Nghiên cứu mối liên quan giữa rối liên quan giữa rối loạn lipid và tình trạng kháng insulin ở bệnh nhân đái tháo đường typ 2 tại bệnh viện hữu nghị

LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành bản luận văn này, tôi đã nhận được sự giúp đỡ về mọi
mặt của các thầy cô giáo, gia đình và bạn bè đồng nghiệp.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới:
- TS. Nguyễn Văn Rư, Trưởng bộ môn Hóa sinh- Trường Đại học
Dược Hà Nội.
- TS. Nguyễn Thị Phương Ngọc, Trưởng khoa Hóa sinh – Bệnh viện
Hữu Nghị Hà Nội.
Những người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, đã nhiệt tình chỉ bảo và tạo
mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình nghiên cứu thực hiện đề tài.
Tôi xin trân trọng cảm ơn:
Đảng ủy, Ban giám hiệu, phòng Sau đại học, các thầy cô giáo Trường
Đại học Dược Hà Nội đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình
học tập và nghiên cứu.
Tôi xin trân trọng cảm ơn:
Đảng ủy, Ban giám đốc bệnh viện Hữu Nghị, Phòng Kế hoạch tổng
hợp, các cán bộ, nhân viên khoa Khám bệnh và khoa Hóa sinh-Bệnh viện
Hữu Nghị đã tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện luận văn.
Tôi vô cũng biết ơn gia đình cùng bạn bè đã luôn giúp đỡ, động viên
trong quá trình học tập cũng như trong cuộc sống.
Hà Nội, tháng 9 năm 2012
Chu Hoàng Bích Hồng


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
Chương 1. TỔNG QUAN ............................................................................... 3
1.1. Đái tháo đường ....................................................................................... 3

1.1.1. Định nghĩa ĐTĐ............................................................................... 3
1.1.2. Phân loại ĐTĐ.................................................................................. 3
1.1.3. Biến chứng bệnh ĐTĐ ..................................................................... 4
1.1.4. Sinh lý bệnh đái tháo đường týp 2 ................................................... 4
1.1.5. Điều trị ĐTĐ týp 2 ........................................................................... 5
1.2. Kháng insulin.......................................................................................... 7
1.2.1. Định nghĩa ........................................................................................ 7
1.2.2. Cơ chế kháng insulin ở ĐTĐ týp 2 ................................................. 8
1.2.3. Phương pháp xác định sự kháng insulin .......................................... 9
1.2.4. Kháng insulin và một số yếu tố liên quan...................................... 12
1.3. Lipid và lipoprotein .............................................................................. 13
1.3.1. Lipid ............................................................................................... 13
1.3.2. Cấu trúc của lipoprotein ................................................................. 14
1.3.3. Phân loại lipoprotein ...................................................................... 15
1.3.4. Chuyển hóa lipoprotein .................................................................. 18
1.3.5. Rối loạn lipid máu .......................................................................... 21
1.3.6. Sự bất thường về chuyển hóa lipoprotein ở bệnh nhân ĐTĐ týp2 22
1.4. Các nghiên cứu về kháng insulin và rối loạn chuyển hóa lipid trên bệnh
nhân ĐTĐ týp 2 ........................................................................................... 24
1.5. Các xét nghiệm hóa sinh trong nghiên cứu .......................................... 25
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 29
2.1. Đối tượng nghiên cứu ........................................................................... 29
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn ....................................................................... 29


2.1.2.Tiêu chuẩn loại trừ .......................................................................... 29
2.2. Phương pháp nghiên cứu ...................................................................... 30
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu........................................................................ 30
2.2.2. Các chỉ số nghiên cứu .................................................................... 30
2.2.3. Các bước tiến hành......................................................................... 30

2.2.4. Phương pháp xác định chỉ số nghiên cứu ...................................... 31
2.3. Xử lý số liệu ......................................................................................... 36
2.4. Đạo đức nghiên cứu.............................................................................. 37
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................ 38
3.1. Đặc điểm chung .................................................................................... 38
3.2. Tỷ lệ rối loạn thành phần lipid máu và kháng insulin ở nhóm ĐTĐ ... 42
3.2.1. Tỷ lệ rối loạn thành phần lipid máu ............................................... 42
3.2.2. Đặc điểm kháng insulin.................................................................. 47
3.3. Mối liên quan giữa rối loạn các thành phần lipid máu và kháng insulin
ở nhóm ĐTĐ týp 2....................................................................................... 52
Chương 4. BÀN LUẬN ................................................................................. 64
4.1. Đặc điểm chung .................................................................................... 64
4.2. Rối loạn các thành phần lipid máu và kháng insulin ở BN ĐTĐ týp2. 65
4.2.1. Rối loạn các thành phần lipid máu................................................. 65
4.2.2 Kháng insulin ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 ........................................... 70
4.3. Mối liên quan giữa kháng insulin với rối loạn lipid máu ..................... 72
4.3.1. Mối liên quan giữa kháng insulin với cholesterol toàn phần ......... 72
4.3.2. Mối liên quan giữa kháng insulin với triglycerid........................... 73
4.3.3. Mối liên quan giữa kháng insulin với nonHDL-C ......................... 74
4.3.4. Mối liên quan giữa kháng insulin với Apo B................................. 74
KẾT LUẬN .................................................................................................... 76
KIẾN NGHỊ ................................................................................................... 77
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Mục tiêu điều trị ĐTĐ týp 2……………………………………. 7
Bảng 1.2. Thành phần lipid và Apoprotein trong các lipoprotein .................. 16
Bảng 1.3. Phân loại rối loạn lipid máu theo WHO/ Fredrickson.................... 21

Bảng 1.4. Phân loại RLLM theo tiêu chuẩn Hội tim mạch VN (2006) .......... 22
Bảng 2.1.Chẩn đoán RLLM theo khuyến cáo Hội tim mạch Việt Nam (2006)
khi có một trong các chỉ số sau ....................................................................... 36
Bảng 3.1. Đặc điểm chung của 2 nhóm nghiên cứu ....................................... 38
Bảng 3.2. Các chỉ số hóa sinh ở 2 nhóm nghiên cứu ...................................... 39
Bảng 3.3. Nồng độ glucose máu lúc đói ở 2 nhóm nghiên cứu ...................... 40
Bảng 3.4. Tỷ lệ HbA1C trong máu ở 2 nhóm nghiên cứu.............................. 40
Bảng 3.5. Nồng độ insulin máu ở 2 nhóm nghiên cứu ................................... 41
Bảng 3.6. Đặc điểm insulin máu ở nhóm ĐTĐ .............................................. 41
Bảng 3.7. Giá trị trung bình của các thành phần lipid máu ở 2 nhóm ............ 42
Bảng 3.8. Giá trị trung bình của thành phần lipid máu phân bố theo giới ở
nhóm ĐTĐ....................................................................................................... 44
Bảng 3.9. Rối loạn từng thành phần lipid máu ở 2 nhóm nghiên cứu ............ 45
Bảng 3.10. Tỷ lệ tăng insulin máu trong các nhóm có RLLM ở

bệnh

nhân

ĐTĐ................................................................................................................. 47
Bảng 3.11. Chỉ số kháng insulin theo HOMA-IR ở 2 nhóm nghiên cứu ...... 47
Bảng 3.12. Chỉ số kháng insulin theo QUICKI ở 2 nhóm nghiên cứu ........... 48
Bảng 3.13. Tỷ lệ kháng insulin theo HOMA-IR và QUICKI nhóm ĐTĐ ..... 48
Bảng 3.14. Chỉ số kháng insulin theo giới nhóm ĐTĐ................................... 49
Bảng 3.15. Liên quan giữa kháng insulin và RLLM ở nhóm ĐTĐ................ 49
Bảng 3.16. Mối tương quan giữa chỉ số HOMA-IR với thành phần lipid...... 52
Bảng 3.17. Mối tương quan giữa chỉ số QUICKI với thành phần lipid ......... 55
Bảng 3.18. Chỉ số kháng insulin ở nhóm ĐTĐ có tăng và không tăng TC .... 58

Bảng 3.19. Chỉ số kháng insulin ở nhóm ĐTĐ có tăng triglycerid và không
tăng triglycerid ................................................................................................ 59
Bảng 3.20. Chỉ số kháng insulin ở nhóm ĐTĐ có giảm HDL và không giảm
HDL-C............................................................................................................. 60
Bảng 3.21. Chỉ số kháng insulin ở nhóm ĐTĐ có tăng LDL-C và không tăng
LDL-C ............................................................................................................. 61
Bảng 3.22. Chỉ số kháng insulin ở nhóm ĐTĐ có tăng nonHDL-C và không
tăng nonHDL-C............................................................................................... 62
Bảng 3.23. Chỉ số kháng insulin ở nhóm ĐTĐ có tăng Apo B và không tăng
Apo B .............................................................................................................. 63


DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Chiến lược điều trị ĐTĐ týp 2 theo Hiệp hội ĐTĐ týp 2 Hoa Kỳ
(ADA) và Hiệp hội nghiên cứu ĐTĐ Châu Âu (EASD) 2008 ......................... 6
Hình 1.2. Cấu trúc của lipoprotein .................................................................. 15
Hình 1.3. Con đường chuyển hóa nội sinh và ngoại sinh của lipipoprotein... 20
Hình 3.1. Phân bố đối tượng nghiên cứu theo giới ......................................... 38
Hình 3.2. Tỷ lệ kiểu rối loạn lipid máu nhóm ĐTĐ ....................................... 46
Hình 3.3. Chỉ số kháng insulin theo HOMA-IR ở nhóm ĐTĐ không và có
RLLM.............................................................................................................. 50
Hình 3.4. Chỉ số kháng insulin theo QUICKI ở nhóm ĐTĐ không và có
RLLM.............................................................................................................. 51
Hình 3.5. Mối tương quan giữa cholesterol và chỉ số kháng insulin theo
HOMA-IR ....................................................................................................... 53
Hình 3.6. Mối tương quan giữa Triglycerid với chỉ số HOMA-IR ................ 53
Hình 3.7. Mối tương quan giữa nonHDL-C và chỉ số kháng insulin theo
HOMA-IR ....................................................................................................... 54
Hình 3.8. Mối tương quan giữa Apo B và chỉ số kháng insulin theo HOMAIR ..................................................................................................................... 54
Hình 3.9. Mối tương quan giữa cholesterol và chỉ số kháng insulin theo

QUICKI ........................................................................................................... 56
Hình 3.10. Mối tương quan giữa triglycerid với chỉ số QUICKI ................... 56
Hình 3.11. Mối tương quan giữa nonHDL-C và chỉ số kháng insulin theo
QUICKI ........................................................................................................... 57
Hình 3.12. Mối tương quan giữa Apo B với chỉ số QUICKI ......................... 57


ĐẶT VẤN ĐỀ
Đái tháo đường là bệnh rối loạn chuyển hóa carbonhydrat mạn tính.
Đây là một trong 3 bệnh có tốc độ phát triển nhanh nhất (ung thư, tim mạch
và đái tháo đường). Bệnh phát triển ngày càng gia tăng ở các nước trên thế
giới đặc biệt là các nước đang phát triển trong đó có Việt Nam.
Theo tổ chức Y tế thế giới WHO số người mắc ĐTĐ trên toàn thế giới
năm 2006 là hơn 180 triệu người, con số này có thể gấp đôi vào năm 2030
(chiếm 5,4% dân số toàn cầu). Trong năm 2005 đã có 1,1 triệu người chết vì
đái tháo đường [81]. Tại Việt Nam năm 2010 theo Hiệp hội ĐTĐ thế giới thì
tỷ lệ mắc ĐTĐ của người trưởng thành (20-79) tuổi tại Việt Nam là 2,9%
[24]. Trong số người mắc ĐTĐ của Việt Nam thì ĐTĐ týp 2 chiếm tới 91,8%
và ĐTĐ týp 1 chỉ chiếm 7,3% [87]. Sự bùng nổ của ĐTĐ týp 2 và những biến
chứng của bệnh đã làm giảm chất lượng cuộc sống, giảm tuổi thọ, tăng gánh
nặng cho xã hội cũng như chi phí điều trị đã và đang là thách thức lớn với
cộng đồng.
Đặc điểm nổi bật của ĐTĐ týp 2 là suy giảm chức năng tế bào beta của
tụy phối hợp với hiện tượng kháng insulin ở ngoại vi, dẫn tới hậu quả làm
tăng đường huyết. Nhiều nghiên cứu cho thấy kháng insulin có liên quan tới
những yếu tố nguy cơ như tăng huyết áp, béo phì, rối loạn lipid máu…dẫn
đến quá trình tiến triển của ĐTĐ týp 2 trở nên phức tạp.
Từ nhiều thập kỷ qua, rối loạn lipid máu luôn được xem là yếu tố nguy
cơ quan trọng trong bệnh sinh của xơ vữa động mạch cùng với các yếu tố
khác như ĐTĐ, tăng huyết áp… làm gia tăng các biến chứng dẫn đến tử vong

hoặc tàn phế. Đặc biệt qua nhiều nghiên cứu cho thấy rối loạn lipid máu và
đái tháo đường thường đi kèm và tác động tương hỗ lẫn nhau. Rối loạn
chuyển hóa lipid máu là tiền đề gây kháng insulin ở trung ương và ngoại vi.
Sự bất thường về hàm lượng, chất lượng các thành phần lipid máu đã được

1


nhiều tác giả quan tâm. Kết quả của một số nghiên cứu về lipid phản ánh
được những khía cạnh khác nhau về rối loạn chuyển hóa lipid ở bệnh nhân đái
tháo đường. Ở Việt Nam, các nghiên cứu về sự tương quan giữa rối loạn lipid
máu với kháng insulin ở bệnh nhân đái tháo đường vẫn còn hạn chế đặc biệt
là bệnh viện Hữu Nghị trong 10 năm trở lại đây. Vì vậy, để góp phần cho tiên
lượng và kiểm soát tốt bệnh đái tháo đường, chúng tôi thực hiện đề tài:
“Nghiên cứu mối liên quan giữa rối loạn lipid và tình trạng kháng
insulin ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 tại Bệnh viện Hữu Nghị”.
Với các mục tiêu sau:
1. Xác định tỷ lệ rối loạn các thành phần lipid máu và kháng insulin ở
bệnh nhân ĐTĐ týp 2 tại Bệnh viện Hữu Nghị.
2. Tìm hiểu mối liên quan giữa các thành phần lipid máu với kháng
insulin của nhóm nghiên cứu trên.

2


Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Đái tháo đường
1.1.1. Định nghĩa ĐTĐ
Đái tháo đường (ĐTĐ) là một bệnh mạn tính gây ra bởi sự thiếu hụt

tương đối hoặc tuyệt đối insulin, dẫn đến các rối loạn chuyển hóa hydrat
carbon. Bệnh được đặc trưng bởi tình trạng tăng đường huyết mạn tính và các
rối loạn chuyển hóa [19].
* Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ của WHO năm 2006 [84]: Chẩn đoán xác
định ĐTĐ dựa trên một trong hai chỉ tiêu sau:
- Đường huyết lúc đói lớn hơn hoặc bằng 7 mmol/L (126 mg/dL).
- Đường huyết 2h sau khi cho người bệnh uống 75g glucose cao hơn
11,1 mmol/L (200 mg/dL).
* Năm 2011, WHO chấp nhận thêm 1 tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ dựa
trên HbA1c [83]: Bệnh nhân được chẩn đoán ĐTĐ khi có HbA1c lớn hơn
6,5%. Tuy nhiên, HbA1c nhỏ hơn 6,5% không loại trừ bệnh ĐTĐ chẩn đoán
bằng sử dụng các xét nghiệm đường huyết.
1.1.2. Phân loại ĐTĐ
- ĐTĐ týp 1
- ĐTĐ týp 2
- ĐTĐ thai kỳ
- Các týp ĐTĐ đặc biệt khác:
+ Do tụy ngoại tiết: viêm tụy, xơ sỏi tụy, nang tụy.

3


+ Do đột biến gen: Down, loạn dưỡng cơ…
+ Do các tuyến nội tiết khác: Cushing, to đầu chi, cường giáp, u tiết
glucagon.
+ Do nhiễm khuẩn, thuốc hoặc hóa chất: T3, T4…
1.1.3. Biến chứng bệnh ĐTĐ
* Biến chứng cấp tính
- Nhiễm toan ceton ở người ĐTĐ týp 1.
- Hôn mê do tăng áp lực thẩm thấu ở người ĐTĐ týp 2.

* Biến chứng mạn tính
- Biến chứng ở mạch máu lớn: Động mạch ngoại vi, thiếu máu cơ tim
cục bộ, đột quỵ não…
- Biến chứng mạch máu nhỏ: ở mắt, thần kinh, thận…
* Các biến chứng khác: Nhiễm khuẩn, tổn thương da, tổn thương khớp…
1.1.4. Sinh lý bệnh đái tháo đường týp 2
Đái tháo đường týp 2 không phải là một bệnh duy nhất mà là một tập
hợp các hội chứng khác nhau song đều dẫn đến kháng insulin và giảm tiết
insulin, cuối cùng là suy kiệt tế bào beta. Nhiều nghiên cứu cho thấy sự suy
yếu chức năng bài tiết insulin của tế bào beta đã có ngay từ khi người bệnh có
rối loạn dung nạp glucose máu lúc đói. Bên cạnh đó cũng có nhiều ý kiến cho
rằng những khiếm khuyết trong hoạt động của insulin là nguyên nhân gây suy
giảm bài tiết insulin dẫn đế tăng glucose máu và chính sự tăng glucose máu
lại có tác dụng ngược lại làm suy giảm khả năng hoạt động của insulin.

4


Trong thực tế khi nồng độ glucose máu cao(> 10 mmol/L) thì quá trình
bài tiết insulin của tế bào và khả năng hoạt động của insulin đều bị suy giảm
nặng [40].
1.1.5. Điều trị ĐTĐ týp 2
Kiểm soát đường huyết là mục tiêu quan trọng hàng đầu, kèm theo là
kiểm soát các yếu tố nguy cơ tim mạch như tăng huyết áp, thuốc lá, lối sống
kém vận động…ảnh hưởng đến tiến triển và tiên lượng bệnh ĐTĐ. Bệnh nhân
mới mắc ĐTĐ týp 2 được khuyên thực hiện chế độ ăn và luyện tập trước khi
điều trị bằng thuốc.
Các thuốc uống điều trị ĐTĐ týp chia thành 3 nhóm chính theo cơ chế tác dụng:
- Kích thích bài tiết insulin : sulfonylurea, meglitinid.
- Làm tăng nhạy cảm với insulin ở mô đích: biguanid, thiazolidinedion,

Benfluorex.
- Làm chậm hấp thu carbonhydrat ở ruột: chất ức chế α-glucosidase [3].

5


TRỊ LIỆU ĐƯỢC THẨM ĐỊNH TỐT

Chẩn đoán:
Thay đổi lối

Thay đổi lối sống+
Met+Insulin nền

HbA1c<7%

Thay đổi lối sống
+ Met
+Insulin tích cực

sống +Met

Thay đổi lối sống +
Met + Suflonylurea
Bước 1

Bước 2

Bước 3

TRỊ LIỆU ĐƯỢC THẨM ĐỊNH ÍT TỐT HƠN

Thay đổi lối sống+
Met+Pioglitazone

Thay đổi lối sống+
Met+Pioglitazone
+Sulfonylurea

Thay đổi lối sống+
Met+Đồng vận GLP-1

Thay đổi lối sống+
Met+Insulin nền

Hình 1.1. Chiến lược điều trị ĐTĐ týp 2 theo Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ
(ADA) và Hiệp hội nghiên cứu ĐTĐ Châu Âu (EASD) 2008 [69]

6


Bảng 1.1. Mục tiêu điều trị ĐTĐ týp 2
Chỉ tiêu

Hướng dẫn Hội Nội tiết và

Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ

ĐTĐ Việt Nam (2009) [2]

(2010) [33]

Glucose máu lúc đói 4,4 –

Glucose máu mao mạch

6,1 mmol/L (80-110

lúc đói 3,9-7,2mmol/L

mg/dL)

(70-130mg/dL)

Glucose máu 2 giờ sau ăn

Glucose máu mao mạch

4,4-8,0 mmol/L (80-

sau ăn (1-2 giờ) nhỏ hơn

145mg/dL)

10 mmol/L (180 mg/dL)

HbA1c

< 6,5%

< 7,0%

Huyết áp

< 130/80 mmHg

< 130/80 mgHg

TC

< 4,5 mmol/L

Không đưa tiêu chuẩn

TG

< 1,5 mmol/L

<1,7 mmol/L

Glucose máu

Lipid
máu

> 1mmol/L (nam)

HDL-C > 1mmol/L

> 1,3 mmol/L (nữ)

LDL-C < 2,5 mmol/L

< 2,6 mmol/L
< 25 kg/m2 (nam)

2

BMI

18,5 – 23 kg/m

< 24 kg/m2 (nữ)

1.2. Kháng insulin
1.2.1. Định nghĩa
Kháng insulin là tình trạng giảm đáp ứng sinh học của các tế bào, cơ
quan, tổ chức đối với tác động của insulin, biểu hiện trên lâm sàng là sự gia
tăng tỷ lệ nồng độ insulin huyết tương so với nồng độ glucose huyết tương.
Có thể nói cách khác kháng insulin xảy ra khi tế bào mô đích không đáp ứng
hoặc bản thân các tế bào chống lại sự tăng insulin máu. Một trong những tác

7


dụng chính của insulin là giúp chuyển hóa glucose nên bất thường về tác dụng
của insulin sẽ đưa đến một số biểu hiện bệnh lý lâm sàng [1], [21].
1.2.2. Cơ chế kháng insulin ở ĐTĐ týp 2
Đề kháng insulin và rối loạn sự bài tiết insulin là hai khía cạnh sinh
bệnh lý có mối liên hệ mật thiết với nhau trong ĐTĐ týp 2.

Duy trì hằng định nồng độ glucose máu phụ thuộc 3 yếu tố: Sự tiết
insulin, thu nạp glucose ở mô ngoại vi và các mô nội tạng, ức chế sản xuất
glucose từ gan. Bình thường nồng độ glucose tăng trong máu và tăng tiết
insulin ở tụy sau ăn, các yếu tố này sẽ tăng sự thu nạp glucose ở mô ngoại vi
(chủ yếu là ở cơ) và nội tạng (gan ruột) và ức chế sản xuất glucose từ gan. Vì
vậy, rối loạn dung nạp glucose là hậu quả của khiếm khuyết trong sự bài tiết
insulin hoặc đề kháng với tác dụng của insulin tại mô đích [1].
Nhiều nghiên cứu đã cho thấy rằng, mức acid béo tự do trong máu tuần
hoàn có thể trực tiếp góp phần vào sự phát triển tính kháng insulin ở ĐTĐ týp
2. Nồng độ acid béo tự do trong huyết tương tăng cao có liên quan đến các
yếu tố nguy cơ như tăng huyết áp. Khi nồng độ acid béo tự do trong huyết
tương cao mạn tính có thể gây rối loạn chức năng tế bào beta [38]. Nồng độ
cao của acid béo tự do trong huyết thanh có thể ức chế insulin kích thích thu
nạp glucose ở giai đoạn vận chuyển glucose hoặc giai đoạn phosphoryl hóa,
ức chế insulin kích thích tổng hợp glycogen và oxy hóa glucose. Các acid béo
tự do làm giảm mức thông tin của acid ribonucleic của GLUT – 4. Như vậy
acid béo tự do có thể gây kháng insulin bằng cách ức chế gen điều hòa
GLUT-4 của tế bào. Ngoài ra, acid béo tự do cũng làm thay đổi trạng thái
lỏng của màng tế bào, làm thay đổi khả năng tiếp cận các thụ thể insulin, khả
năng gắn và hoạt động của insulin [1].
Các nguyên nhân khác như:

8


+ Bất thường về bài tiết ở tế bào beta: bất thường phân tử insulin,
chuyển đổi không hoàn toàn từ proinsulin sang insulin.
+ Có chất đối kháng insulin lưu hành: tăng các hormon đối kháng
(corticoid, glucagon, catecholamin), có kháng thể kháng insulin lưu hành, các
cytokin (TNF-α; Interleukin-6).

+ Kháng insulin tại tổ chức: Khiếm khuyết tại thụ thể insulin, thiếu hụt
số lượng thụ thể, khiếm khuyết cấu trúc thụ thể và khiếm khuyết sau thụ thể
insulin.
Kháng insulin được xem là giai đoạn sớm trong quá trình tiến triển của
bệnh ĐTĐ týp 2 và thường kết hợp với tăng glucose máu, rối loạn chuyển hóa
lipid, tăng xơ vữa động mạch.
1.2.3. Phương pháp xác định sự kháng insulin
Tình trạng kháng insulin góp phần vào cơ chế phát sinh ĐTĐ. Việc
định lượng độ nhạy cảm với insulin trong tình trạng kháng insulin ở người
đóng vai trò quan trọng đặc biệt với các điều tra dịch tễ, nghiên cứu lâm sàng.
Vì không có một chất cụ thể nào hay một phương pháp nào đánh giá tuyệt đối
tình trạng kháng insulin. Các phương pháp trực tiếp và gián tiếp, với độ phức
tạp khác nhau, hiện đang được sử dụng nhằm đáp ứng mục đích trên. Một số
phương pháp dựa trên cách phân tích glucose và insulin ở trạng thái ổn định,
số khác dựa trên test năng động. Mỗi phương pháp đều có mặt ưu điểm và
hạn chế riêng. Việc lựa chọn và sử dụng tối ưu một phương pháp nào đó là
tùy theo bản chất của công trình nghiên cứu sẽ được thực hiện.
Nghiệm pháp kìm giữ đẳng huyết cường insulin (Euglycemic
hyperinsulinic clamp) được coi là tiêu chuẩn vàng để đánh giá tình trạng
kháng insulin [66]. Nguyên tắc của phương pháp là truyền insulin và ngăn cản
sự hạ glucose huyết bằng cách truyền liên tục glucose. Glucose huyết được

9


duy trì ở trạng thái ổn định như một tụy tạng nhân tạo. Phương pháp này còn
gọi là phương pháp kìm giữ, cố định. Sự nhạy cảm insulin dựa vào lượng
glucose cần truyền để đảm bảo glucose huyết ở tình trạng ổn định. Đây là
phương pháp lý tưởng được dùng để đánh giá một cách chính xác, tuy nhiên
phương pháp này khó áp dụng rộng rãi trên lâm sàng để chẩn đoán cho số

đông bệnh nhân ĐTĐ týp 2 vì yêu cầu phải truyền glucose liên tục.
Để thuận lợi cho nghiên cứu lâm sàng và dịch tễ học, nhiều chỉ số gián
tiếp và đơn giản đã được đề nghị để xác định tình trạng kháng insulin dựa vào
định lượng nồng độ insulin lúc đói và sau khi kích thích tiết bằng glucose,
được tính toán với những công thức toán học khác nhau. Phù hợp với những
đòi hỏi này có chỉ số HOMA-IR (Hemostatic Model Asessement Mathod
Insulin Resistance), do Mathew và cộng sự đưa ra sử dụng công thức:
Io (μU/ mL) x Go (mmol/ L)
HOMA-IR =
22,5
Đây là một chỉ số đã được sử dụng rộng rãi để đánh giá tình trạng
kháng insulin và tình trạng chức năng tế bào beta.
Katz và cộng sự (2004) đã đưa ra một số chỉ số mới để đánh giá nhạy
cảm insulin ở người được gọi là chỉ số Quicki (Quantitative insulin sensitivity
check index) là một chỉ số có tương quan chặt chẽ với nghiệm pháp kìm giữ
đường huyết cường insulin và được tính theo công thức:
1
QUICKI =
log (Io)+ log(Go)

10


1.2.3.1. Một số nghiên cứu về chỉ số HOMA-IR
Chỉ số HOMA hay còn gọi là mô hình HOMA1 dùng để đánh giá chức
năng tế bào beta và kháng insulin ở trạng thái ổn định bằng cách so sánh với
phân vị nhóm chứng. Năm 1976, Robert Turner và Rury Holman xác định
mức độ glucose và insulin máu lúc đói bị ảnh hưởng một phần bởi tế bào
beta. Nồng độ glucose máu lúc đói phản ánh một cơ chế bù trừ để duy trì
nồng độ insulin lúc đói khi có sự suy giảm bài tiết insulin, nồng độ insulin lúc

đói được tăng lên tỷ lệ thuận với sự suy giảm độ nhạy insulin. Trên cơ sở đó,
dựa vào nồng độ glucose và insulin lúc đói đo được đã xây dựng mô hình toán
học để đánh giá chức năng tế bào beta và độ nhạy insulin [36].
Năm 1985, Matthews DR và cộng sự đã đưa ra công thức tính chỉ số
kháng insulin HOMA-IR dựa vào nồng độ insulin lúc đói. Mô hình chạy trên
ngôn ngữ Fortan với bộ các phương trình hồi quy tuyến tính cho phép ước
tính giá trị gần đúng của chỉ số đánh giá chức năng tế bào beta và chỉ số
kháng insulin thay cho chỉ số độ nhạy insulin. Các phương trình này đã được
sử dụng phổ biến để đánh giá chức năng tế bào beta và kháng insulin trong
các nghiên cứu qui mô lớn [64].
Năm 1998, Jonathan Levy và cộng sự đưa ra mô hình HOMA cập nhật
(HOMA2), tính đến sự biến động về kháng glucose ở gan và ngoại biên, tăng
tiết insulin khi nồng độ glucose huyết tương trên 10 mmol/L (180 mg/dL).
Mô hình cũng đươc hiệu chỉnh để tính giá trị đánh giá chức năng tế bào beta
và độ nhạy insulin trên những người trưởng thành trẻ tuổi, sử dụng những
nghiên cứu lâm sàng về insulin, insulin đặc trưng hoặc C-peptide [60]. Năm
2004, phần mềm tính chỉ số HOMA được Geneviève Hines, Ian Kenedy và
Rury Holman đưa vào sử dụng [49].

11


HOMA-IR là chỉ số được sử dụng phổ biến nhất trong nghiên cứu và
điều trị lâm sàng, nhờ khả năng đánh giá chính xác độ nhạy insulin, xét
nghiệm và tính toán đơn giản hơn so với phương pháp kẹp glucose cũng như
các phương pháp tính toán khác.
1.2.3.2. Một số nghiên cứu về chỉ số QUICKI
Arie Katz và cộng sự (2000) đã đưa ra công thức tính mới đơn giản và
hiệu quả hơn để đánh giá độ nhạy insulin gọi là chỉ số QUICKI (Quantitative
Insulin Sensitivity Check Index) được tính bằng cách lấy logarit nồng độ

glucose và insulin máu lúc đói. Chỉ số này có phân phối chuẩn hơn, liên hệ tốt
hơn với chỉ số kháng insulin bằng phương pháp kẹp glucose [56]. QUICKI
không phải là mô hình hoàn toàn mới, có thể xem là logarit hóa và đảo ngược
của HOMA-IR.
Cũng như HOMA-IR, QUICKI cũng có những hạn chế khi áp dụng
trong trường hợp người khỏe, bệnh nhân nặng, không áp dụng được với bệnh
nhân đái tháo đường týp 1 và trên động vật. Tuy nhiên, HOMA-IR và
QUICKI thường được áp dụng trong những nghiên cứu dịch tễ học và lâm
sàng liên quan tới nhóm đối tượng lớn, trong đó, HOMA-IR là chỉ số được áp
dụng phổ biến hơn bởi công thức tính đơn giản hơn [67].
1.2.4. Kháng insulin và một số yếu tố liên quan
* Kháng insulin và rối loạn lipid máu
Kháng insulin ở gan và ngoại vi là một trong những nguyên nhân gây
rối loạn lipid máu do sự nhạy cảm của insulin liên quan tới lipoprotein lipase,
giảm enzym lipase của gan làm tăng hàm lượng acid béo tự do và tăng VLDL.
Sự cường insulin làm gia tăng tốc độ thoái hóa HDL-C đặc biệt bằng cách
kích thích hoạt tính của men triglycerid lipase ở gan.

12


Có nhiều nghiên cứu xác định rõ mức độ rối loạn lipid máu và kháng
insulin. Theo Reaven hội chứng chuyển hóa hay còn gọi là hội chứng X bao
gồm một tập hợp các bất thường như: kháng insulin, cường insulin, rối loạn
dung nạp glucose, tăng VLDL-C và tăng huyết áp.
Năm 1989 Rebert Ferrado và cộng sự tiến hành nghiên cứu về rối loạn
bài tiết insulin và tình trạng kháng insulin ở người trên 40 tuổi cho thấy rối
loạn bài tiết insulin của tế bào β tụy và kháng insulin có liên quan mật thiết
với tình trạng béo phì và rối loạn lipid máu.
Kháng insulin là biểu hiện sớm trong quá trình tiến triển của ĐTĐ.

* Kháng insulin và tăng huyết áp
Sự biến đổi hàm lượng insulin liên quan chặt chẽ với sự biến đổi hoạt
động của hệ thần kinh giao cảm, insulin làm tăng hoạt động của hệ thần kinh
giao cảm dẫn nên làm tăng huyết áp bằng cách tăng co bóp, tăng nhịp tim và
tăng thể tích máu tim phổi. Insulin làm biến đổi sự điều hòa các cation nội
bào bằng cách làm giảm hoạt động của enzym Na+/K+ - ATPase và tăng hoạt
động của bơm Na+/H+ của tế bào cơ trơn mạch máu làm chúng nhạy cảm hơn
với catecholamine và angiotensin II, cuối cùng là làm tăng sức cản ngoại vi
gây tăng huyết áp. Ngoài ra, kháng insulin tác động một phần tới tỷ lệ tăng
huyết áp trong ĐTĐ týp 2 do ảnh hưởng gia tăng tới sự tái hấp thu muối của
thận [47].
1.3. Lipid và lipoprotein
1.3.1. Lipid
Lipid là một trong những thành phần cơ bản của cơ thể, nguồn cung
cấp năng lượng cho tế bào, tiền chất của các hormon steroid và acid mật.

13


Trong cơ thể lipid tồn tại ở ba dạng chính: lipid dự trữ, lipid là thành phần cấu
trúc tế bào và lipid huyết tương.
Lipid chính có mặt trong huyết tương là acid béo tự do, triglycerid
(TG), cholesterol toàn phần (TC) và phospholipid (PL). Lipid không hòa tan
nên để lưu thông trong huyết tương, chúng tồn tại ở dạng phức hợp hòa tan
trong nước gọi là lipoprotein với các thành phần protein đặc hiệu gọi là
Apolipoprotein (Apo) [22], [63].
TG là ester của glycerol và 3 acid béo, có trong thành phần chất béo
của thức ăn, được tổng hợp ở gan và mô mỡ để dự trữ năng lượng trong cơ
thể, 90% TG trong huyết tương có nguồn gốc ngoại sinh.
PL và cholesterol là thành phần cấu trúc của màng tế bào. Cholesterol

là tiền chất của hormon steroid và các acid mật. Cholesterol được hấp thu ở
ruột non và có thể được tổng hợp ở nhiều mô đặc biệt là gan. Cholesterol có
tác dụng điều hòa ngược sự tổng hợp chính nó bằng cách ức chế men HMGCoA reductase trong quá trình vận chuyển cholesterol từ các mô ngoại vi trở
về gan. Phospholipid được tổng hợp ở hầu hết các mô chủ yếu là gan, phần
còn lại được hấp thu ở ruột.
Acid béo tự do: Gắn kết với albumin, là nguồn gốc năng lượng chính
của nhiều cơ quan (tim, não, các mô), gồm acid béo no và acid béo không no.
1.3.2. Cấu trúc của lipoprotein
Lipoprotein là những tiểu phân tử hình cầu gồm phần lõi chứa
triglycerid và cholesterol ester không phân cực, phần vỏ chứa Apo,
phospholipid và cholesterol tự do. Lớp vỏ ngoài giúp cho lipoprotein tan được
trong huyết tương bởi phospholipid và Apo phân cực [22].

14


Hình 1.2. Cấu trúc của lipoprotein
Dựa vào cấu trúc các acid amin khác nhau, phân tử lượng và chức
năng, các Apo quyết định bản chất và lượng lipid kết hợp với lipoprotein cũng
như sự nhận diện của lipoprotein nhất định với các thụ thể trên bề mặt tế bào.
Apo được phân loại thành các nhóm theo thứ tự chữ cái A, B, C, D, E.
Trong đó, Apo A, B, C chiếm tỉ lệ cao trên lipoprotein so với các Apo khác.
Tương ứng với mỗi nhóm, lại chia thành các nhóm phụ như:
Nhóm Apo A (A-I, A-II) và Apo C (C-I, C-II, C-III). Nhóm Apo B (B48, B-100) và nhóm Apo E (E-2, E-3, E-4).
1.3.3. Phân loại lipoprotein
Lipoprotein được phân loại dựa theo sự khác nhau về tỷ trọng, kích
thước, tốc độ di chuyển khi điện di trên thạch, hoặc tính đặc hiệu về miễn
dịch, hoặc bằng một số polyanion (heparin, sulfat dextran). Trong đó, phân
loại lipoprotein theo tỷ trọng hay được sử dụng nhất.
Theo tỷ trọng giảm dần, lipoprotein được phân thành 5 loại sau:

- HDL (high density lipoprotein-lipoprotein tỷ trọng cao)
- LDL (low density lipoprotein-lipoprotein tỷ trọng thấp)

15


- IDL (intermediate density lipoprotein-lipoprotein tỷ trọng trung gian)
- VLDL (very low density lipoprotein-lipoprotein tỷ trọng rất thấp)
-

Chylomicron.

Ngoài ra, trong cơ thể còn có một lượng nhỏ lipoprotein (a): là loại LDL
có thêm loại apolipoprotein a được gọi là Apo(a).
Bảng 1.2. Thành phần lipid và apolipoprotein trong các lipoprotein
Lp

HDL

LDL

IDL

Cholesterol

3-4

7-10

8

5-10

1-3

Triglycerid

3

7-10

30

50-65

84-89

90-95

0

0

0-3

0-3

ApoB-48,-100

0-2

95-100

50-60

40-50

20-22

ApoC-I,C-II,C-III

4-6

0-5

20

35-40

60-65

ApoD

0-2

0

0

0

1

ApoE

0-5

0

15-20

5-10

5

%
Lipid

ApoA-I,A-II,A-III

Apo

VLDL Chylomicron

* Vai trò của các apolipoprotein:
Trong quá trình chuyển hóa lipid, các Apo có một số các chức năng
như: Nhận biết các receptor đặc hiệu trên màng tế bào, hoạt hóa hoặc ức chế
một số enzym, giúp các LP được vận chuyển trong máu và bạch huyết. Những
Apolipoprotein tham gia chủ yếu vào quá trình chuyển hóa lipid gồm:
Apo AI là thành phần bề mặt của HDL, là yếu tố hoạt hóa enzym

Lecithin-cholesterol-acyl transferase (LCAT) để este hóa cholesterol.
Apolipoprotein AI liên kết với thụ thể HDL trên màng tế bào. Apo AI được
coi là yếu tố bảo vệ.

16


Apo A2 tham gia vào cấu trúc HDL2, làm tăng hoạt tính của enzym
lipase ở gan và ức chế LCAT, cản trở HDL chứa Apo AI vận chuyển
cholesterol tới gan. Đây được coi là yếu tố gây xơ vữa.
Apo B48 là thành phần cấu trúc của chylomicron.
Apo B100 là thành phần bề mặt VLDL, IDL, LDL. Apo B liên kết với
receptor LDL.
Apo C là thành phần của VLDL, IDL, HDL. Apo CI có nhiệm vụ hoạt
hóa LCAT. Apo CII hoạt hóa enzym lipoprotein lipase để thủy phân
triglycerid của chylomicron và VLDL. Apo CIII ức chế enzym lipoprotein
lipase.
Apo E là thành phần cấu trúc của chylomicron, VLDL, IDL, HDL1.
Apo E có nhiệm vụ liên kết với receptor LDL.
* Vai trò của các loại lipoprotein [75]
- Chylomicron: được tạo ra trong quá trình tiêu hóa ở ruột nhờ các
enzym lipase, có tác dụng vận chuyển triglycerid, chylomicron mất dần
triglycerid gọi là chylomicron dư được thanh thải rất nhanh ở gan.
- VLDL là tiền chất sinh vữa xơ động mạch, là dạng vận chuyển chủ
yếu của triglycerid của gan từ dạng acid béo tự do và glycerol từ chuyển hóa
glucid ở máu. Các phân tử VLDL được phân hủy bởi enzym lipase giải phóng
ra các triglycerid làm cho VLDL chuyển thành LDL, phần còn lại được thanh
thải trực tiếp tại gan.
- IDL: được tạo thành từ VLDL, VLDL một số được lưu giữ lại ở gan,
số còn lại phân hủy tiếp tục các triglycerid để chuyển thành LDL. Khi IDL

chuyển thành LDL quá nhanh dẫn tới tình trạng tăng quá mức LDL làm tăng
nguy cơ gây xơ vữa động mạch.

17


- LDL: là chất chủ yếu vận chuyển cholesterol và là chất gây vữa xơ
động mạch. LDL chuyên chở 70% cholesterol trong huyết tương tới các tế
bào nội biên. Chính tỷ lệ cholesterol tự do ở LDL là chất vận chuyển và phân
phối cholesterol cho các tế bào và các tổ chức. Số phận LDL sẽ được thoái
hóa ở gan là chủ yếu, tuy nhiên các mô khác cũng có khả năng này. Quá trình
thoái hóa của LDL được thực hiện qua nhiều bước, song cuối cùng là sự giải
phóng ra cholesterol tự do, sự ứ đọng quá mức cholesterol tự do (là một alcol
sẽ gây độc cho tế bào nội mạc), cùng với các yếu tố khác như các yếu tố đông
máu, kết tập tiểu cầu, thay đổi tốc độ chảy của tuần hoàn dẫn đến tình trạng
vữa xơ động mạch mà hậu quả là thiếu máu cơ tim, nhồi máu cơ tim hay tai
biến mạch máu não.
- HDL là yếu tố bảo vệ hệ tim mạch. HDL được tổng hợp từ gan, một
phần ở ruột và một phần do chuyển hóa của VLDL trong máu ngoại vi. HDL
vận chuyển cholesterol dư thừa từ tế bào tới gan hoặc tới những tế bào cần
cholesterol, hâu quả làm giảm lượng cholesterol trong máu cũng như giảm
lượng triglycerid huyết tương. Ở người bình thường HDL tăng dần theo tuổi.
Sau tuổi dậy thì lượng HDL ở nữ cao hơn nam. Hàm lượng HDL tỷ lệ nghịch
với trọng lượng cơ thể, với hàm lượng triglycerid máu, với mức độ hút thuốc
lá. Khoảng 50% HDL được thanh thải tại gan theo con đường VLDL dư.
1.3.4. Chuyển hóa lipoprotein
1.3.4.1. Con đường ngoại sinh
Lipid được hấp thụ từ thức ăn qua ruột. Tại đây, triglycerid trong thức
ăn bị thủy phân bởi enzym lipase và được nhũ tương hóa bởi acid mật tạo
thành thể micelle. Các thành phần gồm cholesterol, acid béo và vitamin tan

trong dầu được ester hóa. Các dẫn chất ester này cùng với cholesterol và phức
hợp gồm triglycerid, ApoB-48 và các acid béo từ 12C trở lên sẽ hình thành

18


chylomicron được đưa vào vòng tuần hoàn qua mô ngoại vi tới gan. Khi di
chuyển trong mao mạch, men lipoprotein lipase được hoat hóa bởi ApoC-II
trên chylomicron lấy từ HDL ở vòng tuần hoàn sẽ thủy phân triglycerid của
chylomicron thành acid béo tự do để chuyển vào tế bào mô mỡ và cơ [58].
Trong quá trình này, chylomicron bị giảm kích thước do phần lõi kỵ nước bị
thủy phân, còn phần vỏ (phospholipid, cholesterol và Apo) được chuyển tới
HDL và được gọi là chylomciron tồn dư. Chylomicron tồn dư được thu nạp ở
gan nhờ các thụ thể đặc hiệu với ApoE và ApoB-48. Chính vì vậy,
chylomicron và chylomicron tồn dư có rất ít ở trong máu sau 12 giờ, trừ
trường hợp bệnh nhân bị rối loạn chuyển hóa chylomicron.
1.3.4.2. Con đường nội sinh [48]
Gan là nơi tạo ra các phân tử VLDL có thành phần protein tương tự
như chylomicron nhưng chứa ApoB-100 nhiều hơn ApoB-48 và có tỷ lệ
cholesterol/triglycerid cao hơn. VLDL mới sinh được bài tiết vào huyết
tương, được nhận thêm ApoE và ApoC từ HDL thành VLDL trưởng thành.
Phần triglycerid của VLDL cũng bị mất dần do bị thủy phân bởi men
lipoprotein lipase ở bề mặt nội mạc mao mạch và men lipase của gan và mất
dần các Apoprotein bề mặt. VLDL mới đầu trở thành IDL và cuối cùng là
LDL. Thành phần của LDL chỉ chứa cholesteryl ester trong lõi và ApoB-100
trên bề mặt. LDL được thu nạp vào tế bào nhờ gắn với các thụ thể đặc hiệu
với ApoB, cung cấp cholesterol cho các mô. Khoảng 50% LDL bị phân hủy ở
mô ngoài gan và 50% phân hủy tại gan. Một phần IDL cũng được thu nạp vào
tế bào gan.

19