LATS Y HỌC Nghiên cứu tỷ lệ mang HBsAg ở người mẹ mang thai lây nhiễm sang con và đáp ứng miễn dịch ở trẻ sau tiêm vắc xin viêm gan B tại huyện Định Hóa – Thái Nguyên (FULL TEXT)

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y - DƯỢC

NÔNG THỊ TUYẾN

NGHIÊN CỨU TỶ LỆ MANG HBsAg Ở NGƯỜI MẸ
MANG THAI LÂY NHIỄM SANG CON VÀ ĐÁP ỨNG
MIỄN DỊCH Ở TRẺ SAU TIÊM VẮC XIN VIÊM GAN B
TẠI HUYỆN ĐỊNH HÓA - THÁI NGUYÊN

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

THÁI NGUYÊN - 2019


2

ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm gan vi rút là một nhóm bệnh truyền nhiễm rất phổ biến và nguy
hiểm. Nhiễm vi rút viêm gan đặc biệt là nhiễm vi rút viêm gan B (HBV) là
một vấn đề mang tính chất toàn cầu. Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới
(WHO), trên thế giới có khoảng 240 triệu người nhiễm HBV mạn tính và ước
tính có khoảng 650 000 người tử vong mỗi năm do viêm gan vi rút B mạn
tính, chủ yếu là từ các biến chứng lâu dài như xơ gan và ung thư biểu mô tế
bào gan (HCC). Từ 20 đến 30% những người bị bệnh viêm gan B mạn tính sẽ
phát triển những biến chứng này [52], [115], [116].
Vi rút viêm gan B có ba đường lây truyền chính: lây qua đường máu,
đường tình dục và mẹ truyền cho con. Trong đó lây nhiễm HBV từ mẹ sang
con gặp nhiều nhất ở những người có tải lượng HBV DNA cao hoặc HBeAg
dương tính. Ở những nước có tỷ lệ HBsAg cao (> 8%) trước khi thực hiện
chương trình tiêm chủng mở rộng, hầu hết nhiễm HBV là hậu quả của truyền

lây từ mẹ sang con hoặc lây truyền trong hộ gia đình do tiếp xúc gần gũi với
người nhiễm HBV [51]. Sự lây truyền chu sinh cũng xảy ra ở các nước không
có tỷ lệ lưu hành HBV cao, trẻ em nhiễm HBV chủ yếu từ các bà mẹ không
được thăm khám và xét nghiệm thích hợp trong thời kỳ mang thai hoặc phòng
ngừa HBV khi sinh [61].
Ở Việt Nam, bắt đầu từ năm 1997 mới đưa vắc xin phòng viêm gan vi
rút B do Việt Nam sản xuất từ huyết tương chính thức vào chương trình tiêm
chủng mở rộng cho trẻ em dưới 1 tuổi ở một số tỉnh. Số trẻ được tiêm chủng
vắc xin phòng viêm gan vi rút B tính đến cuối năm 2001 khoảng 370.000
cháu, chiếm 25% tổng số trẻ em dưới 1 tuổi trong cả nước [3]. Việc tiêm
phòng mũi vắc xin viêm gan vi rút B sơ sinh trong chương trình tiêm chủng
mở rộng đang được hướng dẫn trong 24 giờ đầu sau sinh cho tất cả các đối
tượng theo khuyến cáo của TCYTTG [114].


3

Tuy nhiên vẫn có những trường hợp tiêm vắc xin đầy đủ mà vẫn lây
nhiễm HBV từ mẹ sang con. Đánh giá đáp ứng miễn dịch còn phụ thuộc vào
nhiều yếu tố, nhưng vắc xin phòng viêm gan vi rút B vẫn là biện pháp quan
trọng nhất phòng lây nhiễm HBV từ mẹ sang con [19]. Tại Việt Nam các
nghiên cứu về tác dụng của vắc xin Gene HBvax và vắc xin Quinvaxem ở trẻ
dưới 1 tuổi còn ít, trong đó tác dụng của hai loại vắc xin này đối với trẻ sau
sinh ở những người mẹ mang HBsAg(+) cũng cần được nghiên cứu thêm vì
hai vắc xin này hiện nay đang được sử dụng rộng rãi trong chương trình tiêm
chủng mở rộng.
Định Hóa là một huyện miền núi của tỉnh Thái Nguyên. Người dân ở
đây chủ yếu là người dân tộc thiểu số, đời sống còn gặp nhiều khó khăn, chưa
có nhiều kiến thức về phòng chống bệnh, trong đó có bệnh viêm gan B lây
truyền từ mẹ sang con. Đồng thời hiện nay trong công tác phòng chống lây

nhiễm HBV từ mẹ sang con chỉ sử dụng hai loại vắc xin trên trong CTTCMR
mà không phối hợp thêm các biện pháp khác. Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề
tài: “Nghiên cứu tỷ lệ mang HBsAg ở người mẹ mang thai lây nhiễm sang
con và đáp ứng miễn dịch ở trẻ sau tiêm vắc xin viêm gan B tại huyện Định
Hóa – Thái Nguyên” với các mục tiêu:
1. Xác định tỷ lệ HBsAg (+) ở phụ nữ mang thai tại huyện Định Hóa Thái Nguyên trong thời gian từ 2015 - 2017.
2. Xác định tỷ lệ HBsAg (+) ở trẻ có mẹ mang HBsAg tại huyện Định
Hóa – Thái Nguyên.
3. Đánh giá đáp ứng miễn dịch sau tiêm vắc xin Gene HBvax và
Quinvaxem ở những trẻ sinh ra từ những bà mẹ mang HBsAg.


4

Chương 1: TỔNG QUAN
1.1.

Đại cương về vi rút viêm gan B
Năm 1964, Blumberg S.M đã tìm ra kháng nguyên Australia ở những

người thổ dân Australia được truyền máu nhiều lần. Sau đó, các nhà nghiên
cứu đã chứng minh kháng nguyên Australia là kháng nguyên bề mặt của
HBV, kí hiệu quốc tế là HBsAg (Hepatitis B surface antigen) [26]. Mười một
năm sau, năm 1975, Dane đã phát hiện dưới kính hiển vi điện tử các hạt nhỏ,
đường kính khoảng 42 nm, chúng được gọi tên là các hạt Dane. Về sau các tác
giả nghiên cứu về vi rút viêm gan B (HBV) đã xác định hạt Dane là những hạt
vi rút hoàn chỉnh [21].
1.1.1. Hình thể và cấu trúc của vi rút viêm gan B
* Hình thể và cấu trúc của vi rút viêm gan B

Hình 1.1. HBV cắt đôi [20]
HBV thuộc họ Hepadnaviridae, là vi rút hướng gan có cấu trúc ADN
được cấu tạo bởi 3.200 đôi acid nucleotid, trọng lượng phân tử 2 x 10 6 dalton.
Dưới kính hiển vi điện tử người ta tìm thấy 3 kiểu cấu trúc của HBV:


5

+ Cấu trúc hình cầu có đường kính khoảng 42 nm.
+ Cấu trúc hình ống hay hình trụ, đường kính 22nm, chiều dài từ 40 – 400 nm,
các cấu trúc này có thể do các cấu trúc hình cầu chồng chất lên nhau tạo thành.
Hai cấu trúc trên chính là phần kháng nguyên bề mặt của HBV được
sản xuất tại bào tương của tế bào gan trong quá trình nhân lên của vi rút, cho
nên cũng mang đặc tính như HBsAg. Nồng độ của HBsAg trong huyết thanh
khoảng 10 – 100 µg/ml (gấp 100 – 1000 lần so với lượng virion). Trong khi
đó nồng độ của HBeAg thường > 10 µg/ml.
+ Cấu trúc hình cầu, là tiểu thể Dance hay hạt vi rút hoàn chỉnh có hình cầu
lớn đường kính 42 nm, bao gồm 3 lớp: Lớp vỏ bọc bên ngoài (bao ngoài) là KN
bề mặt của HBV (HBsAg). Vỏ capsid là 1 nucleocapsid được cấu tạo từ KN
lõi (HBcAg). Lớp trong cùng có chứa cấu trúc ADN chuỗi đôi và các men
như ADN polymerase, protein kinase [3].
Sự nhân lên của HBV thường xảy ra ở gan; tuy nhiên nó có thể xảy ra ở
lymphocytes, lá lách, thận, và tuyến tụy [46].
1.1.2. Hệ gen của vi rút viêm gan B
Các kiểu gen HBV khác nhau dẫn đến sự không đồng nhất trong các
biểu hiện lâm sàng và đáp ứng điều trị ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính ở
các vùng khác nhau trên thế giới [49]. Cho đến nay, đã xác định 10 kiểu gen
HBV (A-J) và một số phâ`n typ khác nhau, được xác định bằng sự phân kỳ
trong toàn bộ trình tự bộ gen của HBV và sự phân bố địa lý riêng biệt.
Genotype A được tìm thấy như là một yếu tố nguy cơ độc lập cho sự tiến triển

của nhiễm trùng mãn tính và sự tồn tại lâu dài sau khi bị nhiễm HBV [73].
Nhiễm trùng cấp tính với các kiểu gen A và D dẫn đến tỉ lệ mãn tính cao hơn
so với các kiểu gen B và C. Bệnh nhân có kiểu gen C và D có tỷ lệ chuyển đổi
huyết tương HBeAg thấp hơn so với genotype A và B [63].


6

Trên toàn cầu, ở các địa phương khác nhau có các kiểu gen khác nhau.
Trong một số trường hợp, các kiểu gen phân biệt theo phân bố địa lý [66].
Kiểu gen A được tìm thấy ở Châu Phi, Châu Âu và Châu Mỹ trong khi kiểu
gen B và C chiếm ưu thế ở Đông Nam Á. Kiểu gen D là phân bố ở tất cả các
châu lục và được gọi là kiểu gen quốc tế. Kiểu E là giới hạn ở Tây Phi, phân
phối các khu vực khác trên thế giới sau di cư từ Châu Phi đến. Trung Mỹ và
Nam Mỹ là khu vực nơi có nguồn gốc kiểu gen F và H. Kiểu gen G, ban đầu
được mô tả ở Georgia, Hoa Kỳ, sau đó kiểu gen G đã được tìm thấy ở Vương
quốc Anh, Đức và Ý. Tiểu nhóm A1 chiếm ưu thế ở châu Phi và ở các khu
vực bên ngoài châu Phi, nơi có được di cư hàng loạt từ châu Phi [68]. Tiểu
nhóm A2, nằm trong nhóm gen A được tìm thấy ở các nước ngoài Châu Phi.
Tiểu nhóm B1 chiếm ưu thế ở Nhật Bản, B2 ở Đông Nam Á, B5 (trước đây là
B6) được tìm thấy ở Alaska. Như vậy trong hai khu vực trên thế giới nơi HBV
xảy ra ở mức độ cao, các kiểu gen khác nhau chiếm ưu thế: tiểu nhóm A1,
kiểu gen D và E lưu hành ở châu Phi cận Sahara và kiểu gen B và C ở Đông Nam
Á [20], [67].
Dưới kính hiển vi điện tử, HBV DNA hình vòng, mạch kép không hoàn
chỉnh có chiều dài khoảng 3200 nucleotit (3,2kd), gồm có 2 chuỗi AND:
chuỗi dài nằm ngoài, cực tính âm tạo nên 1 vòng tròn liên tục, chiều dài cố
định là 3,2 kd và mã hóa cho các cho các thông tin di truyền của vi rút. Chuỗi
ngắn nằm trong có cực tính dương với chiều dài thay đổi [67].
-

Bộ gen đầy đủ xuất hiện qua trung gian sao chép ngược ARN. Ban đầu hiện
tượng sao chép ngược ở đầu tận cùng 5’ của chuỗi âm có liên quan đồng hóa
trị với phần hydroxyl còn lại của tyrosin ở vị trí N của polymerase vi rút. Cấu
trúc của vi rút được liên kết bởi cặp bazơ của chuỗi ADN âm và dương, ở mỗi
chuỗi dương cầu nối không liên tục giữa đầu tận cùng 5’ và 3’ của chuỗi âm
[62].


7

-

Ở đầu tận cùng 5’của chuỗi dương nối với chiều dài 18 nucleotit, được gắn
chóp theo cùng 1 cách như ARN thông tin (mARN), với mỗi mồi tương ứng

-

với sự tổng hợp sợi ADN thứ 2 [4], [62].
Đầu tận cùng 3’của chuỗi ADN dương thay đổi, nó chứa 1 lỗ hổng mạch đơn
từ 600 - 2000 nucleotit ở cấu trúc cơ bản của vi rút hoàn chỉnh và giải phóng vi
rút. Thứ tự của các nucleotit được đánh số từ 1, tương ứng với vị trí EcoRI.
Chiều dài của bộ gen thay đổi tùy theo các phân týp khác nhau [4], [62].

Hình 1.2. Cấu trúc và bộ gen của vi rút viêm gan B và tiểu thể Dane
hay virion hoàn chỉnh [20], [56]
Hình 1.2.a. Subgenomic trên hình vẽ là 2 vòng, vòng trong 2,4 và
2,1kb, genomic ARN vòng ngoài cùng 3,5kb. Subgenomic và genomic là do
AND của vi rút khi vào nhân của tế bào gan bị nhiễm tạo ra cccADN làm
khuôn mẫu để tạo ra hai sợi ARN truyền tin nhờ ARN polymerase II của tế

bào bị nhiễm.
Hình 1.2.b. Màng ngoài có màng HBsAg gồm 3 loại là lớn, trung bình
và loại nhỏ (L,M,S) lipid. Nucleocapsid để gọi một tập hợp có protein core,
có protein polymerase, 2 vòng genome AND(+) và (-).


8

1.2.

Lây truyền vi rút viêm gan B
HBV lây truyền khi các tổn thương trên bề mặt da và niêm mạc tiếp xúc

với dịch tiết của cơ thể hoặc máu bị nhiễm vi rút. HBV có tải lượng cao nhất
trong máu và dịch tiết từ vết thương. Tải lượng vi rút thấp hơn trong tinh dịch,
dịch tiết âm đạo và có rất ít trong nước bọt. HBV không lây truyền qua không
khí, thức ăn và nước uống [48].
Các phương thức lây truyền chính của HBV như sau:
1.2.1.

Lây truyền qua đường máu
Trước thập niên 60 của thế kỷ XX, khi chưa có các xét nghiệm sàng lọc

HBV ở người cho máu chuyên nghiệp, thì nguy cơ lây nhiễm HBV của người
nhận là > 30%, cũng dễ nhận thấy rằng những người mắc bệnh phải truyền
máu thường xuyên (ví dụ mắc Hemophilia) đến 60% có HBsAg(+). Từ năm
1970 áp dụng sàng lọc huyết thanh của HBV làm giảm đáng kể tỷ lệ nhiễm
HBV sau truyền máu [4].
Những người tiêm chích ma túy, bệnh nhân lọc máu là những đối tượng
có nguy cơ nhiễm HBV rất cao, tiếp theo là những người săm trổ, những

người thường xuyên tiếp xúc với máu như nha sĩ, nhân viên y tế, nguy cơ lây
nhiễm HBV cao. Ngoài ra số đối tượng khác như cảnh sát, lính cứu hỏa, công
nhân giặt là, nhân viên phòng thí nghiệm cũng có nguy cơ lây nhiễm HBV [60].
Nguy cơ truyền nhiễm viêm gan B đối với người lao động, nhất là nhân
viên y tế, tùy thuộc vào nhiều biến số: tần suất của người mang HBV trong cộng
đồng, số lần tai nạn kim tiêm hoặc các phơi nhiễm máu khác. Trong những nhân
viên chăm sóc sức khỏe, nguy cơ lây nhiễm sau một phơi nhiễm đối với máu hoặc
dịch nhiễm ở các đối tượng nhiễm vi rút và mức độ miễn dịch của các nhân viên
đó liên quan tới nguy cơ nhiễm vi rút viêm gan B nghề nghiệp [3].
Trong những năm gần đây, việc sử dụng rộng rãi các loại bơm tiêm và
kim tiêm dùng 1 lần rồi bỏ, kim châm cứu dùng riêng cho bệnh nhân, đã góp
phần hạn chế lây truyền VRVGB qua đường máu [23].


9

1.2.1. Lây truyền từ mẹ sang con
Lây truyền từ mẹ sang con là một đường lây quan trọng của HBV đặc
biệt là các nước có tỷ lệ lưu hành bệnh cao như nước ta, 90% lây nhiễm qua
con đường này sẽ trở thành viêm gan mạn tính và là nguồn lây quan trọng
trong cộng đồng sau này. Việc truyền vi rút viêm gan B (HBV) theo chiều dọc
được xem là con đường lây truyền chính của bệnh viêm gan B ở những nơi
mà có tỷ lệ mắc cao. Nhiễm HBV bao gồm lây nhiễm trong tử cung, lây
nhiễm ở đường âm đạo khi sinh. Việc truyền từ mẹ sang trẻ sơ sinh bằng hai
phương thức trên có thể ngăn ngừa bằng cách sử dụng vắc xin HBV hoặc
immunoglobulin chống lại HBV ngay sau khi sinh. Mặc dù sử dụng các biện
pháp này, vẫn có tới 5-10% có khi lên tới 30%. Trẻ sơ sinh vẫn nhiễm HBV từ
mẹ chủ yếu là do lây nhiễm trong tử cung [58], [89]. Cơ chế nhiễm HBV
trong tử cung chưa rõ ràng, có một số giả thuyết cho rằng truyền tới thai qua
huyết thanh từ mẹ đến bào thai, truyền qua tế bào của các tế bào đơn nhân

máu ngoại vi, còn được gọi là sự lây truyền chu sinh, trong đó tinh trùng, tế
bào noãn đã bị nhiễm HBV [123].
Nghiên cứu của Yu. M. và cộng sự điều tra về mối tương quan giữa
kháng nguyên bề mặt viêm gan B (HBsAg) trong buồng trứng và nhau thai
của người với lây truyền dọc của vi rút viêm gan B (HBV). Kết quả cho thấy:
HBsAg dương tính ở 15 trong 33 mẫu mô nhau thai (45%) mô nhau thai,
trong đó 4 mẫu tìm thấy HBsAg trong nội mô mao mạch (26%) và ở số này
có 3 trẻ tìm thấy HBsAg dương tính (75%) khi còn nằm trong tử cung. Trong
số 33 mô buồng trứng, có 7 mẫu dương tính với HBsAg (21%), trong đó 2
trường hợp dương tính với HBsAg ở nang buồng trứng (28%) và sau sinh cả 2
trẻ đều bị nhiễm HBV (100%) [123].
Lây truyền HBV từ mẹ sang con quan trọng nhất là lây truyền trong khi
đẻ và ngay sau khi đẻ [20]. Do vậy có thể ngăn chặn hiệu quả bằng các biện
pháp miễn dịch như tiêm phòng HBIG và vắc xin VGB sau khi sinh. Tuy


10

nhiên cũng phải lưu ý rằng có khoảng 2-5% số trẻ bị nhiễm HBV là lây truyền
xảy ra ngay trong tử cung. Đây có thể là nguyên nhân của những trường hợp
nhiễm HBV, mặc dù được tiêm phòng bằng HBIG và vắc xin VGB ngay sau
khi đẻ [117]. Trên nghiên cứu thực nghiệm, HBV có thể xâm nhập và sao
chép ở tế bào gan thai nhi lúc 6 tuần tuổi. Cơ chế lây truyền của HBV từ mẹ
sang con trong tử cung được cho là vi rút xâm nhập qua bánh rau xảy ra ở
những tháng cuối của thai kỳ. Nghiên cứu của Zhang. S. L cho thấy con
đường chính của lây truyền HBV từ mẹ sang con qua bánh rau [128]. Nghiên
cứu gần đây của Ye. F. cho thấy HBV DNA và các dấu ấn của HBV khác như
HBsAg, HBcAg có thể phát hiện thấy ở nang noãn phụ nữ nhiễm HBV mạn
tính ở tất cả các giai đoạn. Nghiên cứu của Hu. X. L và cộng sự trên 250 tế
bào noãn của các bà mẹ mang HBsAg và 578 bào thai của các cặp vợ chồng

có ít nhất 1 người mang HBsAg cho thấy, HBV DNA phát hiện thấy ở 9,6%
(24/250) các nang noãn, 14,9% (10/67) bào thai. Tỷ lệ HBV DNA(+) trong
bào thai ở 3 nhóm: vợ hoặc chồng, cả vợ và chồng mang HBsAg là tương
đương nhau: 13,1% (57/436), 21,3% (16/75) và 14,9% (10/67) [56]. Sự tồn tại
của HBV DNA trên các nang noãn và bào thai có liên quan đến tải lượng vi
rút ở mẹ. Wang. S và cộng sự dùng phương pháp giải trình tự gen S 451 và
gen C 2022 đã chứng minh được lây truyền dọc có thể xảy ra từ bố sang con
[37]. Như vậy lây truyền dọc của HBV từ bố hoặc mẹ sang con có thể qua tế
bào trứng và tinh trùng, vi rút có thể xâm nhập vào bào thai ở giai đoạn rất
sớm của thai kỳ. Đây có thể là nguyên nhân của các thất bại sau tiêm phòng.
Trong một nghiên cứu khác của Zhu. Y. Y cho thấy ở 198 trẻ có mẹ mang
HBsAg có 6 trẻ nhiễm HBV lúc 12 tháng tuổi (dù được tiêm phòng HBIG và
vắc xin VGB) đều có mẹ mang HBeAg và tải lượng HBV DNA >10 8
copies/ml. Trong 6 trẻ nhiễm HBV, có 1 trường hợp xác nhận trẻ bị lây truyền
trong tử cung. Trong khi đó, ở một nhóm nghiên cứu khác ở 252 trẻ có mẹ
nhiễm HBV, có 6 trẻ HBsAg dương tính thì các bà mẹ đều phát hiện thấy


11

HBV DNA trong dịch ối hoặc máu cuống rốn và đều có tải lượng vi rút ở mức
thấp < 104 copies/ml. Do vậy trong nghiên cứu của Zhu. Y. Y lây truyền trong
tử cung không ảnh hưởng đến tình trạng có HBV sau tiêm phòng. Tình trạng
mang HBeAg và tải lượng HBV DNA cao của mẹ là yếu tố nguy cơ thất bại
sau tiêm phòng [129].
- Lây truyền trong tử cung khi mang thai: Lây truyền trong tử cung ít
gặp, chỉ xảy ra từ 5 -15% [50] số lây truyền từ mẹ sang con. Kháng nguyên bề
mặt HBV không thể đi qua nhau thai và do đó, dựa vào các yếu tố như tổn
thương nhau thai, nhau thai nhiễm trùng, lây truyền bởi các tế bào đơn nhân
máu ngoại vi mới lây truyền HBV trong tử cung [79]. Người ta đã chứng

minh được HBV có thể truyền ở 3 tháng cuối của thai kỳ. Lý do là do thoái
hóa tổ chức rau thai ở cuối thai kỳ. Nguy cơ lây truyền từ mẹ sang con phụ
thuộc vào sự tồn tại hay không của kháng nguyên HBeAg và tải lượng vi rút
trong máu mẹ. Tỷ lệ lây truyền lên đến 70-90% nếu mẹ có HBeAg(+), và
khoảng 5-20% nếu mẹ HBeAg(-) [50], [70]. Mặc dù tiêm chủng thụ động và
chủ động thích hợp, lây truyền viêm gan chu sinh vẫn xảy ra ở 5% - 10% trẻ
sinh ra ở người mẹ có tải lượng HBV DNA cao và HBeAg(+) [86]. Ở những
nơi có tỷ lệ nhiễm HBV cao, các bà mẹ có HBsAg(+) đồng thời có HBeAg(+),
nếu trẻ sinh ra không tiêm vắc xin viêm gan B sơ sinh ngay, mà tiêm vắc xin liều
đầu tiên vào lúc 4-8 tuần tuổi, thì có thể tỷ lệ nhiễm vi rút viêm gan B lên đến
90% [115].
Cơ chế nhiễm vi rút viêm gan B trong tử cung cũng chưa được xác định
rõ ràng. Nghiên cứu của Cho. E. J và cộng sự cho thấy, máu tĩnh mạch dây
rốn và mô nhau thai từ 171 phụ nữ mang thai bị nhiễm vi rút viêm gan B đã
được xét nghiệm HBsAg, HBeAg và HBV DNA. Tác giả thấy rằng nơi cư trú,
phương thức sinh, tuổi và số tuần mang thai của phụ nữ mang thai không
tương quan với nhiễm vi rút viêm gan B trong tử cung, trong khi trẻ sơ sinh
của các bà mẹ có HBsAg(+) và HBeAg(+), hoặc những người có tải lượng


12

HBV DNA vi rút viêm gan B cao (≥106 bản sao/ ml) dễ bị nhiễm trùng trong
tử cung hơn (p<0,01). Tỷ lệ nhiễm vi rút viêm gan B ở các lớp tế bào rau thai
giảm dần từ bên mẹ sang bên thai nhi, nhưng giá trị tỷ lệ chênh lệch tương
quan giữa nhiễm vi rút viêm gan B và nhiễm trùng trong tử cung tăng dần.
Cách lây nhiễm vi rút viêm gan B trong tử cung có thể là từ máu truyền từ mẹ
sang, mặc dù không thể loại trừ khả năng rò rỉ nhau thai [42].
- Lây truyền trong khi chuyển dạ đẻ: Do chuyển dạ làm tăng áp lực
trong buồng tử cung, làm tổn thương vi thể hàng rào máu mẹ - rau thai. Lây

truyền trong khi chuyển dạ đẻ là nguyên nhân rất phổ biến trong cơ chế lây
truyền dọc từ người mẹ sang con. Lee và cộng sự (1988) cho rằng sự truyền
HBV trong cuộc đẻ có thể qua đường máu của người mẹ vào tuần hoàn của
thai nhi do co kéo bánh rau trong chuyển dạ và khi đẻ hoặc có thể do phơi
nhiễm với máu của mẹ, dịch tiết âm đạo khi sổ thai hoặc có thể do hít phải
nước ối. Tuy vậy để có thể nhiễm qua đường này lượng vi rút phải gấp 50 lần
so với số lượng vi rút cần có để lây nhiễm qua đường tiêm truyền [71].
- Lây truyền qua sữa mẹ có thể có 2 lý do sau:
+ Trẻ mút phải máu nhiễm HBV vì vú mẹ bị tổn thương chảy máu
+ Sự có mặt của vi rút trong sữa mẹ mà trẻ bú phải.
Nghiên cứu của Lin và cộng sự tại Đài Loan (năm 1993) cho thấy mối
liên quan có ý nghĩa giữa nồng độ HBsAg và HBeAg trong máu và sữa mẹ.
Tuy vậy trong rất nhiều công trình nghiên cứu, các nhà khoa học không chứng
minh được sự khác biệt về tỷ lệ lây nhiễm HBV giữa 2 nhóm bú sữa mẹ và ăn
nhân tạo cùng sinh ra từ những người mẹ mang HBsAg. Có thể do bản thân
những đứa trẻ này bị nhiễm ngay từ trong tử cung hoặc nhiễm ngay sau khi qua
âm đạo lúc sổ thai. Vì vậy dù trẻ có ăn sữa mẹ hay ăn nhân tạo thì vẫn không có
sự khác biệt trong việc phát hiện HBsAg trong máu của chúng về sau [113].
Sự lây truyền HBV mẹ - con là một đặc điểm dịch tễ quan trọng của
vùng lưu hành cao trong đó có Việt Nam. Sự lây truyền này có thể xảy ra


13

trong thời kỳ bào thai, trong khi sinh và cả sau sinh. Vì vậy cạnh tiêm chủng
mở rộng cho trẻ em còn phải chú trọng vấn đề tiêm chủng cho phụ nữ trong
độ tuổi sinh đẻ [23].
Lei Zhang và cộng sự đã thực hiện một nghiên cứu trong thời gian từ
tháng 1 năm 2008 đến tháng 12 năm 2012, tại các bệnh viện thuộc hai tỉnh Hồ
Bắc và Sơn Tây, Trung Quốc, nghiên cứu trên 428 cặp mẹ con, và 385 trẻ sơ

sinh được theo dõi, nghiên cứu tiến cứu này mô tả sự lây truyền HBV từ mẹ
và trẻ sơ sinh trong một nhóm nguy cơ cao của các cặp mẹ-con ở Trung Quốc
và phân tích các giai đoạn truyền bệnh, có thể dựa trên các maker viêm gan B
trong huyết thanh của các mẫu mẹ-con phù hợp. Việc truyền HBV ở người mẹ
và trẻ sơ sinh vẫn xảy ra sau khi chủng ngừa thụ động. Nghiên cứu này cung
cấp bằng chứng cho thấy hàng rào nhau thai có thể ngăn cản một phần các
dấu hiệu HBV của mẹ đi qua thai nhi; rằng bào thai có maker HBV của mẹ
không khẳng định chắc chắn sự nhiễm HBV thực sự; những thay đổi trong tải
lượng vi rút từ khi sinh qua giai đoạn theo dõi có thể được đề cập đến để chẩn
đoán thời kỳ nhiễm trùng; nhiễm trùng tử cung có thể xảy ra ít thường xuyên
hơn so với suy đoán trước đây. Mặc dù ngay cả ngày nay, với những xét
nghiệm có giá trị chẩn đoán, phương thức chính xác của truyền mẹ - con, tử
cung, lúc sinh hoặc trong giai đoạn sơ sinh, không thể phân biệt được chính
xác, nhưng điều chắc chắn là các maker viêm gan B dương tính trong huyết
thanh của tĩnh mạch đùi có HBV trong máu hoặc máu cuống rốn không phải
là bằng chứng nhiễm trùng trong tử cung ở trẻ sơ sinh [127].
Trước khi có vắc xin viêm gan B thuộc CTTCMR, có 10 – 30% trẻ sinh
ra từ mẹ có HBsAg(+) nhưng HBeAg(-), và có tới 90% trẻ sinh ra từ mẹ có
HBsAg(+) và HBeAg(+) nguy cơ có thể lây nhiễm HBV từ mẹ sang con [27],
[57]. Yếu tố nguy cơ quan trọng nhất cho việc lây truyền viêm gan B trong
thai kỳ là tải lượng HBV DNA của người mẹ. Nó cũng đã được chứng minh
rằng, sự thất bại trong phòng lây truyền từ mẹ sang con ở trẻ sơ sinh sau tiêm


14

chủng thường xảy ra ở những bà mẹ có ngưỡng vi rút HBV DNA từ ≥ 10 6 đến
> 108 bản sao/ml. Việc nhiễm HBV ở người mẹ đặc biệt là trong ba tháng cuối của
thai kỳ có nguy cơ lây truyền HBV cao nhất [46], [82]. Nguy cơ lây nhiễm HBV
ở người mẹ ở mang thai và thời kỳ mang thai phụ thuộc vào HBeAg của

người mẹ dương tính hay âm tính. Khi người mẹ đồng thời cả HBsAg(+) và
HBeAg(+) thì nguy cơ lây từ mẹ sang con là rất lớn. Cơ chế chính xác lây
truyền HBV vẫn còn chưa rõ ràng, nhưng quan điểm là lây truyền có thể xảy
ra trong tử cung. Tải lượng HBV DNA của vi rút viêm gan B và HBsAg đã
được phát hiện trong dịch màng ối, tế bào nhau thai và dịch tiết âm đạo ở phụ
nữ HBsAg(+) trong thời gian mang thai và trong dây rốn của trẻ sơ sinh. Đối
với các bà mẹ có HBeAg(+) có liên quan đến tải lượng HBV DNA cao, các
nghiên cứu đã chứng minh được mối liên quan giữa mẹ có HBeAg (+) với
khả năng lây nhiễm HBV cho con vì HBeAg là cấu trúc protein duy nhất có
thể vượt qua được sự tuần hoàn nhau thai [46].
Phương thức sinh (đường âm đạo hoặc mổ lấy thai) dường như không
làm tăng hoặc giảm nguy cơ nhiễm HBV chu sinh [120]. Nhiều nghiên cứu
cho thấy không có sự khác biệt trong lây truyền HBV từ mẹ sang con giữa các
trẻ sinh đẻ bằng mổ lấy thai hoặc sinh đường âm đạo sau khi tiêm chủng
đầy đủ [46].
Mặc dù HBV đã được tìm thấy trong sữa mẹ ở phụ nữ mang HBV [44],
nhưng lây truyền của HBV qua sữa không phải là một nguồn lây nhiễm đáng
kể, như các báo cáo trước đây trong một số nghiên cứu dự phòng lây nhiễm
HBV sơ sinh [46]. Ting Wang và cộng sự nghiên cứu tại Bệnh viện Nhi Trịnh
Châu thuộc trường Đại học Trịnh Châu và Bệnh viện Nhân dân tỉnh Hà Nam
Trung Quốc cho thấy, cho con bú không phải là yếu tố nguy cơ lây truyền
HBV từ mẹ sang con. Tuy nhiên, sữa mẹ dương tính với HBV DNA là nguồn
chính cho sự lây truyền dọc từ mẹ sang con nếu trẻ sơ sinh không được bảo vệ
bằng biện pháp dự phòng tốt nhất [110].


15

Ngoài các phương thức lây truyền HBV từ mẹ sang con như trên. Từ
những năm 1980, các nghiên cứu cho thấy HBV DNA tồn tại trong tất cả các

thế hệ tế bào sinh tinh và tinh trùng ở những người đàn ông bị nhiễm HBV.
Các nghiên cứu cho thấy trẻ sơ sinh nhiễm vi rút viêm gan B có cha
HBsAg(+) và mẹ HBsAg(-) thì giải trình tự HBV DNA cho kết quả đồng nhất
giữa chủng vi rút của cha và con là 98% -100%. Một số nhà nghiên cứu đã
phát hiện thấy HBsAg trong dịch nang trứng của phụ nữ nhiễm HBV bằng
phương pháp miễn dịch hóa. Trong khi đó, một số khác lại phát hiện ra HBV
DNA trong buồng trứng từ một phụ nữ chết vì viêm gan nặng. HBV DNA chủ
yếu ở huyết tương của tế bào trứng và tế bào kẽ. Như vậy, các tế bào trứng
của con người có thể bị nhiễm HBV, khả năng lây truyền HBV qua các noãn
bào có thể tồn tại [128].
1.2.3. Lây truyền qua đường tình dục
Người ta đã tìm thấy sự có mặt của HBsAg trong tinh dịch, dịch tiết âm
đạo, máu hành kinh. HBV xâm nhập vào cơ thể qua những vết xước rất nhỏ
do giao hợp. Lây bệnh có thể xảy ra trong quan hệ tình dục đồng giới hoặc
khác giới [23]. Lây truyền qua đường tình dục chiếm tỷ lệ cao trong những
trường hợp nhiễm HBV mới ở trẻ vị thành niên và người trưởng thành tại các
nước có tỷ lệ lưu hành của HBV thấp [117].
1.2.4. Lây truyền có yếu tố gia đình
Qua nghiên cứu của Hà Thị Minh Thi và cộng sự cho thấy 47,8%
những người có HBsAg(+) thì trong gia đình có ít nhất một người mang HBV.
Điều này cho thấy sự tiếp xúc thân mật và sinh hoạt chung của các thành viên
trong gia đình là yếu tố tạo điều kiện lây truyền HBV [23].
Một nghiên cứu của Yusuke Shimakawa năm 2014 tại Gambia, thấy có
mối liên quan giữa thứ tự sinh trong các anh chị em ruột trong gia đình, trong
đó những đứa trẻ sinh sau có nguy cơ nhiễm HBV cao hơn. Điều này cho


16

thấy, ngoài nguy cơ lây truyền từ mẹ sang con còn lây qua tiếp xúc giữa các

anh chị em ruột trong gia đình [97].
1.3.
1.3.1.

Triệu chứng của bệnh viêm gan B
Triệu chứng lâm sàng
Viêm gan vi rút B mạn tính là bệnh viêm gan gây ra bởi tình trạng

nhiễm vi rút viêm gan B dai dẳng, dài tối thiểu 6 tháng có kèm theo bệnh lý
viêm và hoại tử mạn tính ở gan. Viêm gan vi rút B mạn chia thành 2 thể là
HBeAg dương tính và HBeAg âm tính. Tỷ lệ xơ gan hàng năm được ước tính
là 2-6% đối với HBeAg dương tính và 8-10% đối với bệnh nhân HBeAg âm
tính. Viêm gan vi rút B mạn nếu không được điều trị dễ tiến triển thành xơ
gan hay HCC [92].
Các triệu chứng của viêm gan từ lâu đã được nghiên cứu và trở thành lý
thuyết kinh điển trong y văn. Biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm của các loại
viêm gan về cơ bản là như nhau. Các tác giả đều thấy, với thể viêm gan lành
tính, ở giai đoạn tiền hoàng đản, bệnh nhân thường có các triệu chứng ngoài
gan như mệt mỏi rã rời, có hội chứng giả cúm: nhức đầu, sốt nhẹ, đau cơ, đau
khớp, kèm theo rối loạn tiêu hóa: chán ăn, đau vùng thượng vị hoặc hạ sườn
phải [3], [19].
Lâm sàng có thể chia tiến triển của bệnh làm 3 thời kỳ: Thời kỳ tiền
hoàng đản, thời kỳ hoàng đản và thời kỳ lại sức [21]:
-

Thời kỳ tiền hoàng đản (4-8 ngày): Hội chứng giả cúm: sốt nhẹ (38 0C), đau
cơ, đau khớp. Hội chứng tiêu hóa: chán ăn là dấu hiệu đặc trưng nhất; buồn
nôn; táo bón hay ỉa chảy; mệt mỏi về thể lực và tinh thần. Phải nghĩ tới viêm gan
do vi rút khi có dấu hiệu chán ăn và nhiễm khuẩn nhẹ và làm xét nghiệm enzyme
transaminaza là có thể chẩn đoán được, vì enzyme transaminaza máu bắt đầu

tăng sau 5 ngày kể từ khi có dấu hiệu đầu tiên (trong 50% các trường hợp), và
tăng lên (đến 70%) trước khi vàng da 3 ngày [21].


17

- Thời kỳ hoàng đản: kéo dài từ 2 đến 8 tuần, dấu hiệu xuất hiện đầu
tiên là nước tiểu vàng, phân hơi bạc mầu. Các dấu hiệu toàn thân ở thời kỳ
tiền hoàng đản giảm dần, bệnh nhân hết sốt, đỡ đau cơ, đỡ đau khớp, nhưng
vẫn tồn tại dấu hiệu chán ăn và thay vào đó là triệu chứng ứ mật: da và củng
mạc mắt vàng đậm dần, nước tiểu ít và vàng sẫm, 50% trường hợp có ngứa,
phân bạc màu. Bệnh nhân thường đau tức hạ sườn phải khám thấy gan to
mềm và ấn đau (gặp ở 50% - 80% các trường hợp). Theo Phạm Song, 20%
bệnh nhân có lách to và khi đó tiên lượng sẽ xấu hơn [8], [21].
- Tiến triển đến thời kỳ lại sức: Dấu hiệu vàng da theo quy luật sẽ hết
trong 2-3 tuần lễ kể từ khi xuất hiện nhưng cũng có thể ngắn hơn, nghĩa là sau
10 ngày nhưng cũng có thể dài hơn sau 6 tuần. Nếu xuất hiện trên 8 tuần lễ thì
có thể là viêm gan vi rút thể vàng da kéo dài. Dấu hiệu thực thể và toàn thân
báo hiệu sự tiến triển bình thường là bệnh nhân đái nhiều, ăn thấy ngon miệng
và cảm giác mệt mỏi giảm đi rõ rệt, gan dần trở về kích thước bình thường [21].
- Thời kỳ lại sức: Thời kỳ lại sức trong trường hợp tiến triển bình
thường bắt đầu từ cuối tuần lễ thứ tư của dấu hiệu vàng da [21].
1.3.2. Triệu chứng cận lâm sàng
* Enzyme AST/ALT tăng cao liên tục hoặc từng đợt trong viêm gan B
mạn tính [22].
* Những xét nghiệm chức năng gan khác cũng thay đổi khi có tổn
thương gan: tăng bilirubin, giảm albumin, giảm tỷ lệ prothrombin.
* Công thức máu như thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu. Siêu
âm có thể thấy hình ảnh xơ gan, sinh thiết gan thấy có tổn thương trên mô
bệnh học. Dù sinh thiết gan là phương tiện giúp chẩn đoán chắc chắn và hữu

hiệu, nhưng không phải có thể áp dụng dễ dàng, rộng rãi cho tất cả các bệnh
nhân, nhất là trong điều kiện nước ta hiện nay. Vì vậy, việc nghiên cứu các
dấu hiệu lâm sàng và cận lâm sàng có giá trị gợi ý phân biệt hai thể bệnh này
là cần thiết. Nhưng quan trọng hơn là dựa vào mức độ nhân lên của HBV.


18

Trong giai đoạn nhân lên mạnh của HBV (HBeAg+, HBV DNA+, HBcAg+)
trong tế bào gan thì mức độ nặng hơn. Ngược lại trong giai đoạn không nhân
lên của HBV (HBeAg-, anti HBe+, HBcAg-) trong tế bào gan thì HBV mạn
nhẹ hoặc chỉ là mang HBV không triệu chứng. Soi thực quản dạ dày có thể có
giãn tĩnh mạch thực quản, phình vị [3], [8].
* Các dấu ấn của vi rút viêm gan B.
+ Kháng nguyên bề mặt của HBV (HBsAg)
HBsAg thuộc phần vỏ của HBV bao giờ cũng sản xuất số lượng rất
nhiều so với các loại kháng nguyên khác và có ưu điểm tuyệt đối là dùng
kháng nguyên này làm vắc xin kháng HBV rất hiệu quả phòng nhiễm viêm
gan vi rút B. Thông thường phát hiện HBsAg cùng bệnh cảnh lâm sàng cấp
tính xem như là chẩn đoán HBV cấp tính. HBsAg xuất hiện sớm nhưng vẫn
có một thời gian đã nhiễm HBV nhưng chưa xuất hiện HBsAg gọi là thời gian
cửa sổ [20]. Do đó, phân tích định lượng HBsAg là một dấu hiệu có tính chất
tiên lượng, nó có thể gợi ý về khả năng ổn định hoặc tiến triển của bệnh viêm
gan B mạn tính được khẳng định khi HBsAg(+) kéo dài trên 6 tháng và anti
HBs(-) [92].
Trong viêm gan vi rút B cấp, HBsAg đạt nồng độ cao nhất ở thời kỳ
vàng da rõ trên lâm sàng, rồi sau đó giảm dần nồng độ, có thể dương tính kéo
dài 1 đến 3 tháng và trở về âm tính khi enzyme gan đã trở về bình thường,
nhưng có khoảng 5-10% HBsAg biến mất rất sớm trước khi có triệu chứng
lâm sàng và có khoảng 28% trường hợp giả âm tính khi triệu chứng lâm sàng

được cải thiện. Do đó khi bệnh nhân vào viện vì viêm gan cấp mà marker
HBsAg (-) vẫn không thể loại trừ viêm gan B cấp mà cần làm thêm marker
anti HBc type IgM hay tìm HBV DNA. Trong viêm gan mạn, HBsAg (+) kéo
dài trên 6 tháng. Thăm dò HBsAg bằng kỹ thuật ELISA hay RIA có thể phát
hiện được HBsAg ở nồng độ 0,1-0,5ng/ml [3], [19].


19

Mặc dù xét nghiệm HBsAg hiện nay ngày càng hoàn thiện để sàng lọc
máu truyền, viêm gan B liên quan đến truyền máu đôi khi vẫn còn được báo
cáo ở Mỹ và các nơi khác. Điều này cho thấy một số bệnh nhân nhiễm HBV
nhưng có nồng độ HBsAg huyết thanh dưới mức phát hiện hoặc có các biến
dị không thể phát hiện được bằng các chất phản ứng dùng trong xét nghiệm.
Kết quả xét nghiệm cũng có thể âm tính nếu các đột biến làm chậm tốc độ sao
chép vi rút, qua đó làm giảm HBsAg đến mức không phát hiện được trong
huyết thanh [3].
+ Kháng nguyên HBc (HBcAg)
Đây là kháng nguyên chủ yếu của nucleocapsit trong vi rút viêm gan B.
HBcAg hiếm khi xuất hiện trong huyết thanh mà chủ yếu xuất hiện trong nhân
tế bào gan. Sự có mặt của HBcAg với hàm lượng cao chứng tỏ có hoạt động
sao chép của HBV trong viêm gan cấp. Việc sinh tổng hợp protein lõi dài 185
acid amin bắt đầu với một côdon AUG có hiệu suất cao ở đầu 5’ của ARN
thông tin [15].
+ Kháng nguyên HBe (HBeAg)
Ở những người có vi rút HBV đang sao chép thường có kháng nguyên
của vi rút (HBeAg). HBeAg được tổng hợp vượt trội trong giai đoạn vi rút
nhân lên và là bằng chứng về tính lây nhiễm cao. HBeAg xuất hiện sau
HBsAg vài ngày và biến mất khi vi rút ngừng nhân lên, HBeAg có giá trị về
mặt tiên lượng:

+ HBeAg (-) là dấu báo hiệu khả năng biến mất HBsAg sau này, tuy
nhiên trong những trường hợp đặc biệt có sự xuất hiện biến chủng
precore/promoter, HBeAg (-) nhưng HBV DNA (+).
+ Nếu HBeAg tồn tại kéo dài trên 8 tuần khi bắt đầu có triệu chứng lâm
sàng sẽ là chỉ điểm sớm khả năng diễn biến sang giai đoạn mạn tính.


20

+ Tỷ lệ người mang HBsAg mạn không triệu chứng, HBeAg (+) thay
đổi theo vùng dịch lưu hành từ 10-40%, trong viêm gan B mạn thường có
HBeAg (+).
+ Người ta cũng nhận thấy rằng trong viêm gan cấp có HBeAg (+) thì
bệnh thường diễn biến kéo dài và nặng hơn.
Xét nghiệm HBeAg bằng kỹ thuật ELISA hay RIA hoặc bằng phương
pháp test nhanh [3], [19].
+ Kháng thể HBs (Anti HBs)
Đây là dấu ấn tồn tại trong huyết thanh một thời gian dài. Trong đa số
các trường hợp, anti HBs bắt đầu xuất hiện khi HBsAg đã biến mất, có thể
thay đổi từ 1 đến 10 tuần có khi đến 6 tháng sau khi HBsAg biến mất, hay
khoảng 3 tháng sau khi bệnh khởi phát. Phần lớn bệnh nhân sẽ có miễn dịch
bảo vệ lâu dài với HBV. Tuy nhiên ở một vài bệnh nhân anti HBs chỉ thấy
được thoáng qua hay không xuất hiện sau nhiễm HBV. Trong khoảng thời
gian giữa lúc HBsAg biến mất cho đến khi anti HBs xuất hiện gọi là khoảng
trống huyết thanh. Cả 2 marker trên đều dương tính trong viêm gan vi rút có
thể bùng phát hay có sự hiện diện đồng thời nhiều phân type khác nhau. Việc
phát hiện anti HBs dựa vào kỹ thuật ELISA hay RIA [19] hoặc bằng phương
pháp điện hóa phát quang.
Thông thường thì HBsAg và anti HBs là hai dấu ấn huyết thanh loại trừ
lẫn nhau, tức là khi marker này dương tính thì marker kia âm tính và ngược

lại. Tuy nhiên trong một số trường hợp có thể cùng tồn tại cả hai hoặc không
có mặt cả hai. Trong giai đoạn cửa sổ cả hai dấu ấn chưa xuất hiện. Khi đã có
triệu chứng lâm sàng, có HBsAg cơ thể tạo ra kháng thể anti HBs nhưng chưa
đủ mạnh để trung hòa HBsAg; hay HBsAg âm tính do tác động của đột biến
trên vùng S và cơ thể không tạo ra được anti HBs [1].
Ngoài ra, anti HBs có thể được phát hiện trong vài tháng sau khi dùng
globulin miễn dịch viêm gan B (HBIG). Đa số những người bình phục không


21

tự nhiên sẽ có kết quả dương tính với cả anti HBs và anti HBc, trong khi
những người đáp ứng với vắc xin viêm gan B chỉ có anti HBs [78].
+ Kháng thể HBe (AntiHBe)
Ở những người mang HBV mạn sao chép thấp thường có HBeAg (-) và
anti HBe (+) trong huyết thanh. Anti HBe là kháng thể trung hòa HBeAg.
Khi anti HBe chuyển từ âm tính sang dương tính cũng là lúc HBeAg
chuyển từ dương tính sang âm tính, hiện tượng này phản ánh vi rút viêm gan
B đã giảm hay chấm dứt sự nhân đôi. Sự chuyển đổi huyết thanh anti HBe có
thể xảy ra một cách tự nhiên 10-15% mỗi năm hay được thúc đẩy nhanh
chóng nhờ những thuốc kháng vi rút (Lamivudin, Interferon). Những người
anti HBe (+) có thể còn HBsAg (+) cả khi không còn phát hiện HBV DNA
trong huyết thanh. Thăm dò anti HBe bằng kỹ thuật ELISA hay RIA [3], [19].
Một nghiên cứu tại Trung Quốc cho thấy giảm nguy cơ lây truyền HBV
từ mẹ sang con ở các bà mẹ có anti HBe có thể do các cơ chế sau đây: (1)
kháng thể anti HBe chuyển liên kết với nhau ít hình thành HBeAg và làm
giảm tác dụng ức chế miễn dịch của nó, (2) kháng thể kháng HBe có thể phản
ứng chéo với kháng nguyên HBV biểu hiện trên tế bào gan bị nhiễm và tạo
thành một phức hợp miễn dịch để tạo thuận lợi cho việc loại bỏ tế bào bị
nhiễm bởi các tế bào miễn dịch thông qua các chức năng như kháng thể độc

tính trung gian tế bào độc lập; (3) các kháng thể được tạo ra trong các kháng
nguyên bề mặt HBsAg khác để ngăn chặn sự lây nhiễm của chúng ngay cả
trong các tình huống mà các anti HBs huyết thanh không phát hiện được [75].
+ Kháng thể kháng HBc (anti HBc)
Khi nhiễm vi rút tự nhiên, kháng thể đối với kháng nguyên lõi HBV
(anti HBc) được sản xuất. Anti HBc được phát hiện trong nhiễm vi rút cấp
cùng với HBsAg và tiếp tục tồn tại sau khi bệnh thuyên giảm. Ở những người
có miễn dịch tự nhiên, anti HBc thường hiện diện cùng anti HBs. Những
người đã tiêm chủng, chưa từng nhiễm HBV sẽ chỉ có anti HBs (+). Nếu đã


22

tiêm chủng nhưng anti HBc (+) cho thấy có tình trạng nhiễm vi rút đột phá.
Con của người mẹ có HBV (+) có thể có kháng thể một cách thụ động [3], [19].
Anti HBc có thể là dấu hiệu duy nhất của sự nhiễm HBV trong giai
đoạn cửa sổ của bệnh viêm gan B cấp tính; những người này xét nghiệm
dương tính với globulin miễn dịch kháng HBc [103].
+ HBV DNA
Sự hiện diện của HBeAg trong huyết thanh thường đi kèm với HBV
DNA, một chỉ thị khác của tình trạng sao chép và tính lây nhiễm HBV. Sự sao
chép này được đánh giá tốt nhất bằng phương pháp định tính hay định lượng.
Trong viêm gan B cấp, HBV DNA biến mất trước khi HBeAg (-) và cũng
thường xuyên biến mất trước hay cùng lúc với HBeAg. HBV DNA có giá trị
tiên lượng giống như HBeAg [3].
Bộ gen vi rút HBV có thể được phát hiện và định lượng trong huyết
thanh. HBV DNA tương quan với mức độ lưu hành của vi rút. HBV DNA
được đo bằng IU/mL hoặc bản sao/mL. 1 IUm/ml ~ 5,3 bản sao/ml, vì vậy các
giá trị được cho là bản sao/ml có thể được chuyển thành IU/ml. Một tải lượng
vi rút không phát hiện được là một tải lượng HBV DNA dưới mức độ nhạy

của xét nghiệm. Đối với chuỗi polymerase nhạy cảm kiểm tra phản ứng, thường ở
nồng độ dưới 15 IU/ ml [115].
1.4. Viêm gan vi rút B, thai nghén và trẻ sơ sinh
1.4.1. Ảnh hưởng của thai nghén đối với viêm gan vi rút
Viêm gan B cấp tính ở phụ nữ mang thai có đặc điểm: triệu chứng lâm
sàng ở thời kỳ vàng da rất rõ và nhất là vàng da kiểu ứ mật với biểu hiện ngứa
và tình trạng thai nghén không làm tăng thêm khả năng mắc bệnh này. Đa số,
bệnh sẽ khỏi sau 6 tuần không để lại di chứng; riêng ở các nước chậm phát
triển, thường xuyên gặp thể viêm gan nặng làm chết mẹ trong 1/4 đến 1/2
trường hợp [18].


23

Viêm gan vi rút ở phụ nữ mang thai ở Châu Á và Châu Phi thường có
nét đặc trưng là hay gây thể teo gan cấp hay tối cấp so với các đối tượng
khác, tỷ lệ teo gan cấp có thể xảy ra ở 20% các trường hợp thai nghén mắc
viêm gan B cấp [21].
Đối với viêm gan B xảy ra trên phụ nữ có thai, thể tối cấp và bán cấp
thì bệnh cảnh như một nhiễm trùng huyết có vàng da do vi khuẩn gram (-) và
phải dùng xét nghiệm sinh hóa, phát hiện kháng nguyên HBV để khẳng định [20].
1.4.2. Ảnh hưởng của viêm gan vi rút đối với thai nghén
Ảnh hưởng của bệnh viêm gan B cấp tính đến thai nhi ở sản phụ mang
thai nhiễm HBV cũng đã được ghi nhận như xảy thai, đẻ non, thai chết lưu,
viêm gan cấp ở trẻ sơ sinh, xơ gan nhưng chưa có tài liệu nào đề cập đến mẹ
mang thai nhiễm HBV có thể gây dị tật thai nhi. Khi gặp thể vàng da thông
thường do viêm gan B phải chú ý phân biệt với vàng da tái phát trong thai
nghén. Đặc điểm của biểu hiện này là tắc mật đơn thuần, thường không có dấu
hiệu sinh hóa tổn thương tế bào gan và khi sinh đẻ xong là hết vàng da [20].
Đối với thai, ngoài những nguy cơ trên, tất cả các tác giả đều nhấn

mạnh đến khả năng lây truyền dọc của HBV từ mẹ sang con. Có rất nhiều
nghiên cứu đã đề cập đến sự lây truyền dọc của HBV từ mẹ sang con. Sự lây
nhiễm này chủ yếu xảy ra trực tiếp trong cuộc đẻ do trẻ nuốt máu hoặc dịch
âm đạo của mẹ có chứa HBV hoặc truyền sang cho trẻ qua tổn thương ở da,
niêm mạc [88], [94]. Sự lây truyền cũng có thể xảy ra trong thời kỳ hậu sản
thông qua việc trẻ bú mẹ, HBV cũng có thể vượt hàng rào rau thai để sang
thai nhi từ trong tử cung nhưng phương thức lây truyền này thấp. Theo Đinh
Thị Bình nguy cơ lây truyền dọc này là 66,7% và là cao hơn HBsAg và
HBeAg đều (+) ở mẹ. Hậu quả là gần 85% số trẻ này trở thành người mang vi
rút mạn tính và là nguồn lây quan trọng trong cộng đồng, sau một thời gian,
một số trẻ sẽ bị viêm gan mạn, xơ gan hoặc ung thư gan nguyên phát. Do vậy,
cần phát hiện và điều trị sớm các sản phụ bị viêm gan khi khám thai 3 tháng


24

cuối, ít nhất là xét nghiệm HBsAg trước tháng thứ 8 của thai kỳ; nếu thai phụ
có HBsAg (-), nên tiêm phòng viêm gan cho họ, nếu HBsAg (+), cần xét
nghiệm chức năng gan để phát hiện thể viêm gan không có triệu chứng, mọi
trường hợp enzyme gan tăng cao khi có thai đều là bất thường. Con của các
sản phụ có HBsAg (+) phải được tiêm đồng thời 0,5ml huyết thanh có chứa
kháng thể miễn dịch chống viêm gan và vắc xin viêm gan B trong vòng 12
giờ đầu sau đẻ ở 2 vị trí khác nhau, rồi tiêm chủng nhắc lại sau đó 1 tháng, 2
tháng và 1 năm. Việc tiêm phòng này cho phép tránh lây nhiễm HBV cho
80% trẻ sơ sinh [2].
1.4.3. Viêm gan vi rút ở trẻ sơ sinh
Thường là thể nặng. Diễn ra 3 hình thái tối cấp, cấp, bán cấp [20].
* Thể tối cấp: thường xảy ra sau khi đẻ từ 1 đến 3 ngày. Bệnh cảnh của
suy gan nặng tối cấp thể hiện bằng chảy máu nội tạng, hôn mê rối loạn hô
hấp, toan chuyển hóa, tử vong rất nhanh.

* Thể cấp: thường xảy ra 1 đến 2 ngày sau đẻ. Đã xuất hiện dấu hiệu
của thời kỳ tiền hoàng đản như rối loạn tiêu hóa, trướng bụng, gan to dần.
Mỗi khi vàng da thì xuất hiện dấu hiệu suy gan nặng ngày một rõ và có 4 khả
năng tiến triển:
Hôn mê và tử vong.
Dấu hiệu tổn thương gan dao động có thời gian giảm đi rõ ràng rồi lại tái hiện
-

-

nhưng dần dần cũng đi đến ổn định, gan dần trở về bình thường và tiến tới
-

khỏi hoàn toàn sau thời gian 3-4 tháng.
Tiến triển đến xơ gan tiên lượng rất xấu rồi cũng tiến tới tử vong.
Tiến triển nhẹ nhàng khỏi dần như các đối tượng khác.
* Thể bán cấp: thường biểu hiện dưới 2 hình thái:

-

Tiến triển từ từ đến xơ gan sau hoại tử, chỉ khác thể tối cấp là tốc độ tiến triển
của bệnh.


25

-

Tiến triển dưới dạng viêm gan tắc mật. Vàng da xuất hiện kèm theo hội chứng
nhiễm khuẩn và rối loạn tiêu hóa nhưng giảm đi chỉ còn dấu hiệu vàng da.

Vàng da có thể biểu hiện như tắc mật đơn thuần không có dấu hiệu tổn
thương tế bào gan. Vàng da khi tăng khi giảm nhưng không hết dẫn đến tổn
thương tế bào gan và suy chức năng gan kéo dài 1-2 năm, kết cục là tử vong
đến 44%, 56% còn lại thời kỳ vàng da kéo dài 9 tháng đến 1 năm nhưng có
thể khỏi.
Ngày nay y học có thể khẳng định nguyên nhân bằng phát hiện HBV
DNA vì cũng có nhiều vi rút khác cũng gây viêm gan sơ sinh như
Cytomegalovirus, Hepes virus tuy vậy lâm sàng cũng có thể định hướng chẩn
đoán như mẹ có mang HBsAg(+), HBeAg(-) hay HBeAg(-). Tỷ lệ prothrombin
tụt đột ngột và loại trừ các nhiễm khuẩn huyết gram (-) hay xảy ra ở trẻ sơ sinh.
1.5. Vắc xin viêm gan B
Vắc xin viêm gan B lần đầu tiên được sử dụng rộng rãi vào năm 1981,
với một vắc xin được cấp bằng sáng chế là vắc xin làm từ huyết tương người
(HEPTA VAX B, Merck Sharp, Dohme) ở Mỹ. Vào giữa những năm 1980, vắc
xin này và những vắc xin huyết tương khác trở thành phổ biến trên toàn thế giới.
Quy trình sản xuất những vắc xin này nói lên việc làm chủ kỹ thuật và công
nghệ duy nhất chưa từng có cho bất kỳ một vắc xin nào ở thời kỳ đó, nguồn
nguyên liệu sinh học là huyết tương nhiễm vi rút viêm gan B hiệu giá cao. Mặc
dù vắc xin có hiệu lực an toàn và rất tốt với hàng triệu người trên toàn thế giới,
song việc chấp nhận nó vẫn rất chậm. Hơn nữa số người cho máu có HBsAg đủ
chất lượng hiện có để sản xuất vắc xin cho việc sử dụng trên toàn thế giới là
hạn chế. Vì vậy một vấn đề cần thiết phải đặt ra là sản xuất vắc xin viêm gan
B thế hệ II. Nhu cầu này được bắt đầu vào năm 1986 với các vắc xin tái tổ hợp
DNA. Tuy vậy vắc xin huyết tương vẫn có mặt ở nhiều nước trên thế giới. Tất
cả các vắc xin sản xuất hiện nay cần phải phân loại theo bản chất của nguồn
kháng nguyên: huyết tương, nấm men, hoặc nuôi tế bào động vật [20].