ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ sử DỤNG THUỐC vận MẠCH TRONG sốc NHIỄM KHUẨN ở TRẺ sơ SINH

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

HÀ TÙNG LÂM

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ SỬ DỤNG THUỐC VẬN MẠCH
TRONG SỐC NHIỄM KHUẨN Ở TRẺ SƠ SINH

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

HÀ TÙNG LÂM

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ SỬ DỤNG THUỐC VẬN MẠCH
TRONG SỐC NHIỄM KHUẨN Ở TRẺ SƠ SINH

Chuyên ngành: Nhi khoa
Mã số

: 60720135

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS Trần Minh Điển

HÀ NỘI – 2018


DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
ACCM

: Hiệp hội Hồi sức Hoa Kì

ALT

: Men Alanine Aminotransferase

BVNTW

: Bệnh viện Nhi Trung ương

CO

: Cung lượng tim

CRP

: Protein phản ứng C

CRRT

: Lọc máu liên tục

CVP

: Áp lực tĩnh mạch trung tâm

ĐMR

: Động mạch rốn

ECMO

: Màng trao đổi oxy ngoài cơ thể

HA

: Huyết áp

MAP

: Áp lực động mạch trung bình

NKH

: Nhiễm khuẩn huyết

NKN

: Nhiễm khuẩn nặng

NKSS

: Nhiễm khuẩn sơ sinh

PCR

: Phản ứng chuỗi polymerase

SNK

: Sốc nhiễm khuẩn

SVR

: Sức cản mạch hệ thống

TLR

: Receptor giống Toll

TM

: Tĩnh mạch

TMR

: Tĩnh mạch rốn

TMTT

: Tĩnh mạch trung tâm


MỤC LỤC


DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC HÌNH


6

ĐẶT VẤN ĐỀ
Sốc nhiễm khuẩn (Septic shock) là tình trạng suy tuần hoàn cấp gây
giảm tưới máu các tạng, thúc đẩy phản ứng viêm hệ thống và rối loạn chuyển
hoá kéo dài, đưa đến tình trạng suy đa tạng và tử vong [1].
Ở trẻ sơ sinh với những đặc điểm về giải phẫu và sinh lí khác biệt so
với trẻ lớn và người trưởng thành như còn ống động mạch, tuần hoàn phổi trội
hơn so tuần hoàn hệ thống, hệ thống miễn dịch non yếu…gây các biến đổi
sinh lí bệnh về hô hấp và huyết động trong sốc nhiễm khuẩn (SNK) nhanh
chóng dẫn đến việc chẩn đoán và điều trị còn gặp nhiều khó khăn.
Tỉ lệ tử vong do nhiễm khuẩn nặng (NKN) và SNK sơ sinh còn cao,
nằm trong nhóm nguyên nhân gây tử vong hàng đầu theo dữ liệu của Trạm
quan sát sức khỏe toàn cầu (Global Health Observatory - GHO) năm 2016 của
Tổ chức Y tế thế giới. Cũng theo số liệu này năm 2016, tỉ lệ tử vong sơ sinh
do SNK và các tình trạng nhiễm khuẩn khác tại Việt Nam là 8,6% [2] tương
ứng với 1/1000 trẻ mới sinh [3]. So sánh trong khu vực và trên thế giới, tỉ lệ

tử vong sơ sinh do NKN và SNK thay đổi tùy theo điều kiện kinh tế xã hội
[2], [3].
Diễn biến bệnh lí SNK ở trẻ sơ sinh rất nhanh chóng vì vậy chẩn đoán
sớm để có thái độ điều trị kịp thời là vấn đề mấu chốt mà các nhà hồi sức nhi
khoa cần ghi nhớ [4], [5], [6]. Biến đổi về huyết động là đặc trưng của SNK
trên nền một tình trạng nhiễm khuẩn từ trước được đánh giá thông qua chỉ số
mạch, huyết áp (HA), thời gian làm đầy mao mạch (Refill), lượng nước tiểu
hay nồng độ lactate máu,… [7]. Những chỉ số này không chỉ góp phần trong
việc lượng giá ban đầu tình trạng SNK mà còn là cơ sở để khảo sát hiệu quả
của quá trình hồi sức cấp cứu và tiên lượng bệnh [8].


7

Việc áp dụng hướng dẫn của ACCM năm 2002, 2007 và 2014 về điều
trị SNK bao gồm bù dịch, dùng vận mạch và kháng sinh hợp lí đã đem lại
nhiều kết quả khả quan và đã có nhiều nghiên cứu chứng minh điều đó [9],
[10], [11], [12]. SNK là một quá trình động nên chọn thuốc vận mạch, liều
điều trị cũng như phối hợp giữa các thuốc vận mạch phải thay đổi theo thời
gian để giữ được mức tưới máu đủ cho các cơ quan. Các thuốc này tác động
rất đa dạng lên mạch phổi, cơ tim, nhịp tim và huyết áp và tác dụng dược lí
được xác định dựa vào dược động học của thuốc cũng như dược động học ở
từng bệnh nhân.
Tại khoa Hồi sức sơ sinh – Bệnh viện Nhi Trung Ương (BVNTW) có
khoảng 150 bệnh nhân điều trị nội trú trong đó có nhóm trẻ mắc nhiễm khuẩn
sơ sinh (NKSS) và SNK ngay khi vào viện hoặc diễn biến trong quá trình điều
trị. Nhằm mục đích nhận định sớm tình trạng suy tuần hoàn và can thiệp hợp
lí bằng sử dụng thuốc vận mạch ở nhóm trẻ SNK sơ sinh, chúng tôi tiến hành
nghiên cứu: “Đánh giá hiệu quả sử dụng thuốc vận mạch trong sốc nhiễm
khuẩn ở trẻ sơ sinh” với hai mục tiêu:

1.
2.

Mô tả huyết động trong sốc nhiễm khuẩn ở trẻ sơ sinh.
Nhận xét hiệu quả sử dụng thuốc vận mạch trong sốc nhiễm
khuẩn ở trẻ sơ sinh.


8

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Một số định nghĩa trong sốc nhiễm khuẩn
1.1.1. Lịch sử Sepsis và SNK
Mặc dù thuật ngữ “sepsis” được biết đến đầu tiên do Hyppocrates
(khoảng 460 – 370 TCN) giới thiệu (bắt nguồn từ “sipsi” trong tiếng Hi Lạp
có nghĩa là gây thối rữa). Ibn Sina (979 – 1037 TCN) đã quan sát thấy sự
trùng hợp ngẫu nhiên của dòng máu bị “bẩn” (nhiễm khuẩn huyết) và sốt.
Năm 1914, Hugo Schottmüller (1867 – 1936) được cho là người đầu
tiên đưa ra định nghĩa về sepsis: “Sepsis xuất hiện khi sự tập trung của vi
khuẩn gây bệnh gia tăng liên tục hoặc định kì gây ra những triệu chứng chủ
quan và khách quan”. Schottmüller giải thích: “Chữa bệnh thì không nên
nhắm vào các vi khuẩn mà phải chống lại các chất độc của chúng được giải
phóng trong máu”.
Năm 1989, Bone đã đưa ra khái niệm “Hội chứng đáp ứng viêm
hệ thống” và ghi nhận các giai đoạn phát triển từ nhiễm khuẩn đến shock
nhiễm khuẩn
Năm 1991, Hội các bác sĩ Lồng ngực Hoa Kì (ACCP) và Hiệp hội Hồi
sức cấp cứu Hoa Kì (SCCM) đã thống nhất và đưa ra các định nghĩa của
SEPSIS – 1 [13].

Năm 2001, tại Hội nghị Định nghĩa Sepsis quốc tế đã thống nhất lại về
tiêu chuẩn và định nghĩa Sepsis (SEPSIS – 2). Hội nghị chỉ ra các định nghĩa
năm 1991 có những hạn chế, SIRS quá nhạy nhưng kém đặc hiệu. Mặc dù đã
phổ biến rộng rãi bản danh sách các tiêu chuẩn chẩn đoán nhưng không đưa ra
được các thay đổi vì thiếu các bằng chứng hỗ trợ. Vì vậy hội nghị vẫn giữ các
khái niệm đó không có gì thay đổi trong hai thập niên qua [14].


9

Các nhà lâm sàng nói chung đã không sử dụng một cách triệt để các
tiêu chuẩn SIRS trong chẩn đoán sepsis vì lâm sàng đòi hỏi phải có chẩn đoán
sớm và chính xác tình trạng sepsis trong khi có những tiến bộ vượt bậc về
sinh học – bệnh lí, về xử trí và dịch tễ học của Sepsis. Cho nên định nghĩa
mới của SEPSIS – 3 được hình thành bởi nhóm 19 chuyên gia ESICM –
SCCM ra đời. Khuyến cáo được gửi cho 31 Hiệp hội để lấy ý kiến phản biện,
công nhận và được công bố tháng 2 năm 2016. Theo đó, không còn định
nghĩa nhiễm khuẩn nặng của định nghĩa cũ [15].
1.1.2. Các định nghĩa trong sốc nhiễm khuẩn nhi khoa
Trẻ em không phải là người lớn thu nhỏ mà là một cơ thể đang tăng
trưởng và phát triển. Chính vì thế, áp dụng các tiêu chuẩn cũng như các chỉ số
sinh học trong sốc nhiễm khuẩn của người lớn vào thực hành lâm sàng nhi
khoa là khiên cưỡng và không hợp lí. Hội nghị quốc tế thống nhất về nhiễm
khuẩn trẻ em năm 2002 (International Pediatrics Sepsis Consensus
Conference - IPSCC-2002) đã thống nhất đưa ra các định nghĩa về Hội chứng
đáp ứng viêm hệ thống (SIRS), nhiễm trùng (Infection), tình trạng nhiễm
khuẩn (Sepsis), nhiễm khuẩn nặng (Severe sepsis) và sốc nhiễm khuẩn (Septic
shock) và tiêu chuẩn chẩn đoán suy chức năng đa cơ quan [16] và được tác
giả J.L. Wynn điều chỉnh cho lứa tuổi sơ sinh như sau [17].
- Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống: có mặt ít nhất 2/4 tiêu chuẩn, 1

trong 2 tiêu chuẩn bắt buộc là có bất thường về than nhiệt và bạch cầu máu
ngoại vi:
+ Thân nhiệt trung tâm > 38oC và < 36oC
+ Nhịp tim nhanh trên 2 độ lệch chuẩn (SD) theo tuổi, không có tạo
nhịp ngoài, dùng thuốc chữa bệnh mạn tính, kích thích đau, hoặc tăng kéo dài
từ 0,5 đến 4 giờ không giải thích được hoặc có nhịp tim chậm, dưới 10 độ chí
bách phân theo tuổi không có kích thích dây phế vị bên ngoài, thuốc chẹn beta


10

giao cảm hoặc bệnh tim bẩm sinh hoặc các tình trạng chậm nhịp tim kéo dài
từ 0.5 đến 4 giờ không giải thích được.
+ Tần số thở trên 2 SD theo tuổi hoặc phải thông khí nhân tạo do các tình
trạng bệnh cấp, không liên quan đến bệnh thần kinh cơ hoặc thuốc gây mê
+ Bạch cầu máu tăng hoặc giảm theo tuổi hoặc > 20% bạch cầu non
trong tổng số bạch cầu đa nhân trung tính hoặc CRP > 10 mg/dL
- Nhiễm trùng: gợi ý hoặc có bằng chứng nhiễm trùng với bất kì nguyên
nhân nào khi có cấy máu dương tính, nhuộm soi tươi, PCR hoặc có hội chứng
lâm sàng liên quan đến khả năng nhiễm trùng cao. Bằng chứng của nhiễm
trùng bao gồm các dấu hiệu lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh hoặc các xét
nghiệm (như có bạch cầu trong dịch vô khuẩn của cơ thể, thủng tạng,
X-quang lồng ngực có hình ảnh viêm phổi, ban xuất huyết hoặc tử ban)
- Tình trạng nhiễm khuẩn: Có hội chứng đáp ứng viêm hệ thống và gợi ý
hoặc có mặt nhiễm trùng
- Nhiễm khuẩn nặng: có tình trạng nhiễm khuẩn và một trong các dấu
hiệu sau: suy tuần hoàn hoặc suy hô hấp cấp nguy kịch (ARDS) hoặc suy
chức năng từ 2 tạng trở lên
- Sốc nhiễm khuẩn: có tình trạng nhiễm khuẩn và suy tuần hoàn
Bảng 1.1. Chỉ số lâm sàng và xét nghiệm: 5 độ chí bách phân (percentile) và giá trị

của nhịp tim, nhịp thở, 15 độ chí bách phân cho giá trị bạch cầu máu ngoại vi [16]
Nhóm tuổi
0 – 1 tuần
1 tuần – 1 tháng
1 tháng – 1 năm
2 – 5 năm
6 – 12 năm
13 – 18 năm

Nhịp tim (lần/phút)*
Nhan
Chậm
h
>180
<100
>180
<100
>180
<90
>140 Không ý nghĩa
>130 Không ý nghĩa
>110 Không ý nghĩa

Nhịp thở HA tâm thu
(lần/phút)*
(mmHg)
>50
>40
>34
>22

>18
>14

<65
<75
<100
<94
<105
<117

(*): 5 percentile (bách phân vị) cho giá trị cao của nhịp tim và nhịp thở
(**): 15 bách phân vị cho giá trị của bạch cầu máu ngoại vi

1.1.3. Một số khái niệm khác [18], [13], [19], [20], [1]

Bạch cầu máu
(103/mm3)**
>34
>19.5 hoặc <5
>17.5 hoặc <5
>15.5 hoặc <6
>13.5 hoặc <4.5
>11 hoặc <4.5


11

- Sốc nóng là tình trạng được đặc trưng bởi giảm sức cản tuần hoàn hệ thống và
tăng cung lượng tim với các biểu hiện lâm sàng như da ấm, thời gian làm đầy
mao mạch nhanh (< 1 giây), mạch nảy, huyết áp còn trong giới hạn bình

thường
- Sốc lạnh là tình trạng được đặc trưng bởi tăng sức cản tuần hoàn hệ thống và
giảm cung lượng tim với các biểu hiện lâm sàng như da lạnh, thời gian làm
đầy mao mạch > 2 giây, mạch ngoại biên nhỏ, đầu chi lạnh ẩm, nước tiểu < 1
mL/kg/giờ khi đã bù trên 60 ml/kg dịch đẳng trương trong giờ đầu cấp cứu và
dopamine liều tới 10 µg/kg/phút.
- Sốc kháng với bù dịch/kháng Dopamine là tình trạng sốc kéo dài mặc dù đã
bù dịch trên 60 mL/kg dịch đẳng trương trong giờ đầu cấp cứu và Dopamine
liều tới 10 µg/kg/phút.
- Sốc kháng Catecholamine là tình trạng sốc kéo dài mặc dù đã dùng
Epinephrine hoặc Norepinephrine.
- Sốc không hồi phục là tình trạng sốc kèo dài mặc dù đã bù đủ dịch và dùng
thuốc vận mạch, thuốc tăng co bóp cơ tim và duy trì chuyển hóa nội môi bằng
Glucose, Calci, Hydrocortisone và Thyroide.
- Thoát sốc khi thời gian làm đầy mao mạch < 2 giây, mạch ngoại biên và trung
tâm không khác biệt, chi ấm, tiểu > 1 mL/kg/giờ, tri giác bình thường. Chỉ số
tim (Cardiac Index – CI) trong giới hạn 3,3 – 6,0 L/phút/m2 da, áp lực tưới
máu bình thường theo tuổi, độ bão hòa oxy ở tĩnh mạch chủ trên hoặc máu
tĩnh mạch > 70%.
1.1.4. Định nghĩa suy đa tạng ở trẻ sơ sinh [1], [16], [17]
-

Suy tuần hoàn: có 1 trong các dấu hiệu sau mặc dù đã truyền tĩnh mạch ≥ 40
ml/kg dịch đẳng trương trong 1 giờ (> 10 mL/kg với trẻ sơ sinh non tháng
dưới 32 tuần).


12

+ Hạ huyết áp < 5 bách phân vị theo tuổi hoặc huyết áp tâm thu < 2 độ

lệch chuẩn theo tuổi hoặc huyết áp trung bình < 30 mmHg với thời gian đổ
đầy mao mạch Refill kéo dài > 4 giây.
+ Cần phải sử dụng thuốc vận mạch để duy trì huyết áp trong giới hạn
bình thường (dopamine > 5 µg/kg/phút hoặc dobutamine, epinephrine hoặc
norepinephrine ở bất kỳ liều nào).
+ Hai trong các triệu chứng sau:
 Toan chuyển hoá không giải thích được, kiềm thiếu hụt > 5 mEq/L
 Tăng laclate máu động mạch trên 2 lần giới hạn trên.
 Thiểu niệu: Bài niệu < 0,5 mL/kg/giờ.
 Thời gian làm đầy mao mạch kéo dài > 4 giây.
 Thân nhiệt trung tâm và ngoại biên đồng thời bất thường
-

Suy hô hấp: có 1 trong các dấu hiệu sau (Nên hạn chế oxy để tránh các biến
chứng bao gồm bệnh võng mạc)
+ PaCO2 > 65 mmHg hoặc 20 mmHg trên giới hạn trước đó.
+ Cần FiO2 > 50% để duy trì SpO2 > 92% (88% đối với trẻ sơ sinh non
tháng dưới 32 tuần)
+ Phải thông khí nhân tạo xâm nhập hoặc không xâm nhập.
-

Suy thần kinh trung ương
+ Thay đổi trạng thái tinh thần cấp tính

-

Rối loạn huyết học: có 1 trong 2 dấu hiệu sau:
+ Tiểu cầu < 80.000/mm3 hoặc giảm xuống 50% so giá trị trước đó 3

ngày ở kết quả cao nhất

+ Chỉ số bình thường hóa quốc tế (International Normalization RatioINR) > 2.


13

-

Suy thận: Creatinine huyết thanh ≥ 2 lần giới hạn trên theo tuổi hoặc gấp 2 lần
so giá trị nền.
- Suy gan: 1 trong 2 tiêu chuẩn sau:
+ ALT gấp 2 lần giới hạn trên theo tuổi hoặc tăng trên 50% so với nồng
độ nền của bệnh nhân
1.2. Đặc điểm dịch tễ học và vi sinh học trong SNK
Mỗi năm có khoảng 1,6 triệu trẻ sơ sinh chết do NKH [21]. Tỉ lệ nhiễm
khuẩn huyết, viêm màng não và các bệnh nhiễm trùng khác đã được xác định
là khoảng từ 1 đến 5/1000 ca sinh sống. Trẻ non tháng có nguy cơ bị nhiễm
trùng nhiều hơn trẻ sơ sinh đủ tháng với tỷ lệ 1/230 [22].
Năm 2010 trên toàn thế giới, 7,6 triệu trẻ em dưới 5 tuổi tử vong, chủ
yếu là do các nguyên nhân nhiễm khuẩn bao gồm nhiễm khuẩn huyết; tử vong
sơ sinh (trong 28 ngày đầu đời), chiếm 40% tổng số trẻ tử vong [23].
Vào năm 2013, số trẻ sơ sinh tử vong chiếm 44% số trẻ tử vong dưới 5
tuổi, tăng từ 37% so với năm 1990. Mặc dù có những tiến bộ đáng kể trong
chăm sóc sơ sinh và nghiên cứu, ở các nước phát triển, cứ 10 trẻ sơ sinh bị
nhiễm khuẩn huyết thì 4 trẻ tử vong hoặc bị khuyết tật nặng như di chứng
thần kinh nặng nề [24].
Trong khi tỉ lệ nhiễm trùng huyết đã được biết đến thì tỉ lệ thực sự của
SNK ở trẻ sơ sinh vẫn chưa được ghi nhận đầy đủ, ước tính chiếm khoảng 1–
5% trẻ sơ sinh bị NKN [25]. Kermorvant – Duchemin E. và cộng sự (2008) đã
báo cáo SNK ở 1,3% trẻ sơ sinh có cân nặng sơ sinh cực kỳ thấp với tỉ lệ tử
vong cao nhất là 71% [26].

Một số tác nhân gây bệnh có liên quan đến NKH trong giai đoạn sơ sinh:
ưu thế là vi khuẩn, nhưng virus bao gồm herpes simplex và enteroviruses có
liên quan đến NKSS tối cấp với tỷ lệ tử vong cao [27]. Trong một nghiên cứu,
nhiễm vi khuẩn gram âm chiếm 38% trường hợp SNK và 62,5% NKH tử vong


14

[26]. Nấm (chủ yếu là Candida albicans) cũng có thể dẫn đến NKH sơ sinh và
chủ yếu là ảnh hưởng đến trẻ sơ sinh cân nặng lúc sinh thấp [28].
1.3. Sinh lí bệnh và diễn tiến của SNK
Một quá trình nhiễm khuẩn bắt đầu từ nhiễm trùng tại chỗ, hội chứng đáp
ứng viêm hệ thống (SIRS), tình trạng nhiễm khuẩn (sepsis), nhiễm khuẩn nặng
(severe sepsis) và cuối cùng là SNK [13]. Đáp ứng của cơ thể với nhiễm khuẩn
là quá trình phức tạp ban đầu là khu trú và kiểm soát vi khuẩn với vai trò của
các đại thực bào từ đó sản sinh các yếu tố gây viêm và chống viêm [29].
1.3.1. Hoạt hóa hệ miễn dịch – Quá trình diễn tiến từ NK sang SNK
SNK xảy ra khi đáp ứng cơ thể với chất gây viêm sinh ra nhiều quá
mức các chất trung gian vượt quá phạm vi khu trú của vị trí viêm dẫn tới đáp
ứng viêm hệ thống [30]. Vẫn chưa giải thích được tại sao quá trình viêm lại
không khu trú tại chỗ mà lại tiến triển thành SNK. Đây có thể là do nhiều yếu
tố bao gồm tác dụng trực tiếp của xâm nhập vi khuẩn, độc tố, giải phóng ra
lượng quá lớn các chất gây viêm, hoạt hoá bổ thể [31]. Sau đây là các yếu tố
chính góp phần tiến triển thành SNK
-

Vai trò của vi khuẩn:

Các thành phần của thành tế bào vi khuẩn như endotoxin, peptidoglycan,
muramyl dipeptide và acid lipoteichoic, các sản phẩm vi khuẩn như

enterotoxin B, pseudomonas endotoxin A, M protein của liên cầu tan máu
nhóm A tất cả có thể góp phần tham gia thúc đẩy nhiễm trùng tại chỗ thành
hội chứng đáp ứng viêm hệ thống và SNK. Một số nghiên cứu quan sát thấy
các endotoxin, lipopolysaccarid tìm thấy ở tế bào vi khuẩn gram âm có thể
phát hiện và định lượng được ở trong máu. Các bệnh nhân SNK và suy đa
tạng đều thấy tăng nồng độ các chất nội độc tố vi khuẩn trong máu [32]. Khi
truyền các nội độc tố này vào máu đều gây các triệu chứng của sốc nhiễm


15

khuẩn như hoạt hoá bổ thể, đông máu, và tiêu sợi huyết. Hậu quả dẫn tới đông
máu nội quản, sản sinh chất hoạt mạch như brandykinin.
-

Vai trò của các yếu tố viêm
Sự phát triển của sốc nhiễm khuẩn có liên quan đến các mức độ tăng

cytokine tiền viêm bao gồm IL-1β, IL-6, IL-8 và TNFα [33]. Sự đáp ứng
viêm cytokine đối với NKH ở trẻ sơ sinh rõ rệt hơn và nhanh hơn ở người
lớn và làm tăng tỉ lệ tử vong sớm (<48 giờ), trong khi hệ miễn dịch chưa
trưởng thành; ở cả trẻ đủ tháng và non tháng thì sau khi kích thích
lipopolysaccharide (LPS), lượng IL-10 giảm đáng kể và lượng yếu tố tăng
trưởng chuyển dạng beta thấp hơn so với người lớn [34]. Ngoài ra, các thành
phần gắn ở bề mặt của bạch cầu ái toan sơ sinh, đại thực bào và bạch cầu đa
nhân giảm dẫn đến sự opsonin hóa giảm, giảm tăng sinh màng và giảm khả
năng xử lý kháng nguyên, dẫn đến đáp ứng viêm thường không mạnh với
mầm bệnh [35].
Tăng quá mức các chất gây viêm trong máu có thể thúc đẩy tổn thương
viêm tại chỗ thành đáp ứng viêm hệ thống. TNF-α, IL-1 đạt đỉnh rất sớm sau

đó giảm dần tới mức không định lượng được. Tăng nồng độ TNF-α chủ yếu
do gắn nội độc tố vào LPS protein sau đó vận chuyển tới CD14 trên đại thưc
bào từ đó kích hoạt sản xuất TNF-α [31].
-

Vai trò của bổ thể
Hoạt hoá bổ thể cũng là yếu tố thúc đẩy quá trình viêm thành sốc nhiễm

khuẩn. Hệ thống bổ thể là hệ thống protein giúp loại bỏ yếu tố bệnh sinh.
Ở động vật bị sốc nhiễm khuẩn do truyền các nội độc tố (endotoxin) và
LPS, ức chế C1 cũng gây hiệu ứng tương tự [32]


16

Hình 1.1. Cơ chế bệnh sinh của SNK
-

Các thụ thể giống Toll
Các thụ thể giống Toll (TLRs), được tìm thấy trong các tế bào hệ miễn

dịch, có vai trò cơ bản trong sinh lí bệnh SNK. Chúng có thể can thiệp vào hệ
tuần hoàn tùy thuộc vào đáp ứng viêm hệ thống đối với mầm bệnh. Người ta
có thể phát hiện các mô hình phân tử liên quan đến bệnh nguyên (PAMPs),
gây ra sự kích thích các chất trung gian gây viêm và chống viêm, đặc biệt là
cytokines [36], [37]. Các TLR, hiện diện trong các tế bào nội mạc, tế bào biểu
mô phế nang, và các tế bào cơ tim, có thể làm tăng TNFα và IL-1β, gây rối
loạn chức năng của cơ tim sớm trong nhiễm khuẩn huyết nặng do vi khuẩn
Gram âm (TLR4) và Gram dương (TLR2). Không giống như người lớn, các
dạng đa hình gene của TLRs và protein chỉ đường (MYD88) điều chỉnh phản

ứng của cơ thể với nhiễm khuẩn và các kiểu sốc nhiễm khuẩn khác nhau, ít
được đặc trưng ở trẻ em [38], [39].


17

-

Gene
Từng cá thể người cũng có liên quan tới biến chứng SNK, SNK là biến

thể gen hay gặp nhất được cho là tăng nguy cơ biến chứng nhiễm khuẩn và
sốc nhiễm trùng. Chúng là những gene mã hoá các cytokine như TNF,
lymphotoxin, đối kháng IL-1, IL-8, IL-10, interferon gamma [40].
1.3.2. Rối loạn huyết động trong SNK
SNK thường gây ra 4 rối loạn huyết động chính: thiếu hụt thể tích tuần
hoàn, giãn mạch hệ thống, rối loạn phân bố máu, rối loạn chức năng cơ tim [41].
Về mặt sinh lý bệnh, sốc bản chất là sự mất cân bằng giữa cung cấp và
tiêu thụ oxy, dẫn tới thiếu oxy tổ chức. Biểu hiện cuối cùng là tụt huyết áp
và giảm tưới máu, suy chức năng tế bào [42]. Trong SNK, thể tích dịch trong
lòng mạch thường thiếu hụt. Ngoài ra hiện tượng giãn mạch làm giảm thể tích
tuần hoàn hiệu dụng (stressed volume) và tăng thể tích tuần hoàn dự trữ
(unstressed volume) từ đó gây ra thiếu dịch tương đối. Khác với các loại sốc
khác chủ yếu là do giảm thể tích tuần hoàn (sốc giảm thể tích) hay giảm cung
lượng tim (sốc tim hoặc sốc tắc nghẽn), SNK là do rối loạn phân bố dòng máu
tới vi tuần hoàn [43]. Thêm vào nữa, có thể có hiện tượng ức chế cơ tim.
Thiếu thể tích tương đối, ức chế cơ tim, rối loạn phân bố máu dẫn tới giảm
cung cấp oxy cho cơ thể (DO2) hậu quả là thiếu oxy mô. Các nghiên cứu hiện
nay cho thấy yếu tố góp phần vào suy chức năng tế bào và suy đa tạng chính
là do tế bào giảm hoặc mất khả năng chiết tách và sử dụng oxy (tổn thương tế

bào do thiếu oxy) [44].


18

Hình 1.2. Cơ chế rối loạn huyết động trong SNK (Theo Cinel [40])
•

Yếu tố giãn mạch
Trong SNK, các cytokine và các chất chuyển hoá khác (các prostagladins)

gây tăng NO nội mạch (chất trung gian chính gây giãn mạch và tụt huyết áp).
NO gây ra thay đổi cơ chế vận chuyển tế bào và yếu tố nội bào dẫn tới giảm
nồng độ calci trong tế bào và hậu quả gây giãn mạch cũng như kháng trị với
các thuốc vận mạch [45]. Có 3 cơ chế gây đề kháng với thuốc vận mạch: (1)
Hoạt hoá kênh kali nhậy ATP bằng cách giảm nồng độ ATP trong tế bào và
tăng nồng độ ion H+ và lactate trong tế bào, (2) hoạt hoá sinh tổng hợp NO
gây tăng nồng độ NO và (3) giảm nồng độ vasopressin tuần hoàn (chất có tác
dụng co mạch) [46].
Hoạt hoá kênh K - ATP gây tăng khử cực màng bào tương gây ức chế
khử cực và calci đi vào trong tế bào, ức chế co thắt mạch. Cơ chế NO gây


19

kháng trị với các thuốc co mạch do hoạt hoá kênh kali gây tăng tái cực. Cùng
với sự tiến triển của SNK, nồng độ vasopressin giảm đi và góp phần vào làm
giảm phản xạ co mạch.
•

Rối loạn phân bố dòng máu
Mặc dù SNK thường gây giãn mạch là chính (giảm sức cản mạch hệ

thống), nhưng không phải tất cả các mạch máu đều giãn. Một số tiểu động
mạch vẫn co thắt, và tình huống này gây ra hiện tượng rối loạn phân bố dòng
máu [47].
Co thắt mạch hay rối loạn phân bố dòng máu được cho là do nhiều
chất trung gian viêm khác nhau (ví dụ TNF-α) và endothelin (một yếu tố do
nội mô mạch máu giải phóng gây co thắt mạch). Tưới máu tổ chức cũng có
thể bị ảnh hưởng vì tắc mạch. Các bạch cầu đa nhân có thể gắn bất bình
thường vào nội mô vì nội độc tố và yếu tố trung gian gây viêm. Những
bạch cầu này và hồng cầu nghẽn mạch máu bởi vì chúng bị mất khả năng
biến hình [48].
Trong SNK, nội mô bị kích thích bởi các yếu tố tiền viêm như TNF và
interleukin 1 và nội độc tố, gây ra hoạt hoá chuỗi đông máu, tạo ra nút tắc
mạch máu, và rối loạn phân bố máu. Chính rối loạn phân bố này góp phần gây
thiếu oxy tổ chức. Hiện tượng thoái hoá (downregulation) của các yếu tố đông
máu cũng có thể gây ra hiện tượng tăng đông. Một yếu tố quan trọng trong
chuỗi đông máu này là protein C hoạt hoá. Có trên 85% các bệnh nhân sốc
nhiễm khuẩn có lượng protein C giảm và giảm protein C cũng kèm theo tăng
tiên lượng tử vong [48]. Protein C hoạt hoá có tác dụng chống viêm, chống
đông máu, tăng tiêu sợi huyết, ức chế giải phóng ra các yếu tố trung gian gây
viêm như IL-1, IL-6 và yếu tố TNF-α nhờ tác động qua monocyte, hạn chế
dính bạch cầu vào nội mô.


20

•

Ức chế cơ tim
Trước khi truyền dịch đầy đủ, bệnh nhân SNK thường có biểu hiện tăng

động học (tăng cung lượng tim và giảm sức cản mạch hệ thống tuy huyết áp
trung bình có thể bình thường hoặc giảm). So sánh khi hồi sức bệnh nhân
chấn thương, bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn cho dù có hiện tượng tăng động vẫn
có ức chế cơ tim biểu hiện bằng giảm phân số tống máu, giãn thất và đường
cong Frank Starling chuyển trục phải sau hồi sức dịch [49].
Ức chế cơ tim trong sốc nhiễm khuẩn gây giãn hai tâm thất, giảm phân
số tống máu, và thay đổi độ giãn nở cơ tim, giảm co bóp sau truyền dịch
và dùng catecholamine [50]. Mặc dù có tổn thương tế bào cơ tim (nồng độ
troponin tăng), nhưng hiện tượng ức chế cơ tim không phải do giảm tưới máu
mạch vành mà chủ yếu do các yếu tố ức chế cơ tim [51]. Những yếu tố này
chủ yếu gồm TNF-α và IL-1β được giải phóng ra trong quá trình viêm gây ức
chế cơ tim qua cơ chế NO và AMP vòng cùng với thay đổi tín hiệu dẫn truyền
tới thụ thể beta adrenergic [52]. Những thay đổi tim mạch cấp tính này như
giãn thất, giảm phân số tống máu… có thể dai dẳng trên 4 ngày và trở về bình
thường sau ngày thứ 7 tới thứ 10 [53].
1.4. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng trong SNK sơ sinh
1.4.1. Ghi nhận chẩn đoán sớm
SNK nên được nghi ngờ ở bất kì trẻ sơ sinh nào có nhịp tim nhanh, suy
hô hấp, ăn kém, khóc yếu, nhợt nhạt, thở nhanh, tiêu chảy hoặc giảm tưới
máu đặc biệt khi có các yếu tố nguy cơ trước khi sinh như viêm màng ối –
màng đệm hoặc chuyển dạ kéo dài [54].
1.4.2. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng trong sốc nhiễm khuẩn.
1.4.2.1. Triệu chứng lâm sàng [55]
Dấu hiệu lâm sàng chủ yếu là suy tuần hoàn có thể cùng với tổn thương
đa cơ quan, rối loạn đông máu nghiêm trọng, toan chuyển hóa và rối loạn điện
điện giải.

21

Giai đoạn đầu khi còn bù trừ thì huyết áp vẫn bình thường và cung
lượng tim vẫn được duy trì. Các dấu hiệu lâm sàng là nhợt, tăng thời gian đổ
đầy mao mạch refill > 2 giây, nhịp tim nhanh, giảm lượng nước tiểu, kích
thích nhẹ và lú lẫn, dấu hiệu giảm tưới máu não.
Khi mất bù, cung lượng tim giảm dẫn đến giảm oxy hóa và tăng chuyển
hóa yếm khí. Khoảng cách thân nhiệt trung tâm và ngoại vi tăng dần, các
vùng da ngoại vi trở nên lạnh và nổi vân tím, mạch trở nên nhỏ và yếu, mức
độ thiểu niệu nặng hơn đến mức vô niệu. Giảm tưới máu não dẫn đến khó
chịu, buồn ngủ và “sụp đổ” ý thức. Mặc dù co thắt mạch ngoại biên mạnh
nhưng vẫn xảy ra hạ huyết áp.
Hơn nữa, SNK ở trẻ sơ sinh có thể có nhiều biến chứng do sự chuyển
đổi từ tuần hoàn bào thai sang tuần hoàn độc lập. Kèm theo SNK có thể là
nhiễm toan và thiếu oxy dẫn đến tăng áp phổi và sự tồn tại dai dẳng của lỗ
Botallo, từ đó tồn tại tuần hoàn thai nhi khiến thất phải suy với shunt phải –
trái ở ống động mạch gây tím, gan to và hở ba lá.
1.4.2.2. Triệu chứng cận lâm sàng
Chẩn đoán SNK sơ sinh trên xét nghiệm dựa vào khí máu, sự thay đổi
công thức máu, đường máu, điện giải, albumin, creatinine, urea, lactate, chỉ số
đông máu, áp lực thẩm thấu máu và niệu, nuôi cấy vi khuẩn.
Đã có rất nhiều nghiên cứu về các dấu ấn sinh học trong SNK nhưng đa
phần độ đặc hiệu không cao vì chúng còn xuất hiện trong các bệnh lí khác
không phải SNK. Phần lớn các tiêu chuẩn về xét nghiệm thường dùng để chẩn
đoán SNK bao gồm những tiêu chuẩn ở phần Định nghĩa SNK sơ sinh, ngoài
ra còn IL-6/IL-8 > 70 pg/mL hoặc PCR chuỗi 16S rRNA dương tính [56].
Procalcitonine (PCT) có giá trị cao hơn C-reactive protein (CRP) trong
việc phân biệt NKH và SNK ở trẻ em [57], đánh giá chủ yếu tại thời gian
điểm nhập viện và 12 giờ sau đó [58].

22

Nồng độ lactate máu là một dấu ấn quan trọng để phân biệt NKH và
SNK. Trước đây, nồng độ lactate được sử dụng để phân biệt giữa tình trạng
tưới máu và phân phối oxy kém. Hiện nay, người ta chỉ ra rằng lactate có thể
tăng lên bởi các yếu tố như kích thích adrenergic và chấn thương phổi tuy
nhiên giảm lactate huyết thanh vẫn được ủng hộ như là một mục tiêu điều trị
[59], [60].
Các test chẩn đoán hình ảnh được đề xuất như là Xquang, điện tâm đồ,
siêu âm tim, não thận. Kĩ thuật xâm lấn tối thiểu như kiểm soát tĩnh mạch
trung tâm và theo dõi động mạch và các công cụ không xâm lấn như siêu âm
tim được coi là cần thiết ở trẻ sơ sinh khi bị SNK [55], [61], [62].
1.4.3. Các đánh giá suy chức năng các cơ quan
SNK dẫn đến suy chức năng đa cơ quan hay còn gọi là MODS (Multi –
Organ Dysfunction Syndrome) kèm theo tiên lượng bệnh rất tồi tệ. Cung
lượng tim giảm và suy vi tuần hoàn đôi khi còn kết hợp với huyết khối vi
mạnh và đông máu nội mạch rải rác có thể dẫn đến giảm tưới máu thận [63]
[64], gan [65], ruột [66] và hệ thần kinh trung ương [67].
Các nghiên cứu gần đây cho thấy cơ chế suy cơ quan trong NKH có thể
liên quan đến việc giảm sử dụng oxy liên quan đến rối loạn chức năng ty thể
hơn là việc cung cấp oxy kém cho các mô [40], [68].
Biến chứng phổi bao gồm hội chứng suy hô hấp tiến triển – ARDS
(Acute respiratory distress syndrome) [69], thiếu hụt surfactant thứ phát [70],
phù phổi, viêm phổi [71], tăng áp phổi cố định ở trẻ sơ sinh – PPHN
(Persistent pulmonary hypertension in the newborn) [72], [69].
Bất thường về nội tiết có thể là suy thượng thận cấp với triệu chứng hạ
huyết áp kháng trị [73] và biến đổi chức năng tuyến giáp [74].
Sự mất bạch cầu do chết theo chương trình tại tuyến ức và lách có thể

làm tổn thương hệ miễn dịch theo sau pha cấp của NKH [75], [76].


23

Những phát hiện trong NKN có thể bao gồm giảm tiểu cầu [77], giảm
bạch cầu đa nhân trung tính [78] và bất thường đông máu chủ yếu là đông
máu nội mạch [79].
Cuối cùng, SNK có thể dẫn đến hậu quả xấu trên chuyển hóa và dinh
dưỡng. Tăng tiêu thụ năng lượng và oxy [80] và giảm chức năng oxy hóa của
ti thể do thiếu oxy và xuất hiện các gốc tự do có thể dẫn đến suy năng lượng
[81], [82].
1.5. Điều trị SNK ở trẻ sơ sinh
1.5.1. Kháng sinh
Kháng sinh đường truyền tĩnh mạch nên được sử dụng sớm trong vòng
1 giờ sau khi xác định tình trạng NKN/SNK và cấy máu. Sử dụng càng muộn
thì tỉ lệ tử vong càng tăng lên [83], [84], [85].
Phần lớn những trường hợp NKSS sớm đều do liên cầu nhóm B, vi
khuẩn Gram âm rất hiếm. Sự lựa chọn kháng sinh phổ biến nhất tại 125 bệnh
viện ở Vương quốc Anh là kết hợp benzylpenicillin và gentamicin tiêm tĩnh
mạch [86].
Đa số các trường hợp NKSS muộn là do các chủng Tụ cầu và Liên cầu
nhóm B, nhưng khoảng 1/3 là do các vi khuẩn Gram âm (Klebsiella spp,
Escherichia coli, vv) gây ra [87]. Trong một nghiên cứu tiến cứu ở 113 trẻ sơ
sinh bị NKSS muộn, Lutsar và cộng sự [88] tìm thấy hơn 18 phác đồ kháng
sinh theo kinh nghiệm khác nhau, bao gồm ampicillin, cephalosporin thế hệ
ba, hoặc meropenem, cộng với một aminoglycoside hoặc vancomycin.
1.5.2. Nhận biết sớm và xử trí ban đầu
Giai đoạn sớm SNK được xác nhận khi có: nhịp tim nhanh, mạch nảy và
tri giác thay đổi. Ở giai đoạn muộn có thể gặp: thời gian làm đầy mao mạch

kéo dài và dấu hiệu muộn hơn là hạ huyết áp. Các dấu hiệu của giảm tưới máu
mô và các tạng ở thời điểm hạ huyết áp là thiểu niệu và tăng lactate máu.


24

• Mục tiêu điều trị [7]
-

Duy trì đường thở, oxy hóa và thông khí

-

Khôi phục và duy trì tuần hoàn, được định nghĩa là sự tưới máu và huyết áp
bình thường

-

Duy trì tuần hoàn sơ sinh

-

Duy trì ngưỡng nhịp tim
•

Hỗ trợ hô hấp [7]
Sự thông thoáng của đường thở, tình trạng oxy hóa và thông khí cần

được giám sát và duy trì một cách chặt chẽ.
Oxy gọng mũi cao tần hoặc bổ sung là biện pháp đầu tiên trong hỗ trợ

hô hấp.
Quyết định đặt nội khí quản và thở máy dựa trên các dấu hiệu lâm sàng
của việc thở gắng sức hoặc hô hấp không hiệu quả hoặc hạ oxy máu. Lượng
dịch và thuốc tăng co bóp cơ tim truyền tĩnh mạch cần thiết trước khi đặt nội
khí quản và thở máy bởi vì giảm đau, an thần và thông khí áp lực dương có
thể giảm tiền gánh, gây ra tình trạng bất ổn định huyết động nghiêm trọng
hoặc ngừng tim. Chẩn đoán chuyên sâu và thực hiện đặt nội khí quản và
thông khí cơ học sẽ làm tăng hiệu quả sinh lý ở tất cả các mức độ bằng cách
loại bỏ việc thở và đảm bảo sự oxy hóa và tưới máu tốt nhất có thể.
Trẻ sơ sinh suy dinh dưỡng nặng có thể có sự suy giảm nhanh chức
năng tâm thu và tâm trương của tâm thất, cần phải đánh giá chặt chẽ trong quá
trình hồi sức.
•

Hỗ trợ tuần hoàn [7]

-

Đường truyền: Ưu tiên đặt catheter động và tĩnh mạch rốn

-

Bù dịch: Sử dụng liều bolus 10 mL/kg, theo dõi dấu hiệu gan to và tăng thông
khí. Trong giờ đầu tiên có thể lên đến 60 mL/kg. Truyền dịch với mục đích
đạt được con số huyết áp và tưới máu bình thường. Dextrose 10% có chứa

]


25

dung dịch đẳng trương cung cấp đường theo tuổi với mục đích chống hạ
đường huyết.
•

Hỗ trợ huyết động [7]
Bệnh nhân bị shock nặng đòi hỏi sự hỗ trợ tim mạch trong suốt quá

trình bù dịch. Mặc dù Dopamine có thể xem là lựa chọn đầu tay nhưng nó
cũng ảnh hưởng đến sự cản của mạch phổi. Sự kết hợp Dopamine liều thấp (<
8 µg/kg/phút) và Dobutamine (có thể lên đến 10 µg/kg/phút) được khuyến cáo
nhiều hơn. Nếu bệnh nhân không đáp ứng với các thuốc vận mạch trên,
Adrenaline (0,05 – 0,3 µg/kg/phút) có thể tiêm tĩnh mạch để khôi phục huyết
áp và sự tưới máu.
•

Liệu pháp chống tăng áp phổi cố định [7]
Tăng oxy máu với FiO2 100% và làm kiềm hóa chuyển hóa (lên đến pH

7,50) với NaHCO3 hoặc tromethamine khi NO hít có sẵn. Tăng thông khí nhẹ
để tạo ra kiềm hô hấp cũng có thể được thực hiện cho đến khi bão hòa oxy
100% và sự khác biệt dưới 5% về độ bão hòa trên và dưới ống động mạch.
NO hít phải được dùng như lựa chọn đầu tay. Các liệu pháp dự phòng bao
gồm milrinone và iloprost hít.
•

Glucose, Calcium, Thyroid và Hydrocortisone thay thế
-

Đường huyết

Hạ đường huyết, tăng đường huyết và biến đổi đường huyết đều liên

quan đến những kết cục tồi tệ ở những trẻ bị bệnh nặng [89].
Hạ đường huyết phải được chẩn đoán nhanh chóng và điều trị kịp thời.
Tăng đường huyết ở trẻ không mắc bệnh tiểu đường có tiên lượng nặng
trong SNK [90], [91].