NGHIÊN cứu kết QUẢ điều TRỊ CYCLOSPORIN a TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM MÀNG bồ đào NẶNG

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

TRNG TH THANH THO

NGHIêN CứU KếT QUả ĐIềU TRị CYCLOSPORIN A
TRêN BệNH NHÂN VIêM MàNG Bồ ĐàO NặNG

CNG LUN VN THC S Y HC

H NI 2017


B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

TRNG TH THANH THO

NGHIêN CứU KếT QUả ĐIềU TRị CYCLOSPORIN A
TRêN BệNH NHÂN VIêM MàNG Bồ ĐàO NặNG
Chuyờn ngnh: Nhón khoa
Mó s: 60720157
CNG LUN VN THC S Y HC

Ngi hng dn khoa hc:

1. PGS.TS. Phm Trng Vn
2. TS. V Tun Anh

H NI 2017
DANH MC CH VIT TT


BANC

Bệnh án nghiên cứu

BMST

Biểu mô sắc tố

BN

Bệnh nhân

CMHQ

Chụp mạch huỳnh quang

ĐNT

Đếm ngón tay

ĐT

Điều trị

MBĐ

Màng bồ đào

MM

Mống mắt

ST

Sáng tối

TL

Thị lực

TTT

Thể thủy tinh.

VKH

Vogt-Koyanagi-Harada

THA

Tăng huyết áp

BMI

Body Mass Index Chỉ số khối cơ thể

VMBĐ

Viêm màng bồ đào

ADR

Advese Drug Reaction: Phản ứng phụ của thuốc

ERM

Epiretinal membrane: màng trước võng mạc

MỤC LỤC



DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC HÌNH


6

ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm màng bồ đào là bệnh mắt khá phổ biến, thường có những tổn
thương nặng nề, nhiều biến chứng, hay tái phát, khó xác định nguyên nhân,
nhiều trường hợp dẫn đến mù lòa. Nguy hiểm nhất chính là nhóm viêm màng

bồ đào nặng hay VMBĐ khó điều trị bao gồm những trường hợp VMBĐ tiến
triển đe dọa đến thị giác không do nguyên nhân nhiễm trùng, khi điều trị
thông thường với corticosteroid và các thuốc chống viêm khác không có kết
quả hoặc gây ra các tác dụng phụ khiến bệnh nhân không tiếp tục điều trị
được [1],[2],[10].
Hiện nay tại Việt Nam cũng như trên thế giới thuốc ức chế miễn dịch/
gây độc tế bào được chỉ định để điều trị những trường hợp Viêm màng bồ đào
“nặng - khó điều trị” này. Trong đó có Cyclosporin A - một hợp chất thấy trong
tự nhiên do nấm đất sinh ra. So với các corticosteroid hoặc thuốc ức chế miễn
dịch/gây độc tế bào khác thuốc có tác dụng đặc hiệu hơn nhiều lên chức năng
miễn dịch. Vì chỉ có tác dụng ức chế sự hoạt hóa và tuyển mộ tế bào T nên nó
không gây ung thư biến chứng trầm trọng của các thuốc gây độc tế bào khác.
Các tác giả trên thế giới đã thực hiện nhiều nghiên cứu chứng minh ứng
dụng của cyclosporin A đối với từng bệnh lý cụ thể và đã đưa ra những nhận xét
nhất định. Cyclosporin A là cứu cánh trong nhiều trường hợp đặc biệt trong
những trường hợp viêm màng bồ đào nặng - mạn tính, tái phát nhiều lần và khó
điều trị với Corticosteroid do không đáp ứng hoặc do tác dụng phụ không thể
dung nạp.
Tại Việt Nam cũng đã có những trường hợp lâm sàng sử dụng cyclosporine
hiệu quả ở các chuyên khoa khác như cơ xương khớp hay huyết học, trong
nhãn khoa cũng đã có một vài báo cáo ca bệnh. Nhưng cho đến nay chưa có
nghiên cứu nào về việc sử dụng cyclosporin A nên các bác sỹ Nhãn khoa ở


7

Việt nam chưa có nhiều hiểu biết về tác dụng của thuốc cũng như hiệu quả
của thuốc trong điều trị viêm màng bồ đào nặng - mạn tính, khó điều trị. Để
hiểu biết thêm về tác dụng của thuốc và hiệu quả của thuốc trong điều trị
bệnh, chúng tôi tiến hành: “Nghiên cứu kết quả điều trị cyclosporin A trên

bệnh nhân viêm màng bồ đào nặng”
Nhằm 2 mục tiêu:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân

viêm MBĐ nặng.
2. Đánh giá kết quả điều trị và tác dụng không mong muốn của thuốc
cyclosporin A trên bệnh nhân viêm viêm màng bồ đào nặng.


8

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Giải phẫu, sinh lý màng bồ đào
Màng bồ đào gồm ba phần là mống mắt, thể mi và hắc mạc. Trong đó mống
mắt và thể mi gọi là màng bồ đào trước còn hắc mạc gọi là màng bồ đào sau.
1.1.1. Mống mắt
Mống mắt có hình đồng xu thủng ở giữa. Mặt trước là giới hạn phía sau
của tiền phòng, có màu nâu, xanh hay đen tuỳ theo chủng tộc. Mặt sau của
mống mắt có mầu nâu sẫm đồng nhất và là giới hạn trước của hậu phòng. Ở
giữa mống mắt có một lỗ tròn gọi là đồng tử.
Về mô học mống mắt gồm 3 lớp chính:
- Lớp nội mô
- Lớp đệm
- Lớp biểu vai trò chính của mống mắt là điều chỉnh lượng ánh sáng
đến võng mạc thông qua việc thay đổi kích thước của đồng tử.
1.1.2. Thể mi
Thể mi là phần nhô lên của màng bồ đào nằm giữa mống mắt và hắc
mạc. Vai trò của thể mi là điều tiết giúp mắt nhìn rõ những vật ở gần và tiết ra
thuỷ dịch nhờ các tế bào lập phương ở tua mi.

Về tổ chức học, từ ngoài vào trong thể mi có 7 lớp:
- Lớp trên thể mi: liên tục với lớp thượng hắc mạc
- Lớp cơ thể mi: gồm các sợi cơ trơn xếp theo hướng dọc (cơ Brucke)
và hướng vòng (cơ Muller).
- Lớp mạch máu: phát triển rất phong phú ở các tua mi
- Lớp màng kính: trong suốt
- Lớp biểu mô sắc tố: gồm những tế bào hình trụ chứa nhiều myelin
nằm trên lớp màng kính.


9

- Lớp biểu mô thể mi: gồm những tế bào hình trụ không có sắc tố ở
phía sau gần ora serrata các tế bào dài hơn, càng ra trước, càng gần tua mi thì
các tế bào này càng ngắn hơn và trở thành hình lập phương.
- Lớp giới hạn trong: là lớp trong cùng.
1.1.3. Hắc mạc
Là một màng liên kết lỏng lẻo nằm giữa củng mạc và võng mạc. Hắc
mạc có nhiều mạch máu và những tế bào sắc tố đen có nhiệm vụ nuôi nhãn
cầu và biến lòng nhãn cầu trở thành một buồng tối giúp hình ảnh được thể
hiện rõ nét trên võng mạc.
Về tổ chức học hắc mạc gồm 3 lớp:
- Lớp thượng hắc mạc ở ngoài cùng
- Lớp hắc mạc chính danh có rất nhiều mạch máu
- Lớp màng Bruch ở trong cùng
1.1.4. Hàng rào máu mắt
Động mạch: Có 2 hệ thống là các động mạch mi ngắn sau và các động
mạch mi dài sau.
Tĩnh mạch: máu từ màng bồ đào theo các tĩnh mạch nhỏ rồi dồn về 4
tĩnh mạch lớn gọi là tĩnh mạch trích trùng ra ngoài nhãn cầu đi theo tĩnh mạch

mắt chảy vào xoang tĩnh mạch hang.
Bạch huyết: không có ở màng bồ đào
1.1.5. Thần kinh màng bồ đào
Có 2 loại sợi là thần kinh mi dài và thần kinh mi ngắn xuyên qua củng
mạc ở cực sau nhãn cầu xung quanh thị thần kinh để vào hắc mạc.


10

Hình 1.1. Thiết đồ cắt ngang nhãn cầu
1. Giác mạc

2. Kết mạc 3. Thể thủy tinh 4. Dịch kính

5. Củng mạc

6. Hắc mạc 7. Võng mạc 8. Gai thị

9. Hoàng điểm 10. Thể mi 11. Hậu phòng 12. Mống mắt 13. Tiền phòng

1.2. Bệnh viêm màng bồ đào
1.2.1 Định nghĩa viêm màng bồ đào
Theo định nghĩa của Catalan R.A, Nelsơn L.B (1992) [43].
Viêm MBĐ là một tên gọi chung về hình thái viêm nhiễm của MBĐ.
Sự viêm nhiễm không chỉ giới hạn trong cấu trúc của MBĐ mà còn bao gồm
các cấu trúc không phải của MBĐ như: dịch kính, võng mạc, mạch máu võng
mạc, trong mô sắc tố võng mạc, củng mạc và thượng củng mạc.
1.2.2. Nguyên nhân viêm màng bồ đào
Theo Nussenbatt, Whit cup, Polestine (1996) [34].
Nguyên nhân nhiễm trùng:

- Vi khuẩn: lao, giang mai, liên cầu, não mô cầu.
- Virus: HIV, Herper, Rubella


11

- Nấm: Candida, Aspergillus
- Ký sinh trùng toxoplasma,Giun toxocariasis.
- Harada, Behcet, sarcoidose, viêm mạch võng mạc.
- Viêm MBĐ không làm mủ hay viêm MBĐ phản ứng là phản ứng viêm
không đăc hiệu của MBĐ và thường có vai trò của các yếu tố miễn dịch bệnh lí.
- Viêm MBĐ mủ
- Viêm MBĐ ngoại sinh
- Viêm MBĐ nội sinh
1.2.3. Phân loại viêm màng bồ đào: Có nhiều cách phân loại viêm MBĐ
1.2.3.1. Phân loại theo cấu trúc giải phẫu
Theo Nguyễn Xuân Nguyên, Hà Huy Tiến, Cù Nhẫn Nại [6]
- Viêm mống mắt
- Viêm mống mắt thể mi
- Viêm hắc mạc.
1.2.3.2. Phân loại theo tiến triển của bệnh
Theo Catalan, Nelson (1992) [43], Kanski (1997) [31].
- Viêm cấp: bệnh tiến triển dưới 3 tháng.
- Viêm mạn: bệnh tiến triển trên 3 tháng.
Một số tác giả phân các nguyên nhân hay gặp theo tiến triển của bệnh [33] :
- Cấp: viêm MBĐ trước vô căn, viêm đốt sống cổ, hội chứng Reiter,
Fuchs, hội chứng Vog - Koyanagi - Harada, Toxoplasma, hoại tử võng mạc
cấp, nhiễm khuẩn sau phẫu thuật, chấn thương.
- Mãn: Viêm khớp trẻ em, viêm MBĐ do lao, giang mai, sarcoidose,
viêm Pars Plana.

1.2.3.3. Phân loại theo nguyên nhân
Viêm MBĐ do vi khuẩn, do virus, do nấm, do kí sinh trùng, do dị ứng,


12

liên quan đến yếu tố miễn dịch.
1.2.3.4. Phân loại theo tổn thương giải phẫu bệnh
Theo Catalan 1992 [43], Kanski 1997 [31], Aubert, Baudet, Baudouin
1997 [24], Asbury 1989 [26].
- Viêm MBĐ không u hạt
- Viêm MBĐ có u hạt
1.2.4. Cơ chế bệnh sinh viêm màng bồ đào và biểu hiện lâm sàng
Sự thâm nhiễm viêm dẫn đến mạch máu bị cương tụ, tiếp theo là dãn mạch,
nghẽn mạch, tăng tính thấm, rò protein, tế bào xuyên mạch gây nên đục thuỷ dịch.
Đó cũng là kết quả của quá trình phá vỡ hàng rào máu - thủy dịch. Tế bào bạch
cầu và các tế bào khác làm nên dấu hiệu Tyndall, tủa sau giác mạc, máu tiền
phòng, mủ tiền phòng, lắng đọng các tế bào sau thể thủy tinh và trong dịch kính.
Các tế bào viêm, mảnh vùng tế bào, tổ chức thoái hoá lắng đọng mặt sau
giác mạc.
Sự thâm nhiễm có thể làm thể mi phù và kích thích xuất tiết protein và
hậu phòng và dịch kính trước.
Viêm màng bồ đào do cơ chế tự miễn:
- Viêm MBĐ do phản vệ TTT
- Nhãn viêm đồng cảm:
- Hội chứng Vogt - Koyanagi - Harada
1.2.5. Điều trị viêm màng bồ đào
Điều trị viêm MBĐ là một vấn đề khó khăn vì điều trị phải dựa vào
chẩn đoán nguyên nhân mà nhiều trường hợp không tìm được nguyên nhân.
Điều trị theo nguyên nhân với các thuốc đặc hiệu: thuốc chống virus,

thuốc chống lao, thuốc chống nấm, kháng sinh.
Thuốc giãn đồng tử và liệt thể mi: cần dùng ngay từ đầu trong mọi
trường hợp có viêm mống mắt thể mi với mục đích chống dính sau, giảm đau


13

do co thắt thể mi.
Thuốc chống viêm: corticosteroid là chủ lực trong điều trị viêm MBĐ.
Thuốc có nhiều dạng và nhiều đường dùng. Liều lượng đường dùng và thời
gian dùng thuốc phụ thuộc vào tình trạng bệnh mắt và bệnh toàn thân.
Corticosteroid có nhiều tác dụng phụ đặc biệt là khi dùng đường toàn thân
trong thời gian kéo dài (khuyến cáo 3 tháng). Ví dụ như loét dạ dày, cao huyết
áp, loãng xương, giảm sức đề kháng, đục thủy tinh thể, glocôm, hội chứng
cushing... Thuốc chống viêm nhóm không steroid: dùng kết hợp với nhóm
corticosteroid.
Các thuốc điều hòa miễn dịch: được sử dụng khi bệnh viêm MBĐ
không đáp ứng hoặc chống chỉ định dùng corticosteroid do bệnh toàn thân
hoặc có nhiều tác dụng phụ với corticosteroid (khi dùng kéo dài trên 3 tháng
với liều trên 5-10mg/ngày). Các thuốc điều hòa miễn dịch ức chế những clon
lympho bào phân chia nhanh là nguyên nhân của viêm. Gồm các nhóm: thuốc
chống chuyển hóa, thuốc ức chế tế bào lympho T, thuốc alkyl hóa, các thuốc
biến đổi phản ứng sinh học. Thuốc có nhiều tác dụng không mong muốn
nhưng là một hướng đi mới “cứu cánh” cho nhiều trường hợp viêm MBĐ mạn
tính và khó điều trị.
Phẫu thuật có thể nhắm mục đích chẩn đoán như chích mủ tiền phòng,
sinh thiết dịch kính để làm xét nghiệm tìm nguyên nhân nhưng phẫu thuật chủ
yếu là điều trị biến chứng của viêm MBĐ.
1.3. Tổng quan về cyclosporin A
1.3.1. Đặc điểm chung

Cyclosporin A là một chất ức chế miễn dịch có cấu trúc một peptid
vòng được chiết xuất từ nấm Tolypoclodium inflatum gams.
1.3.2. Công thức
Công thức phân tử là C62H111N11O12 và cấu trúc hóa học của cyclosporin A


14

được trình bày trong hình sau theo Dược thư quốc gia Việt Nam 2015:

1.3.3. Dược động học
• Sinh khả dụng của thuốc thay đổi từ 20%-50%
• Sau khi uống 3-4h đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương
• Trong máu toàn phần:

+ 50 - 60% cyclosporin tích lũy trong hồng cầu
+ 10 - 20% kết hợp với bạch cầu
+ Phần còn lại kết hợp với protein huyết tương
• Thời gian bán thải: 6h
• Cyclosporin bị chuyển hóa phần lớn trong gan, bài tiết chủ yếu qua

mật vào phân, có khoảng 6% được bài tiết qua nước tiểu.
• Cyclosporin A trong nội nhãn:
+ Thủy dịch: 1,4 ng/ml
+ Võng mạc: < 0,7 ng/g
1.3.4. Cơ chế tác dụng
Cyclosporin A là một chất ức chế miễn dịch được sử dụng trong ghép cơ
quan và mô để dự phòng loại bỏ mảnh ghép và dự phòng bệnh do mảnh ghép
gây ra cho người nhận (bệnh vật ghép chống vật chủ). Tác dụng của
cyclosporin A là do ức chế đặc hiệu và có hồi phục các tế bào lympho có khả

năng miễn dịch. Cyclosporin A không gây ức chế tủy xương ở liều điều trị.


15

Cyclosporin A là một chất kháng viêm và ức chế miễn dịch ưu tiên ức chế
các tế bào lympho T. Các tế bào lympho T-hỗ trợ là mục tiêu chính tuy tế bào
lympho T - ức chế có thể bị ảnh hưởng. Ở liều điều trị thuốc ức chế sản sinh và
giải phóng ra các cytokin đặc biệt là Interleukin-2 làm cho tế bào lympho T
không trở thành tế bào lympho T-nhận cảm được. Do vậy, các cytokin gây viêm
như Interleukin-1, Interleukin-6, TNF-α …cũng bị ức chế sản xuất. Tóm lại
cyclosporin A ưu việt hơn các thuốc ƯCMD khác do nó chỉ ức chế hoạt hóa và
tuyển mộ tế bào lympho T nên không gây ung thư [11].
1.3.5. Các dạng sử dụng của cyclosporin A
Với bệnh toàn thân: Cyclosporin dùng toàn thân được đóng dạng ống tiêm
và viên nang mềm.
• Chỉ định

Ghép tạng: Phòng ngừa phản ứng thải ghép trong ghép thận, gan, tim,
tim-phổi, phổi và tụy. Điều trị phản ứng thải ghép ở những bệnh nhân trước đã
điều trị các thuốc ức chế miễn dịch khác. Ghép tủy xương: Phòng ngừa phản
ứng thải ghép. Phòng ngừa và điều trị bệnh cơ quan ghép chống lại vật chủ.
Bệnh tự miễn khác: vẩy nến, viêm da dị ứng, viêm khớp dạng thấp các
trường hợp nặng mà các trị liệu khác không có kết quả hoặc không thích hợp.
Hội chứng thận hư: Hội chứng thận hư nguyên phát phụ thuộc steroid và
kháng steroid đã điều trị thất bại với các thuốc thông thường, nhưng chỉ khi
các chỉ số về chức năng thận bằng ít nhất 50% hoặc bình thường.
Với bệnh tại mắt: sử dụng cyclosporin A trong viêm MBĐ có một số chỉ
định sau:
+ Viêm màng bồ đào nội sinh: VMBĐ tiến triển đe dọa đến thị giác

không do nguyên nhân nhiễm trùng khi điều trị thông thường không có kết
quả hoặc gây ra các tác dụng phụ không tiếp tục điều trị được. Viêm màng bồ
đào Behcet với nhiễm trùng tái diễn ảnh hưởng tới võng mạc ở những bệnh
nhân 7-70 tuổi với chức năng thận bình thường.


16

Một số chỉ định tuyệt đối như: Hội chứng Behcet, Viêm MBĐ-củng mạc
do thấp khớp, nhãn viêm giao cảm, Hội chứng Vogt-Koyanagi-Harada, Bệnh
hắc mạc vằn vèo.
Một số chỉ định tương đối như: Viêm MBĐ trung gian ở người lớn, Viêm
mạch võng mạc, Viêm thế mi mạn tính. Đây là những bệnh đòi hỏi
corticosteroid là thuốc lựa chọn đầu tiên nhưng nếu corticosteroid không kiềm
chế được viêm bệnh tái phát nhanh dùng cyclosporine A đã chứng minh được
hiệu quả.
• Chống chỉ định

Quá mẫn với cyclosporine hoặc với bất cứ thành phần nào của thuốc.
Suy thận, trừ trường hợp bệnh nhân có hội chứng thận hư có lượng
creatinin huyết thanh tăng vừa phải (tối đa 200 mmol/l ở người lớn) được phép
điều trị để cải thiện tình trạng bệnh một cách thận trọng (tối đa 2,5 mg/kg/ngày).
Cao huyết áp không kiềm chế được.
Nhiễm trùng không kiểm soát được.
Có tiền sử hoặc được chẩn đoán có bệnh ác tính bất cứ loại nào ngoại trừ
những thay đổi tiền ác tính hoặc ác tính tại da.
Trẻ em dưới 15 tuổi.
Phụ nữ mang thai.
• Tác dụng không mong muốn

Thường gặp, ADR >1/100
o
o
o
o
o
o

Tim mạch: Tăng huyết áp.
Da: Rậm lông, trứng cá.
Tiêu hóa: Phì đại lợi, khó chịu ở bụng, buồn nôn, nôn.
Thần kinh - cơ và xương: Run, co cứng cơ chân.
Thận: Ðộc hại thận.
Hệ thần kinh trung ương: Co giật, nhức đầu.

Ít gặp 1/1000 < ADR <1/100
o Tim mạch: Hạ huyết áp, nhịp tim nhanh, cảm giác ấm, đỏ bừng.


17

o Nội tiết và chuyển hóa: Tăng kali huyết, giảm magie huyết, tăng acid
o
o
o
o

uric huyết.
Tiêu hóa: Viêm tụy.
Gan: Ðộc hại gan.

Thần kinh - cơ và xương: Viêm cơ, dị cảm.
Hô hấp: Suy hô hấp, viêm xoang.

Khác: Phản vệ, tăng nguy cơ nhiễm khuẩn, và nhạy cảm với các mức cực
độ về nhiệt độ.
1.4. Một số nghiên cứu về sử dụng cyclosporin A trong điều trị viêm
MBĐ trong nước và thế giới
Theo J de Vries và cộng sự năm 1990 nghiên cứu trên 27 bệnh nhân (tại
The Rotterdam Eye Hospital). Các bệnh nhân đều mắc viêm MBĐ vô căn
mãn tính trầm trọng 14 người sử dụng cyclosporine A toàn thân liều
10mg/kg/ngày 13 bệnh nhân chỉ dùng corticosteroid. Kết quả cho thấy Nhóm
dùng cyclosporin A cho hiệu quả chống viêm tốt hơn và ít tái phát trong 6
tháng theo dõi [20].
Theo Sun Ho Lee và cộng sự hồi cứu 182 bệnh nhân viêm MBĐ điều trị
từ 2001-2010 tại Bệnh viện Đại học quốc gia Seoul. Cyclosporine A được
dùng với liều 5mg/kg/ngày và chỉnh liều theo tình trạng viêm. Cyclosporine
có hiệu quả giảm viêm MBĐ ở 89% bệnh nhân và không còn phản ứng viêm
ở 78,6% bệnh nhân. Hầu hết bệnh nhân đạt được những hiệu quả này trong 6
tháng.44% bệnh nhân gặp tác dụng phụ [17].
Theo D mathew và cộng sự nghiên cứu trên 71 bệnh nhân viêm MBĐ đe
dọa thị lực và viêm MBĐ khó điều trị với corticoid cho kết quả viêm MBĐ đã
được cải thiện hoặc ổn định ở 97% bệnh nhân, thị lực đã được cải thiện hoặc
ổn định ở 91% và liều dùng steroid uống giảm 73% (một nửa hoặc nhiều hơn
51%). Các triệu chứng tác dụng phụ phổ biến nhất là mệt mỏi ở 67%. Tăng
huyết áp 27% và tăng creatinine trong 30%, Cyclosporine đã ngưng ở 35%,


18

không thể dung nạp được ở 20% và không hiệu quả ở 15% [21].

Tại Việt Nam cho đến nay vẫn chưa có một công trình nghiên cứu chính
thức nào về nhóm thuốc này. Vì vậy, cần có một nghiên cứu, nhằm đánh giá
được hiệu quả, tác dụng phụ và độ an toàn của thuốc trên đối tượng là bệnh
nhân Việt Nam.


19

Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
Nghiên cứu của chúng tôi gồm tất cả các bệnh nhân được chẩn đoán
bệnh viêm màng bồ đào nặng có chỉ định điều trị thuốc ức chế miễn dịch
(cyclosporin A) tại Bệnh Viện Mắt Trung Ương từ tháng 9 năm 2016 đến
tháng 7 năm 2018.
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn
 Đối tượng nghiên cứu bao gồm tất cả bệnh nhân được chẩn đoán
xác định bệnh VMBĐ có chỉ định điều trị bằng cyclosporin A (theo
quy trình của nhóm nghiên cứu VMBĐ quốc tế).
 Đồng ý tham gia nghiên cứu.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
 Quá mẫn với cyclosporin A hoặc với bất cứ thành phần nào của
thuốc.
 Bệnh nhân dưới 15 tuổi.
 Phụ nữ mang thai.
 Suy thận, trừ trường hợp bệnh nhân có hội chứng thận hư có lượng
creatinin huyết thanh tăng vừa phải (tối đa 200 mmol/l).
 Cao huyết áp không kiểm soát được.
 Nhiễm trùng không kiểm soát được.
 Có tiền sử hoặc được chẩn đoán có bệnh ác tính bất cứ loại nào

ngoại trừ những thay đổi tiền ác tính hoặc ác tính tại da.
 Bệnh nhân quá ốm yếu, khó hợp tác.
 Bệnh nhân bỏ điều trị.


20

 Bệnh nhân không có điều kiện sử dụng thuốc và theo dõi định kỳ.
2.1.3. Thuốc nghiên cứu
 Hoạt chất: Cyclosporin A với tên biệt dược SANDIMUM NEORAL
 Dạng bào chế: Viên nang mềm 100 mg
 Nhà sản suất: Novartis Pháp
 Số đăng ký: REG NO: VN-18753-15

2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
Sử dụng phương pháp nghiên cứu mô tả cắt ngang (tất cả bệnh nhân
nghiên cứu đều được nghiên cứu theo một mẫu thống nhất).
2.2.2. Cách lấy mẫu
Cách lấy mẫu:
Tất cả các bệnh nhân được chẩn đoán bệnh VMBĐ nặng đủ tiêu chuẩn
điều trị thuốc ƯCMD đến khám tại Bệnh Viện Mắt Trung Ương và đồng ý
tham gia nghiên cứu trong thời gian tiến hành nghiên cứu.
1

Cỡ mẫu
Dựa trên công thức tính cỡ mẫu cho ước tính một tỷ lệ trong quần thể:

Trong đó:
p: Tỷ lệ mắc bệnh VMBĐ sử dụng cyclosporin A tại cộng đồng tương tự

(ước tính từ một nghiên cứu trước đó). Chọn p = 0,001 theo nghiên cứu của
Sun Ho Lee trên người Hàn Quốc từ 2001-2010 [17]
d: Khoảng sai lệch mong muốn giữa tỷ lệ thu được từ mẫu và tỷ lệ của
quần thể. Lựa chọn d = 0.012 tức là khoảng sai lệch giữa tỷ lệ từ mẫu so với
tỷ lệ của quần thể là 1.2%
α: Mức ý nghĩa thống kê. Lựa chọn α= 0.05


21

= 1,96 khi α = 0,05.
Dựa vào công thức trên ta tính được n = 27 bệnh nhân. Lấy thêm 10%
bệnh nhân để loại trừ trường hợp tác dụng phụ của cyclosporin A không tiếp
tục điều trị. Ta có n = 27 + 27x10% = 30 bệnh nhân.
2.2.3. Các phương tiện nghiên cứu
• Bảng thị lực snelen
• Dụng cụ đo nhãn áp goldmann
• Kính sinh hiển vi và kính Volk Superfield
• Máy chụp ảnh
• Máy siêu âm B
• Máy chụp mạch huỳnh quang
• Máy OCT
• Cân và thước đo chiều cao, cân nặng
• Mẫu bệnh án nghiên cứu
• Máy đo huyết áp cơ

2.3. Cách thức nghiên cứu
Các thông tin được điền vào các mục của bệnh án nghiên cứu
2.3.1. Hỏi bệnh
•

Hành chính: các đối tượng nghiên cứ được khai thác đầy đủ về
mặt hành chính: tên, tuổi, địa chỉ, nghề nghiệp.

•

Lý do tới khám.

•

Tiền sử:
+ Thời gian bị bệnh lần này. Các biểu hiện bất thường ở mắt. Hoàn cảnh
khởi phát bệnh: đột ngột hay từ từ, có triệu chứng toàn thân khác hay không.
+ Các triệu chứng chủ quan và xử trí trước khi đến viện: nơi xử trí, thời
gian xử trí, phương pháp, kết quả sau xử trí.
+ Tiền sử bị lần đầu hay tái phát, tái phát lần thứ mấy, trước đây đã điều


22

trị như thế nào và kết quả điều trị những lần trước.
+ Tiền sử bệnh lý 2 mắt và toàn thân.
•

Triệu chứng cơ năng: có hoặc không có các triệu chứng sau: Mờ, nhức, sợ ánh
sáng, chảy nước mắt, sưng nề, đỏ.
2.3.2. Các phương pháp đánh giá toàn thân
Khám toàn thân: BMI (chỉ số khối cơ thể) đo chiều cao và cân nặng
bệnh nhân, khám tim mạch, tác dụng phụ corticoid (hội chứng cushing, loãng
xương..), khám da, niêm mạc, lông tóc móng, các biểu hiện thần kinh.

2.3.3. Các phương pháp đánh giá tổn thương tại mắt
• Thị lực: Thử từng mắt một, không kính và có kính

Đo thị lực bằng bảng Snellen, khoảng cách 5m. Nếu thị lực bệnh nhân
tăng với kính lỗ thì sẽ được đo khúc xạ máy và thử kính. Chỉ số thị lực được
lấy là thị lực cuối cùng với kính.
•

Nhãn áp: Đo bằng nhãn áp goldmann. Phân chia mức độ nhãn áp theo Tôn
Thất Hoạt, Phan Dẫn (1962)

•

Khám mắt: Khám bằng sinh hiển vi đèn khe đánh giá:
+ Triệu chứng viêm màng bồ đào trước, sau hay toàn bộ
+ Kết mạc: bình thường hay cương tụ, cương tụ rìa hay cương tụ toàn bộ
+ Giác mạc: Tủa sau giác mạc kích thước, vị trí, màu sắc...
+ Tiền phòng: Bình thường hay nông, mức độ tyndall thủy dịch đánh giá
mức độ nặng của phản ứng tế bào ở tiền phòng, được phân loại theo số lượng
tế bào viêm thấy trong một vi trường là lát cắt đèn khe sinh hiển vi dài 2mm
được khuếch đại cao
+ Mống mắt: có thoái hóa sắc tố không, có hạt Busacca hay Koeppe
không, có dính bờ đồng tử không..
+ Đồng tử: Co hay giãn, tròn hay méo, có dính hay không, vị trí dính,
khám phản xạ đồng tử, ánh đồng tử.


23

+ Thể thủy tinh: Trong hay đục, mức độ đục, đục toàn bộ hay một phần,

đục bắt đầu, đục tiến triển, đục gần hoàn toàn, đục hoàn toàn.
+ Dịch kính: Đánh giá dịch kính trong hay đục, mức độ đục, giai đoạn
muộn có thể có tổ chức hóa dịch kính.
+ Võng mạc:
 Có ổ viêm HVM hay không, vị trí ổ viêm.
 Bong võng mạc xuất tiết: vị trí bong, bong toàn bộ hay khu trú, dịch

bong trong hay đục.
 Bong thanh dịch võng mạc hay không.
 Gai thị: Bình thường hay phù gai, có xuất huyết cạnh gai hay không.
 Có tân mạch võng mạc hay không, vị trí tân mạch
 Có màng xơ trước võng mạc không.
• Các khám nghiệm cận lâm sàng:

+ Chụp mạch huỳnh quang: Quan sát thời gian giảm huỳnh quang hắc
mạc, sau đó lấp đầy huỳnh quang dạng mảnh ghép, có nhiều điểm khuếch tán
huỳnh quang của biểu mô sắc tố võng mạc, đọng huỳnh quang ở các bọng
thanh dịch ở thì muộn. Giai đoạn muộn có những vùng tăng huỳnh quang lớn
và tăng ở đĩa thị.
+ Chụp OCT: Xác định bong thanh dịch võng mạc, phù gai, màng trước
VM, tân mạch hắc mạc...
+ Siêu âm: Đánh giá tình trạng dịch kính, võng mạc, có bong võng mạc
xuất tiết không, tăng chiều dày hắc mạc.
+ Sinh hóa máu: chức năng thận, chức năng gan, điện giải đồ.


24

SƠ ĐỒ MINH HỌA QUÁ TRÌNH NGHIÊN CỨU
Hỏi bệnh và tiền sử bệnh nhân đến khám mắt tại phòng khám

Đáy Mắt của Bệnh Viện Măt Trung Ương

Khám mắt và chỉ định làm các xét nghiệm chức năng
và xét nghiệm cận lâm sàng cho bệnh nhân

Chẩn đoán xác định bệnh và giải thích bệnh nhân
tham gia vào nghiên cứu

Điều trị theo phác đồ và theo dõi bệnh nhân
1 tuần, 1 tháng, 3 tháng

Thu thập và ghi hồ sơ bệnh án.
Xử lý số liệu

2.3.4. Phác đồ điều trị VMBĐ nặng
• Chống dính, giảm đau: Giãn đồng tử, giảm co thắt thể mi, chống dính và
giảm đau bằng thuốc tra Atropin, nồng độ 1- 4% hoặc mỡ Atropin 1%, tra
ngày 2 lần trong những trường hợp có viêm màng bồ đào trước. Khi đã có
dính đồng tử, có thể tiêm Atropin 1/4mg pha lẫn Adrenalin 1mg vào dưới kết
mạc vùng rìa phía có dính mống mắt để tách dính.
• Ức chế miễn dịch - chống viêm: Bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp ức
chế miễn dịch - cyclosporin A 100mg.
Với những bệnh nhân đến khám sớm, dấu hiệu viêm rầm rộ, thị lực
giảm sút nhiều, có bong võng mạc nội khoa chúng tôi cho bệnh nhân dùng
cyclosporin A 7 mg/kg/ngày kết hợp prednisolon 0,2-0,6 mg/kg/ngày. Sau đó


25

khám đánh giá lại tình trạng viêm và tiếp tục duy trì và giảm liều dần theo đáp

ứng của bệnh nhân. Không quá 5 mg/kg/ngày trong thời kỳ lui bệnh.
Những trường hợp dấu hiệu viêm nhẹ hơn, không có bong võng mạc
nội khoa dùng liều khởi đầu 5 mg/kg/ngày.
Giảm liều tùy theo tình trạng của mỗi bệnh nhân, khi dấu hiệu viêm
thuyên giảm sau liều tấn công. Ở liều 7 mg/kg/ngày chúng tôi giảm 1 mg/
ngày sau mỗi 10 ngày. Quá trình điều trị kéo dài 9 tháng-12 tháng, nếu giảm
liều quá nhanh, bệnh có thể dễ tái phát.
Nên dùng cùng với thức ăn, chia 2 lần/ngày, nuốt cả nang thuốc. Tránh
dùng chung nước ép bưởi chùm.
2.3.5. Theo dõi quá trình điều trị
Bệnh nhân được khám, theo dõi diễn biễn hàng ngày trong thời gian nằm
viện, sau khi ra viện được mời tới khám lại sau 1 tuần, sau đó khám lại mỗi
10 ngày hoặc 2 tuần.
Mỗi lần khám, bệnh nhân được thử lại thị lực, nhãn áp, khám đánh giá
tình trạng tại mắt và có thể làm các chỉ định cận lâm sàng cần thiết, phát hiện
và xử lý các biến chứng, so sánh giữa các lần khám.
Thời điểm chúng tôi chọn để theo dõi và đánh giá là sau điều trị 1 tuần, 1
tháng, 3 tháng và lần sau cùng.
2.4. Các tiêu chí đánh giá kết quả nghiên cứu
2.4.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh
•

Đặc điểm bệnh nhân
o Tuổi: dưới 30, 30 - <45, 45 - 60, trên 60
o Giới: nam, nữ
o Thời gian bị bệnh: < 3 tháng, 3 tháng-1năm, >1 năm
o Số lần tái phát:1,2,3, ≥ 4.
o Tiền sử sử dụng thuốc: corticoid liều cao không hiệu quả, bệnh