ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ PHỐI hợp DIAZEPAM và PHENOBARBITAL TRONG điều TRỊ hội CHỨNG CAI rượu NẶNG

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NÔNG THẾ ĐOÀN

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ PHỐI HỢP DIAZEPAM
VÀ PHENOBARBITAL TRONG ĐIỀU TRỊ
HỘI CHỨNG CAI RƯỢU NẶNG

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2017
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ


TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NÔNG THẾ ĐOÀN

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ PHỐI HỢP DIAZEPAM
VÀ PHENOBARBITAL TRONG ĐIỀU TRỊ
HỘI CHỨNG CAI RƯỢU NẶNG
Chuyên ngành

: Hồi sức cấp cứu

Mã số

: 60720122

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS.Hà Trần Hưng

HÀ NỘI – 2017
CÁC CHỮ VIẾT TẮT


AWS
DT
BZD
PB
CIWA
BN
DEX
M
HA

Alcohol Withdrawal Syndrome
Delirsium Tremens
Benzodiazepine
Phenobarbital
Clinical Institute Withdrawal
Assessment for Alcohol

Hội chứng cai rượu cấp

Sảng run

Bệnh nhân
Dexmedetimidine
Mạch
Huyết áp

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ.............................................................................................................
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Rượu Ethylic


1.1.1. Đại cương Ethanol
1.1.2. Tác dụng
1.1.3. Dược động học
1.1.4. Tác hại của rượu
1.2. Chẩn đoán nghiện rượu
1.3. Hội chứng cai rượu
1.3.1. Sinh lý bệnh
1.3.2. Các yếu tố khởi phát
1.3.3. Triệu chứng lâm sàng
1.3.4. Cận lâm sàng
1.3.5. Chẩn đoán hội chứng cai
1.3.6. Điều trị hội chứng cai
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
2.2. Phương pháp nghiên cứu

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
2.2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu:
2.2.3. Các phương tiện phục vụ nghiên cứu
2.2.4. Tiến hành nghiên cứu
2.2.5. Các biến số nghiên cứu
2.2.6. Phương pháp thu thập số liệu
2.2.7. Cỡ mẫu: Cỡ mẫu thuận tiện.
2.2.8. Phương pháp xử lý số liệu
2.2.9. Đạo đức nghiên cứu
CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. Đặc điểm chung
3.1.1. Đặc điểm về tuổi


3.1.2. Đặc điểm giới tính
3.1.3. Đặc điểm địa dư
3.1.4. Đặc điểm thời gian nghiện rượu
3.1.5. Đặc điểm lượng rượu uống hàng ngày:
3.1.6. Đặc điểm yếu tố khởi phát bệnh
3.1.7. Đặc điểm về thời gian xuất hiện triệu chứng kể từ khi bỏ rượu:
3.2. Đặc điểm các dấu hiệu lâm sàng
3.2.1. Dấu hiệu sinh tồn
3.2.2. Đặc điểm triệu chứng lâm sàng
3.2.3. Đặc điểm các triệu chứng cận lâm sàng
3.2.4. Liều thuốc Diazepam
3.2.5. Liều thuốc Phenobarbital
3.2.6. Thời gian nằm viện
3.2.7. Thời gian thở máy:
3.2.8. Thời gian cắt dấu hiệu sảng trên lâm sàng
3.2.9. Một số nhận xét về quá trình điều trị

CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN
DỰ KIẾN KẾT LUẬN

TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG


DANH MỤC BIỂU ĐỒ

DANH MỤC HÌNH


8

ĐẶT VẤN ĐỀ
Từ lâu rượu đã được sử dụng rộng rãi trên toàn thế giới, trong đó có Việt Nam,
đối tượng sử dụng rượu có đủ mọi thành phần từ già trẻ, nam nữ. Nghiện rượu hay lạm
dụng rượu là một mặt bệnh tương đối phổ biến không chỉ ở nước ta mà còn cả trên Thế
giới, bệnh lý do rượu vì vậy gặp rất nhiều và nặng nề, gây nhiều hậu quả nghiêm trọng.
Tổ chức Y tế Thế giới xếp bệnh do rượu sau các bệnh tim mạch, ung thư.
Barrucand D, Nguyễn Đăng Dung nêu một số nghiên cứu ở nước ngoài cho
thấy tỷ lệ lạm dụng rượu ở các nước trung bình khoảng 12-17% dân số. Tuổi nghiện
rượu có xu hướng ngày càng trẻ hóa [1]. Ở Việt Nam, theo một số nghiên cứu tỷ lệ
nghiện rượu ở nam giới trên 16 tuổi chiếm khoảng 3% [1].
Theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO) trên toàn thế giới mức tiêu thụ rượu trong
năm 2010 là 6,2 lít mỗi người từ 15 tuổi trở lên, tức là 13,5 g rượu trong ngày.
Trong năm 2012, khoảng 3,3 triệu người tử vong tương đương 5,9% số ca tử vong

toàn cầu do rượu [2].
Rượu cũng là loại thuốc bị lạm dụng nhiều nhất ở Hoa Kỳ. Khoảng 17 triệu
người trưởng thành có tiền sử lạm dụng rượu [3]. Có đến 25% bệnh nhân nhập viện
có lạm dụng rượu gây hội chứng cai nghiện rượu cấp tính (Alcohol Withdrawal
Syndrome - AWS) [4, 5] trong đó có khoảng 16-31% bệnh nhân có AWS phải điều
trị tại đơn vị chăm sóc đặc biệt (ICUs) [4, 6]. Tỷ lệ tử vong của AWS không được
điều trị ước tính cao đến 15% so với 2% ở những bệnh nhân được điều trị [4, 6],
Các bệnh nhân nhập viện vì AWS với các triệu chứng nặng cần phải điều trị tại ICU
là do các biến chứng như suy hô hấp, sảng run (delirsium tremens, DT), nhiễm
trùng, xơ gan, hoặc chảy máu tiêu hóa [4, 6]. Với AWS có tỷ lệ tử vong cao hơn,
thời gian nằm viện lâu hơn, thời gian hỗ trợ hô hấp kéo dài và chi phí cao hơn so
với bệnh nhân không có AWS [4, 6]
Việc sử dụng thang điểm CIWA để đánh giá mức độ nặng của AWS tỏ ra phức
tạp và phù hợp với chuyên khoa tâm thần, thang điểm Cushman, với Cushman ≥ 8
có giá trị chẩn đoán AWS nặng và dễ áp dụng hơn với thực tế lâm sàng [7]. Sảng
run thường khởi phát sau 2- 4 ngày hoặc có thể xảy ra sau 14 ngày bị hội chứng cai
rượu. Trong thời gian này có các triệu chứng xuất hiện như các ảo giác, rối loạn


9

định hướng, tăng huyết áp, nhịp tim nhanh, sốt nhẹ, toát mồ hôi, nhịp thở tăng và
kích động. Bệnh nhân sảng run có thể có bệnh lý trước đó, có bất thường chức năng
gan, uống rượu mỗi ngày, lớn tuổi hơn, có tiền sử bị sảng run trước đó hoặc hiện có
các cơn co giật do cai rượu [8].
Benzodiazepine (BZD) vẫn là cơ sở chính của việc điều trị dự phòng và điều
trị AWS [9]. Tuy nhiên, một số bệnh nhân có AWS nặng có thể không đáp ứng với
liều cao BZD. Một báo cáo gợi ý rằng các bệnh nhân cần liều diazepam trên 40 mg
hoặc tương đương trong 1 giờ để làm tiêu chuẩn cho việc chẩn đoán AWS nặng
kháng BZD [9] tuy nhiên việc này vẫn chưa được xác định rõ trong cái tài liệu hiện

nay [5, 6]. BN với AWS kháng BZD có thể cần phải truyền BZD liên tục, kết quả là
có thể có nguy cơ cao phải thông khí nhân tạo, điều trị tại ICU hay điều trị nội trú
lâu hơn [5, 10]. Trong những trường hợp này, một số thuốc như phenobarbital (PB),
propofol, dexmedetomidine, ethanol có thể được sử dụng với điều trị BZD [10].
Barbiturate, các chất chủ vận thụ thể GABA tương tự như BZD, đã được sử dụng
cho điều trị AWS, nhưng việc sử dụng chúng đã không được ưu tiên vì nguy cơ gây
suy hô hấp cao [5, 10]. Tuy nhiên, các nghiên cứu trước đây đã chứng minh được
tác dụng có lợi của Barbiturate như là một liệu pháp hàng đầu hoặc là thuốc thêm
vào liệu pháp BZD truyền thống ở bệnh nhân có AWS hoặc DT [11-14].
Với văn hóa truyền thống của nước ta và tình hình sử dụng rượu bia tăng cao
thì nghiện rượu và bệnh lý do cai rượu và đặc biệt là hội chứng cai rượu nặng là một
vấn đề đáng lưu tâm và thường gặp ở các cơ sở y tế. Benzodiazepine và
Phenobarbital là 2 loại thuốc thường có trong các cơ sở y tế, tuy nhiên việc kết hợp
2 loại thuốc trên trong việc điều trị Hội chứng cai rượu nặng chưa được nghiên cứu
nhiều, đặc biệt là ở Việt Nam.
Vì vậy chúng tôi tiên hành nghiên cứu đề tài “Đánh giá hiệu quả của phối hợp
Diazepam và Phenobarbital trong điều trị Hội chứng cai rượu nặng” với 2 mục tiêu:
1. Đánh giá hiệu quả của phối hợp Diazepam và Phenobarbital trong

điều trị Hội chứng cai rượu nặng.
2. Nhận xét tác dụng không mong muốn khi điều trị phối hợp Diazepam

và Phenobarbital trong điều trị Hội chứng cai rượu nặng.


10

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Rượu Ethylic (Ethanol)

1.1.1. Đại cương Ethanol
Ethanol còn gọi là rượu etylic, ancol etylic, rượu ngũ cốc hay cồn, là một hợp
chất hữu cơ, nằm trong dãy đồng đẳng của methanol, là một trong các rượu thông
thường có trong thành phần của đồ uống chứa cồn. Trong cách nói dân dã, thông
thường nó được nhắc đến một cách đơn giản là rượu.
Ethanol là một ancol mạch thẳng, công thức hóa học của nó là C2H6O hay
C2H5OH. Ethanol là một chất lỏng, không màu, trong suốt, mùi thơm dễ chịu và đặc
trưng, vị cay, nhẹ hơn nước, dễ bay hơi, tan trong nước vô hạn, hút ẩm, dễ cháy, khi
cháy không có khói và ngọn lửa có màu xanh da trời.
Ethanol có thể sử dụng như là nhiên liệu cồn thông thường được trộn lẫn
với xăng và trong hàng loạt các quy trình công nghiệp khác. Ethanol cũng được sử
dụng trong các sản phẩm chống đông lạnh vì điểm đóng băng thấp của nó.
Ethanol là dung môi tốt, chỉ ít phổ biến hơn so với nước một chút và được sử
dụng trong các loại nước hoa, sơn và cồn thuốc. Các loại đồ uống chứa cồn có
hương vị khác nhau do có các hợp chất tạo mùi khác nhau được hòa tan trong nó
trong quá trình ủ và nấu rượu. Khi ethanol được sản xuất như là đồ uống hỗn hợp
thì nó là rượu ngũ cốc tinh khiết.
Dung dịch chứa 70% ethanol chủ yếu được sử dụng như là chất tẩy uế. Khả
năng khử trùng tốt nhất của ethanol khi nó ở trong dung dịch khoảng 70%, nồng độ
cao hơn hay thấp hơn của ethanol có khả năng kháng khuẩn kém hơn [15].
1.1.2. Tác dụng
Thần kinh trung ương: Rượu ức chế thần kinh trung ương. Tác dụng của rượu
trên thần kinh trung ương phụ thuộc vào nồng độ rượu trong máu: ở nồng độ thấp
rượu có tác dụng an thần, làm giảm lo âu, ở nồng độ cao hơn rượu gây rối loạn tâm
thần, mất điều hòa, không tự chủ được hành động và có thể bị hôn mê, ức chế hô
hấp, nguy hiểm đến tính mạng khi nồng độ rượu trong máu quá cao.


11

Bảng 1.1: Tác dụng của ethanol ở người bình thường (không dung nạp rượu)
Nồng độ
ethanol huyết
thanh (mg/dL)

Triệu chứng lâm sàng

20 – 50

Rối loạn ức chế, kích thích nghịch thường, cảm xúc không ổn
định, thích giao du với người khác, nói nhiều, hưng cảm.

50 – 100

Chậm đáp ứng, giảm khả năng phán xét, mất điều hòa vận
động biên độ nhỏ, loạn vận ngôn.

100 – 200

Nhìn đôi, bạo lực, mất định hướng, lân lộn, vô cảm, giãn
mạch, sững sờ.

200 – 400

Ức chế hô hấp, mất các phản xạ bảo vệ đường thở, giảm thận
nhiệt, đái ỉa không tự chủ, tụt huyết áp, hôn mê

> 400

Truỵ tim mạch, tử vong

Bảng 1.2: Tác dụng của rượu trên một số kênh ion

Kênh Ion

Tác dụng

Nồng độ rượu

Kênh Na+

Ức chế

100 mM và cao hơn

Kênh K+

Làm thuận lợi

50 – 100 mM

Kênh Ca++

Ức chế

50 mM và cao hơn

Kênh Ca++ (hoạt hóa Glutamat)

Ức chế

20 – 50 mM

Kênh Cl- (cổng GABA)

Làm thuận lợi

10 – 50 mM

Cơ chế tác dụng: Trước đây người ta cho rằng tác dụng ức chế thần kinh trung
ương là do rượu làm tan rã lớp lipid của màng, nên ảnh hưởng đến hoạt động của
các kênh ion và các prote in tác động trên các kênh. Những nghiên cứu gần đây cho
thấy rượu làm tăng khả năng gắn của GABA trên receptor GABAA. Rượu còn tác
động trên receptor NMDA glutamat (N - methyl- D- aspartat), ức chế khả năng mở
kênh Ca++ của glutamat.


12

Tại chỗ: khi bôi ngoài da rượu có tác dụng sát khuẩn, tốt nhất là rượu 70 0.
Rượu 900 làm đông protein ở da, làm hẹp các lỗ tiết mồ hôi, do đó rượu không thấm
sâu vào trong da được.
Tim mạch: rượu nhẹ ít ảnh hưởng đến tim mạch. Dùng rượu mạnh trong thời
gian dài có thể gây giãn cơ tim, phì đại tâm thất và xơ hóa.
Tiêu hóa: rượu nhẹ (dưới 100) làm tăng tiết dịch vị, dịch vị có nhiều acid và ít
pepsin, tăng nhu động ruột, tăng khả năng hấp thu thức ăn ở niêm mạc ruột. Vì vậy,
dùng rượu nhẹ có điều độ sẽ làm tăng thể trọng.
Ngược lại, rượu 200 ức chế sự bài tiết dịch vị. Rượu mạnh (40 0) gây viêm niêm
mạc dạ dày (do ảnh hưởng tới lớp chất nhày ở dạ dày), nôn, co thắt vùng hạ vị, làm
giảm sự hấp thu của một số thuốc qua ruột.
Cơ trơn: do ức chế trung tâm vận mạch nên rượu gây giãn mạch. Tác dụng giãn

mạch của rượu còn do khả năng làm giãn cơ trơn của acetaldehyd (chất chuyển hóa của
rượu). Do đó, người ngộ độc rượu dễ bị hạ thân nhiệt và khi gặp lạnh dễ bị chết cóng.
Rượu còn làm giãn cơ tử cung [16].
1.1.3. Dược động học
Rượu hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa. Sau khi uống 30 phút, rượu đạt nồng
độ tối đa trong máu. Thức ăn làm giảm hấp thu rượu.
Sau khi hấp thu, rượu được phân phối nhanh vào các tổ chức và dịch của cơ thể
(qua được rau thai). Nồng độ rượu trong tổ chức tương đương với nồng độ trong máu.
Trên 90% rượu được oxy hóa ở gan, phần còn lại được thải trừ nguyên vẹn
qua phổi và thận. Có 2 con đường để chuyển hóa rượu thành acetaldehyd.
Chuyển hóa qua alcool dehydrogenase (ADH): (là con đường chính). ADH là
một enzym chứa kẽm, có nhiều ở gan. Người ta còn tìm thấy ADH ở não và dạ dày.
ADH chuyển rượu thành acetaldehyd với sự tham gia của NAD+ (nicotinamid
adenin dinucleotid).
Chuyển hóa qua hệ microsomal ethanol oxidizing system (MEOS) khi nồng
độ rượu trong máu trên 100 mg/ dL (22 mmol/ L), rượu được chuyển hóa qua hệ
MEOS. Ở những người nghiện rượu, hoạt tính của các enzym tăng lên, làm tăng


13

chuyển hóa của chính rượu và một số thuốc được chuyển hóa qua hệ này như
phenobarbital, meprobamat, carbamazepin, diphenylhydantoin... [16]
1.1.4. Tác hại của rượu
Ở những người dùng rượu lâu dài, một số cơ quan như gan, thần kinh, dạ dày,
tim mạch... sẽ bị tổn thương.
Gan dễ bị viêm, nhiễm mỡ gan, xơ gan. Phụ nữ dễ nhạy cảm với độc tính của
rượu hơn nam giới.
Rượu làm tăng sự bài tiết dịch vị, dịch tụy, ảnh hưởng tới lớp chất nhày ở
niêm mạc dẫn tới viêm dạ dày.

Người nghiện rượu hay bị tiêu chảy (rượu gây thương tổn ruột non), chán ăn,
gầy yếu và thiếu máu.
Viêm dây thần kinh, rối loạn tâm thần, co giật, giảm khả năng làm việc trí óc,
mê sảng... thường gặp ở người nghiện rượu nặng.
Uống rượu mạnh và kéo dài, cơ tim dễ bị tổn thương và xơ hóa. 5% người
nghiện rượu bị tăng huyết áp.
Rượu có ảnh hưởng tới hệ thống miễn dịch (thay đổi sự hóa ứng động bạch
cầu, số lượng tế bào limpho T, hoạt tính của NK (natural killer cell) do đó người
nghiện rượu dễ mắc các bệnh nhiễm khuẩn như viêm phổi, lao...
Khả năng bị ung thư miệng, thực quản, thanh quản và gan ở người nghiện
rượu thường cao hơn người bình thường.[16]
1.2. Chẩn đoán nghiện rượu
Tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng nghiện do lạm dụng rượu và các chất khác
theo ICD-10. Có ít nhất 3 trong số các biểu hiện sau đây sẽ xảy ra cùng một thời
điểm trong thời gian ít nhất 1 tháng hoặc nếu chúng xảy ra trong thời gian ít hơn 1
tháng thì sẽ xảy ra liên tục trong vòng 12 tháng:
1. Thèm khát hoặc buộc phải dùng chất đó
2. Khả năng kiểm soát việc sử dụng chất đó bị suy yếu ngay từ lúc bắt đầu,
chấm dứt, bằng chứng là: chất đó được sử dụng với số lượng lớn hoặc kéo dài hơn
thời gian dự định; hoặc luôn thèm khát hoặc thất bại trong việc giảm hoặc kiểm soát
việc sử dụng chất đó


14

3. Trạng thái cai về mặt sinh lý học khi việc sử dụng chất đó giảm hoặc dừng
lại, bằng chứng là: hội chứng cai tiêu biểu đối với chất đó; hoặc sử dụng chất tương
tự (hoặc có liên quan mật thiết) với ý định giảm hoặc tránh các hội chứng cai.
4. Bằng chứng về sự dung nạp, do đó cần lượng lớn hơn của chất đó để rơi
vào tình trạng say sưa hoặc tác dụng như mong muốn hoặc tác dụng bị giảm bớt khi

tiếp tục dùng lượng tương tự của chất đó.
5. Luôn nghĩ đến việc sử dụng chất đó là một biểu hiện của cảm giác khoái
lạc hoặc thích thú khi dùng chất đó đang mất đi hoặc giảm xuống do dùng chất đó;
hoặc dành nhiều thời gian vào các hoạt động cần thiết để có được, uống và phục hồi
khỏi những tác động của chất đó
6. Liên tục sử dụng bất kể biết rõ nó có hại, chẳng hạn như tiếp tục dùng khi
cá nhân đó ý thức được bản chất và mức độ độc hại.
Nhu cầu sử dụng các tiêu chuẩn được định nghĩa đầy đủ về sự nghiện rượu
không nên được cường điệu quá mức vì các khái niệm về việc chăm sóc sức khoẻ
có thể thay đổi khi một người lạm dụng rượu hoặc nghiện rượu có thể đến để tìm
kiếm sự trợ giúp. Số bệnh nhân nghiện rượu tại cơ sở điều trị chuyên khoa chỉ là
một phần nhỏ trong tổng số những người như vậy trong cộng đồng. Do vậy, cần
phải sớm nhận biết đúng việc lạm dụng và chứng nghiện rượu ở mọi cấp độ (và
trong cộng đồng) ngay cả khi một cá nhân xuất hiện không phải để phàn nàn về việc
uống rượu mà về hậu quả do việc uống rượu.
1.3. Hội chứng cai rượu
1.3.1. Sinh lý bệnh
Ethanol là một chất gây ức chế thần kinh trung ương tạo ra cảm giác hưng phấn
và kích thích hành vi ở nồng độ thấp trong máu do tăng liên kết glutamate với thụ thể
N-methyl-D-aspartate (NMDA); Ở những nồng độ cao hơn, nó dẫn đến nhiễm độc
cấp tính bằng cách tăng nhạy cảm acid gamma-aminobutyric (GABA) [6, 17], đặc
biệt là ở các receptor dưới nhóm [6, 18, 19]. Sự phân bố tại chỗ các tiểu đơn vị giải
thích tại sao các tiểu não, vỏ não, vùng dưới đồi và thân não là những mạng lưới
chính làm trung gian cho các tác động say của rượu [6, 20]. Việc sử dụng rượu kéo


15

dài dẫn tới sự phát triển của sức chịu đựng và tình trạng lệ thuộc của cơ thể, điều này
có thể là kết quả của việc thay thế chức năng bù trừ bằng việc giảm receptor GABA

và tăng nhạy cảm của receptor NMDA cùng với tăng sinh Glutamate để bảo tồn sự
cân bằng hệ thống dẫn truyền của hệ thần kinh trung ương [6, 19].
Việc ngưng đột ngột uống rượu, tăng tính kích thích thần kinh sẽ xảy ra từ
việc tăng thái quá quá trình sinh tổng hợp receptor NMDA, tăng tính nhạy cảm các
receptor này và giảm sinh của receptor GABA-A. Những thay đổi này dẫn đến
những biểu hiện lâm sàng về quá khích hệ thần kinh tụ chủ và biến chứng tâm thần
trong AWS như mê sảng và co giật [21]. Các chất dẫn truyền thần kinh khác cũng
liên quan đến sinh bệnh học của AWS bao gồm việc tăng cường hệ thống
dopaminergic, dẫn tới sự phát triển ảo giác cũng được quan sát thấy trong AWS [6,
21, 22]. Ngoài ra, tăng hoạt tính hệ noradrenergic cũng đã được ghi nhận, góp phần
biểu hiện của hệ giao cảm của hội chứng cai rượu. Cơ chế đề xuất được đưa ra trong
AWS kháng trị được thấy trong một số trường hợp nặng là do giảm sinh và cấu trúc
thay đổi của thụ thể GABA-A [9]. Cùng với tăng glutamate và norepinephrine có
thể gây ra QT kéo dài ở người bị động kinh; Điều này có thể làm tăng nguy cơ đột
tử ở bệnh nhân động kinh [19].
1.3.2. Các yếu tố khởi phát
- Nhiễm trùng
- Chấn thương, phẫu thuật
- Tai biến mạch não
- Xuất huyết tiêu hóa
- Bị ép không cho uống rượu
- Tự ý bỏ rượu

1.3.3. Triệu chứng lâm sàng
Trên cơ sở một người ngiện rượu (thường thời gian nghiện rượu trên 5 năm) vì
một yếu tố khởi phát nào đó làm bệnh nhân bỏ rượu thì trung bình sau 6-48 giờ sau
sẽ xuất hiện các triệu chứng lâm sàng và các thay đổi trong xét nghiệm [6, 21, 23].
Nếu không được điều trị các triệu chứng này sẽ xuất hiện nặng dần qua các giai

16

đoạn (4 giai đoạn) hoặc đột ngột xuất hiện các cơn co giật liên tục. Mức độ nặng
cũng như thời gian tiến triển nặng phụ thuộc thời gian nghiện rượu, lượng rượu
uống hàng ngày và các bệnh lý phối hợp.
1.3.3.1. Khởi phát: Trong vòng 24 – 48 giờ sau ngừng rượu, bệnh nhân có biểu hiện:
Run: xuất hiện 6 -8h sau khi giảm hoặc ngừng uống rượu. Là sự run rẩy ở đầu
chi, nhỏ, nhanh và lan truyền mà bệnh nhân cảm thấy nhiều hơn là trông thấy. Sự
run rẩy cũng có trên khuôn mặt và tăng lên khi hoạt động, run lưỡi làm bệnh nhân
khó nói.
Rối loạn ý thức kiểu sảng: mất định hướng, lẫn lộn về không gian-thời gian
xen kẽ các “khoảng tỉnh” ngắn
Hoang tưởng xuất hiện trong 3 – 10% bệnh nhân. Có thể gặp ảo giác, xúc giác
và thính giác, thường là ảo giác. Ngoài ra còn thấy các rối loạn về trí nhớ (nhớ xa,
quên gần), lo lắng bất ổn,… [23]
Buồn nôn và nôn, chán ăn, ỉa lỏng
Lo lắng hốt hoảng, một số bệnh nhân có mất ngủ, ác mộng.
Nhịp tim nhanh, rối loạn nhịp tim
Tăng huyết áp (cả tâm trương và tâm thu)
Vã mồ hôi, sốt nhẹ, đôi khi hạ thân nhiệt. Những triệu chứng này thường nặng
nhất sau 24 – 36h và có thể mất sau 48h.
Co giật gặp khoảng 20-40% bệnh nhân: thường có 1-2 cơn giật lớn, toàn thân
xuất hiện ở 5 – 15% bệnh nhân. Điện não đồ sau đó thường bình thường (trong 80%
các trường hợp). Cơn co giật có thể có dấu hiệu báo trước và phối hợp với các rối
loạn ý thức kiểu sảng, thường có giai đoạn hoàng hôn khoảng 1 giờ sau co giật.
Nguy cơ co giật tăng theo thời gian nghiện rượu [24].
1.3.3.2. Các giai đoạn tiến triển
Thông thường bệnh nhân nếu không được theo dõi điều trị có thể biểu hiện các
triệu chứng nặng dần theo từng giai đoạn:
 Giai đoạn 1: thường ở ngoài bệnh viện:

Triệu chứng xảy ra sau khi thức dậy vào buổi sáng (6 đến 12giờ sau chén rượu
cuối cùng). Triệu chứng thường là run, ẩm gan bàn tay, lo lắng. Các dấu hiệu này sẽ


17

dần hết sau 30 phút nếu được uống từ 10 – 20g rượu. Các hiện tượng này làm BN lo
lắng và thường là dấu hiệu, là lí do đến khám. Nếu được phát hiện và điều trị ngay,
các triệu chứng giảm và hết sau khoảng 1 tuần.
 Giai đoạn 2: vài giờ đến 24-36 giờ sau ngừng uống rượu
- Vã mồ hôi nhiều
- Run: bàn tay, môi, mi mắt – rung giật cơ
- Buồn nôn, nôn, ỉa chảy, đau thợng vị
- Kích thích- mất ngủ, ác mộng
- Toàn trạng chung vẫn ổn định
 Giai đoạn 3: (tiền sảng run)

Triệu chứng thường như giai đoạn 1-2 nhưng nặng hơn
- Run nhiều lan toả
- Vã mồ hôi nhiều
- Rất lo lắng, mất ngủ chán ăn
- Xuất hiện thêm các triệu chứng thần kinh tâm thần:

+ Tăng trương lực cơ kiểu ngoại tháp
+ Mất định hướng không gian, thời gian
+ Ảo giác
+ Nguy cơ xuất hiện co giật
+ Toàn thân suy sụp
 Giai đoạn 4: (sảng run): triệu chứng của giai đoạn 3 nhưng nặng hơn

- HC lẫn lộn, sảng
- Run toàn thân, liên tục
- Ảo giác và kích thích liên tục
- Nói khó, thất điều, rối loạn nuốt
- Sốt cao, vã mồ hôi nhiều, mất nước
- Sinh hóa: hạ K, tăng Na, toan chyển hóa

1.3.4. Cận lâm sàng
Không có xét nghiệm nào là đặc hiệu để chẩn đoán xác định. Có thể gặp đầy đủ
các rối loạn về sinh hóa hay huyết học như ở người nghiện rượu mạn.


18

-

Rối loạn enzyme GGT: có ở nhiều tế bào các cơ quan nhất là gan. Trong huyết thanh
người nghiện rượu gặp một tỷ lệ cao GGT và thường tỷ lệ với lượng rượu tiêu thụ
nhưng thay đổi nhiều giữa người này và người khác. Trong hội chứng cai rượu,
GGT sẽ tăng và không quay về giá trị bình thường. Ngoài ra, đều có hiện tượng

-

tăng của các enzyme AST, ALT trong đó AST thường gấp đôi ALT.[25]
Tăng thể tích trung bình hồng cầu: do tác động trực tiếp của rượu lên hồng cầu non.
Tiến triển thường chậm, đặc biệt lưu ý cần nghĩ đến nghiện rượu khi không có thiếu

-

máu mà có hồng cầu to.[26]

Tăng triglyceride: do rượu làm tăng quá trình tổng hợp triglyceride và VDRL tại

-

gan.
Tăng acid uric máu: nếu dùng rượu 80g/ngày làm tăng acid uric máu trong vài giờ ở

-

người không bị Goutte. Ngừng rượu sẽ làm giảm nhanh acid uric.
Tăng enzyme CK (creatinin kinase): do hiện tượng run, co giật dẫn đến tiêu cơ vân.
Hạ đường huyết: là nguyên nhân hay gặp gây hôn mê ở bệnh nhân nghiện rượu,

-

nguyên nhân do giảm cung cấp, suy dinh dưỡng kéo dài.
Rối loạn nước và điện giải: có tình trạng mất nuớc do sốt, nôn, run, co giật,…
Thường thấy giảm kali máu vừa phải do kali vào trong tế bào [27], tăng thải magiê

-

gây giảm magiê máu.
Toan máu: thường do chuyển hóa, đặc trưng bởi giảm nồng độ bicacbonate huyết

-

thanh, tăng acid lactic, có thể cetonic trong nước tiểu.
Giảm nồng độ GH.
Tăng nồng độ cortisol máu.
1.3.5. Chẩn đoán hội chứng cai

1.3.5.1. Chẩn đoán xác định
Tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng cai rượu theo DSM-5
A. Ngừng hoặc giảm đáng kể lượng rượu uống khi đang sử dụng rượu liều cao
và kéo dài.
B. Có ít nhất 2 tiêu chuẩn dưới đây xảy ra sau tiêu chuẩn A vài giờ đến vài ngày.
- Tăng hoạt động tự động.
- Run tay.
- Mất ngủ.
- Nôn, buồn nôn.


19

- Lo âu quá mức.
- Kích động tâm thần vận động.
- Ảo thị giác, ảo thanh, hoặc hoang tưởng.
- Cơn co giật kiểu động kinh.
C. Các triệu chứng ở tiêu chuẩn B gây suy giảm rõ rệt các chức năng xã hội,
nghề nghiệp hoặc các lĩnh vực quan trọng khác.
D. Các triệu chứng này không do một bệnh thực tổn và một bệnh rối loạn tâm
thần khác gây ra.
Theo Nguyễn Thị Dụ: Chẩn đoán hội chứng cai rượu dựa vào:
Tiền sử ngừng hoặc giảm uống rượu.
Run ở chi rồi dẫn đến toàn thân.
Tổn thương thần kinh thực vật: nhịp tim nhanh, vã mồ hôi, tăng HA, nôn,
buồn nôn,…
Rối loạn tâm thần: lo lắng, mất ngủ, hoang tưởng,…
Xuất hiện cơn co giật ở người nghiện rượu khi đã loại trừ các nguyên nhân khác.
1.3.5.2. Chẩn đoán phân biệt
- Chấn thương sọ não với máu tụ nội sọ hoặc dưới màng cứng lan toả

 Có tiền sử chấn thương sọ não.
 Khám có dấu hiệu TK khu trú, đôi khi rất kín đáo
 Chụp cắt lớp sọ não để cho chẩn đoán xác định
- Viêm màng não cấp
 Có biểu hiện sốt, rối loạn tâm thần
 Khám có hội chứng màng não
 Chẩn đoán xác định bằng chọc dịch não tủy có bạch cầu
- Hạ đường máu, hạ Na máu nặng
 Có các biểu hiện run giật, có hoặc không các rối loạn tâm thần
 Xác định bằng xét nghiệm. Trong cấp cứu có thể chẩn đoán qua test thử

đường máu mao mạch, khí máu.
 Sau khi truyền glucose, bù natri bệnh nhân tỉnh hơn


20

- Bệnh nhân có dùng thuốc kích thích .
 BN có các biểu hiện cường giao cảm : run, nhịp nhanh, tăng HA,…
 Không có các rối loạn tâm thần
 Tiền sử bệnh lý cần dùng và hiện đang sử dụng thuốc kích thích .

1.3.6. Điều trị hội chứng cai
1.3.6.1. Benzodiazepin
Cơ chế tác dụng:
Benzodiazepine (BZD) hoạt động bằng cách tăng sự kết hợp của GABA với
receptor GABA-A, làm tăng dòng ion Clorua và tạo ra hiệu quả ức chế tương tự
như ethanol. Vì vậy, BZD thay thế ảnh hưởng tiêu cực của ethanol mà đã được
ngừng đột ngột trong AWS [6]. BZD gắn trên các receptor đặc hiệu với nó trên thần
kinh trung ương. Bình thường, khi không có BZD, các receptor của BZD bị một

protein nội sinh chiếm giữ, làm cho GABA (trung gian hóa học có tác dụng ức chế
trên thần kinh trung ương) không gắn vào được receptor của hệ GABA-ergic, làm
cho kênh Cl- của nơron khép lại. Khi có mặt BZD, do có ái lực mạnh hơn protein
nội sinh, BZD đẩy protein nội sinh và chiếm lại receptor, do đó GABA mới gắn
được vào receptor của nó và làm mở kênh Cl-, Cl- đi từ ngoài vào trong tế bào gây
hiện tượng ưu cực hóa [16]

Hình 1.1: Cơ chế tác dụng của Benzodiazepine
Các receptor của BZD có liên quan về giải phẫu và chức phận với receptor của
GA BA. Các receptor của BZD có nhiều trên thần kinh trung ương: vỏ não, vùng cá
ngựa, thể vân, hạ khâu não, hành não, nhưng đặc biệt là ở hệ thống lưới, hệ viền và


21

cả ở tuỷ sống. BZD tác dụng gián tiếp là làm tăng hiệu quả của GABA, tăng tần số
mở kênh Cl- [16]
Các receptor của BZD: Có 3 loại thụ thể BNZ ở trong hệ thần kinh trung ương
và các mô khác
-

BZ1 (còn gọi là Omega1): có nhiều ở tiểu não, tác dụng chống lo âu và an thần

-

BZ2 (còn gọi là Omega2): nhiều ở tủy sống, thể vân, tác dụng giãn cơ, chống co
giật, điều phối vận động và nhận thức.

-

BZ1 và 2 gắn vào GABAA

-

BZ3: là Receptor BZD ngoại biên vì có ở thận, thượng thận, phổi, buồng trứng, tinh
hoàn.

-

Phần lớn BZD dung trên lâm sàng đều tác dụng trên cả BZ1 và BZ2.Các
benzodiazepin gắn không đặc hiệu với BZ1 và BZ2 cuối cùng làm tǎng tác dụng
của GABA [16]
 Chất gắn (ligands) vào receptor BZD có 3 loại:

-

Chất đồng vận: làm tăng tác dụng cảu GABA, chính là BZD, có 2 tác dụng chính là
bình thần và chống co giật. Đã phân lập được ở não “chất chủ vận nội sinh”. Đang
làm rõ.

-

Chất đối kháng: làm mất tác dụng của BZD và Zolpidem, nhưng không ảnh hưởng đến
tác dụng Barbiturat, Meprobamat và rượu: dẫn xuất tổng hợp Flumazenil.

-

Chất đảo ngược tác dụng: gắn vào receptor của BZD và gây ra lo lắng và cơn co
gật: beta carbolin (n-butyl-beta carbolin-3carboxylat) [16].
 Có 3 loại receptor GABA là: GABA-A, GABA-B và GABA-C

-

GABAA có nhiều, phần lớn là sau sinap, có chức phận trong điều hoa sự ngon
miệng, an thần, chống co giật và điều hòa tim mạch. BZD gắn chủ yếu trên receptor
GABA-A.

-

Receptor GABA-B có ít, có cả ở trước và sau sinap, chức phận trong giảm đau, úc
chế thần kinh như A, trong điều hòa tim mạch.

-

Receptor GABA-C chức phận chưa rõ.

-

Tác dụng của GABA là ức chế, GABA có thể xem như cái thắng xe, làm chậm lại
các hoạt động của những chất dẫn truyền thần kinh khác trong não như nor-


22

adrenaline (norepinephrine), dopamine, serotonin v.v.., nhưng nếu ức chế nơron ức
chế thì là tác dụng kích thích. [16]
BZD làm tăng ái lực của receptor GABA với GABA và làm tăng lượng GABA
trong não. Trên hệ Adrenergic trung ương BZD làm giảm hoạt lực của các nơron
Noradrenalin ở liềm đen và làm giảm cả tốc độ tái tạo Noradrenalin [16].
Dược động học:

Hấp thu hầu như hoàn toàn qua tiêu hóa, đạt nồng độ tối đa trong máu sau 30
phút đến 8 giờ. Gắn vào protein huyết tương từ 70% (alprazolam) đến 99%
(diazepam). Nồng độ trong dịch não tuỷ gần tương đương nồng độ dạng tự do trong
máu. Thuốc qua được rau thai và sữa [16].
Được chuyển hoá bởi nhiều hệ enzym trong gan trong đó có Oxy hóa và
Glucuro-hợp, thành các chất chuyển hoá vẫn còn tác dụng rồi lại bị chuyển hoá tiếp,
nhưng tốc độ chậm hơn cho nên tá c dụng ít liên quan đến thời gian bán thải. Thí dụ
flurazepam có t/2 trong huyết tương là 2 - 3giờ, nhưng chất chuyển hoá còn tác
dụng là N-desalkyl flurazepam còn tồn tại trên 50 giờ [16].
Dựa theo t/2, các Bzd được chia làm 4 loại:
-

Loại tác dụng cực ngắn, t/2 <3 giờ có midazolam,triazolam.

-

Loại tác dụng ngắn, t/2 từ 3-6 giờ có, zolpidem (non-benzodiazepin) và zopiclon.

-

Loại tác dụng trung bình, t/2 từ 6-24 giờ có estazolam và temazepam.

-

Loại tác dụng dài, t/2 >24 giờ có flurazepam, quazepam, diazepam [16].
Tác dụng:
- Tác dụng trên thần kinh trung ương:

+ An thần, giải lo, giảm hung hãn.
+ Làm dễ ngủ: giảm thời gian tiềm tàng và tăng thời gian giấc ngủ nghịch

thường. Khác với barbiturat là phần lớn BZD không có tác dụng gây mê khi dùng
liều cao.
+ Chống co giật: clonazepam, nitrazepam, lorazepam, diazepam: do tính
cảm thụ khác nhau của các vùng, các cấu trúc thần kinh và sự cảm thụ khác nhau
của các loài với các dẫn xuất mà tác dụng có khác nhau: có dẫn xuất còn làm tăng


23

vận động ở chuột nhắt, chuột cống, khỉ. Riêng flurazepam lại gây co giật, nhưng
chỉ trên mèo.
+ Làm giãn cơ vân.
+ Ngoài ra còn:
 Làm suy yếu ký ức cũ (retrograde amnesia) và làm trở ngại ký ức mới

(anterograde amnesia).
 Gây mê: một số ít BZD có tác dụng gây mê như diazepam, midazolam (tiêm

tĩnh mạch)
 Liều cao, ức chế trung tâm hô hấp và vận mạch.
- Tác dụng ngoại biên

+ Giãn mạch vành khi tiêm tĩnh mạch
+ Với liều cao, phong tỏa thần kinh - cơ. [16]
Tác dụng không mong muốn:
Khi nồng độ trong máu cao hơn liều an thần, đạt tới liều gây ngủ, có thể gặp:
uể oải, động tác không chính xác, lú lẫn, miệng khô đắng, giảm trí nhớ.
Độc tính trên thần kinh tăng theo tuổi.
Về tâm thần, đôi khi gây tác dụng ngược: ác mộng, bồn chồn, lo lắng, nhịp tim
nhanh, vã mồ hôi, sảng khoái, ảo giác, hoang tưởng, muốn tự tử. Quen thuốc có thể

là do cơ chế tăng chuyển hóa hoặc điều hòa giảm số lượng các receptor của BZD
trong não.
Ít gây phụ thuộc và lạm dụng thuốc, nhưng sau một đợt dùng BZD kéo dài,
có thể gây mất ngủ trở lại, lo lắng, bồn chồn hoặc co giật. Mặc dầu vậy BZD vẫn
là một thuốc an thần tương đối an toàn và đang có xu hướng thay thế dần thuốc
ngủ loại barbiturat. Thuốc có t/2 càng ngắn (triazolam t/2 = 3 giờ), càng dễ gây
nghiện [16].
Áp dụng điều trị:
BZDs hiện đang được coi là thuốc đầu tiên để điều trị AWS. Hiệu quả của thuốc
là giảm đáng kể nguy cơ co giật tái diễn liên quan đến việc cai nghiện rượu so với giả


24

dược đã được chứng minh từ nhiều năm trước [6, 28, 29]. Các BZD được khuyến cáo
dung để dự phòng động kinh sơ cấp và thứ phát trong AWS. Trong 2 ngày đầu tiên
cai rượu, BZD làm giảm tỷ lệ co giật lên đến 84% và ngăn ngừa sự phát triển sảng
rung. Các tài liệu hiện tại không cho thấy BZD có hiệu quả hơn các thuốc khác, mặc
dù sự khác biệt về dược động học có thể hướng dẫn lựa chọn [6, 28, 29].
Các phác đồ dùng BZD
-

Phác đồ dùng liều tải:
Chiến lược "tải trước" hoặc "tải liều" sử dụng các liều thuốc benzodiazepine

tác dụng kéo dài để nhanh chóng đạt được sự an thần ban đầu. Thông thường,
diazepam 10-20 mg mỗi 1-2 h đến khi bệnh nhân đạt an thần. Các nghiên cứu cho
thấy diazepam liều tải làm giảm đáng kể nguy cơ biến chứng và giảm tổng liều các
thuốc benzodiazepine cần thiết, và thời gian của các triệu chứng cai. Vì chế độ liều
tải có thể gây ra an thần và suy hô hấp nên tình trạng cai mức độ nặng và tình trạng

lâm sàng cần được theo dõi trước mỗi liều để tránh độc tính của benzodiazepine.
Điều này đặc biệt quan trọng ở bệnh nhân cao tuổi và những người bị rối loạn chức
năng gan [3, 5, 6, 30]
- Phác đồ dùng liều cố định:

Kỹ thuật "liều cố định" nghĩa là một lượng thuốc nhất định được sử dụng
trong khoảng thời gian đều đặn. Phương pháp này có thể có lợi cho những bệnh
nhân cần thuốc điều trị mà không cần quan tâm đến triệu chứng, như ở những người
có tiền sử động kinh hoặc sảng run [5, 6, 28]. Liều định liều cố định thường là cách
duy nhất để điều trị bệnh nhân cai rượu với nhiều bệnh liên quan hoặc bệnh hệ
thống vì không có khả năng đánh giá các triệu chứng cai. Diazepam vẫn là các
thuốc được lựa chọn vì thời gian tác dụng kéo dài. Nên dùng liều tối đa là 60 mg
diazepam mỗi ngày. Sau 2-3 ngày để ổn định hội chứng cai rượu, benzodiazepine
dần dần giảm dần trong khoảng 7-10 ngày [6, 28]. Nguy cơ của chế độ liều cố định
tổng liều quá thấp hay quá cao gây nên bệnh nhân vẫn còn ngộ độc rượu tác dụng
không mong muốn của BZD có thể xuất hiện [5, 6, 28]
- Phác đồ “nhận cảm triệu chứng”:


25

Để cách tiếp cận này thành công, bệnh nhân phải có triệu chứng và cần phải
thường xuyên đánh giá các triệu chứng cai của bệnh nhân bằng thang điểm CIWAAr một cách chặt chẽ. Do vậy kỹ thuật này không áp dụng cho bệnh nhân không thể
nói, và không an toàn ở những bệnh nhân có tiền sử hội chứng cai có co giật do co
giật có thể xảy ra ngay cả khi không có các triệu chứng AWS [21]. Sử dụng CIWAAr, ngưỡng bắt đầu điều trị là điểm >=8 , dùng diazepam 5-10 mg hoặc 25-100 mg
chlordiazepoxide. Đánh giá nên được lặp lại 1 giờ sau đó. Nếu triệu chứng vẫn còn,
liều sẽ được lặp đi lặp lại hàng giờ cho đến khi điểm số < 8. Khi ổn định, bệnh nhân
có thể được đánh giá mỗi 4-8 giờ để điều trị bổ sung [5, 21]. Theo các nghiên cứu
gần đây thì lợi ích của liệu pháp điều trị triệu chứng là thời gian cai nghiện ngắn
hơn, liều BZD thấp hơn, ít gây mê và giảm nguy cơ suy hô hấp [3, 5, 10, 21].

Theo một số các nghiên cứu, trong điều trị sảng run – tình trạng nặng của hội
chứng cai rượu cấp, việc sử dụng phác đồ liều tải làm giảm nhanh các triệu chứng
lâm sàng so với phác đồ nhận cảm triệu chứng, thích hợp hơn trong điều trị hội
chứng cai rượu nặng trong ICU [5, 6, 10, 11, 19, 22, 23, 28-31]
1.3.6.2. Các thuốc không phải Benzodiazepin:
Phenobarbital:
-

Barbiturat cũng tác dụng gián tiếp thông qua GABA nhưng lại tăng thời lượng mở
kênh Cl-. Liều cao, tác dụng trực tiếp trên kênh Cl-, gội là tác dụng giống GABA
(GABA-mimetic). Tác dụng không chọn lọc, do đó tác dụng ức chế thần kinh trung
ương mạnh hơn BZD [16].

-

Do barbiturates có giới hạn điều trị hẹp và thời gian bán hủy kéo dài làm tăng khả
năng suy hô hấp và hôn mê nên việc đặt nội khí quản và thông khí cơ học thường là
cần thiết. Vì không có thuốc giải độc đối với độc tính, barbiturates không được sử
dụng thường xuyên trong điều trị AWS [5, 21].

-

Tuy nhiên trong các nghiên cứu khác, trong điều trị ICU, đối với bệnh nhân cần liều
BZD tăng cao để làm giảm mức độ nặng của hội chứng cai rượu và sảng rung,
barbiturates đã được chứng minh có lợi. Một nhóm đã tiến hành một nghiên cứu tiến
cứu và hội cứu tiến hành ở những bệnh nhân AWS nặng kháng với Diazepam và sảng