CHUYÊN đề TỔNG QUAN TƯƠNG tác dược DỘNG học

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÁI NGUYÊN
BỘ MÔN DƯỢC LÂM SÀNG

CHUYÊN ĐỀ
TỔNG QUAN TƯƠNG TÁC DƯỢC DỘNG HỌC

Họ và tên học viên:
Lớp:

ĐOÀN KIM THẠCH
CKI K22 – Da Liễu

Thái Nguyên, Năm 2018


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Chữ viết tắt
ATP :
AUC :
CYP :
DĐHLS :
INH :
SKD :
TKTƯ :

Giải thích
Adenosine Triphophate
Area Under the Curve – diện tích dưới đường cong
Cytochrom P450
Dược động học lâm sàng

Isoniazid
Sinh khả dụng
Thần kinh trung ương

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ......................................................................................................1


NỘI DUNG CHÍNH............................................................................................3
I. KHÁI NIỆM....................................................................................................3
II. CÁC CÁCH VẬN CHUYỂN THUỐC QUA MÀNG SINH HỌC................3
1. Đặc tính lý hóa của thuốc................................................................................3
2. Vận chuyển thuốc bằng cách lọc.....................................................................4
3. Vận chuyển bằng khuếch tán thụ động...........................................................4
4. Vận chuyển tích cực........................................................................................4
III. CÁC QUÁ TRÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC.......................................................5
1. Sự hấp thu........................................................................................................5
1.1. Qua đường tiêu hóa........................................................................................6
1.2 . Thuốc tiêm.....................................................................................................7
1.3 . Thuốc dùng ngoài..........................................................................................7
1.4 . Các đường khác.............................................................................................8
2. Sự phân phối thuốc..........................................................................................8
3. Sự chuyển hóa thuốc.......................................................................................8
3.1. Mục đích của chuyển hóa thuốc.....................................................................8
3.2. Nơi chuyển hóa và các enzym chính xúc tác cho chuyển hóa.......................9
3.3. Các yếu tố làm thay đổi chuyển hóa thuốc.....................................................9
4. Sự thải trừ......................................................................................................10
4.1. Thải trừ qua thận..........................................................................................10
4.2. Thải trừ qua mật...........................................................................................11
4.3. Qua phổi.......................................................................................................11

4.4. Qua sữa.........................................................................................................11
4.5. Qua các đường khác.....................................................................................11
IV. CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC CƠ BẢN........................................11
V. NHỮNG BIẾN ĐỔI CỦA DƯỢC ĐỘNG HỌC..........................................18
1. Những biến đổi theo tuổi...............................................................................18
1.1 . Trẻ sơ sinh và dưới 1 tuổi............................................................................18
1.2 . Người cao tuổi.............................................................................................20


2. Những biến đổi theo bệnh.............................................................................20
KẾT LUẬN........................................................................................................21
TÀI LIỆU THAM KHẢO................................................................................22


ĐẶT VẤN ĐỀ
Chỉ trong vòng gần hai thập kỷ trở lại đây, nhờ chính sách mở cửa, đang
từ tình trạng thiếu thuốc, hiện nay chúng ta có tới gần 10.000 biệt dược lưu hành
trên thị trường. Ngoài ra, dựa trên những thành tựu của các nghành khoa học kỹ
thuật khác, chất lượng thuốc cũng được nâng cao vượt bậc. Đích tác dụng của
thuốc ngày càng được xác định, ngày càng mang tính đặc hiệu hơn, làm cho việc
chỉ định thuốc ngày càng trở nên tinh tế. Phương châm sử dụng thuốc àn toàn
hợp lý luôn phải đứng trước những thách thức.
Dược động học hiện tại là một môn nghiên cứu riêng vì người ta đã thấy
được tầm quan trọng của nó. Nghiên cứu dược động học là nghiên cứu bước đầu
tiên trong môn học dược lý, nó cho chúng ta cái nhìn chung về quá trình của
thuốc ở trong cơ thể và những tác động của quá trình này lên cơ thể và ngược
lại. Kiến thức về dược động học hướng dẫn việc lựa chọn thuốc cho bệnh nhân
dựa trên tình trạng bệnh lý của bệnh nhân (ví dụ như tuổi, chức năng thận…) và
hướng dẫn sử dụng thuốc một cách tối ưu (ví dụ sử dụng thuốc khi dạ dày
rỗng…). Bên cạnh nghiên cứu về dược động học để có cách sử dụng hợp lý và

đúng đắn cho mỗi bệnh nhân thì nghiên cứu dược động học còn biết thêm được
về tương tác dược động học từ đó có cách dùng thuốc để tránh các tác dụng
không mong muốn và nâng cao hiệu quả sử dụng một cách hợp lý
Dýợc ðộng học lâm sàng (DĐHLS) tính toán các thông số trong mỗi giai
đoạn tuần hoàn của thuốc trong cơ thể và tìm ra mối quan hệ của các thông số
này đáp ứng dược lý của thuốc: Dược động học dược lâm sàng có vai trò quan
trọng trong việc cá thể hóa quá trình điều trị (điều trị cho từng bệnh nhân);
Nhiệm vụ của Dược động học dươc lâm sàng là giám sát điều trị dựa trên nồng
độ thuốc trong máu để hiệu chỉnh liều (điều chỉnh liều đạt tác dụng) và khoảng
cách đưa thuốc cho phù hợp với mỗi bệnh nhân cụ thể.
Hiện nay chúng ta đã có rất nhiều các tài liệu, những cuốn sách giáo khoa
Dược lý nhằm trang bị những kiến thức cơ bản về dược lực học, dược động học
1


để các cán bộ y tế, học sinh sinh viên và những người sử dụng thuốc hiểu được
những cơ chế tác dụng chính của từng nhóm thuốc, từ đó hiểu được chỉ định và
độc tính của từng nhóm thuốc. Xuất phát từ thực tế trên cùng quá trình học tập,
nghiên cứu về môn Dược lâm sàng kết hợp với thực tế của việc sử dụng thuốc
nên em chọn viết và nghiên cứu chuyên đề “Tổng quan tương tác dược động
học’’ với mục tiêu:
1. Hệ thống lại về tương tác dược động học;
2. Phân tích được các thông số dược động học và áp dụng có hiệu
quả các thông số dược động học trong điều trị bệnh, giảm các tác dụng
không mong muốn khi sử dụng thuốc.

2


NỘI DUNG CHÍNH

I. KHÁI NIỆM
Dược động học (Pharmacokinetics) nghiên cứu về tác động của cơ thể
đến thuốc, đó là tác động của sự hấp thu, phân phối, chuyển hóa và thải trừ
thuốc. Người thầy thuốc rất cần những thông tin này để biết cách chọn đường
đưa thuốc vào cơ thể (uống, tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch…), số lần dùng thuốc
trong ngày, liều lượng thuốc tùy theo từng trường hợp (tuổi, trạng thái bệnh,
trạng thái sinh lý…).
II. CÁC CÁCH VẬN CHUYỂN THUỐC QUA MÀNG SINH HỌC
1. Đặc tính lý hóa của thuốc
- Thuốc là các phân tử thường có trọng lượng phân tử P M ≤ 600. Chúng
đều là các acid hoặc các base yếu.
- Kích thước phân tử của thuốc có thể thay đổi từ rất nhỏ (P M = 7 như ion
lithi) cho tới rất lớn (như alteplase- tPA– là protein có P M = 59.050). Tuy nhiên,
cần đạt được một kích cỡ duy nhất đủ với kích thước của receptor đặc hiệu để
thuốc không gắn được vào các receptor khác (mang tính chọn lọc). Kinh nghiệm
cho thấy PM nhỏ nhất phải đạt khoảng 100 và không quá 1000, vì lớn quá thì
không qua được các màng sinh học để tới nơi tác dụng.
Một số thuốc là acid yếu: Là một phân tử trung tính có thể phân ly thuận
nghịch thành một anion (điện tích âm) và một proton (H+)
Một số thuốc là base yếu: là một phân tử trung tính có thể tạo thành một
cation (điện tích dương) bằng cách kết hợp với một proton (H+).
- Các phân tử thuốc được sản xuất dưới các dạng bào chế khác nhau để:
Tan được trong nước (dịch tiêu hóa, dịch khe), do đó dễ được hấp thu.
Tan được trong mỡ để thấm qua được màng tế bào gây ra được tác dụng
dược lý vì màng tế bào chứa nhiều phospholipid.
Vì vậy để được hấp thu vào tế bào thuận lợi nhất, thuốc cần có một tỉ lệ
tan trong nước/tan trong mỡ thích hợp.

3

- Các phân tử thuốc còn được đặc trưng bởi hằng số phân ly pKa
pKa được suy ra từ phương trình Henderson – Hasselbach:
Dạng ion hóa
pH = pKa + log
Dạng không ion hóa
 Nói chung, một thuốc được phân tán tốt, dễ được hấp thu khi:
+ Có trọng lượng phân tử thấp.
+ Ít bị ion hóa: phụ thuộc vào hằng số phân ly (pKa) của thuốc và pH của
môi trường.
+ Dễ tan trong dịch tiêu hóa (tan trong nước).
+ Tan được trong mỡ của màng tế bào.
2. Vận chuyển thuốc bằng cách lọc
Những thuốc có trọng lượng phân tử thấp (100-200), tan được trong nước
nhưng không tan được trong mỡ sẽ chui qua các ống dẫn (d= 4 – 40Å) của màng
sinh học do sự chênh lệch áp lực thủy tĩnh. Ống dẫn của mao mạch cơ vân có
đường kính là 30Å, của mao mạch là 7 – 9Å, vì thế nhiều thuốc không vào được
thần kinh trung ương.
3. Vận chuyển bằng khuếch tán thụ động
Những phân tử thuốc tan được trong nước/mỡ sẽ chuyển qua màng từ nơi
có nồng độ cao sang nơi có nồng độ thấp.
Điều kiện của sự khuyếch tán thụ động là thuốc ít bị ion hóa và có nồng
độ cao ở bề mặt màng. Chất ion hóa sẽ dễ tan trong nước, còn chất không ion
hóa sẽ tan trong mỡ và dễ hấp thu qua màng.
Sự khuyếch tán của acid và base yếu phụ thuộc vào hằng số phân ly pKa
của thuốc và pH của môi trường.
4. Vận chuyển tích cực
Vận chuyển tích cực là sự tải thuốc từ bên này sang bên kia màng sinh
học nhờ một “chất vận chuyển” (carrier) đặc hiệu có sẵn trong màng sinh học.
 Đặc điểm của sự vận chuyển này là:

+ Có tính bão hòa: do số lượng chất vận chuyển này có hạn.
4


+ Có tính đặc hiệu: mỗi chất vận chuyển chỉ tạo phức với vài chất có cấu
trúc đặc hiệu với nó.
+ Có tính cạnh tranh: các thuốc có cấu trúc gần giống nhau có thể gắn
cạnh tranh với một chất vận chuyển, chất nào có ái lực mạnh hơn sẽ gắn được
nhiều hơn.
+ Có thể bị ức chế: một số thuốc (như actinomycin D) làm chất vận
chuyển giảm khả năng gắn thuốc để vận chuyển.
 Hình thức vận chuyển: có hai cách
+ Vận chuyển thuận lợi: đi kèm theo chất vận chuyển lại có cả sự chênh
lệch bậc thang nồng độ, vì vậy sự chuyển này không cần năng lượng. Thí dụ vận
chuyển glucose, pyramidon.
+ Vận chuyển tích cực thụ động: là vận chuyển đi ngược bậc thang nồng
độ, từ nơi có nồng độ thấp sang nơi có nồng độ cao hơn. Vì vậy, đòi hỏi phải có
năng lượng được cung cấp do ATP thủy phân, thường được gọi là các “bơm”, thí
dụ sự vận chuyển Na+, K+, acid amin.
III. CÁC QUÁ TRÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC
1. Sự hấp thu
Hấp thu là bao gồm toàn bộ các hiện tượng vận chuyển thuốc thật sự vào
cơ thể bắt đầu từ nơi được chọn thuốc để đưa vào. Thông thường các thuốc đi
qua các màng sinh học bởi sự khuyếch tán thụ động, là cơ chế được thực hiện do
sự chênh lệch gradient nồng độ và không đòi hỏi năng lượng.
* Các yếu tố ảnh hưởng đến sự hấp thu
- Dạng bào chế của thuốc: có thể làm tăng hay giới hạn tốc độ hấp thu
- Hoạt chất: ảnh hưởng đến sự hấp thu bởi kích thước và trạng thái vô
định hình hay kết tinh của các phần tử có hoạt tính, bởi hệ số phân tán ở nước và
dầu, bởi mức độ ion hóa theo pH của môi trường.

- Lượng máu ở ruột: ảnh hưởng vận tốc và số lượng hoạt chất được hấp thu
- Hiệu ứng vượt qua lần đầu: là sự mất mát của thuốc bởi các biến đổi
sinh học trước khi vào đến hệ thống tuần hoàn chung khi thuốc tiếp xúc với cơ

5


quan có chức năng ảnh hưởng đến nó. Hiệu ứng vượt qua lần đầu chỉ liên quan
đến các thuốc chịu sự biến đổi sinh học xảy ra ở dạ dày, ruột, gan.
- Các yếu tố khác: thức ăn, tuổi, tương tác với các thuốc khác, các bệnh lý
đường tiêu hóa.. cũng có thể ảnh hưởng đến sự hấp thu thuốc.
* Một số đường dùng thuốc thông thường và các đặc điểm của chúng:
1.1. Qua đường tiêu hóa
Ưu điểm là dễ dùng vì đường hấp thu tự nhiên.
Nhược điểm là bị các Enzym tiêu hóa phá hủy hoặc thuốc tạo phức hợp
với thức ăn làm chậm hấp thu. Đôi khi thuốc kích thích niêm mạc tiêu hóa, gây
viêm loét.
- Qua niêm mạc miệng: thuốc ngậm dưới lưỡi
- Thuốc uống: thuốc sẽ qua dạ dày và qua ruột với các đặc điểm sau
+ Ở dạ dày có pH = 1-3 nên chỉ hấp thu các acid yếu,ít bị ion hóa, như
aspirin, phenylbutarat, barbiturat.
Nói chung ít hấp thu vì niêm mạc ít mạch máu, lại chứa nhiều cholesterol,
thời gian thuốc ở dạ dày không lâu.
Khi đói hấp thu nhanh hơn, nhưng dễ gây kích ứng dạ dày.
+ Ở ruột non: là nơi hấp thu chủ yếu vì có diện tích hấp thu rất rộng
(>40m2), lại được tưới máu nhiều, pH tăng dần tới base (pH từ 6 – 8).
Thuốc ít bị Ion hóa nhưng nếu ít hoặc không tan trong lipid
(sulfaguannidin, streptomycin) thì ít bị hấp thu.
Thuốc mang amin bậc 4 sẽ bị ion hóa mạnh nên khó hấp thu, thí dụ các
loại cura.

Các anion sulfat (SO42-) không được hấp thu: MgSO4, Na2SO4 chỉ có tác
dụng tẩy
- Thuốc đặt trực tràng: khi không dùng đường uống được (do nôn, do hôn
mê, hoặc ở trẻ em…) thì có dạng thuốc đặt vào hậu môn. Không bị enzym tiêu
hóa phá hủy, khoảng 50% được hấp thu qua trực tràng sẽ qua gan, chịu chuyển
hóa ban đầu.
6


Nhược điểm là hấp thu không hoàn toàn và có thể gây kích ứng niêm mạc
hậu môn.
1.2. Thuốc tiêm
+ Tiêm dưới da: có nhiều sợi thần kinh cảm giác nên đâu, ít mạch máu
nên thuốc hấp thu chậm
+ Tiêm bắp: Khắc phục được hai nhược điểm trên của tiêm dưới da,
nhưng một số thuốc có thể gây hoại tử cơ như auabain, calci chlorid thì không
được tiêm bắp.
+ Tiêm tĩnh mạch: thuốc hấp thu nhanh, hoàn toàn, có thể điều chỉnh liều
được nhanh. Dùng tiêm các dung dịch nước hoặc các chất kích ứng không tiêm
bắp được vì lòng mạch ít nhạy cảm và máu pha loãng thuốc nhanh nếu tiêm
chậm.
+ Thuốc tan trong dầu, thuốc làm kết tủa các thành phần của máu hay
thuốc làm tan hồng cầu đều không tiêm được vào mạch máu.
1.3. Thuốc dùng ngoài
+ Thấm qua niêm mạc: thuốc có thể bôi, nhỏ giọt vào niêm mạc mũi,
họng, âm đạo, bàng quang để điều trị tại chỗ. Đôi khi do thuốc thấm nhanh lại
trực tiếp vào máu, không bị các Enzym phá hủy trong quá trình hấp thu nên vẫn
có rác dụng toàn thân: ADH dạng bột xông mũi, thuốc tê (lidocain, cocain) bôi
tại chỗ, có thể hấp thu, gây độc toàn thân.
+ Qua da: ít thuốc có thể thấm được qua da lành. Các thuốc dùng ngoài

(thuốc mỡ, thuốc xoa bóp, cao dán) có tác dụng nông tại chỗ để sát khuẩn,
chống nấm, giảm đau.
Tuy nhiên, khi da bị tổn thương, viêm nhiễm, bỏng… thuốc có thể được
hấp thu. Một số chất độc dễ tan trong mỡ có thể thấm qua da gây độc toàn thân
(thuốc trừ sâu phospho hữu cơ, chất độc công nghiệp anilin).
Hiện có loại thuốc cao dán mới, làm giải phóng thuốc chậm và đều qua
da, duy trì được lượng thuốc ổn định trong máu: cao dán Scopolamin, estrogen,
nitrit.
7


Da trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ có lớp sừng mỏng manh, tính thấm mạnh, dễ bị
kích ứng cho nên cần cẩn trọng khi sử dụng, hạn chế diện tích khi bôi thuốc.
+ Thuốc nhỏ mắt: chủ yếu là tác động tại chỗ. Khi thuốc chảy qua ống
mũi-lệ để xuống niêm mạc mũi, thuốc có thể được hấp thu trực tiếp vào máu,
gây tác dụng không mong muốn.
1.4. Các đường khác: Qua phổi, Tiêm tủy sống.
2. Sự phân phối thuốc
Sau khi được hấp thu vào máu, một phần thuốc sẽ gắn vào protein của
huyết tương (các protein trong tế bào cũng gắn thuốc), phần thuốc tự do không
được gắn vào prrotein sẽ qua được thành mạch để chuyển vào các mô, vào nơi
tác dụng (các receptor), vào mô dự trữ, hoặc bị chuyển hóa rồi thải trừ.
Quá trình phân phối phụ thuộc nhiều vào tuần hoàn khu vực. Tùy theo sự
tưới máu, thường chia cơ thể thành 3 gian:
Gian II

Gian I

Cơ quan được tưới
máu nhiều:

tim,thận, gan, não,
phổi

Gian III

Huyết tương

Cơ quan được tưới
máu ít hơn: mô
mỡ,da, cơ

Hai yếu tố ảnh hưởng đến sự phân phối thuốc trong cơ thể:
+ Về phía cơ thể: tính chất màng tế bào, màng mao mạch, số lượng vị trí
gắn thuốc và pH của môi trường
+ Về phía thuốc: Trọng lượng phân tử, tỉ lệ tan trong nước và trong lipid,
tính acid hay base, độ ion hóa, ái lực của thuốc với receptor.
3. Sự chuyển hóa thuốc
3.1. Mục đích của chuyển hóa thuốc: là để thải trừ chất lạ (thuốc) ra khỏi cơ
thể. Nhưng như ta đã biết, thuốc là những phân tử tan được trong mỡ, không
được ion hóa, dễ thấm qua màng tế bào, gắn vào protein huyết tương và giữ lại
trong cơ thể. Muốn thải trừ, cơ thể phải chuyển hóa những thuốc này sao cho
chúng trở thành các phức hợp có cực, dễ bị ion hóa, do đó ít tan trong mỡ, khó

8


gắn vào protein, khó thấm vào tế bào, và vì thế tan hơn ở trong nước, dễ bị thải trừ
(qua thận, qua phân). Nếu không có các quá trình sinh chuyển hóa, một số thuốc rất
dễ tan trong mỡ (như pentothal) có thể bị giữ lại trong cơ thể hơn 100 năm.
3.2. Nơi chuyển hóa và các enzym chính xúc tác cho chuyển hóa

- Niêm mạc ruột: Protease, lipase, decarboxylase
- Huyết thanh: esterase.
- Phổi: oxydase.
- Vi khuẩn ruột: reductase, decarboxylase.
- Hệ thần kinh trung ương: monoamin oxydase, decarboxylase.
- Gan: Là nơi chuyển hóa chính, chứa hầu hết các enzym tham gia chuyển
hóa thuốc.
3.3. Các yếu tố làm thay đổi chuyển hóa thuốc
- Tuổi
Ở trẻ sơ sinh thiếu nhiều enzym chuyển hóa thuốc
Ở người cao tuổi, enzym cũng bị lão hóa
- Di truyền
Do xuất hiện enzym không điển hình, khoảng 1:3000 ngýời có enzym
cholinesterase không ðiển hình, thủy phân rất chậm suxamethonium nên làm kéo
dài tác dụng của thuốc này.
Isoniazid (INH) bị mất tác dụng do acetyl hóa .
Người thiếu gluco 6 phosphat dehydrogense (G 6PD) sẽ dễ bị thiếu máu
tan máu khi dùng aspirin, quinacrin và loại sulffamid…
- Yếu tố ngoại lai
+ Chất gây cảm ứng enzym chuyển hóa: có tác dụng làm tăng sinh các
enzym ở microsom gan, làm tăng hoạt tính các enzym này.
Thí dụ: Efavirenz, Nevirapine, Rifampicin, phenolbarbital, meprobamat,
clopromazin, phenylbutazon, và hàng trăm thuốc khác: khi dùng những thuốc
này với các thuốc bị chuyển hóa qua các enzym được cảm ứng sẽ làm giảm tác
dụng của thuốc được phối hợp, hoặc của chính nó (hiện tượng quen thuốc)
9


Trái lại với những thuốc phải qua chuyển hóa mới trở thành có hoạt tính
(“tiền thuốc”), khi dùng chung với những thuốc gây cảm ứng sẽ bị tăng độc tính

(parathion

paraoxon).

+ Chất ức chế enzym chuyển hóa: một số thuốc khác như
chloramphenicol, dicumarol, Isoniazid, quinin… lại có tác dụng ức chế, làm
giảm hoạt tính chuyển hóa thuốc của enzym, do đó làm tăng tác dụng của thuốc
phối hợp.
- Yếu tố bệnh lý
Các bệnh lý làm tổn thương chức phận gan sẽ làm suy giảm sinh chuyển
hóa thuốc của gan: viêm gan, gan nhiễm mỡ, xơ gan… dễ làm tăng tác dụng
hoặc độc tính của những thuốc chuyển hóa qua gan như Methadone, tolbutamid,
diazepam…
Các bệnh làm giảm lưu lượng máu tới gan như suy tim, hoặc dùng thuốc
chẹn β giao cảm kéo dài sẽ làm giảm hệ số chiết xuất của gan, làm kéo dài t/2
của các thuốc có hệ số chiết xuất cao tại gan như lidocain, proprannolol,
Isoniazid…
4. Sự thải trừ
Thuốc được thải trừ dưới dạng nguyên chất hoặc đã bị chuyển hóa
4.1. Thải trừ qua thận
- Đây là đường thải trừ quan trọng nhất của các thuốc tan trong nước, có
trọng lượng phân tử nhỏ hơn 300
- Ý nghĩa của việc thảo trừ qua thận:
+ Làm giảm thải trừ để tiết kiệm thuốc: penicilin và probenecid có chung
hệ vận chuyển tại ống thận. Thận thải probenecid (rẻ tiền, ít tác dụng điều trị) và
giữ lại penicilin (đắt tiền, có tác dụng điều trị)
+ Làm tăng thải trừ để điều trị ngộ độc: base hóa nước tiểu, làm tăng độ
ion hóa của phenolbarbital, tăng thải trừ khi bị ngộ độc phenolbarbital

10

4.2. Thải trừ qua mật
Sau khi chuyển hóa ở gan, các chất chuyển hóa sẽ thải trừ qua mật để theo
phân ra ngoài. Phần lớn sau khi bị chuyển hóa thêm ở ruột sẽ được tái hấp thu
vào máu để thải trừ qua thận.
4.3. Qua phổi
Các chất bay hơi như rượu, tinh dầu (eucalyptol, menthol)
Các chất khí: protoxid nito, halothan.
4.4. Qua sữa
Các chất tan mạnh trong lipid (barbiturat, chống viêm không phải steroid,
tetracylin…) có trọng lượng phân tử dưới 200 thường dễ dàng thải trừ qua sữa.
Vì sữa có pH acid nhẹ hơn huyết tương nên các thuốc là base yếu có thể
có nồng độ trong sữa hơi cao hơn huyết tương và các thuốc là acid yếu thì có
nồng độ thấp hơn.
4.5. Qua các đường khác
Thuốc có thể được thải trừ qua mồ hôi, qua nước mắt, qua tế bào sừng
(lông, tóc, móng..), tuyến nước bọt. Số lượng không đáng kể nên ít có ý nghĩa về
mặt điều trị
IV. CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC CƠ BẢN
* Dược động học của sự hấp thu
- Định nghĩa sinh dụng: sinh khả dụng là thông số biểu thị tỷ lệ thuốc vào
được vòng tuần hoàn chung ở dạng còn hoạt tính so với liều đã dùng (F%), tốc
độ (Tmax) và cường độ (Cmax) thuốc thâm nhập được vào vòng tuần hoàn
chung.
Như vậy, khi nói đến SKD ta đề cập đến 3 đại lượng: F %, Tmax và
Cmax. Hai chế phẩm của cùng một hoạt chất, cùng liều dùng, cùng đường đưa
thuốc được coi là tương đương sinh học (Bioequivalence) khi 3 đại lượng này
giao động ở mức độ cho phép (thường trong khoảng từ 80 đến 125%).

11


- Sinh khả dụng tuyệt đối là tỷ lệ giữa trị số AUC thu được khi đưa thuốc
ngoài đường tĩnh mạch (thông thường là đường uống) so với trị số AUC đưa qua
đường tĩnh mạch của cùng một thuốc.
+ Nếu dùng cùng một liều
AUC đường uống (Po)
F % tuyệt đối =
AUC đường TM (IV)
+ Nếu dùng liều khác nhau
AUC p.o

F % tuyệt đối = AUC I.V



D I .V
D p.o

x 100

Nếu thuốc được đưa qua đường tĩnh mạch (I.V) thì F = 1. Còn nếu thuốc
đưa ngoài đường tĩnh mạch thì luôn có một lượng nhất định bị tổn hao khi đi từ
vị trí hấp thu vào máu hoặc bị mất hoạt tính khi qua gan, do đó F luôn < 1.
Sinh khả dụng tuyệt đối của một thuốc uống đạt > 50% là có thể chấp
nhận được. Khi SKD > 80% thì có thể coi khả năng thâm nhập của thuốc uống
vào máu xấp xỉ đường tĩnh mạch còn nếu SKD < 50% thì dạng uống thường khó
đạt yêu cầu điều trị khi bệnh nặng; những trường hợp này, liều uống thường
chệnh liều tiêm rất nhiều.

- Sinh khả dụng tương đối: là tỷ lệ so sánh giữa hai giá trị sinh khả dụng
của cùng một hoạt chất, cùng một đường đưa thuốc, cùng một mức liều nhưng
của hai nhà sản xuất khác nhau hoặc của hai dạng bào chế khác nhau.
Sinh khả dụng tương đối được sử dụng nhằm so sánh thuốc của một nhà
sản xuất nào đó với một thuốc đanh lưu hành có uy tín trên thị trường (thường là
dạng uống)
F của hãng A
F tương đối =
F của hãng B

12


* Diện tích dưới đường cong (AUC)
- Khái niệm: diện tích dưới đường cong (biểu diễn sự biến thiên của nồng
độ thuốc trong máu theo thời gian) biểu thị tượng trưng cho lượng thuốc vào
được vòng tuần hoàn ở dạng còn hoạt tính sau một thời gian t.
Đơn vị tính AUC là mg.h.l-1 hoặc g.h.ml-1
Giả sử tất cả lượng thuốc vào được vòng tuần hoàn chung ở dạng còn hoạt


tính sẽ phát huy tác dụng dược lý thì trị số AU C 0 cho phép đánh giá được chất
lượng của dạng bào chế.
* Thể tích phân bố (Vd)
- Khái niệm về thể tích phân bố
Sự phân bố thuốc là toàn bộ các hiện tượng chi phối, phân chia hoạt chất
trong cơ thể, được thực hiện bằng hình thức vận chuyển thụ động , khuyếch tán
và vận chuyển tích cực qua màng tế bào
Khả năng khuyếch tán của một thuốc nào đó vào các tổ chức của cơ thể
phụ thuộc vào hai yếu tố:

Hệ số phân bố lipid/nước của thuốc.
Bản chất của tổ chức mà thuốc thâm nhập.
Để biểu thị sự phân bố của thuốc trong cơ thể, người ta dùng hệ số Vd.
Tổng lượng thuốc đưa vào cơ thể (P)
Vd =

DxF

=
Nồng độ thuốc trong huyết tương (Cp)

Cp

Đơn vị của Vd là l hoặc l/kg .
- Định nghĩa
Thể tích phân bố (còn gọi là thể tích phân bố biểu kiến), biểu thị một thể
tích cần phải có để toàn bộ lượng thuốc được đưa vào cơ thể phân bố ở nồng độ
bằng nồng độ trong huyết tương.

13


Thể tích phân bố không biểu thị một thể tích sinh lý thực; thể tích này
không có liên quan gì đến thể tích máu, huyết tương, huyết thanh hoặc phần
nước của cơ thể.
Trị số Vd thường được tính sẵn và có thể sử dụng với những đối tượng
không có những bất thường về sinh lý hoặc có bệnh gan, thận trầm trọng.
- Ý nghĩa
Từ thể tích phân bố cho trước, ta có thể tính được liều lượng thuốc cần
đưa để đạt được một nồng độ Cp nào đó

Vd x Cp
D = ------------F
D: liều thuốc cần đưa

(g, mg).

F : là sinh khả dụng của thuốc

(%)

Cp: nồng độ thuốc trong huyết tương

(g/l, mg/ml)

* Độ thanh thải của thuốc (CL)
- Định nghĩa
Độ thanh thải (clearance) hay còn gọi là độ thanh lọc biểu thị khả năng
củamột cơ quan nào đó của cơ thể (thường là gan và thận) lọc sạch thuốc ra khỏi
huyếttương khi máu tuần hoàn qua cơ quan đó. Thường được tính ml/phút hoặc
l/giờ
- Công thức tính độ thanh thải của thuốc
+ Tính từ tốc độ thải trừ thuốc qua nước tiểu
Cũng như khi tính độ thanh thải creatinin (Clcr), người ta tính tốc độ thải
trừ thuốc ở dạng còn hoạt tính theo nước tiểu bằng cách thu nước tiểu sau khi
dùng thuốc và định lượng.
Cu x Vu
Cl:

là độ thanh

Cu:

nồng độ

Cl = ------------------

lọc thuốc (ml/ph)
thuốc ở dạng còn hoạt tính

Cp

trong nước tiểu (mg/ml)
14


Vu: thể tích nước tiểu trong 1 phút (ml/ph)
Cp: nồng độ thuốc ở dạng còn hoạt tính trong huyết tương (mg/ml)
+ Tính từ thể tích phân bố và hằng số tốc độ thải trừ
Cl = kel x Vd
kel là hằng số tốc độ bài xuất được tính từ đồ thị liên quan nồng độ và thời
gian lấy mẫu.
+ Tính từ liều lượng và AUC
F xD
Cl = -------------AUC
F là sinh khả dụng
D là liều dùng
AUC là diện tích dưới đường cong
"Tốc độ bài xuất thay đổi tỷ lệ thuận với sự thay đổi của nồng độ thuốc
trong huyết tương theo quá trình động học bậc 1".
Độ thanh thải trong các bảng có sẵn với mỗi loại thuốc thường là Cl toàn bộ,

biểu thị khả năng loại bỏ thuốc ra khỏi huyết thanh, huyết tương của tất cả các
cơ quan bài xuất trong cơ thể như gan, thận, phổi, da, nước bọt, tuyến tiết... Tuy
nhiên, chỉ có hai cơ quan gan và thận là có khả năng lọc thuốc mạnh nhất, còn
lượng thuốc được bài xuất qua các cơ quan còn lại rất nhỏ, và ít có ý nghĩa. Do
vậy Cltoàn bộđược tính như sau :
Cltoàn bộ = Clthận + Clgan + Cl cơ quan khác
 Clthận + Clgan
- Ý nghĩa
+ Ở mức liều điều trị, trị số thanh thải (clearance) thường tỷ lệ nghịch với
thời gian bán thải, có nghĩa là thuốc có clearance lớn là thuốc được thải trừ
nhanh ra khỏi cơ thể (t1/2 sẽ ngắn).

15


+ Từ trị số Cl và nồng độ thuốc đo được trong huyết tương, ta có thể tính
được tốc độ bài xuất thuốc ra khỏi cơ thể (V):

Vel = Cl  Cp (mg/min)
Cp là nồng độ thuốc trong huyết tương.
Clerance được xác định theo mức Cp ở trạng thái ổn định, nghĩa là khi
quá trình hấp thu thuốc đã hoàn thành. Lúc này Cp = CSS (Csteady-State).
Nếu dùng thuốc theo cách truyền tĩnh mạch liên tục thì ta có thể lấy máu ở
thời điểm bất kỳ sau khi truyền xong.
Nếu thuốc được dùng theo đường uống, tiêm bắp hoặc truyền gián đoạn
thì CSS chỉ có thể đạt được sau khoảng (5  t1/2).
+ Từ trị số Cl và nồng độ thuốc đo được trong huyết tương, ta có thể tính
được tốc độ truyền: Để duy trì nồng độ thuốc hằng định khi điều trị, tốc độ
truyền phải bằng tốc độ thải trừ, như vậy:

Vel = Vinf = Cl . CSS
Đơn vị của V (Vel ,Vinf) là mg/ph khi truyền liên tục.
Trị số Clearance của các thuốc được cho sẵn trong các sách chuyên khảo,
Css là nồng độ cần duy trì (nồng độ mong muốn).
* Thời gian bán thải (T1/2)
Định nghĩa: Khái niệm t1/2 (half-life) được biểu thị theo hai nghĩa:
- t1/2 hay t1/2 hấp thu: là thời gian cần thiết để một nửa lượng thuốc đã
uống vào được vòng tuần hoàn.
Nếu thuốc được đưa qua đường tĩnh mạch hoặc đường tiêm bắp thì pha
này không có hoặc không đáng kể, như vậy không có t1/2.
- t1/2 hay t1/2 bài xuất là thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong máu
giảm đi một nửa. t1/2 còn gọi là thời gian bán thải hay nửa đời thải trừ. Trong
thực hành điều trị, người ta sử dụng t1/2 này.
Cách tính t ½
16


+ Tính từ hằng số tốc độ thải trừ (K)
Bước 1. Tính hằng số tốc độ thải trừ K:
Trong trường hợp này, K chính là độ dốc của đường biểu diễn quá trình
thải trừ thuốc, có nghĩa là:
K  tg 

ln C i  ln C i 1
t i 1  t i

Ở đây: Ci là nồng độ thuốc trong huyết tương tại thời điểm i nào đó (ti)
Ci+1 là nồng độ thuốc trong huyết tương tại thời điểm t i+1
K có thể tính dễ dàng từ đồ thị bán logarit biểu diễn nồng độ thuốc trong
máu theo thời gian.

Bước 2. Tính t 1/2:
Khi nồng độ thuốc trong máu giảm đi 1/2, ln Ci– lnCi+1 = ln2 = 0,693.
Thời gian để Ci còn 1/2 chính là t 1/2, như vậy:
0,693
t 1/2 = ------------K
- Ý nghĩa của trị số t1/2
Liên quan giữa t1/2 và lượng thuốc được thải trừ
Bảng. Liên quan giữa t1/2 và lượng thuốc được thải trừ
Số lần

Lượng thuốc được thải trừ

t1/2
1
2
3
4
5
6
7

(%)
50
75
88
94
97
98
99

Trong thực tế điều trị, người ta thường lấy máu để xác định nồng độ thuốc
ở trạng thái cân bằng (CSS) sau 5  t1/2 bởi vì từ giai đoạn này trở đi, quá trình

17


bài xuất cân bằng với quá trình phân bố, do đó, sự thay đổi nồng độ diễn ra
chậm và đạt ở trạng thái cân bằng. Css chính là nồng độ thuốc cần thiết để duy
trì hiệu quả điều trị.
Thuốc được coi là bài xuất hoàn toàn ra khỏi cơ thể sau (7 t1/2). Lúc này
nồng độ thuốc trong máu chỉ còn chưa đầy 1% so với nồng độ ban đầu.
Từ trị số t1/2 và một mức nồng độ đã xác định, ta có thể dự đoán được nồng
độ thuốc trong máu ở một thời điểm nào đó
Từ trị số t1/2 và một mức nồng độ thuốc tại thời điểm t 1/2, ta có thể tính
được nồng độ Cmax
Có thể sử dụng trị số t1/2 và một mức nồng độ đã có để tính khoảng thời
gian cần thiết sao cho nồng độ thuốc giảm từ mức đã có (C 0) đến trị số mong
muốn (Ct).
V. NHỮNG BIẾN ĐỔI CỦA DƯỢC ĐỘNG HỌC
1. Những biến đổi theo tuổi
1.1. Trẻ sơ sinh và dưới 1 tuổi
- Hấp thu thuốc:
+ Theo đường uống, đường trực tràng
Độ pH dạ dày cao hơn so với trẻ lớn do còn tiết ít acid (đạt bằng người
lớn khoảng sau 20 – 30 tháng)
Thời gian tháo sạch của dạ dày dài, nhưng nhu động ruột lại mạnh hơn trẻ
lớn (sau 6 tháng mới đạt được bình thường).
Niêm mạc ruột chưa trưởng thành. Enzyme chưa hoàn chỉnh.
Do đó:
Làm chậm hấp thu acid yếu: phenobarbital, paracetamol, aspirin.

Làm tăng hấp thu base yếu: theophylin, ampicillin.
Kém giải phóng hoạt chất thuốc: chloramphenicol palmitate không tách
được gốc ester để giải phóng ra dạng tự do, hấp thu giảm.
Nhưng hấp thu qua trực tràng lại tốt.
+ Theo đường tiêm
Hệ cơ vân kém, lượng máu ít, dễ co mạch do phản xạ, lượng nước nhiều.
18


Vì vậy, hấp thu chậm, thất thường. Nên tiêm tĩnh mạch.
+ Qua da: Lớp sừng còn mỏng, dễ ngấm thuốc. Vì vậy:
Thận trọng với corticoid (hấp thu nhiều).
Không xoa tinh dầu mạnh: menthol, long não, do kích ứng mạnh dễ gây
phản xạ hô hấp (ngạt).
Không dùng thuốc kích ứng: acid salicylic, iod, rượu.
- Phân phối thuốc
Lượng protein huyết tương (albumin, globulin) còn kém cả về lượng lẫn
về chất.
Còn chất nội sinh của mẹ, hoặc bilirubin do hồng cầu bị vỡ được giải
phóng ra, gắn vào protein huyết tương.
Vì vậy:
Thuốc ở dạng tự do còn cao, hoặc có sự tranh chấp giữa chất nội sinh với
thuốc.
Thuốc có hệ số tan lipid/nước lớn thì Vd ít khác biệt với người lớn
Đặc điểm của não: tỷ lệ não/cơ thể của trẻ sơ sinh lớn hơn của người lớn.
Myelin thấp, nổn chưa biệt hóa.
Não chứa nhiều nước hơn người lớn.
Hàng rào chưa phát triển, lưu lượng máu não cao.
Vì vậy thuốc vào TKTƯ nhanh hơn, nhiều hơn.
- Chuyển hóa thuốc

Trong năm đầu, enzyme hoạt động kém, nhưng sau đó đột ngột tăng
nhanh, có khi gấp tới 5 lần người lớn
Vì vậy:

- Lúc đầu t/2 của thuốc dài.
- Từ 1 – 8 tuổi, liều tính theo kg cân nặng thường cao.

- Bài xuất thuốc: Dưới 1 tuổi các chức phận thận còn kém (lọc, bài xuất,
tái hấp thu) nên t/2 của thuốc dài (độ thanh thải giảm).
Vì vậy, liều thuốc cần giảm và các lần dùng thuốc thưa.Sau một năm, thận
hoạt động như người lớn.
19


1.2. Người cao tuổi
Hấp thu: HCL dạ dày giảm, độ pH tăng làm giảm hấp thu acid (aspirin,
barbiturate) tăng hấp thu base (morphin, cafein, quinin).
Máu tuần hoàn tới ruột giảm, nhu nhu động ruột giảm, thuốc giữ ở ruột
lâu hơn dẫn tới thời gian đạt Cmax của thuốc chậm, nhưng tổng lượng thuốc hấp
thu không đổi.
Tưới máu của cơ giảm nên hấp thu tế bào giảm.
Phân bố
Protein huyết tương có lượng không đổi, nhưng phần albumin (gắn thuốc
nhiều) lại giảm nên lượng thuốc tự do tăng, cần chú ý đến thuốc gắn nhiều vào
protein huyết tương.
Khối lượng cơ giảm nhưng mỡ tăng. Thuốc tan trong mỡ trong mỡ bị giữ
lâu. Vd thay đổi thất thường.
Chuyển hóa thuốc
Dòng máu qua gan giảm: lúc 65 tuổi giảm 40% so với lúc 25 tuổi.
Các enzyme chuyển hóa ở pha I giảm, làm t/2 tăng đối với thuốc chuyển

hóa chủ yếu ở pha I: các thuốc chống viêm không phải steroid, thuốc hạ đường
huyết theo đường uống, thuốc chống đông máu đường uống.
Quá trình liên hợp ở pha II ít ảnh hưởng nên các thuốc chuyển hóa ở pha
II ít ảnh hưởng: lorazepam, acetaminophen.
Thải trừ
Dòng máu qua thận giảm, chức phận thận gairm, độ thanh thải giảm (mức
độ lọc giảm ~ 35%).Vì vậy, những thuốc bài xuất nguyên vẹn > 65% sẽ dễ gây
độc như kháng sinh aminosid, cephalosporin, digoxin.
2. Những biến đổi theo bệnh
Như ở các bệnh nhân suy giảm chức năng ga, suy giảm chức năng thận…
thì đều có các biến đổi về dược động học riêng và sẽ có các công thức để hiệu
chỉnh liều ở các bệnh nhân này.
KẾT LUẬN

20


Những kiến thức về dược động học giúp cho các nhân viên y tế đảm bảo
quá trình dùng thuốc cho người bệnh hiệu quả, an toàn, hợp lý và giảm thiểu đến
mức tối đa các tác dụng không mong muốn của thuốc. Kiến thức về dược động
học hướng dẫn việc lựa chọn các loại thuốc phù hợp cho từng bệnh nhân dựa
trên tình trạng của họ (ví dụ như tuổi, chức năng gan, thận…) và hướng dẫn sử
dụng thuốc một cách tối ưu (ví dụ sử dụng thuốc khi dạ dày rỗng…). Qua
nghiên cứu chuyên đề và nắm rõ về tương tác dược động học của từng nhóm
thuốc sẽ giúp tính toán hợp lý:
- Liều thuốc đưa vào sử dụng.
- Tần xuất đưa thuốc.
- Thời gian điều trị.
- Đường dùng….

TÀI LIỆU THAM KHẢO
TIẾNG VIỆT
1. Bộ Y tế (2012), “Dược lâm sàng” , Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
2. Bộ Y tế (2011), “Dược động học những kiến thức cơ bản” , Nhà xuất bản
Y học, Hà Nội

21