập hay yếu tố, là những biến mà người
làm thí nghiệm có thể thay đổi giá trị của nó khi tiến hành thí nghiệm và sự thay đổi
này sẽ kéo theo sự thay đổi giá trị của biến đầu ra. Ví dụ: lực dập, tá dược, nhiệt độ
sấy… [9].
1.3.3. Thiết kế thí nghiệm
Thiết kế thí nghiệm là phương pháp lập kế hoạch và tiến hành thực nghiệm
để thu nhận được thông tin tối đa từ tập hợp các dữ liệu thí nghiệm trong sự có mặt
của nhiều yếu tố có thể làm biến đổi kết quả thí nghiệm với số thí nghiệm tối thiểu
[9].
1.3.4. Trình tự tiến hành thiết kế thí nghiệm và tối ưu hoá
- Xác định biến đầu ra (biến phụ thuộc) cần tối ưu hoá và yêu cầu của chúng.
- Xác định các biến đầu vào có khả năng ảnh hưởng đến biến đầu ra.
- Sàng lọc: Thiết kế và tiến hành các thí nghiệm sơ bộ nhằm phân tích ảnh
hưởng của các biến đầu vào lên các biến đầu ra để loại bỏ các biến đầu vào không
hoặc ít ảnh hưởng
- Thiết kế và tiến hành thí nghiệm để phân tích ảnh hưởng của các biến đầu
vào còn lại lên các biến đầu ra. Từ các kết quả thí nghiệm, xây dựng mối quan hệ
giữa các biến đầu ra và các biến đầu vào.
- Tối ưu hoá các biến đầu ra dựa trên các mối quan hệ đã xây dựng để tìm
các giá trị tối ưu của các biến đầu vào.
- Làm thí nghiệm theo các giá trị tối ưu của các biến đầu vào vừa tìm được
để kiểm tra và điều chỉnh nếu cần.
- Triển khai sản xuất trên quy mô bán công nghiệp và công nghiệp [9].
12

1.4. Một số nghiên cứu về glipizid
 Sri Devi S. và các cộng sự đã nghiên cứu phát triển và đánh giá khả năng
kiểm soát giải phóng glipizid của ethyl cellulose (EC) và ethylene vinyl acetat
copolyme (EVA). Tác giả đã tiến hành bào chế viên bằng phương pháp xát hạt ướt
với các thành phần: tá dược polyme kiểm soát giải phóng là sự thay đổi tỷ lệ EC và

EVA, tá dược độn lactose, xát hạt với tá dược dính chloroform, tá dược trơn
magnesi stearat (2%), Talc (2%). Tiến hành thử hoà tan viên với các điều kiện: tốc
độ khuấy 50 ± 1 vòng/ phút, 900 ml đệm phosphat pH 6,8, nhiệt độ 37 ± 1 °C, viên
đối chiếu Glynase XL. Sử dụng phương trình động học bậc 0, động học bậc 1;
Higuchi và phương trình Peppas để phân tích dữ liệu. Kết quả cho thấy công thức
có tỷ lệ EVA 5% theo khối lượng viên có khả năng kiếm soát giải phóng gần giống
với viên đối chiếu nhất [23].
 Parasuran Rajam Radhika và các cộng sự đã nghiên cứu tối ưu hoá công thức
viên nén glipizid GPKD. Lựa chọn biến đầu vào là khối lượng polyme HPMC K100
từ 50 đến 70 mg, khối lượng polyme Eudragit L 100 từ 50 đến 70 mg. Lựa chọn
biến đầu ra là % giải phóng dược chất tại các thời điểm 2 giờ, 8 giờ và 12 giờ. Các
thành phần còn lại trong công thức viên: glipizid 10 mg, tá dược độn lactose, tá
dược dính isopropyl alcohol, tá dược trơn là Aerosil và magnesi stearat. Viên được
bào chế theo phương pháp xát hạt ướt và được tiến hành thử hoà tan với các điều
kiện: tốc độ quay 50 vòng/phút, 900 ml dung dịch đệm phosphat pH 6,8 hoặc HCl
0,1 N, nhiệt độ 37 ± 0,5 °C. Đo quang tại bước sóng 276 nm. Sau khi tiến hành thử
hoà tan, sử dụng mô hình động học Higuchi, phương trình Kovesmeger và các công
cụ thống kê để phân tích số liệu. Kết quả thu được là phần trăm dược chất giải
phóng tại thời điểm 8 giờ là 52,24 – 78,46%, tại thời điểm 12 giờ là 82,24 –
98,43%. Tìm ra công thức tối ưu cho viên có thành phần 70 mg HPMC K100 và 60
mg Eudragit L 100 [21]
.

 Do đặc tính khó tan trong nước nên vấn đề cải thiện độ tan của glipizid cũng
là một mục tiêu nghiên cứu. Tác giả Bhosale Ashok V. cùng các cộng sự đã phối
hợp glipizid với beta-cyclodextrin nhằm cải thiện độ tan của glipizid. Kết quả là
13

phức hợp với tỷ lệ beta-cyclodextrin : glipizid bằng 1 : 1 cho thấy độ tan được cải
thiện nhiều nhất và đồ thị hoà tan tuyến tính nhất. Phức hợp sau đó được đem đi tạo

viên GPKD với poly ethylen oxit để tiếp tục thử in vitro [12].
 Hồ Đình Triều nghiên cứu bào chế viên nén glipizid giải phóng kéo dài theo
cơ chế bơm thẩm thấu. Tác giả dùng muối Na
3
PO
4
với mục đích vừa tạo áp suất
thẩm thấu vừa tạo vi môi trường kiềm mạnh trong viên nhằm cải thiện độ tan của
glipizid. Kết quả là xây dựng được công thức bào chế viên nén glipizid theo cơ chế
bơm thẩm thấu với thành phần viên nhân gồm có glipizid (10 mg), PVP K30 (12
mg), Manitol (237 mg), Na
3
PO
4
(15 mg)

[6].
 Phạm Thị Giang sử dụng các loại HPMC có độ nhớt khác nhau để bào chế
viên nén glipizid giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước. Với các loại HPMC có độ
nhớt khác nhau thì khả năng kiểm soát giải phóng khác nhau do ảnh hưởng tới cấu
trúc của hệ. Khi sử dụng HPMC có độ nhớt thấp như HPMC K100LV thì tạo gel
lỏng nên lớp gel bị ăn mòn nhanh giờ thứ 8 đã giải phóng 87,56%. Khi dùng HPMC
có độ nhớt cao như HPMC K100M tạo thành lớp gel có độ nhớt quá cao cản trở giải
phóng dược chất, giờ thứ 10 chỉ giải phóng 5%. Khi phối hợp sử dụng 2 loại
polyme HPMC K4M và HPMC K100LV với tỷ lệ HPMC K4M : HPMC K100LV
bằng 50:50 thì thu được công thức có khả năng kiểm soát giải phóng gần với viên
đối chiếu. Dựa trên những kết quả nghiên cứu của tác giả Phạm Thị Giang chúng tôi
tiếp tục nghiên cứu với mục tiêu tối ưu hoá công thức bào chế viên nén glipizid giải
phóng kéo dài dạng cốt thân nước sử dụng 2 loại polyme là HPMC K4M và HPMC
K100LV [8].

14


CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên liệu, thiết bị
2.1.1. Nguyên liệu
Bảng 2.1: Nguyên liệu, tá dược dùng trong bào chế viên nén glipizid GPKD
STT Nguyên liệu và hóa chất Nguồn gốc Tiêu chuẩn
1
Glipizid Ấn Độ USP
2
HPMC K4M Mỹ TCNSX
3
HPMC K100LV Mỹ TCNSX
4
Avicel PH 102 Mỹ TCNSX
5
Dicalci phosphat Trung Quốc TCNSX
6
Lactose monohydrat Mỹ TCNSX
7
PVP K30 Trung Quốc TCNSX
8
Ethanol 96% Việt Nam TCCS
9
Methanol Trung Quốc TCNSX
9
Magnesi stearat Trung Quốc TCNSX
10
Aerosil Trung Quốc TCNSX

11
Talc Trung Quốc TCNSX
12
Natri hydroxyd Trung Quốc TCNSX
13
Kali dihydro phosphat Trung Quốc TCNSX

2.1.2. Thiết bị
 Máy dập viên quay tròn ZPW21A (Trung Quốc).
 Máy dập viên Pye Unicam.
 Cân kĩ thuật Sartorius Te 3102S (Đức).
 Cân hàm ẩm Precisa XM 60 (Thụy Điển).
 Máy đo độ cứng PTB-511E (Đức).
 Máy đo quang Hitachi U-1900 (Nhật Bản).
15

 Máy thử độ hòa tan PHARMA TEST (Đức).
 Máy đo pH Sartorius TE 412 (Đức).
 Chậu siêu âm Ultrasonic LC 60H.
 Máy ly tâm Hettich (Đức)
 Tủ sấy Memmert (Đức).
 Máy đo độ trơn chảy ERWEKA GWF (Đức).
 Bình định mức, rây, pipet.
2.2. Nội dung nghiên cứu
 Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng glipizid áp dụng cho thử hoà
tan viên nén glipzid 10mg GPKD.
 Khảo sát ảnh hưởng của các loại tá dược đến sự giải phóng glipizid từ viên
nén GPKD.
 Lựa chọn công thức tối ưu cho viên nén glipizid 10mg GPKD 24 giờ dựa vào
tiêu chuẩn viên đối chiếu Glipizide XL.

 Đề xuất một số tiêu chuẩn cơ sở viên nén glipizid giải phóng kéo dài
2.3. Phương pháp nghiên cứu
2.3.1. Thẩm định phương pháp định lượng áp dụng cho thử hoà tan viên
2.3.1.1 Độ đặc hiệu
- Dung dịch chuẩn: Pha dung dịch chuẩn glipizid 10 μg/ml trong môi trường
đệm phosphat pH 6,8. Cân chính xác khoảng 100 mg glipizid hoà tan hoàn toàn vào
100 ml methanol. Hút 1 ml dung dịch vừa pha cho vào bình định mức 100 ml thêm
dung dịch đệm phosphat pH 6,8 đến vạch.
- Mẫu trắng tá dược: Cân chính xác một lượng tá dược tương ứng với tỷ lệ tá
dược có trong viên, pha trong dung dịch đệm phosphat pH 6,8 đến tỷ lệ pha loãng
như mẫu đem đi định lượng.
- Mẫu trắng: dung dịch đệm phosphat pH 6,8.
- Quét phổ mẫu chuẩn và mẫu trắng tá dược trên máy đo quang phổ hấp thụ
UV – VIS trong khoảng bước sóng 200 – 450 nm. Xác định bước sóng tại đó xuất
16

hiện đỉnh hấp thụ cực đại. So sánh phổ của mẫu chuẩn và mẫu trắng tá dược (không
có dược chất) để xác định ảnh hưởng của tá dược đến khả năng hấp thụ quang của
dược chất.
2.3.1.2 Độ tuyến tính
 Pha dãy dung dịch chuẩn có nồng độ 4 ; 6; 8; 10; 12; 16 μg/ml trong mẫu
trắng tá dược: Cân chính xác khoảng 50 mg glipizid hoà tan hoàn toàn trong 50 ml
methanol. Hút chính xác 10 ml dung dịch vừa pha cho vào bình định mức 100 ml,
thêm mẫu trắng tá dược tới vạch. Hút chính xác lần lượt 4; 6; 8; 10; 12; 16 ml dung
dịch thu được, pha loãng trong bình định mức 100 ml với mẫu trắng tá dược.
 Đo mật độ quang D của các dung dịch trên ở bước sóng 223 nm.
 Xây dựng phương trình hồi quy thực nghiệm, vẽ đồ thị tương quan giữa mật
độ quang và nồng độ dược chất.
2.3.1.3 Độ chính xác
 Dung dịch nền có nồng độ 4 µg/ml trong mẫu trắng tá dược.

 Dung dịch chuẩn gốc 100 µg/ml trong dung dịch đệm phosphat pH 6,8: Cân
chính xác khoảng 100 mg glipizid hoà tan hoàn toàn vào 100 ml methanol. Hút 10
ml dung dịch vừa pha cho vào bình định mức 100 ml rồi thêm dung dịch đệm
phosphat pH 6,8 tới vạch. Hút lần lượt 2 ml; 2,5 ml và 3 ml dung dịch chuẩn gốc
cho vào bình định mức 25 ml, bổ sung bằng dung dịch nền cho đủ thể tích. Các
dung dịch sau khi pha loãng có nồng độ hiệu chỉnh tính theo công thức:

Trong đó V
i
là thể tích dung dịch chuẩn gốc hút ra khi pha loãng.
 Mỗi nồng độ được tiến hành đo 5 lần.
2.3.1.4 Độ đúng
 Tiến hành khảo sát với 5 mẫu khác nhau mỗi mẫu 3 nồng độ 8; 10; 12 μg/ml.
 Cách pha: tiến hành như độ chính xác.
 Đo quang và so sánh nồng độ thực với nồng độ lý thuyết.
17

2.3.2. Phương pháp bào chế viên nén glipizid 10mg giải phóng kéo dài cốt thân
nước.
- Phương pháp bào chế: tạo hạt ướt gồm 2 giai đoạn:
 Giai đoạn khảo sát công thức: dập 100 viên/1 CT bằng máy dập viên Pye
Unicam.
 Giai đoạn tối ưu hoá công thức: dập 1000 viên/1 CT bằng máy dập viên quay
tròn ZPW21A.
Các bước tiến hành:
 Nghiền mịn glipizid nguyên liệu, tá dược, rây qua rây 0,25 mm.
 Trộn bột kép theo phương pháp đồng lượng.
 Tạo hạt: Nhào ẩm bột kép với lượng vừa đủ tá dược dính, sau đó xát hạt qua
rây 1,0 mm, hạt được sấy ở 50 – 60 °C đến khi độ ẩm còn dưới 5%.
 Sửa hạt qua rây 1,0 mm. Sau đó đem hạt trộn với tá dược trơn đã rây qua rây

0,125 mm.
 Dập viên: dập viên bằng chày cối có đường kính 7 mm.
Mô hình bào chế viên nén glipizid 10 mg như hình dưới đây: