phân tích tình hình sử dụng thuốc và tuân thủ điều trị trên bệnh nhân viêm gan virus b mạn tính điều trị ngoại trú tại bệnh viện bắc thăng long

BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

TRẦN THỊ KIM OANH

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG
THUỐC VÀ TUÂN THỦ ĐIỀU TRỊ
TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM GAN VIRUS B
MẠN TÍNH ĐIỀU TRỊ NGOẠI TRÚ TẠI
BỆNH VIỆN BẮC THĂNG LONG
LUẬN VĂN DƢỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP II

HÀ NỘI, NĂM 2018


BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

TRẦN THỊ KIM OANH

PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG
THUỐC VÀ TUÂN THỦ ĐIỀU TRỊ
TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM GAN VIRUS B
MẠN TÍNH ĐIỀU TRỊ NGOẠI TRÚ TẠI
BỆNH VIỆN BẮC THĂNG LONG
LUẬN VĂN DƢỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP II
CHUYÊN NGÀNH: DƢỢC LÝ & DƢỢC LÂM SÀNG
MÃ SỐ: CK 62 72 04 05
Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: PGS. TS. Nguyễn Thị Liên Hƣơng

HÀ NỘI, NĂM 2018

LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan Luận văn dƣợc sĩ chuyên khoa cấp II “Phân tích tình hình
sử dụng thuốc và tuân thủ điều trị trên bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính
điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Bắc Thăng Long” là công trình nghiên cứu của
riêng tôi. Các số liệu và tài liệu trong luận văn là trung thực và chƣa đƣợc công bố
trong bất kỳ công trình nghiên cứu nào. Tất cả những tham khảo và kế thừa đều đƣợc
trích dẫn và tham chiếu đầy đủ.
Hà Nội, ngày 14 tháng 12 năm 2018
Học viên

Trần Thị Kim Oanh

i


LỜI CẢM ƠN
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn PGS.TS.
Nguyễn Thị Liên Hương, người đã trực tiếp hướng dẫn em hoàn thành Luận văn tốt
nghiệp này.
Em cũng xin chân thành cảm ơn các thầy giáo, cô giáo trong Ban giám hiệu,
phòng đào tạo sau đại học, các thầy giáo, cô giáo bộ môn Dược lâm sàng trường
Đại học Dược Hà Nội, ban Giám Đốc, phòng Kế hoạch tổng hợp, tập thể khoa
Truyền Nhiễm Bệnh viện Bắc Thăng Long đã tận tình giúp đỡ và tạo mọi điều kiện để
em thực hiện Luận văn này.
Nhân dịp này em cũng xin bày tỏ lòng biết ơn gia đình, các thầy cô giáo và
các bạn học viên lớp Chuyên khoa II khóa 14 những người đã giúp đỡ, động viên em
trong suốt quá trình học tập và hoàn thành Luận văn tốt nghiệp.
Hà Nội, ngày 14 tháng 12 năm 2018

Học viên

Trần Thị Kim Oanh

ii


MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN ........................................................................................................ i
LỜI CẢM ƠN ............................................................................................................. ii
MỤC LỤC .................................................................................................................. iii
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU & CHỮ VIẾT TẮT.................................................. vi
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ ................................................................................. viii
DANH MỤC CÁC BẢNG......................................................................................... ix
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ .....................................................................................x
ĐẶT VẤN ĐỀ...............................................................................................................1
CHƢƠNG I. TỔNG QUAN ........................................................................................3
1.1 Tổng quan về bệnh viêm gan virus B và điều trị viêm gan virus B ....................... 3
1.1.1 Tổng quan về bệnh viêm gan B ............................................................................3
1.1.2 Tổng quan về điều trị viêm gan virus B mạn .....................................................10
1.1.3 Một số nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều trị của thuốc kháng virus trên bệnh
nhân nhiễm HBV mạn .................................................................................................16
1.2 Tổng quan về tuân thủ điều trị .............................................................................. 18
1.2.1 Đại cƣơng về tuân thủ điều trị ............................................................................18
1.2.2 Các thang đánh giá tuân thủ ...............................................................................23
1.2.3 Bộ câu hỏi CEAT-VBH......................................................................................25
1.2.4 Một số nghiên cứu gần đây tuân thủ điều trị HBV ............................................26
1.3 Vài nét về Bệnh viện Bắc Thăng Long ................................................................ 27
CHƢƠNG II. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................28
2.1 Đối tƣợng nghiên cứu ........................................................................................... 29

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn ...........................................................................................29
2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ ..............................................................................................29
2.1.3 Thời gian nghiên cứu ..........................................................................................29
2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu ...................................................................................... 29
2.2.1 Kỹ thuật chọn mẫu..............................................................................................29
2.2.2 Thiết kế nghiên cứu ...........................................................................................30
2.3 Các nội dung nghiên cứu ...................................................................................... 31

iii


2.3.1 Phân tích tình hình sử dụng thuốc trong điều trị viêm gan virus B mạn tính tại
phòng khám mạn tính - Bệnh viện Bắc Thăng Long. .................................................31
2.4 Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính và chỉ định điều trị
.................................................................................................................................... 33
2.4.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán xác định ..........................................................................33
2.4.2 Chỉ định điều trị: .................................................................................................34
2.4.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán xơ gan ............................................................................34
2.5 Một số căn cứ dùng để phân tích, đánh giá dùng trong nghiên cứu ..................... 34
2.6 Phƣơng pháp xử lý số liệu .................................................................................... 35
CHƢƠNG III. KẾT QUẢ .........................................................................................37
3.1 Phân tích tình hình sử dụng thuốc trên bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính tại
phòng khám mạn tính - Bệnh viện Bắc Thăng Long ................................................. 37
3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu: ......................................................37
3.1.2 Phân tích lựa chọn thuốc trên bệnh nhân điều trị viêm gan virus B mạn tính ...40
3.1.3 Liều dùng của các thuốc điều trị viêm gan virus B mạn tính .............................42
3.1.4 Lựa chọn thuốc điều trị khi bệnh nhân có tăng HBV-DNA trở lại ....................43
3.1.5 Theo dõi điều trị .................................................................................................44
3.1.6 Đánh giá hiệu quả điều trị ..................................................................................45
3.2 Đánh giá việc tuân thủ điều trị của bệnh nhân điều trị viêm gan virus B mạn tính

tại phòng khám mạn tính - Bệnh viện Bắc Thăng Long ............................................ 49
3.2.1 Thiết lập bộ câu hỏi đánh giá mức độ tuân thủ điều trị của bệnh nhân viêm gan
virus B mạn tính ..........................................................................................................49
3.2.2 Kết quả đánh giá mức độ tuân thủ điều trị .........................................................52
3.2.3 Phân tích các yếu tố ảnh hƣởng đến mức độ tuân thủ điều trị ...........................55
CHƢƠNG IV. BÀN LUẬN.......................................................................................58
4.1 Một số đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ....................................... 58
4.1.1 Một số đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ..........................58
4.1.2 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân tại thời điểm T0 ..........................................60
4.1.3 Đặc điểm men gan của bệnh nhân tại thời điểm T0 ...........................................60
4.1.4 Đặc điểm huyết thanh và HBV-DNA của bệnh nhân tại thời điểm T0..............60

iv


4.2 Phân tích tình hình sử dụng thuốc trong mẫu nghiên cứu .................................... 61
4.2.1 Tỷ lệ các thuốc điều trị HBV mạn trong nghiên cứu .........................................61
4.2.2 Các phác đồ điều trị đƣợc sử dụng trong mẫu nghiên cứu .................................62
4.2.3 Phân tích phác đồ điều trị ở thời điểm ban đầu (T0) và tính phù hợp của nó ....62
4.2.4 Tỷ lệ, lý do thay đổi phác đồ và tính hợp lý của nó ...........................................63
4.2.5 Lựa chọn phác đồ khi HBV-DNA tăng trở lại ...................................................64
4.2.6 Đánh giá hiệu quả điều trị ..................................................................................65
4.3 Phân tích mức độ tuân thủ điều trị ảnh hƣởng đến hiệu quả điều trị của bệnh nhân
viêm gan virus B tại phòng khám mạn tính - Bệnh viện Bắc Thăng Long ................ 67
4.3.1.Bộ câu hỏi sử dụng trong nghiên cứu .................................................................67
4.3.2 Phân tích sự tuân thủ điều trị của bệnh nhân ......................................................69
4.3.3 Phân tích một số yếu tố ảnh hƣởng đến mức độ tuân thủ điều trị của bệnh nhân.72
4.4. Một số ƣu điểm và hạn chế của nghiên cứu ........................................................ 73
4.4.1 Ƣu điểm ..............................................................................................................73
4.4.2. Hạn chế của nghiên cứu.....................................................................................73

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ...................................................................................75
TÀI LIỆU THAM KHẢO.............................................................................................
PHỤ LỤC I: MẪU THU THẬP SỐ LIỆU NGHIÊN CỨU.......................................
PHỤ LỤC II: PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN TUÂN THỦ ĐIỀU TRỊ BỆNH
NHÂN VIÊM GAN B MẠN TÍNH ĐANG ĐIỀU TRỊ NGOẠI TRÚ TẠI BV
BẮC THĂNG LONG ....................................................................................................
PHỤ LỤC III. ĐƠN TÌNH NGUYỆN THAM GIA NGHIÊN CỨU CỦA BN .........
PHỤ LỤC V: DANH SÁCH BỆNH NHÂN ĐƢỢC PHỎNG VẤN .........................

v


DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU & CHỮ VIẾT TẮT

AASLD

American Association for the Study of Liver Diseases - Hiệp

AE
APASL

hội nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ
Tác dụng không mong muốn (Adverse effect)
The Asian Pacific Association for the Study of the Liver -Hiệp

ALT
AST

hội nghiên cứu bệnh gan Châu Á Thái Bình Dƣơng
Alanine aminotransferase

Aspartate aminotransferase

Anti HBc
Anti HBe

Anti hepatitis B core - Kháng thể kháng lại kháng nguyên lõi
Anti hepatitis B e antigen - kháng thể kháng lại kháng nguyên
e của virus viêm gan B

Anti HBs

Anti hepatitis B surface - kháng thể của kháng nguyên HbsAg
của virus viêm gan B

ADV
cccDNA
CBC
DNA
EASL

Adefovir
Covalently closed circular DNA - DNA vòng kín
Công thức máu
Deoxyribonucleic acid
Euro Association for the Study of Liver diseases - Hiệp hội

ETV
FDA
HBcAg
HBeAg

HBsAg
HBV HBV
HDV
HCC
HIV
IFN

nghiên cứu bệnh gan Châu Âu
Entecavir
Food and drug administration - Cơ quan quản lý thuốc và thực
phầm Hoa Kỳ
Hepatitis B core - kháng nguyên lõi của virus viêm gan B
Hepatitis B e antigen - kháng nguyên e của virus viêm gan B.
Hepatitis B surface antigen - kháng nguyên bề mặt của virus
viêm gan B
Hepatitis B Virus - Virus viêm gan B
Hepatitis D Virus - Virus viêm gan D
Hepatocellular Carcinoma - Ung thƣ biểu mô tế bào gan.
Human Immunodeficiency virus: Virus gây suy giảm miễn
dịch ở ngƣời
Interferon

vi


TDF
TAF

Tenofovir disoproxil fumarate
Tenofovir alafenamid

TBV, LDT

Telbividin

TNF-

Tumor necrosis factor 

TDKMM

Tác dụng không mong muốn

NUCs
PEG-IFNα

Nucleoside/ Nucleotide
Pegylated Interferon alfa

WHO
VGVRB
LAM

World Health Organization - Tổ chức y tế thế giới
Viêm gan virus B
Lamivudine

RNA

Ribonucleic acid

vii


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
Hình 1.1: Phân bố nhiễm HBV toàn cầu ......................................................................4
Hình 1.2. Phân bố kiểu gen HBV .................................................................................5
Hình 1.3 Cấu trúc HBV .................................................................................................6
Hình 1.4 Cấu trúc của một virion .................................................................................6
Hình 1.5 Diễn tiến tự nhiên của nhiễm HBV mạn .......................................................9
Hình 1. 6 Tỷ lệ diễn tiến bệnh gan hàng năm của nhiễm HBV mạn...........................10
Hình 2.1: Lƣu đồ bệnh nhân qua các thời điểm ..........................................................31
Hình 2.2 Sơ đồ các bƣớc cho việc thiết lập bộ công cụ đánh giá................................33

viii


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1 Thời điểm bắt đầu điều trị ............................................................................11
Bảng 1.2 Lựa chọn thuốc điều trị ................................................................................13
Bảng 1.3 Lựa chọn thuốc điều trị khi xảy ra kháng thuốc ..........................................14
Bảng 1.4 Theo dõi điều trị ...........................................................................................15
Bảng 1.5 Kết thúc điều trị............................................................................................16
Bảng 1.6 Đặc điểm của các thang đánh giá tuân thủ điều trị ......................................23
Bảng 3.1 Một số đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu ......................................37
Bảng 3.2 Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân tại thời điểm T0 ....................................38
Bảng 3.3 Chỉ số ALT tại thời điểm T0 ........................................................................39
Bảng 3.4 Các xét nghiệm marker viêm gan virus B tại thời điểm T0 .........................39
Bảng 3.5 Phác đồ điều trị tại thời điểm T0..................................................................41
Bảng 3.6. Các phác đồ điều trị tại các thời điểm trong mẫu nghiên cứu ....................41

Bảng 3.7 Tỷ lệ và lý do đổi phác đồ điều trị ...............................................................42
Bảng 3.8 Liều dùng của các thuốc sử dụng trong điều trị viêm gan virus B mạn ......43
Bảng 3.9 Lựa chọn thuốc điều trị khi bệnh nhân có tăng HBV-DNA trở lại ..............44
Bảng 3.10 Tỷ lệ bệnh nhân đƣợc đánh giá ALT, HbsAg, HbeAg và HBV- DNA ở các
thời điểm ......................................................................................................................44
Bảng 3.11 Sự thay đổi trên lâm sàng ...........................................................................45
Bảng 3.12 Số lƣợng bệnh nhân có chuyển đảo huyết thanh .......................................47
Bảng 3.13 Số lƣợng bệnh nhân tiến triển thành xơ gan, ung thƣ gan .........................48
Bảng 3.14 Kết quả chỉnh sửa bộ câu hỏi sau khi phỏng vấn bệnh nhân .....................50
Bảng 3.15. Sáu nhóm câu hỏi đƣợc tách ra từ bộ câu hỏi CEAT-HBV .......................52
Bảng 3.16 Phân tích ảnh hƣởng của một số yếu tố lên tuân thủ điều trị của bệnh nhân56
Bảng 3.17 Phân tích ảnh hƣởng của một số yếu tố lên tuân thủ điều trị của ..............57
bệnh nhân .....................................................................................................................57
Bảng 4.1 Một số đặc điểm của một số thuốc NUCs ...................................................61

ix


DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1 Tỷ lệ các thuốc điều trị HBV đƣợc sử dụng tại thời điểm T0 .................40
Biểu đồ 3.2. Tích lũy tỷ lệ bệnh nhân có HBV -DNA dƣới ngƣỡng phát hiện ...........46
Biểu đồ 3.3 Tích luỹ tỷ lệ bệnh nhân có ALT về ngƣỡng bình thƣờng ......................47
Biểu đồ 3.4 Tỷ lệ đáp ứng điều trị tại các thời điểm ...................................................49
Biểu đồ 3.5 Phân loại bệnh nhân theo 2 nhóm tuân thủ ..............................................53
Biểu đồ 3.6 So sánh điểm tuân thủ của bệnh nhân theo các nhóm câu hỏi .................54
Biểu đồ 3.7 So sánh điểm các câu liên quan đến rào cản tuân thủ ..............................55

x

ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm gan mạn tính là một trong những hình thái bệnh lý thƣờng gặp ở gan do
nhiều nguyên nhân gây ra với biểu hiện viêm và hoại tử ở gan kéo dài ít nhất là 6
tháng. Viêm gan mạn tính do nhiều nguyên nhân gây ra, trong đó nguyên nhân hàng
đầu là do các virus viêm gan.
Viêm gan virus B mạn tính là bệnh viêm gan gây ra bởi tình trạng nhiễm virus
viêm gan B (HBV: Hepatitis B virus) dai dẳng và kéo dài. Đây cũng là một trong số
những nguyên nhân hàng đầu dẫn tới xơ gan và ung thƣ biểu mô tế bào gan (HCC) lấy đi mạng sống của 650.000 mỗi năm, trở thành vấn đề sức khoẻ mang tính toàn cầu,
đặc biệt là ở các nƣớc chậm và đang phát triển. Ƣớc tính trên thế giới có khoảng 240
triệu ngƣời nhiễm virus viêm gan B, trong đó gần một nửa số trƣờng hợp bị viêm gan
B mạn tính [48].
Mục tiêu chính của điều trị viêm gan virus B mạn tính là ức chế sự sao chép
HBV và làm giảm bệnh gan trƣớc khi phát triển thành xơ gan và HCC [39]. Vì vậy,
việc điều trị bằng liệu pháp kháng virus trong thời gian dài vẫn là chiến lƣợc hàng đầu.
Tuy nhiên, khi điều trị lâu dài, sự đột biến kháng thuốc của virus lại là một vấn đề
đáng lo ngại. Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Hoa Kỳ đã chỉ ra rằng: 30% các trƣờng
hợp kháng thuốc đƣợc theo dõi trên lâm sàng có liên quan đến việc bệnh nhân dùng
thuốc không tuân thủ theo chỉ định của bác sĩ [3]. Vì vậy, việc tuân thủ phác đồ điều
trị của bệnh nhân trong quá trình điều trị giữ vai trò quan trọng, quyết định tới hiệu
quả điều trị và giảm tỷ lệ kháng thuốc [15] [34].
Bệnh viện Bắc Thăng Long đã triển khai phòng khám quản lý và điều trị bệnh
viêm gan virus B mạn tính từ cuối năm 2012. Bên cạnh việc tiếp nhận các bệnh nhân
đƣợc chẩn đoán và điều trị viêm gan virus B mạn tính từ Bệnh viện Nhiệt đới Trung
Ƣơng, bệnh viện cũng đã điều trị một số bệnh nhân mới phát hiện. Trong quá trình
điều trị, phác đồ sử dụng thuốc đã đƣợc thay đổi cho phù hợp với bệnh trạng của từng
bệnh nhân. Tuy nhiên, hiện chƣa có nghiên cứu chi tiết đánh giá về hiệu quả cũng nhƣ
tuân thủ điều trị trong điều trị viêm gan virus B mạn tính tại phòng khám mạn tính Bệnh viện Bắc Thăng Long.

1

Với mục đích đánh giá toàn diện hiệu quả điều trị và tuân thủ điều trị trên bệnh
nhân điều trị viêm gan virus B mạn tại Bệnh viện Bắc Thăng Long, chúng tôi tiến hành
nghiên cứu đề tài: “Phân tích tình tình sử dụng thuốc và tuân thủ điều trị trên
bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Bắc Thăng
Long” với các mục tiêu sau:
1. Phân tích tình hình sử dụng thuốc trong điều trị viêm gan virus B mạn tính
tại phòng khám mạn tính - Bệnh viện Bắc Thăng Long.
2. Đánh giá việc tuân thủ điều trị của bệnh nhân viêm gan virus B mạn tính tại
phòng khám mạn tính - Bệnh viện Bắc Thăng Long.

2


CHƢƠNG I. TỔNG QUAN
1.1 Tổng quan về bệnh viêm gan virus B và điều trị viêm gan virus B
1.1.1 Tổng quan về bệnh viêm gan B
Virus viêm gan B lƣu hành trên toàn thế giới, theo ƣớc tính thì hàng năm có
khoảng 50 triệu ngƣời nhiễm mới và khoảng 1/3 dân số thế giới đã từng bị nhiễm
HBV [41] [44] [45]. Bệnh lây truyền chủ yếu qua đƣờng máu, đƣờng tình dục, và từ
mẹ sang con. HBV có thể diễn biến cấp tính, trong đó hơn 90% số trƣờng hợp khỏi
hoàn toàn, gần 10% chuyển sang viêm gan mạn tính và hậu quả cuối cùng là xơ gan
hoặc ung thƣ gan. Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng, ở những bệnh nhân không đƣợc
điều trị viêm gan mạn tính tiến triển (CHB), tỷ lệ mắc bệnh xơ gan tăng lên khoảng 8 20%. Tỷ lệ HCC tăng trên thế giới liên quan chặt chẽ đến tình hình nhiễm HBV. Ƣớc
tính có khoảng 2 - 5% trƣờng hợp bị HCC do xơ gan tiến triển thành; 82% trƣờng hợp
có liên quan đến viêm gan virus, trong đó 55% là do HBV [30] [34].
Do vòng đời của virus viêm gan B có giai đoạn tồn tại ở dạng DNA vòng kín
(cccDNA) trong nhân tế bào, HBV tồn tại trong cơ thể hầu nhƣ suốt đời. Sự tồn tại của
HBV trong cơ thể ở các dạng lâm sàng khác nhau là do cân bằng động về mối tƣơng
tác giữa virus, tế bào gan, và hệ thống miễn dịch của cơ thể. Điều này có thể giải thích

cho sự tái phát bệnh ở bệnh nhân nhiễm HBV [30]. Mục tiêu chính trong điều trị HBV
mạn tính là nhằm mang lại tuổi thọ và chất lƣợng cuộc sống gần nhƣ những ngƣời
không nhiễm HBV bằng cách hạn chế, ngăn ngừa tình trạng viêm gan hoạt động, xơ
hoá gan, xơ gan, suy gan, và ung thƣ gan [39]. Nhiều nghiên cứu lâm sàng cho thấy,
các mục tiêu trên có thể đạt đƣợc nếu lƣợng HBV-DNA đƣợc khống chế đạt mức thấp
nhất (không phát hiện đƣợc với kỹ thuật PCR) và kéo dài vĩnh viễn (bằng cách duy trì
đáp ứng hay đáp ứng bền vững: maintained response or sustained response). Một số
bệnh nhân không đạt đƣợc đáp ứng kéo dài, điều trị kéo dài nhiều năm, làm tăng khả
năng kháng thuốc. Hậu quả là các lựa chọn điều trị sẽ giảm xuống. Các yếu tố nhƣ đột
biến virus, sự giảm rào cản di truyền của một số loại thuốc, và sự thiếu tuân thủ điều
trị là những nguyên nhân chính gây ra kháng thuốc [5]. Hiện nay, cùng với sự phát
triển của y học, sự kháng genotype chƣa đƣợc ghi nhận ở bất kì bệnh nhân nào có đột

3


biến virus khi tiếp nhận các thuốc thuộc nhóm Nucleoside/ Nucleotide (NUCs) có rào
cản di truyền cao nhƣ tenofovir và entecavir. Vì vậy, ngyên nhân chính của đột biến
virus chính là tình trạng kém tuân thủ điều trị [15].
1.1.1.1 Dịch tễ học

Hình 1.1: Phân bố nhiễm HBV toàn cầu [51]
Tỷ lệ lƣu hành HBsAg toàn cầu chia làm 3 mức độ theo hình 1.1. Cao khi tỷ lệ
 8%, trung bình khi tỷ lệ từ 2 - 7%, và thấp khi tỷ lệ < 2% . Tại vùng Châu Á Thái
Bình Dƣơng, tỷ lệ lƣu hành cao bao gồm Việt Nam và các nƣớc vùng Tây Thái Bình
Dƣơng. Theo Tổ chức y tế thế giới (WHO), Việt Nam là một trong những nƣớc có tỷ
lệ nhiếm HBV cao nhất thế giới 15 - 20%, tức khoảng 10 - 14 triệu ngƣời.

4

Hiện tại virus viêm gan B có 8 kiểu gen (genotype) là A, B, C, D, E, F, G, H
phân bố trên thế giới theo hình 1.2. Việt Nam chủ yếu nhiễm kiểu B và C. Xác định
kiểu gen ngày càng đƣợc quan tâm vì một số nghiên cứu cho thấy kiểu gen HBV có
liên quan đến các vấn đề sau [31]:
- Tỷ lệ chuyển đổi huyết thanh HBeAg: kiểu gen B có tỷ lệ chuyển đổi
huyết thanh HBeAg cao hơn kiểu gen C.
- Bệnh cảnh lâm sàng: suy gan cấp, viêm gan thể bùng phát (fulminant
hepatitis) thƣờng kèm với kiểu gen D hơn các kiểu gen khác.
- Diễn tiến của bệnh: kiểu gen C dễ diễn tiến đến ung thƣ tế bào gan nhất
và là yếu tố nguy cơ độc lập của ung thƣ tế bào gan.
- Đáp ứng với điều trị của viêm gan virus B mạn: kiểu gen A và B đáp
ứng tốt với Interferon và Peginterferon hơn C và D.
Tuy nhiên, hiện nay việc xác định kiểu gen trƣớc điều trị trong thực hành
lâm sàng chƣa đƣợc khuyến cáo, cần có nhiều dữ liệu hơn nữa.

Hình 1.2. Phân bố kiểu gen HBV [51]

5


1.1.1.2 Cấu trúc của của virus viêm gan B

Hình 1.3 Cấu trúc HBV
Virus viêm gan B thuộc họ Hepadnaviridae, cấu trúc DNA. HBV chỉ gây bệnh
cho ngƣời và khỉ đột đen Châu Phi.
Ở giai đoạn nhân đôi, HBV tồn tại trong huyết thanh dƣới ba dạng cấu trúc là
hạt tử siêu vi hay virion hoàn chỉnh, cấu trúc hình cầu và cấu trúc hình ống (hình 1.3).
Cấu trúc hình cầu và hình ống là phần kháng nguyên bề mặt của HBV đƣợc tạo ra dƣ
thừa trong bào tƣơng của tế bào gan.

Hình 1.4 Cấu trúc của một virion [51]

6


Hạt tử virus hay vision bao gồm lớp vỏ bọc bên ngoài lipoprotein chứa ba dạng
kháng nguyên bề mặt HbsAg là pre-S1, pre-S2, S, tạo thành các protein HBs nhỏ,
trung và lớn (SHBs, MHBs và LHBs protein tƣơng ứng) và phần lõi bên trong là
capsid bao gồm protein lõi (core protein) bao bọc DAN và DAN polymerase (hình 1.4)
Ngoài các virion nêu trên, các hạt subviral không gây nhiễm trùng dạng hạt
hình cầu nhỏ 17-25 nm hiện diện trong huyết thanh, chủ yếu bao gồm protein SHBs,
tạo thành các dạng phong phú nhất, nhiều vƣợt gấp 10.000 lần toàn bộ virion nhiễm.
Hạt sợi (hoặc hình ống) là một dạng khác, có đƣờng kính 20 nm và chiều dài thay đổi,
và gồm các protein của SHBs, MHBs, và LHBs. Các dạng của các hạt HBV xuất hiện
đƣợc xác định bằng tỷ lệ protein LHBs.
1.1.1.3 Con đường lây nhiễm của virus viêm gan B
Có ba con đƣờng chính lây nhiễm HBV là qua đƣờng máu, đƣờng tình dục và
từ mẹ sang con.
Máu và các vật phẩm của máu là yếu tố lây nhiễm quan trọng vì có lƣợng HBV
cao. HBV có thể lây nhiễm qua truyền máu, phẫu thuật, tiêm chích hoặc tiếp xúc với
vết thƣơng hở…
Ngoài ra, HBV còn đƣợc tìm thấy trong dịch âm đạo và tinh dịch. Vì vậy, quan
hệ tình dục không an toàn cũng có thể dẫn đến lây nhiễm.
Lây nhiễm từ mẹ sang con đa số xảy ra trong thời kỳ chuyển sinh do thai nhi
tiếp xúc với máu và dịch tiết đƣờng sinh dục của mẹ hay những tháng đầu sau sinh do
trẻ bú cắn vào vú mẹ gây trầy xƣớc. Mức độ lây nhiễm tùy thuộc vào nồng độ HBVDNA và tình trạng HBeAg của mẹ vào 3 tháng cuối thai kỳ. Mẹ có HBeAg (+), trẻ sơ
sinh có 95% nguy cơ bị nhiễm nếu không đƣợc điều trị dự phòng miễn dịch. Mẹ có
HBeAg (-), tỷ lệ lây nhiễm cho con là 32%. Tỷ lệ lây nhiễm cho con tăng lên từ 0%
nếu HBV-DNA của mẹ thấp hơn 105 copies/ml đến 50% nếu HBV-DNA của mẹ từ

109-1010 copies/ml. 28-39% trẻ vẫn bị nhiễm dù đã chích ngừa HBV sau sinh nếu
HBV-DNA của mẹ từ 109 copies/ml trở lên.
1.1.1.4 Các dấu ấn của virus viêm gan B
- Kháng nguyên bề mặt HBsAg (Hepatitis B surface antigen)
- Kháng thể anti HBs

7


- Kháng nguyên lõi HBcAg (Hepatitis B core antigen)
- Kháng thể lõi anti-HBc
- Kháng nguyên HBeAg (Hepatitis B e antigen)
- Kháng thể anti-HBe
- Dấu ấn HBV-DNA
1.1.1.5 Diễn biến tự nhiên của HBV mạn
Nhiễm HBV mạn sẽ trải qua 4 giai đoạn nhƣ sau [2] [12]:
- Giai đoạn dung nạp miễn dịch (Immune Tolerance): Trong giai đoạn này
HBV nhân đôi rất mạnh với HBeAg (+) và nồng độ HBV-DNA trong huyết thanh rất
cao nhƣng không có bằng chứng viêm gan hoạt động, không có triệu chứng lâm sàng,
men gan bình thƣờng, tổn thƣơng mô học của gan rất ít. Giai đoạn này kéo dài từ 10 30 năm. Không gây viêm gan mặc dù HBV nhân đôi rất mạnh là do sự dung nạp miễn
dịch của cơ thể với HBV. Hệ miễn dịch thất bại trong việc chống lại HBV. Cơ chế
chính xác vẫn chƣa rõ nhƣng thực nghiệm trên chuột cho thấy rằng HBeAg từ mẹ qua
nhau thai gây ức chế sự đáp ứng miễn dịch của tế bào T đối với HBeAg và HBcAg
làm cho sự phá hủy tế bào gan bị nhiễm HBV qua trung gian tế bào T không hiệu quả.
Dung nạp miễn dịch đƣợc xem là nguyên nhân chính làm cho bệnh nhân châu Á có
HBeAg (+) và men gan bình thƣờng đáp ứng kém với điều trị interferon. Rất hiếm có
chuyển đổi huyết thanh HBeAg trong giai đoạn này.
- Giai đoạn thải trừ miễn dịch (Immune Clearance) hay viêm gan mạn HBeAg
(+): Trong giai đoạn này HBV vẫn nhân đôi nhƣng có sự đáp ứng miễn dịch của cơ thể
đối với HBV. Hệ miễn dịch trƣởng thành nhận diện đƣợc tế bào gan bị nhiễm HBV và

bắt đầu tấn công gây viêm gan virus B mạn HBeAg (+), phản ánh bởi nồng độ HBVDNA giảm so với giai đoạn dung nạp miễn dịch, men gan tăng, gia tăng thải trừ
HBeAg và chuyển đổi huyết thanh HBeAg. Chuyển đổi huyết thanh HBeAg thƣờng
kèm với đợt kịch phát về sinh hóa (men gan tăng rất cao) là do sự phá hủy đột ngột
những tế bào gan bị nhiễm qua trung gian miễn dịch. 50-70% bệnh nhân có chuyển đổi
huyết thanh HBeAg vào cuối giai đoạn này. Hầu hết các đợt kịch phát này không có
triệu chứng và đƣợc phát hiện trong quá trình theo dõi. Một số có triệu chứng nhƣ
viêm gan cấp và xuất hiện anti IgM nên đƣợc chẩn đoán nhầm với viêm gan cấp. Một

8


số rất nhỏ đợt kịch phát dẫn đến suy gan mất bù và có thể tử vong. Không phải tất cả
những đợt kịch phát đều đƣa đến sự chuyển đổi huyết thanh HBeAg và thải trừ HBVDNA. Những bệnh nhân này có thể có những đợt kịch phát tái đi tái lại nhiều lần với
sự biến mất của HBV-DNA từng đợt và có hay không sự biến mất HBeAg thoáng qua.
Những đợt kịch phát tái đi tái lại nhƣ thế sẽ làm tăng nguy cơ xơ gan và ung thƣ gan.
- Trong giai đoạn virus không nhân đôi hay giai đoạn mang virus bất hoạt
(Inactive carrier): Trong giai đoạn này HBeAg (-), antiHBe (+), HBV-DNA trong
huyết thanh thấp < 104 copies/ml hay không phát hiện, bệnh gan thuyên giảm biểu hiện
men gan không tăng và sinh thiết gan cho thấy giảm mức độ hoại tử. Giai đoạn này có
thể kéo dài suốt đời. Một số bệnh nhân biến mất HBeAg, viêm gan virus B hồi phục.
Khoảng 0.1 - 0.8% ngƣời châu Á mất HBsAg mỗi năm. Một số bệnh nhân có thể qua
giai đoạn tái kích hoạt sau một khoảng thời gian.
- Giai đoạn tái kích hoạt (Reactivation) hay giai đoạn viêm gan mạn HBeAg (-):
HBV bị đột ngột biến tự nhiên nhƣ đột ngột biến tiền lõi cho phép HBV nhân đôi trở
lại thậm chí có sự ức chế của hệ miễn dịch, gây viêm gan virus B mạn có HBeAg (-).
Do đó trong giai đoạn này, HBV-DNA tái xuất hiện trở lại trong huyết thanh, men gan
tăng trở lại, HBeAg (-) và anti HBe (+). Khoảng một phần tƣ bệnh nhân chấu Á bị
viêm gan B mạn tính có HBeAg âm sau khi có chuyển đổi huyết thanh HBeAg.

Hình 1.5 Diễn tiến tự nhiên của nhiễm HBV mạn [51]

9


Hơn 90% trẻ em và khoảng 5% ngƣời lớn có hệ miễn dịch đầy đủ bị nhiễm
HBV cấp sẽ chuyển qua giai đoạn nhiễm mạn.
Nghiên cứu lâu dài cho thấy bệnh nhân bị nhiễm HBV mạn có HBeAG (+)
nguy cơ dẫn đến xơ gan mỗi năm là 5%, nhiễm HBV mạn có HBeAg (-) là 1-2% mỗi
năm. Khi đã bị xơ gan 5% nguy cơ mỗi năm bị suy gan hay ung thƣ gan. Ung thƣ gan
có thể xảy ra trên bệnh nhân HBV mạn không có xơ gan khoảng 0,4 % mỗi năm (hình
1.6). Thậm chí ung thƣ gan có thể xảy ra trên bệnh nhân ở giai đoạn dung nạp miễn
dịch hay giai đoạn virus không nhân đôi.

Hình 1. 6 Tỷ lệ diễn tiến bệnh gan hàng năm của nhiễm HBV mạn [2]
1.1.2 Tổng quan về điều trị viêm gan virus B mạn
1.1.2.1 Mục tiêu điều trị [1][2]
- Mục tiêu chính: cải thiện khả năng sống còn và chất lƣợng cuộc sống bằng
cách ngăn ngừa tiến triển bệnh và phát triển thành HCC.
- Mục tiêu khác: ngăn ngừa lây truyền từ mẹ sang con, tái hoạt virus và ngăn
ngừa hoặc điều trị biểu hiện ngoài gan liên quan HBV.
1.1.2.2 Thời điểm bắt đầu điều trị [1][3][30][46]
Thời điểm bắt đầu chỉ định điều trị cho bệnh nhân nhiễm HBV mạn đƣợc tóm
tắt trong bảng 1.1 dƣới đây. Theo đó, bệnh nhân đƣợc chỉ định bắt đầu điều trị khi đáp
ứng đầy đủ cả 2 điều kiện về tải lƣợng HBV- DNA và hoạt độ men gan ALT trong
huyết thanh.

10


Đối với các bệnh nhân có tiền sử ung thƣ gan hay xơ gan có biểu hiện ngoài

gan có thể chỉ định điều trị kể cả khi chƣa đủ tiêu chuẩn.
Bảng 1.1 Thời điểm bắt đầu điều trị
HBeAg (+)

Hƣớng dẫn
(Guidelines)

HBV DNA

ALT

(IU/mL)
AASLD 2015 [3]

> 20.000

HBeAg (-)

> 2 lần hoặc xơ hoá

HBV DNA
≥ 2.000

gan ≥ F2
EASL 2017 [30]

> 2.000

ALT

(IU/mL)

> 2 lần hoặc xơ hoá gan
≥ F2

> 1 lần và/ hoặc xơ

>2.000

hoá gan ≥ F2

> 1 lần và/ hoặc xơ hoá
gan ≥ F2

APASL 2015 [46]

> 20.000

> 2 lần

>2.000

> 2 lần

Bộ Y tế Việt Nam

> 20.000

> 2 lần hoặc xơ gan/

≥ 2.000

> 2 lần hoặc xơ gan/ xơ

2014 [1]

xơ hoá gan tiến triển

hoá gan tiến triển

1.1.2.3 Lựa chọn thuốc điều trị
Hiện tại, có hai nhóm thuốc điều trị chính cho bệnh nhân nhiễm HBV mạn là
nhóm điều hoà miễn dịch hoặc nhóm Nucleotid.
- Nhóm thuốc điều hoà miễn dịch: Interferon (chuẩn hoặc gắn PGE) và Thymosin 
Nhóm thuốc điều hoà miễn dịch chỉ đƣợc sử dụng trong thời gian ngắn. Những
bất lợi chính của liệu pháp điều trị này là sự thay đổi cao về đáp ứng và kém an toàn.
Do vậy, một số lƣợng đáng kể bệnh nhân không đủ điều kiện hoặc không sẵn sàng cho
loại điều trị này.
- Nhóm thuốc Nucleoside/ Nucleotide (Nucs): ức chế sao chép của HBV trên enzym
polymerase. Gồm 3 dòng:
+ Dòng L-Nucleoside có các thuốc: Lamivudin (LAM), Telbivudin (TBV),
Clevudin.
+ Dòng D-Cyclopentane có thuốc: Entecavir (ETV).
+ Dòng Acyclic Nucleotide Phosphonate có các thuốc: Adefovir (ADV),
Tenofovir (TDF).
Ƣu điểm chính của việc điều trị với NUCs có rào cản di truyền cao là hiệu quả
kháng virus lâu dài, ức chế sự sao chép HBV - DNA, duy trì mức HBV- DNA ở mức

11

dƣới ngƣỡng phát hiện. Bên cạnh đó, NUCs đã đƣợc chứng minh là khá an toàn, ít tác
dụng phụ và có thể sử dụng trên mọi đối tƣợng nhiễm HBV mạn, thậm chí, trên một số
bệnh nhân, NUCs có thể là lựa chọn điều trị duy nhất.
- Đặc tính của một số NUCs hay gặp [2]:
+ Lamivudin là thuốc thuộc dòng Nucleosid đầu tiên đƣợc chấp thuận trong
điều trị viêm gan virus B mạn tính. Lamivudin có hiệu lực làm giảm HBV-DNA
khoảng 5 lần log sau một năm điều trị và có rào cản di truyền kháng thuốc thấp là 1.
+ Telbivudin thuộc dòng L- Nucleosid nhƣ Lamivudin có hiệu lực mạnh hơn và
rào cản di truyền kháng thuốc cũng chỉ là 1. Telbivudin có kháng chéo Lamivudin,
nhƣng hiện tại thuốc này chƣa có mặt tại Việt Nam.
+ Entercavir thuộc dòng D-Cyclopentan là thuốc có hiệu lực mạnh làm giảm
HBV-DNA > 6log sau một năm điều trị. Thuốc có rào cản di truyền kháng thuốc cao
là 3. Trên lâm sàng, sau 5 năm điều trị tỷ lệ kháng thuốc chỉ là 1,2%. Tuy nhiên khi đã
kháng với Lamivudin, Telbivudin thì tỷ lệ kháng Entercavir lên đến 50% sau 5 năm
điều trị, vì vậy chuyển sang Entercavir không phải là biện pháp tốt khi đã có kháng với
Lamivudin, Telbivudin.
+ Adefovir thuộc nhóm Nucleotide là thuốc thứ 2 sau Lamivudin đƣợc phép sử
dụng trong điều trị viêm gan virus B, hiện nay là thuốc có hiệu lực thấp nhất trong các
thuốc hiện có, giảm HBV-DNA sau 1 năm điều trị khoảng đƣợc gần 4log, rào cản di
truyền kháng thuốc cũng chỉ là 1. Không có kháng chéo với Lamivudin, Telbivudin
nên có thể điều trị bổ sung cho 2 thuốc này khi kháng thuốc.
+ Tenofovir là thuốc thuộc nhóm Nucleotide có hiệu lực ức chế HBV cao, sau 1
năm điều trị HBV - DNA> 6log. Cho đến nay sau 5 năm chƣa xác định đƣợc kháng
thuốc đặc hiệu kiểu gen. Hiện nay là lựa chọn hàng đầu trong điều trị viêm gan virus B
mạn.
Bảng 1.2 dƣới tóm tắt các hƣớng dẫn trong việc lựa chọn thuốc điều trị cho
bệnh nhân nhiễm HBV mạn.

12

Bảng 1.2 Lựa chọn thuốc điều trị
Hƣớng dẫn (Guidelines)
Tên
thuốc

AASLD 2015 [3]
Liều
dùng

PegIFNα2a

180 mcg/
tuần
(cho
ngƣời
lớn)

PegIFNα2b

1,5
mcg/kg/
tuần
(cho trẻ
em)

TDF

300 mg/

ngày

ETV

0,5 mg/
ngày
hoặc 1
mg/ ngày

Ghi chú

- Lựa chọn
đầu tay
- Hiệu quả
với đồng
nhiễm HDV
- Thời gian:
48 tuần

- Lựa chọn
đầu tay
- Sử dụng
lâu dài

EASL 2017 [30]
Liều
dùng

180 mcg/
tuần

- Lựa chọn
đầu tay
- Thời gian:
48 tuần

Liều
dùng

180
mcg/
tuần

1,5
mcg/kg/
tuần

1-1,5
mcg/kg/
tuần

245 mg/
ngày

300 mg/
ngày

0,5 mg/
ngày

- Lựa chọn
đầu tay
- Ƣu tiên
lựa chọn khi
đơn trị liệu
- Sử dụng
lâu dài

0,5 mg/
ngày

Ghi chú
- Lựa chọn
đầu tay
- BN không bị
xơ gan mất bù,
ức chế miễn
dịch
- Ƣu tiên cho
BN ít tuổi, phụ
nữ muốn sinh
con
- Thời gian: 48
tuần

- Lựa chọn
đầu tay
- Sử dụng lâu
dài

Bộ Y tế Việt Nam 2014
[1]
Liều
Ghi chú
dùng

180 mcg/
tuần

1,5
mcg/kg/
tuần

300 mg/
ngày

0,5 mg/
ngày

- Lựa chọn
sau thất bại
điều trị với
NUCs.
- Ƣu tiên sử
dụng cho
phụ nữ
muốn sinh
con, đồng
nhiễm HDV
- Thời gian:

6-12 tháng

- Lựa chọn
đầu tay
- Sử dụng
lâu dài

25mg/
ngày

TAF

100 mg/
ngày

100 mg/
ngày

ADV

10 mg/
ngày

10 mg/
ngày

TBV

600 mg/
ngày

600 mg/
ngày

LAM

Ghi chú

APASL 2015 [46]

- Không
khuyến
khích sử
dụng

100 mg/
ngày

100 mg/
ngày

10 mg/
ngày

- Sử dụng
cho BN xơ
gan mất bù,
phụ nữ mang
thai
- Phối hợp

khi có kháng
thuốc

600 mg/
ngày

(LAM: Lamivudin; TBV: Telbivudin; ADV: Adefovir; ETV: Entercavir; TAF:
Tenofovir alafenamid; TDF: Tenofovir; Peg-IFNα: Peg Interferon alfa)
* Lựa chọn thuốc khi xảy ra kháng thuốc

13