Khảo sát thực trạng sử dụng thuốc điều trị đái tháo đường typ 2 tại khoa nội tiết và đái tháo đường bệnh viện bạch mai

Bộ giáo dục & đào tạo

Bộ y tế

trường đại học dược hà nội

Kong chunny

Khảo sát thực trạng sử dụng thuốc
điều trị đái tháo đường typ 2
tại khoa Nội tiết và Đái tháo đường
Bệnh viện Bạch Mai

luận văn thạc sĩ dược học

Hà Nội, 2008


Bộ giáo dục & đào tạo

Bộ y tế

trường đại học dược hà nội

Kong chunny

Khảo sát thực trạng sử dụng thuốc
điều trị đái tháo đường typ 2
tại khoa Nội tiết và Đái tháo đường
Bệnh viện Bạch Mai

luận văn thạc sĩ dược học

Chuyên ngành
Mã số

: Dược lý - Dược lâm sàng
: 60.73.05

Người hướng dẫn khoa học: 1. PGS.TS. Hoàng Thị Kim Huyền
2. BSCK. II Phạm Thị Hồng Hoa

Hà Nội, 2008


Lời cảm ơn

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới PGS. TS.
Hoàng Thị Kim Huyền- Giảng viên Bộ môn Dược lâm sàng Trường
Đại học Dược Hà Nội và BSCK.II Phạm Thị Hồng Hoa- Trưởng
khoa Nội tiết và Đái tháo đường Bệnh viện Bạch Mai những người đã
tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện và
hoàn thành luận văn.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn Ths. Phan Quỳnh Lan và các
thầy cô trong Bộ môn Dược lâm sàng Trường Đại học Dược Hà Nội
đã cho tôi những lời khuyên quý báu và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình
học tập và hoàn thành luận văn.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu Trường Đại học Dược
Hà Nội, Khoa Nội tiết và Đái tháo đường Bệnh viện Bạch Mai đã
tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn
thành luận văn.

Cuối cùng tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến gia đình, bố mẹ, bạn
bè và đồng nghiệp đã khích lệ động viên tôi đạt được những thành công
ngày hôm nay.
Hà nội, tháng 12 năm 2008

DS. Kong Chunny


1

đặt vấn đề
Bệnh đái tháo đường hiện nay là một trong những vấn đề đã và đang
được quan tâm của y dược học thế giới cũng như trong nước. Người bệnh đái
tháo đường nếu không tuân thủ theo các chế độ điều trị, không được theo dõi,
kiểm tra thường xuyên thì đều có nguy cơ dẫn đến các biến chứng rất nặng nề
đặt biệt là các biến chứng tim mạch, mắt, thận, gây ảnh hưởng nhiều tới chất
lượng cuộc sống của người bệnh.
Đái tháo đường là một chứng bệnh khá phổ biến trên thế giới, và số
người mắc bệnh càng ngày càng có chiều hướng tăng lên, đặc biệt là bệnh đái
tháo đường typ 2 chiếm hơn 90% tổng số bệnh nhân đái tháo đường, kể cả ở
nước ta. Theo công bố của Tổ Chức Y Tế Thế Giới (WHO) thì năm 2000 trên
thế giới có khoảng 171 triệu người mắc bệnh đái tháo đường và dự báo đến
năm 2025 sẽ tăng lên 300 triệu người [36]. Các nước châu Âu, châu Mỹ có tỷ
lệ mắc bệnh đái tháo đường là 2 8%, các nước châu Mỹ La tinh 4,5
6,9%, các nước châu á từ dưới 1% đến gần 5%, Hàn Quốc khoảng 2%,
Malaysia 3%, Thái Lan 4,2% [5]. Theo ước tính hiện nay ở Việt Nam có
khoảng 2 triệu người mắc bệnh đái tháo đường nhưng đáng lo ngại hơn là có
đến 65% người không biết mình mắc bệnh [3].
Trong vài thập kỷ gần đây, nhờ sự phát triển mạnh mẽ của các ngành
khoa học nói chung, ngành Dược nói riêng, đã bào chế được nhiều thuốc điều

trị đái tháo đường mới có hiệu quả điều trị cao. Đây là thuận lợi lớn trong điều
trị nhưng cũng là thách thức không nhỏ trong vấn đề lựa chọn thuốc. Người
thầy thuốc lâm sàng không chỉ có nhiệm vụ hướng dẫn cho người bệnh biết sử
dụng thuốc đúng, mà còn phải giúp người bệnh lựa chọn thuốc phù hợp nhằm
đảm bảo mục tiêu sử dụng thuốc an toàn, hợp lý và hiệu quả mà chính sách
quốc gia đã đề ra.


2

Từ những thực tế nêu trên, chúng tôi tiến hành đề tài: Khảo sát thực
trạng sử dụng thuốc điều trị đái tháo đường typ 2 tại khoa Nội tiết và Đái
tháo đường Bệnh viện Bạch Mai
Với các mục tiêu:
1. Khảo sát thực trạng sử dụng các loại thuốc điều trị bệnh đái tháo
đường typ 2 tại khoa Nội tiết và Đái tháo đường Bệnh viện Bạch Mai.
2. Nhận xét hiệu quả điều trị cho bệnh nhân ĐTĐ typ 2 tại khoa.
Từ đó đề xuất những ý kiến nhằm thực hiện tốt hơn nữa mục tiêu sử
dụng thuốc hợp lý và an toàn.


3

Chương 1:

Tổng quan
1.1. Đại cương về bệnh đái tháo đường (ĐTĐ)
1.1.1. Tình hình bệnh ĐTĐ trên thế giới và Việt Nam
ĐTĐ là bệnh rối loạn chuyển hoá thường gặp nhất và có tốc độ phát
triển rất nhanh. Theo công bố của Tổ Chức Y Tế Thế Giới (WHO) thì năm

2000 trên thế giới có khoảng 171 triệu người mắc bệnh ĐTĐ và dự báo đến
năm 2025 sẽ tăng lên 300 triệu người. Mặc dù có sự gia tăng cả về ĐTĐ typ 1
và typ 2 nhưng tốc độ phát triển của ĐTĐ typ 2 đặc biệt tăng mạnh mẽ do sự
gia tăng tỷ lệ béo phì và lối sống ít hoạt động thể lực ở các nước phát triển,
thậm chí cứ 10 người mắc ĐTĐ thì có 9 người mắc ĐTĐ typ 2 [3], [36].
Bệnh ĐTĐ là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ tư hoặc thứ năm
ở các nước phát triển; bệnh cũng được xem là đại dịch ở các nước đang phát
triển. Nơi có tỷ lệ ĐTĐ cao nhất là khu vực Bắc Mỹ, Địa Trung Hải và Trung
Đông với tỷ lệ 7,8% và 7,7%, tiếp đến là khu vực Đông Nam á với tỷ lệ 3,5%;
Châu Âu 4,9%; Trung Mỹ 3,7%; khu vực Tây Thái Bình Dương và khu vực
Đông Nam á là hai khu vực có con số người mắc bệnh ĐTĐ cao nhất là 44
triệu người và 34 triệu người [22].
ở Việt Nam, năm 1990 - 1991, tại khu vực Hà Nội tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ
là 1,1%, Huế là 0,96%, thành phố Hồ Chí Minh là 2,52 0,4% [5]. Năm
2002 theo nghiên cứu trên phạm vi toàn quốc của bệnh viện Nội tiết, tỷ lệ mắc
bệnh ĐTĐ ở lứa tuổi 30-64 là 2,7%, thành phố là 4,4%, đồng bằng ven biển là
2,2%, miền núi là 2,1% [3].


4

Theo những kết quả nghiên cứu trên thấy rằng, đây là một bệnh mang
tính xã hội ở nhiều nước. Vì vậy việc dự phòng và điều trị ĐTĐ là điều đáng
quan tâm của mọi quốc gia.
1.1.2. Vài nét về bệnh ĐTĐ
1.1.2.1. Các yếu tố nguy cơ ĐTĐ typ 2
Theo tiêu chuẩn của WHO năm 2003, các đối tượng sau được xem là có
nguy cơ cao [23]:
Người béo có cân nặng quá cân so với tiêu chuẩn: chỉ số khối cơ thể
BMI 23, kết hợp với vòng eo nam 90 cm; nữ 80 cm.

Tuổi 45.
Người có hội chứng buồng chứng đa nang.
Phụ nữ có tiền sử ĐTĐ thai kỳ.
Phụ nữ có tiền sử sinh con 4kg.
Người có rối loạn dung nạp glucose (IGT) hoặc rối loạn glucose lúc đói.
Tiền sử gia đình có người bị ĐTĐ thế hệ F1 (bố, mẹ, anh, chị, em ruột).
Tăng huyết áp (HA 140/90 mmHg).
rối loạn chuyển hoá lipid (HDL- cholesterol < 0,9mmol/l (35mg/dl)).
1.1.2.2. Sinh lý bệnh
ĐTĐ typ 2 được đặc trưng bởi 2 đặc điểm sinh lý bệnh là: giảm bài tiết
insulin của tế bào ở tuyến tuỵ, kháng insulin ở mô ngoại vi dần dần tăng sản
xuất glucose ở gan trong đó sự kháng insulin và bất thường trong việc bài tiết
insulin là hai yếu tố chính. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra việc kháng insulin xảy
ra trước khi có sự bất thường trong bài tiết. Sự kháng insulin liên quan chặt
chẽ tới tình trạng béo phì, đặc biệt là béo khu vực trung tâm- rất phổ biến trên
bệnh nhân ĐTĐ typ 2. Trong giai đoạn sớm của bệnh việc dung nạp glucose
vẫn bình thường bởi vì mặc dù có kháng insulin nhưng bù lại, tế bào lại sản
xuất nhiều hơn mức bình thường. Tuy nhiên những tế bào này không thể duy
trì sự tăng tiết insulin quá mức trong một thời gian dài nên sau đó lượng


5

insulin tiết ra cũng giảm. Vì vậy cùng với gan tăng glucose, đường huyết sẽ
tăng cao và kéo theo các triệu chứng lâm sàng. Sau một số năm mắc bệnh tuỵ
cũng cạn kiệt insulin và khi đó các bệnh nhân ĐTĐ typ 2 cũng phải phụ thuộc
hoàn toàn vào insulin ngoại sinh [19].
Theo định nghĩa của Tổ Chức Y Tế Thế Giới (WHO):
- ĐTĐ là một nhóm các bệnh chuyển hoá có đặc điểm là tăng
đường huyết mạn tính kết hợp với sự rối loạn chuyển hoá

carbohydrat, chất béo và protein; hậu quả của sự thiếu hụt bài tiết
insulin, khiếm khuyết trong hoạt động của insulin hoặc cả hai.
Tăng đường huyết mạn tính thường kết hợp với sự hủy hoại, sự
rối loạn chức năng và sự suy yếu chức năng của nhiền cơ quan
đặc biệt là mắt, thận, thần kinh, tim và mạch máu [36].
- ĐTĐ typ 2 được đặc trưng bởi tình trạng kháng insulin kết hợp
với suy giảm chức năng bài tiết insulin của tế bào của tuỵ [3].
1.1.3. Chẩn đoán ĐTĐ
1.1.3.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán
Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh ĐTĐ được Hiệp Hội Đái Tháo Đường của
Mỹ kiến nghị năm 1997 và được các chuyên gia về ĐTĐ của WHO công nhận
vào năm 1998, tuyến bố áp dụng vào năm 1999 [36]. Tháng 11/2005, WHO
và IDF (International Diabetes Federation- Liên Đoàn ĐTĐ Quốc Tế) đã họp
tại Geneva và quyết định giữ nguyên các tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh ĐTĐ như
đã công bố năm 1999 [3]:
- Nồng độ glucose huyết tương ở thời điểm bất kỳ 11,1mmol/l
(200mg/dl), kèm theo các triệu chứng lâm sàng.
- Nồng độ glucose huyết tương lúc đói 7,0mmol/l (126mg/dl).
- Mức glucose huyết tương 11,1 mmol/l (200mg/dl) ở thời điểm 2
giờ sau nghiệm pháp dung nạp glucose bằng đường uống 75 gam
đường (loại anhydrous) hoặc 82,5 gam đường (loại monohydrat).


6

1.1.3.2. Chẩn đoán phân biệt ĐTĐ typ 1 và ĐTĐ typ 2
Bảng 1.1. Chẩn đoán phân biệt ĐTĐ typ 1 và ĐTĐ typ 2 [1]
Đặc điểm

ĐTĐ typ 1

ĐTĐ typ 2

Tuổi khởi phát

< 30

> 30

Thể trạng

Gầy

Béo, bình thường, gầy

Thấp hoặc không đo được

Bình thường hoặc cao

ICA (+)
Anti GAD (+)

ICA (-)
Anti GAD (-)

Khởi phát đột ngột
Hội chứng tăng đường
huyết * rầm rộ
Ceton niệu (+)

Khởi phát và tiến triển âm
thầm, không bộc lộ các
triệu chứng lâm sàng
Ceton niệu (-)

Biến chứng cấp
tính

Nhiễm toan ceton

Hôn mê do tăng áp lực
thẩm thấu máu

Liệu pháp điều trị

Bắt buộc insulin

Thay đổi lối sống, thuốc
uống hoặc insulin

Insulin máu
Kháng thể kháng
tiểu đảo

Triệu chứng

* ăn nhiều, uống nhiều, đái nhiều, gầy nhanh
ICA: Islet Cell Antibodies; Anti GAD: Antibodies Glutamic Acid Decarboxylase

1.1.4. Các biến chứng thường gặp ĐTĐ typ 2

1.1.4.1. Biến chứng cấp tính
Hôn mê tăng áp lực thẩm thấu
Hôn mê tăng áp lực thẩm thấu là một hội chứng của tình trạng rối loạn
glucid nặng thường gặp ở người cao tuổi (trên 60) mắc ĐTĐ typ 2, tỷ lệ nữ
giới nhiều hơn nam giới. Biến chứng này có tiên lượng xấu, tỷ lệ tử vong cao
nếu không được cấp cứu kịp thời [15].


7

Hôn mê do nhiễm toan acid lactic
Người bệnh ĐTĐ typ 2 dễ bị nhiễm toan acid lactic khi có thiếu máu
cục bộ cơ tim và shock tim, thậm chí gặp ở cả các trường hợp hôn mê nhiễm
toan ceton nặng. Nhiễm toan lactic thường gặp nhất ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2
dùng biguanid và đó cũng là một trong các lý do mà hiện nay người ta không
còn dùng phenformin và buformin nữa [15].
Các nhiễm trùng cấp
- Nhiễm trùng ngoài da: rất hay gặp và lâu lành, nếu không điều trị
kịp thời dễ dẫn đến hoại tử lan rộng.
- Viêm mô tế bào: xảy ra đơn độc hoặc kết hợp với loét do tổn thương
mạch ở đoạn xa phần thấp chi dưới.
- Viêm âm đạo, âm hộ, nhiễm khuẩn tiết niệu: thường do nấm
Candida.
- Viêm tai: thường do Pseudomonas aeruginosa.
1.1.4.2. Biến chứng mạn tính
Biến chứng tim mạch
Người bị ĐTĐ dễ mắc các bệnh tim mạch gấp 2- 4 lần so với người
thường. Tỷ lệ người ĐTĐ có bệnh tim mạch là 45% (ở người thường là 25%).
Nguyên nhân tử vong do bệnh tim mạch chiếm 70% ở người ĐTĐ. Mối liên
quan giữa ĐTĐ và bệnh tim mạch là quá trình diễn biến kéo dài và liên tục

của hai yếu tố xơ vữa mạch và tăng huyết áp. Yếu tố này vừa là nguyên nhân
vừa là hậu quả của yếu tố kia khiến cho bệnh ngày càng nặng lên.
Biểu hiện lâm sàng của bệnh tim mạch (mạch máu lớn) gồm 3 nhóm:
- Bệnh mạch vành: cơn đau thắt ngực, thiếu máu cơ tim, suy tim, đột tử
- Bệnh mạch máu ngoại vi: đau ở mông, đùi, bắp chân khi luyện tập
hoặc nghỉ ngơi
- Bệnh mạch não: đột quị do huyết khối làm tắc mạch, chảy máu
[3][18][28]


8

Biến chứng ở mắt
Biến chứng võng mạc là nguyên nhân gây mù loà ở bệnh nhân ĐTĐ typ
2. Ngoài bệnh võng mạc, các biến chứng khác do ĐTĐ còn có liệt mắt, tổn
thương giác mạc, glaucoma, đục thủy tinh thể, các tật khúc xạ[3][18][28]
Biến chứng ở thận
Đến nay, cơ chế tổn thương thận do ĐTĐ còn nhiều giả thuyết khác
nhau nhưng nhìn chung đều nhận định các tổn thương về thận do ĐTĐ ngày
càng nặng dần: tăng kích thước và thể tích thận, tăng sinh tế bào gian mạch và
dày màng đáy, xuất hiện protein niệu và cuối cùng là suy thận. Trên lâm sàng,
khi không sinh thiết, bệnh thận ĐTĐ được chẩn đoán khi kèm theo các yếu tố:
mắc ĐTĐ ít nhất 10 năm, tăng huyết áp, có bệnh võng mạc ĐTĐ [3][18][28].
Biến chứng bàn chân
Theo báo cáo của WHO 3/2005, 15% bệnh nhân ĐTĐ có bệnh lý bàn
chân, 20% bệnh nhân ĐTĐ nhập viện do bị loét chân. Các nguyên nhân gây
bệnh lý bàn chân gồm tổn thương đa dây thần kinh, bệnh lý mạch máu và
nhiễm trùng. Chúng luôn kết hợp với nhau tạo thành một vòng xoắn bệnh lý.
Tổn thương bàn chân thường bắt đầu ở các ngón chân, đặc biệt ở những nơi đã
bị mất cảm giác, biến dạng và/hoặc thiếu máu. Những ngón chân này dễ hình

thành cục chai, tạo ổ loét, nhiễm trùng và hoại thư [3][18][28].
Bệnh lý thần kinh ngoại vi
Bệnh lý về thần kinh xuất hiện ở ít nhất một nửa số bệnh nhân ĐTĐ và
thường xuất hiện sau 10 năm mắc bệnh. Có nhiều dạng bệnh thần kinh khác
nhau mà kết quả là gây giảm cảm giác ở bàn chân, tay và đau ở bàn chân cũng
như gây tổn thương chức năng một số cơ quan trong cơ thể như: tim, mắt, dạ
dày, bàng quang và dương vật. Việc kiểm soát tốt đường huyết là yếu tố quyết
định để hạn chế các biến chứng thần kinh [15].


9

1.1.5. Điều trị ĐTĐ typ 2
1.1.5.1. Mục tiêu điều trị
- Làm mất đi các triệu chứng liên quan đến tăng đường huyết.
Bảng 1.2. Mục tiêu điều trị bệnh ĐTĐ (WHO 2006) [36]
Chỉ số

Mục tiêu điều trị

Chỉ số kiểm soát đường huyết:
- HbA1c

< 6,5%

- Đường huyết mao mạch trước ăn

4,4 6,1 mmol/l

- Đường huyết mao mạch sau ăn 1-2h

4,4 8,0 mmol/l

Lipid:
- LDL- cholesterol

< 2,5 mmol/l

- Triglycerid

< 1,5 mmol/l

- HDL- cholesterol

> 1,1 mmol/l

- Cholesterol toàn phần

< 4,5 mmol/l

- Làm chậm tiến triển biến chứng của bệnh hoặc làm mất đi các biến
chứng.
1.1.5.2. Phương pháp điều trị ĐTĐ typ 2
Chế độ ăn
Việc tuân thủ chế độ ăn là yêu cầu rất quan trọng đối với ĐTĐ typ 2.
Mục đích của nó là phải giảm cân nặng, nhất là ở bệnh nhân thừa
cân, béo phì.
Chế độ ăn thích hợp phải đủ các yêu cầu như sau:
Đủ năng lượng cho hoạt động sống bình thường và phù hợp
với những hoạt động khác như luyện tập thể dục

Cân đối tỷ lệ các chất protein (20%), glucid (55%), lipid
(25%) và đủ vi chất


10

Chia nhỏ và phân bố bữa ăn phù hợp, duy trì nồng độ glucose
trong máu tương đối ổn định, tránh tăng đột ngột đường huyết
sau ăn, tránh hạ đường huyết ban đêm
Chế độ luyện tập
Mục đích của việc luyện tập đối với bệnh nhân ĐTĐ typ 2 là điều
chỉnh nồng độ glucose máu nhờ giảm cân nặng (nhất là những đối
tượng béo phì) và giảm tính kháng insulin.
Luyện tập phải phù hợp với lứa tuổi, tình trạng sức khoẻ và sở thích
cá nhân. Nên tập những môn rèn luyện sự dẻo dai bền bỉ hơn những
môn cần nhiều thể lực.
Luôn kiểm soát đáp ứng glucose máu với từng mức độ và thời gian
luyện tập. Chú ý theo dõi nhịp tim, huyết áp, các dấu hiệu hạ huyết
áp, triệu chứng nhồi máu cơ tim trước, trong và sau khi tập.
Giáo dục bệnh nhân: Nhằm cung cấp kiến thức cho bệnh nhân để họ có
thể tự phòng ngừa, theo dõi, kiểm soát đường huyết và các biến chứng.
Điều trị bằng thuốc
Mục đích của việc dùng thuốc
- Duy trì nồng độ glucose máu gần như mức sinh lý, đạt mức
HbA1c lý tưởng và giảm biến chứng do ĐTĐ
- Giảm cân nặng (người béo), không tăng cân (người không béo)
Nguyên tắc sử dụng thuốc
- Thuốc phải kết hợp chặt chẽ với chế độ ăn và luyện tập
- Phối hợp với điều trị hạ đường huyết, điều chỉnh rối loạn chuyển
hoá lipid, duy trì huyết áp lý tưởng, chống rối loạn đông máu

- Dùng insulin khi cần (không kiểm soát được đường huyết bằng
thuốc uống, biến chứng hôn mê ĐTĐ)
Các nhóm thuốc uống hay sử dụng: sulfonylurea, metformin, ức chế
- glucosidase, thiazolidindion, meglitinid[3][13][18]


11

1.2. Các thuốc điều trị ĐTĐ typ 2
1.2.1. Các thuốc điều trị ĐTĐ typ 2 dùng đường uống
Bảng 1.3. Các thuốc điều trị ĐTĐ typ 2 dùng đường uống
Nhóm thuốc

Thế hệ 1
1. Nhóm Sulfonylurea
Thế hệ 2
2. Nhóm Biguanid

Hoạt chất

Biệt dược

Tolbutamid

Orinase

Acetohexamid

Dymelor

Chlorpropamid

Diabinese

Glimepirid

Amaryl

Glyburid

Diabeta

Gliclazid

Diamicron

Metformin

Glucophage

3. Nhóm ức chế

Thế hệ 1

Acarbose

Glucobay

- glucosidase

Thế hệ 2

Voglibose

Basen

Nateglinide

Starlix

Repaglinide

Prandin

Rosiglitazon

Avandia

Pioglitazon

Actos

4. Nhóm Meglitinide
5. Nhóm Thiazolidindion

1.2.1.1. Nhóm Sulfonylurea
Nhóm này có 2 thế hệ [17][30]
Thế hệ 1 gồm: Tolbutamid, Chlorpropamid, Tolazamid,
Acetohexamid
Hiện nay rất ít dùng do độc tính cao với thận.

Thế hệ 2 gồm: Glibenclamid, Gliclazid, Glipizid, Glyburid,
Glimepirid


12

Cơ chế tác dụng: các sulfonylurea gắn lên receptor đặc hiệu ở màng
tế bào của đảo tuỵ và kích thích giải phóng insulin. Do đó nó chỉ có
tác dụng khi tế bào còn khả năng tiết ra insulin. Nó còn làm tăng
insulin ở ngoại vi do giảm độ thanh thải hormon này qua gan
[17][30].
Tác dụng không mong muốn: gây tăng cân, hạ đường huyết kéo dài.
Để hạn chế các tác dụng không mong muốn này, người ta đã phối
hợp 2 nhóm thuốc trong một viên (sulfonylurea + biguanid) hoặc
thay đổi dạng bào chế (Diamicron MR30). Ngoài ra, hay gặp tác
dụng phụ gây rối loạn tiêu hoá, đau đầu, phát ban[17][30]
Chỉ định: ĐTĐ typ 2 khi thất bại trong việc kiểm soát đường huyết
bằng cách điều chỉnh chế độ ăn, giảm cân và tập luyện [17][30].
Chống chỉ định [2]:
ĐTĐ typ 1
Hôn mê, tiền hôn mê do ĐTĐ
ĐTĐ typ 2 kèm theo biến chứng nặng: suy gan, suy thận
Dị ứng với thành phần thuốc
Phụ nữ có thai và cho con bú
Tương tác thuốc [2]
Các thuốc làm tăng tác dụng hạ đường huyết của
sulfonylurea: NSAID (nhất là aspirin), sulfamid kháng khuẩn,
coumarin, thuốc chống đông máu, IMAO, thuốc chẹn beta,
diazepam,

tetracyclin,

chloramphenicol,

clofibrat,

miconazole
Các thuốc làm giảm tác dụng hạ đường huyết sulfonylurea:
barbituric, corticoid, thuốc lợi tiểu thải muối, thuốc tránh thai
đường uống.


13

1.2.1.2. Nhóm Biguanid
Hiện nay chỉ còn dùng 1 biguanid là metformin.
Cơ chế tác dụng [17][30]
Metformin làm tăng sử dụng glucose ở tế bào, cải thiện liên kết
của insulin tại receptor và sau receptor, ức chế tổng hợp glucose
ở gan và giảm hấp thu glucose ở ruột
Metformin không kích thích giải phóng insulin từ tế bào nên
không gây hạ đường huyết và không có tác dụng hạ đường huyết
ở người không bị ĐTĐ
Thuốc có ảnh hưởng tốt trên chuyển hoá lipoprotein nên có xu
hướng ổn định hoặc giảm thể trọng người bệnh
Tác dụng không mong muốn: Rối loạn tiêu hoá, nhiễm toan acid lactic,
rối loạn tạo máu [2]
Chỉ định [2]
Đơn trị liệu đối với ĐTĐ typ 2 khi không kiểm soát được đường
huyết bằng cách điều chỉnh chế độ ăn và tập luyện (trên người

béo)
Nếu đơn trị liệu không hiệu quả thì có thể phối hợp với
sulfonylurea vì cả 2 thuốc đều cải thiện dung nạp glucose bằng
những cơ chế khác nhau nên bổ sung cho nhau
Phối hợp insulin
Chống chỉ định [2]
Suy gan, suy thận, phụ nữ có thai
Nhiễm trùng nặng, tình trạng giảm oxy máu, nghiện rượu, tiền sử
nhiễm toan ceton
Sử dụng thuốc cản quang đường tĩnh mạch


14

Tương tác thuốc [2]
Các thuốc làm giảm tác dụng của biguanid: thuốc lợi tiểu thiazid,
corticoid, phenothiazin, chế phẩm tuyến giáp, oestrogen, thuốc
tránh thai đường uống, phenytoin, thuốc chẹn kênh calci,
isoniazid
Các thuốc làm tăng tác dụng phụ của biguanid: furosemid
Các thuốc làm tăng độc tính của biguanid: các thuốc cationic
(amilorid, digoxin, morphin, procainamid, quinidin, quinin,
ranitidin, trimethoprim, vancomycin), cimetidin
1.2.1.3. Nhóm ức chế - glucosidase
Nhóm này có 2 thế hệ [17][30]
Thế hệ 1: Nhóm Acarbose có tác dụng làm chậm hấp thu glucose
ở đường tiêu hoá
Thế hệ 2: Voglibose, Penclibose, Miglitolđược dùng rộng rãi
hơn vì không có tác dụng phụ như Acarbose
Cơ chế tác dụng: Thuốc ức chế enzym - glucosidase ở ruột, đặc biệt là

sucrase, làm chậm tiêu hoá và hấp thu carbohydrate. Kết quả là giảm
nồng độ glucose máu sau ăn [17][30].
Tác dụng không mong muốn: Đầy bụng, tiêu chảy, ngứa, phát ban,
vàng da[2]
Chỉ định [2]:
Người tăng glucose máu sau ăn. Có thể phối hợp với sulfonylurea
khi dùng đơn độc 1 trong 2 thuốc không kiểm soát được đường
huyết
Không dung nạp metformin
Chống chỉ định [2]
Quá mẫn với thuốc


15

Bệnh đường tiêu hóa, suy thận
Phụ nữ có thai và cho con bú
1.2.1.4. Nhóm Meglitinide
Các thuốc trong nhóm này (Repaglinide, Nateglinide) có cơ chế tác
dụng tương tự như sulfonylurea nhưng thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết
tương ngắn hơn và thời gian kéo dài tác dụng cũng ngắn hơn. Nhóm này ít gây
hạ đường huyết quá mức như sulfonylurea. Trên lâm sàng cho thấy, kết hợp
repaglinide với NPH trước khi ngủ đạt kết quả tốt trong điều trị hạ glucose
máu ở người ĐTĐ typ 2 [17].
1.2.1.5. Nhóm Thiazolidindion (Glitazone)
Nhóm này có Pioglitazon và Rosiglitazon. Trước đây có Troglitazol
nhưng nay bị cấm lưu hành do gây nhiễm độc gan nặng [30].
Cơ chế tác dụng: Thuốc làm tăng nhận cảm của cơ và tổ chức mỡ với
insulin do hoạt hoá PPAR (peroxisome proliferators activated receptor
), vì vậy nó làm tăng thu nạp glucose từ máu. Thuốc còn làm tăng nhận

cảm của insulin ở cơ vân, đồng thời ngăn cản quá trình bài tiết glucose
từ gan [17][30].
Tác dụng không mong muốn: Gây tăng cân, giữ nước và rối loạn chức
năng gan. Khi dùng thuốc cần làm xét nghiệm chức năng gan 2
tháng/lần [17][30].
Chỉ định: Dùng đơn độc hoặc kết hợp với các thuốc uống chống tăng
đường huyết khác trong điều trị ĐTĐ typ 2 [17][30].
Chống chỉ định: thận trọng với bệnh nhân suy tim sung huyết, bệnh gan
khi men gan tăng gấp đôi bình thường [17][30].


16

1.2.2. Insulin
Tác dụng dược lý
ở người bình thường insulin tiết ra không đều, nhiều nhất là sau bữa ăn.
Insulin ức chế tạo glucose ở gan, tăng sử dụng glucose ở ngoại vi nên làm
giảm nồng độ glucose máu. Nó còn ức chế sự phân giải mỡ và do đó ngăn cản
tạo thể ceton. Insulin còn có tác dụng đồng hoá do ảnh hưởng trên chuyển hoá
glucid, lipid, protid [2][17].
Tác dụng không mong muốn
- Hạ đường huyết
- Dị ứng ban đỏ, ngứa ở nơi tiêm, phát triển mô mỡ
- Mày đay, phản ứng phản vệ, phù mạch, hạ K+ máu, teo mô mỡ nơi
P

P

tiêm [2]
Chỉ định

- Các trường hợp ĐTĐ typ 1, ĐTĐ thai kỳ
- ĐTĐ typ 2 khi thất bại trong việc kết hợp điều chỉnh chế độ ăn, tập
luyện và dùng thuốc chống tăng đường huyết đường uống, khi nhiễm
khuẩn nặng, phẫu thuật lớn
- Cấp cứu tăng đường huyết trong ĐTĐ nhiễm toan ceton, hôn mê do
tăng áp lực thẩm thấu [2][16]
Chống chỉ định
- Dị ứng với các thành phần của thuốc
Các loại insulin
Các chế phẩm insulin thường khác nhau về các đặc điểm: thời gian kéo
dài tác dụng, độ tinh khiết, nồng độ, nguồn gốc. Xét về thời gian kéo
dài tác dụng, insulin được chia làm các loại như sau [2][3]:


17

Bảng 1.4. Phân loại insulin theo thời gian kéo dài tác dụng
Thời gian

Thời gian

Thời gian

bắt đầu

đạt đỉnh

kéo dài

tác dụng

tác dụng

tác dụng

5-15 phút

30-90 phút

3-5 giờ

Regular

30-60 phút

2-3 giờ

5-8 giờ

NPH, Lente

2-4 giờ

4-12 giờ

10-18 giờ

Ultralente

6-10 giờ

10-16 giờ

18-24 giờ

Loại insulin

Lispro, Aspart,
Tác dụng nhanh

Tác

dụng

bán

chậm
Tác dụng chậm
Hỗn hợp: Mixtard,
NPH/Regular

Glulisin

70/30,75/25,
50/50

30-60 phút

10-16 giờ

Liều lượng và cách dùng
- Liều insulin đối với mỗi bệnh nhân phụ thuộc tình trạng bệnh của
người đó nhưng thông thường liều khởi đầu 0,5- 1,0 UI/kg/ngày.
Người ta thường tiêm dưới da 2 lần/ngày, 2/3 tổng liều vào buổi sáng
và 1/3 vào buổi chiều tối. Liều dùng có thể tăng đến khi kiểm soát
được đường huyết nhưng không nên quá 40 UI/ lần [2].
- Một số chế độ điều trị
Chế độ tiêm 1 lần/ngày: thường áp dụng ở giai đoạn trăng
mật, khi mà insulin do tế bào tiết ra còn duy trì được đường
huyết ở mức sinh lý. Thường sử dụng NPH đơn độc hoặc phối
hợp với insulin Regular với tỷ lệ khác nhau tùy tình trạng
bệnh và thời gian tiêm thuốc.


18

Chế độ tiêm 2 lần/ngày: thường áp dụng khi bệnh đã trở thành
mạn tính và sử dụng với các insulin loại hỗn hợp.
Chế độ tiêm nhiều lần/ngày: có thể tiêm 3-4 lần/ngày với mục
đích tạo ra lượng insulin trong máu như điều kiện bình thường
để duy trì lượng glucose máu gần với mức glucose máu sinh
lý [8].
Tương tác thuốc
- Các thuốc có tác dụng giảm đường huyết có thể làm giảm nhu cầu
insulin: các steroid tăng đồng hoá, aspirin, fenfluramin, IMAO,
thuốc

ức

chế

men

chuyển,

guanethidin,

mebendazole,

oxytetracyclin.
- Các thuốc có thể làm tăng nhu cầu về insulin: adrenalin,
chlorpromazin, thuốc tránh thai đường uống, thuốc lợi tiểu thiazid,
hormon giáp trạng, salbutamol, terbutalin, corticoid.
- Các thuốc có thể làm tăng hoặc giảm nhu cầu insulin: rượu, thuốc ức
chế beta, isoniazid, cyclophosphamid [2].
1.2.3. Các thuốc điều trị ĐTĐ mới
1.2.3.1. Incretin
Nguồn gốc
Incretin là tên gọi chung của 2 hormon ở ruột gồm: glucose-dependent
insulinotropic polypeptide (GIP) do các tế bào K ở ruột non tiết ra và
glucagon-like peptide (GLP-1) do các tế bào L ở ruột già và cuối ruột
non tiết ra. GLP-1 nhanh bị thủy phân bởi enzym Dipeptidyl peptidase 4
(DPP4) nên cần phải tiêm truyền liên tục. Exendin 4 hay exenatide
được lấy từ tuyến nước bọt của Gila Monster (1 loài thằn lằn độc ở khu
vực Bắc Mỹ) có 53% tương đồng với GLP-1 ở người. Exenatide có khả
năng kháng DPP4 và phù hợp hoàn toàn với receptor của GLP-1 [14],


19

[24]. Exenatide được FDA cho lưu hành từ tháng 4 năm 2005, còn chất
ức chế DPP4 là sitagliptin được FDA cho lưu hành từ tháng 10 năm
2006.
Dược động học
Exenatide đạt đỉnh tác dụng sau khi tiêm 2 giờ và kéo dài tác dụng
trong khoảng 10 giờ. Exenatide được thải trừ qua thận vì vậy cần điều
chỉnh liều ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin dưới
30ml/phút. Sitagliptin uống có sinh khả dục khoảng 80%, thời gian bán
thải khoảng 8-14 giờ.
Cơ chế
Kích thích bài tiết insulin.
Ngăn chặn bài tiết glucagon sau ăn.
Điều hòa tốc độ rỗng dạ dày.
Giảm lượng thức ăn đưa vào.
Làm tăng và bảo tồn số lượng tế bào .
Hạn chế tế bào chết theo chương trình. [12], [14], [24], [26],
[33], [34].
Tác dụng
GLP-1 không giống như sulfonylurea, chỉ có ảnh hưởng kích thích vừa
phải ở mức đường huyết bình thường. Điều này nghĩa là GLP-1 ít có
nguy cơ gây hạ đường huyết hơn sulfonylurea [24]. Các nghiên cứu trên
động vật đã cho thấy tế bào được bảo tồn tốt nhất với GLP-1 và chất
ức chế DPP4. Trong tương lai, vai trò của chất ức chế DPP4 như là lựa
chọn đầu tiên sẽ tăng lên. Chất ức chế DPP4 có khả năng cạnh tranh
đơn trị liệu với metformin. Phối hợp chất ức chế DPP4 cho hiệu quả
ngang bằng với phối hợp metformin & sulfonylurea. Hơn nữa phối hợp
này còn kèm theo lợi ích không tăng cân, không gây hạ đường huyết
[31].

20

a) Exenatide (GLP-1)
Ngoài tác dụng làm tăng tiết insulin dẫn đến làm giảm đường huyết,
exenatide còn có tác dụng làm hạ mức HbA1c 0,4% đến 0,6%, giảm
cân. Tác dụng giảm cân phụ thuộc liều và giảm dần sau tuần thứ 30
[12].
Chỉ định: điều trị ĐTĐ typ 2 (phối hợp với metformin hoặc
sulfonylurea hoặc cả 2 khi metformin, sulfonylurea hoặc cả 2
không có hiệu quả) [29].
Tác dụng không mong muốn
- Rối loạn tiêu hóa: tiêu chảy, nôn, buồn nôn...Tác dụng này phụ
thuộc liều, cao nhất trong 8 tuần đầu sau đó giảm dần.
- Hạ đường huyết (hiếm khi xảy ra và thường chỉ xảy ra ở những
bệnh nhân có phối hợp thuốc).
- Xuất hiện kháng thể (67% bệnh nhân). [12], [14], [29].
Chống chỉ định
- Nhiễm toan ceton.
- Bệnh dạ dày- ruột nặng.
- Phụ nữ có thai, cho con bú. [29].
Chế phẩm và liều dùng: Byetta dạng bút tiêm 250mcg/ml. Tiêm
dưới da 5mcg*2 lần/ngày trước bữa sáng và tối 1 giờ (khoảng
cách giữa 2 lần tiêm ít nhất là 6 giờ). Tăng liều lên 10mcg/lần sau
khoảng 1 tháng nếu cần [24], [27], [29].
b) Sitagliptin (chất ức chế DPP4)
Khi uống chất ức chế DPP4 sẽ làm kéo dài hoạt tính GLP-1 và GIP nội
sinh. Do vậy có tác dụng hạ thấp đường huyết. Một vai thử nghiệm lâm
sàng đã chứng minh sitagliptin làm giảm mức HbA1c từ 0,5% đến 1,4%
[24], [25].

21

Chỉ định: ĐTĐ typ 2, phối hợp với metformin hoặc
thiazolidindion khi metformin hoặc thiazolidindion không đạt
hiệu quả [24], [27], [29].
Tác dụng không mong muốn
- Dễ bị nhiễm trùng mũi hầu và đường hô hấp trên.
- Phù nề ở ngoại biên, viêm xương khớp mạn.
- Tăng nhẹ bạch cầu trung tính khoảng 200 tế bào/mcl. [24], [29]
Chế phẩm và liều dùng: Januvia viên nén 25mg, 50mg, 100mg.
Liều thường dùng 100mg/lần/ngày nhưng có thể giảm liều xuống
50mg ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin 30-50ml/phút
và giảm xuống 25mg ở những bệnh nhân có độ thanh thải
creatinin thấp hơn 30ml/phút [29].
1.2.3.2. Pramlintid
Nguồn gốc
Pramlintid là chất được tổng hợp giống với polypeptid amyloid của tiểu
đảo (IAPP: Islet Amyloid PolyPeptid hay amylin). Amylin hoạt động
phối hợp với insulin và glucagon để cân bằng glucose nội môi bằng
cách cân bằng tốc độ hấp thu glucose với tốc độ sử dụng và dự trữ
glucose. Trong bệnh ĐTĐ quá trình điều hòa glucose này bị rối loạn,
người bệnh ĐTĐ cả typ 1 và typ 2 có suy tế bào đều biểu hiện tăng
nồng độ glucose quá mức suốt cả ngày. Khi suy tế bào được nhận biết
trên lâm sàng và liệu pháp insulin bắt đầu được sử dụng thì sự mất cân
đối giữa insulin và amylin huyết tương xảy ra. Có thể đây là một yếu tố
góp phần làm tăng glucose máu dai dẳng sau ăn, gây hạ glucose máu và
hiệu quả đáng ngại nhất là gây tăng cân. Vì thế hiện nay người ta cho
rằng phải tiến hành liệu pháp thay thế amylin ở các typ ĐTĐ khi liệu
pháp insulin được chỉ định [3]. Pramlintid (còn gọi là Symlin) được

FDA cho lưu hành từ tháng 3 năm 2005.


22

Cơ chế
Khi tiêm dưới da, pramlintid làm chậm rỗng dạ dày, ngăn chặn tiết
glucagon, giảm thèm ăn. Một thử nghiệm kéo dài 6 tháng ở những
người mắc ĐTĐ typ 1 và typ 2 có sử dụng liệu pháp insulin, pramlintid
làm giảm HbA1c được duy trì liên lục trong 2 năm nhưng một số người
lại tăng cân trở lại [24], [33].
Tác dụng không mong muốn
- Hạ đường huyết. Để tránh nguy cơ hạ đường huyết nên giảm liều
insulin tác dụng nhanh hoặc insulin mixtard xuống khoảng 50% khi
mới bắt đầu điều trị.
- Buồn nôn, chán ăn (xảy ra khoảng 40% bệnh nhân) [27], [33].
Chỉ định
Hiện nay, pramlintid chỉ được chỉ định dùng cùng insulin ở bệnh nhân
ĐTĐ typ 1 và typ 2 cần dùng insulin. Thuốc được tiêm trước mỗi bữa
ăn. Sử dụng ống tiêm riêng vì pramlintid không trộn lẫn với insulin.
Vị trí tiêm đạt hấp thu tốt nhất là bụng và bắp đùi, kém nhất là ở cánh
tay [27].
Chế phẩm và liều dùng
ống tiêm 5ml nồng độ 0,6mg/ml.
- Với ĐTĐ typ 1: liều khởi đầu là 15mcg trước mỗi bữa ăn và tăng dần
từng 15mcg và duy trì ở liều 30-60mcg mỗi bữa ăn.
- Với ĐTĐ typ 2: liều khởi đầu là 60mcg trước mỗi bữa ăn. Sau đó có
thể tăng lên 120mcg trong vòng 3-7 ngày nếu không thấy buồn nôn
đáng kể [24], [33].