TÌM HIỂU và ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ kết hợp PIVKA II và AFB TRONG CHẨN đoán, TIÊN LƯỢNG và điều TRỊ UNG THƯ BIỂU mô tế bào GAN tại KHOA TIÊU hóa BỆNH VIỆN BẠCH MAI

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

V MNH DUY

TìM HIểU Và ĐáNH GIá HIệU QUả KếT HợP PIVKA II
Và AFB TRONG CHẩN ĐOáN, TIÊN LƯợNG Và ĐIềU
TRị UNG THƯ BIểU MÔ Tế BàO GAN TạI KHOA TIÊU
HóA BệNH VIệN BạCH MAI


ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

HÀ NỘI – 2016
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

VŨ MẠNH DUY

T×M HIÓU Vµ §¸NH GI¸ HIÖU QU¶ KÕT HîP PIVKA II
Vµ AFB TRONG CHÈN §O¸N, TI£N L¦îNG Vµ §IÒU


TRÞ UNG TH¦ BIÓU M¤ TÕ BµO GAN T¹I KHOA TI£U
HãA BÖNH VIÖN B¹CH MAI

Chuyên ngành: Nội khoa
Mã số: 60720140

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
TS. Nguyễn Công Long

HÀ NỘI – 2016
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

AF

: Aflatoxin


AFP

: Alpha – fetoprotein

CLVTT

: Chụp cắt lớpvi tính

CS

: Cộng sự

DCP

: Des-γ-carboxyprothrombin

HBV

: Hepatitis B Virus (Virus viêm gan B)

HCC

: Hepatocellular carcinoma
(Ung thư biểu mô tế bào gan)

HCV

: Hepatitis C Virus (Virus viêm gan C)

MRI

: Cộng hưởng từ

Pivka-II

: protein gây ra bởi vitamin K vắng mặt hoặc đối kháng II

VGVRB

: Virus viêm gan B

VGVRC

: Virus viêm gan C


MỤC LỤC

PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG


DANH MỤC HÌNH


8

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư biểu mô tế bào gan (HCC - Hepatocellular carcinoma) là loại
ung thư gan nguyên phát phổ biến nhất, và cũng là loại ung thư có số lượng
mắc nhiều thứ 5 trên toàn thế giới [1]. HCC đứng thứ 5 trong ung thư phổ
biến ở nam và đứng thứ 7 ở nữ giới. Trên thế giới, có khoảng hơn 782.000 ca
mắc mới và 746.000 ca tử vong năm 2012 là nguyên nhân gây tử vong đứng
hàng thứ 2 trong các bệnh ung thư [2].
Tỷ lệ mắc HCC khác nhau giữa các vùng địa lý trên thế giới, do sự
khác biệt về tần suất của các yếu tố nguy cơ, trực tiếp nhất là tình trạng nhiễm
virus viêm gan (HBV và HCV). Việt Nam nằm trong những quốc gia có tỷ lệ
mắc HCC cao nhất thế giới, phù hợp với tỷ lệ nhiễm HBV và HCV cao. Theo
số liệuGLOBOCAN 2012, Việt Nam ung thư gan là loại ung thư đứng thứ 2
sau ung thư phổi và loại gây tử vong hàng đầu ở nam giới [2].

HCC phát triển âm thầm với các triệu chứng nhẹ hoặc không có đến khi
tiến triển bệnh nặng hơn và rất ít có hy vọng chữa bệnh. Việc phát hiện HCC
ở giai đoạn O hoặc A theo phân loại Barcelona sẽ giúp cho việc tiên lượng,
điều trị cho bệnh nhân hiệu quả hơn tiên lượng tái phát tốt hơn và làm cho
thời gian sống trung bình của bệnh nhân cao hơn.
Trong đó dấu ấn ung thư AFP (alpha - fetoprotein) đã được sử dụng
rộng rãi nhất để chẩn đoán và giám sát HCC. Độ nhạy và độ đặc hiệu của AFP
thay đổi từ 39-64% và từ 76-91% [3-4]. AFP có thể tăng trong một số điều


9

kiện đặc hiệu ở bệnh nhân xơ gan, viêm gan mạn tính tiến triển... và không có
sự liên quan đến sự phát triển và xâm lấn của khối u.
Trong khi đó chỉ dấu ấn ung thư PIVKAII (một protein được tạo ra do
sự thiếu hụt vitaminK hay còn được gọi là des - gamma - carboxyprothrombin
(DCP)), là chỉ dấu ấn ung thư thường phản ánh tình trạng của bệnh, kích
thước của khối u và xự xâm lấn của khối u. Ngoài ra PIVKAII còn phản ánh
tình trạng tái phát, hoặc thất bại điều trị HCC.
Tại Việt Nam cũng đã có công trình nghiên cứu về việc áp dụng
PIVKA II trong chẩn đoán sớm HCC trên bệnh nhân nhiễm HBV, nhưng chưa
có nghiên cứu kết hợp PIVKA II và AFP trong chẩn đoán tiên lượng và điều
trị HCC.
Vậy nên chúng tôi thực hiện đề tài:“Tìm hiểu và đánh giá hiệu quả kết
hợp PIVKA II và AFB trong chẩn đoán, tiên lượng và điều trị ung thư biểu
mô tế bào gan tại khoa tiêu hóa bệnh viện Bạch Mai”với mục tiêu sau.
1.

Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của HCC tại khoa
tiêu hóa bệnh viện Bạch Mai.

2.

Đánh giá giá trị kết hợp của AFB và PIVKAII trong chẩn đoán
ung thư biểu mô tế bào gan.


10

Chương 1
TỔNG QUAN

1.1. Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ của HCC
1.1.1. Dịch tễ học
- Trên thế giới: Ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) là loại ung thư phổ
biến thứ 6 trên thế giới, nhưng nguyên nhân phổ biến thứ 2 tử vong do ung
thư[5].Ở phụ nữ, HCC là căn bệnh ung thư phổ biến thứ 7 và là căn bệnh ung


11

thư gây tử vong thứ 9 [6]. Có đến 80% trường hợp mắc HCC do nhiễm
VGVRB, VGVRC [7].
+ Đặc điểm vị trí địa lý: Tỷ lệ mắc HCC phân bố không đồng đều ở các
nơi trên thế giới, những vùng có tỷ lệ nhiễm Hepatitis B Virus (HBV) mãn
tính cao là những vùng có tỷ lệ mắc HCC cao, hầu hết ở các nước đang phát
triển chiếm đến 83%, trong đó riêng Trung Quốc đã chiếm 50% các trường
hợp mắc mới [2].
Vùng có tỷ lệ mắc HCC cao ở nam giới, các khu vực có tỷ lệ mắc bệnh
cao như Đông Á (31,9/100.000 dân) và Đông Nam Á (22,2/100.000 dân).

Khu vực Nam Âu và Bắc Mỹ có tỷ lệ mắc trung bình (tương ứng là 9,5 và
9,3/100.000 dân). Tỷ lệ mắc thấp nhất là Bắc Âu và Nam Trung Á (4,6 và
3,7/100.000 dân).
Ở nữ giới tỷ lệ mắc lại thấp hơn rất nhiều, khu vực mắc cao nhất là ở
Đông Á và Tây Phi (10,2 và 8,1/100.000 dân), thấp nhất là Bắc Âu và
Micronesia (1,9 và 1,6/100.000 dân) [2].
Ở các nước có nhiều chủng tộc, thống kê thấy cũng có khác nhau lớn
theo chủng tộc. Ở các nước đa chủng tộc và có nhiều dân nhập cư như Mỹ,
người ta thấy rõ sự khác nhau về tỷ lệ mắc bệnh UTGNP giữa các chủng tộc
và các thế hệ nhập cư [9].
+ Đặc điểm về giới: Ở tất cả các thống kê, nam giới đều bị UT gan nhiều
hơn nữ giới, thường từ 2 - 10 lần. Tỷ lệ này tăng cao hơn ở các nước có tỷ lệ
mắc cao so với các nước có tỷ lệ mắc thấp. Ở Mỹ, tỷ lệ nam/nữ là 3/1,4
(=2,14) còn ở các nước Châu Á như Trung Quốc, Nhật Bản, In-đô-nê-xi-a, tỷ
lệ nam/nữ là khoảng 4/1,1 (=3,64). Nguyên nhân nam cao hơn nữ chưa được


12

hiểu đầy đủ, nhưng có thể cắt nghĩa một phần bởi ở nam, các yếu tố nguy cơ
như viêm gan vi rút, nghiện rượu...phổ biến hơn [10].
+ Đặc điểm về tuổi: Về lứa tuổi, HCC thường được phát hiện ở độ tuổi
50 –60. Theo Okuda, tuổi trung bình của HCC ở Nhật Bản là 56,8 tuổi đối với
nam giới và 59,9 tuổi đối với nữ giới [11]. Nhiều nghiên cứu cho thấy bệnh
nhân HCC tại những vùng có nguy cao như Trung Quốc, Châu Phi thường có
tuổi trung bình thấp hơn 10 – 20 tuổi so với vùng có nguy cơ thấp như Mỹ
hay Châu Âu [12].
- Tại Việt Nam.Khoảng 85% trường hợp ung thư gan xảy ra ở các nước
đang phát triển [17].
Việt Nam là nước nằm trong khu vực Đông Nam Á – vùng có tỷ lệ mắc

HCC cao. Hiện chưa có công trình nghiên cứu nào thống kê đầy đủ trên phạm
vi toàn quốc nhưng các nghiên cứu điều tra của các bệnh viện ở khu vực phía
Bắc, miền Trung và miền Nam đều cho thấy tỷ lệ ung thư gan nguyên phát ở
nước ta là rất cao.
Ở Hà Nội, theo báo cáo của Phạm Hoàng Anh và cộng sự điều tra tại 22
cơ sở điều trị trong 3 năm (1991 - 1993) ước tính tỷ lệ ung thư gan chiếm
15,91/100.000 đối với nam giới và 4,24/100.000 đối với nữ giới, đứng thứ 3
trong số các loại ung thư [13].
Tại Bệnh viện trung ương Huế, Trần Văn Huy cho thấy HCC đứng thứ
2 sau ung thư dạ dày, tỷ lệ nam/nữ là 4,56 và tuổi trung bình là 52,8 ± 12,0
trong đó tập trung nhiều nhất ở lứa tuổi 45 - 59, số bệnh nhân nhập viện vì
ung thư gan ngày một tăng trong 10 năm qua [14].


13

Tại thành phố Hồ Chí Minh và các tỉnh thành miền Nam, theo Nguyễn
Chấn Hùng và cộng sự (1997) UTGNP ở nam giới chiếm tỷ lệ 24,5/100.000
dân, đứng hàng thứ 6 trong số các ung thư, còn ở nữ giới chiếm tỷ lệ
6,6/100.000 dân [15].
Theo tác giả Hoàng Trọng Thảng, ở Việt Nam tần suất mắc ung thư gan
là 20,8/100.000 dân, đứng thứ 3 sau ung thư phổi và ung thư dạ dày. HCC là
một trong những loại ung thư phổ biến nhất, tỷ lệ mắc bệnh nam>nữ. Nhiễm
virus viêm gan B mạn tính liên quan đến 91,3% nguy cơ gây HCC [16].
1.1.2. Các yếu tố nguy cơ
Những nghiên cứu trên thế giới chỉ ra rằng HCC gồm nhiều giai đoạn tác
động bởi nhiều yếu tố nguy cơ trong đó có các yếu tố nguy cơ thường gặp là:
1.1.2.1. HBV
- HBV là nguyên nhân cơ bản thường gặp nhất của HCC,nhiều nghiên
cứu bệnh chứng đã chỉ ra rằng những người mang HBV mạn tính có từ 5 đến

15 lần tăng nguy cơ HCC so với dân số nói chung. Khoảng 70% đến 90%,
trong HCC liên quan đến HBV phát triển ở bệnh nhân xơ gan [18].
− Nguy cơ mắc HCC ở bệnh nhân có HbeAg dương tính cao hơn rất nhiều ở
bệnh nhân có HbsAg dương tính nhưng HbeAg âm tính [19-20].
− Nguy cơ mắc HCC đồng thời liên quan tới tải lượng virus HBV DNA trong
huyết thanh [21-22]. Tỷ lệ mắc lần lượt là 1,3% và 14,9% cho nồng độ HBV
DNA trong huyết thanh <300 copies/ml và >1 triệu copies/ml [21].
− Tỷ lệ mắc HCC thấp hơn ở những người mang virus ở trạng thái không hoạt
động, nhưng vẫn lớn hơn rất nhiều so với tỷ lệ mắc của dân số chung [20].
− Nguy cơ người nhiễm HCC thấp hơn đáng kể khi có miễn dịch với HBV [18].


14

- Một số yếu tố khác đã được báo cáo là làm tăng nguy cơ HCC trong số
những người mang HBV bao gồm cả quan hệ tình dục nam; tuổi lớn hơn
(hoặc thời gian dài hơn của nhiễm trùng); Chủng tộc châu Á hoặc châu
Phi; xơ gan; tiền sử gia đình của HCC; tiếp xúc với aflatoxin, rượu, thuốc
lá; hoặc đồng nhiễm với virus viêm gan C hoặc viêm gan D (HDV). HCC
cũng tăng lên ở những bệnh nhân có nồng độ cao hơn của sự sao chép HBV,
như được chỉ ra bởi sự hiện diện của viêm gan B kháng nguyên e (HBeAg) và
nồng độ HBV-DNA cao. Ngoài ra, nó đã được đề xuất trong nghiên cứu châu
Á rằng kiểu gen C liên quan đến bệnh gan nặng hơn kiểu gen B [23].
- Ở Việt Nam: Theo Nguyễn Sào Trung và cộng sự có khoảng 72,5%
trường hợp HCC có HbsAg dương tính. Theo Văn Tần và Hoàng Danh Tấn
thì tỷ lệ đó là 74%.
1.1.2.2. HCV
Bệnh viêm gan C mãn tính là một yếu tố nguy cơ lớn đối với sự phát
triển của HCC. Dấu mốc của bệnh viêm gan C được tìm thấy trong một tỷ lệ
biến của bệnh nhân HCC; ví dụ, 44% - 66% tại Ý [24], [25] 27% - 58% ở

Pháp, 60% - 75% ở Tây Ban Nha, và 80% - 90% bệnh nhân HCC tại Nhật
Bản [27]. Một tỷ lệ cao HCC nguy cơ được tăng lên gấp 17 lần ở những bệnh
nhân nhiễm HCV so với các điều khiển HCV âm tính (95% CI, 14 -22) [26].
1.1.2.3. Rượu
Uống rượu nặng, được định nghĩa là uống hơn 50-70 g/ ngày trong thời
gian dài, là một yếu tố nguy cơ HCC. Hiện chưa rõ liệu nguy cơ HCC được
thay đổi đáng kể ở những người có lượng cồn thấp hoặc trung bình.


15

Cũng có bằng chứng cho một tác dụng hiệp đồng của uống rượu nặng
với HCV hoặc HBV, với những yếu tố này có lẽ là hoạt động cùng nhau để
làm tăng nguy cơ HCC thêm tích cực thúc đẩy xơ gan. Ví dụ, Donato và cộng
sự [26] báo cáo rằng những người uống rượu, HCC tăng lên với những người
uống lượng rượu hàng ngày hơn 60g. Tuy nhiên, với sự hiện diện đồng thời
của nhiễm HCV, đã có thêm sự gia tăng gấp 2 lần nguy cơ HCC qua đã thấy
với rượu sử dụng một mình (tức là, một tác dụng hiệp đồng tích cực).
1.1.2.4. Aflatoxin
AFB 1 (aflatoxin B1) là một loại chất độc được sản xuất bởi Aspergillus
nấm. Nấm này phát triển dễ dàng trên các loại thực phẩm như ngô và đậu
phộng được lưu trữ trong điều kiện ẩm ướt ấm áp. Thí nghiệm động vật cho
thấy AFB 1 là một hepatocarcinogen mạnh mẽ, dẫn đầu Cơ quan Nghiên cứu
Quốc tế về Ung thư để phân loại nó như là chất gây ung thư.
Khi nuốt phải, AFB 1 được chuyển hóa thành một hoạt động trung gian,
AFB 1 - exo - 8,9-epoxide, có thể liên kết với DNA và gây ra thiệt hại, bao
gồm cả sản xuất một đột biến đặc trưng trong các gen ức chế khối u p53 (p53
249 ser). đột biến này đã được quan sát thấy ở 30% -60% của các khối u
HCC ở khu vực aflatoxin đặc hữu [18].
1.1.2.5. Xơ gan

Đa số UT gan đều phát triển trên một gan đã xơ, nhất là xơ gan kiểu
hậu viêm gan, nốt tái tạo to. Xơ gan thường là giai đoạn phát triển nặng của
một bệnh viêm gan mạn tính với những nguyên nhân khác nhau. Người ta
nghĩ rằng sự tái tạo tế bào ở các nốt xơ gan là cơ sở dễ dẫn đến sự biến đổi ác
tính, thành UT gan. Tỷ lệ mắc bệnh UT gan hàng năm tăng theo mức độ nặng


16

của thương tổn gan: 0,5 - 1% với viêm gan mạn và xơ gan. Nguyên nhân hay
gặp nhất của xơ gan và viêm gan mạn tính là HBV, HCV và rượu [9].
Xơ gan là yếu tố nguy cơ cao gây UT gan, nhiều tác giả cho rằng xơ gan
là tình trạng tiền UT, 30% - 40% bệnh nhân chết vì xơ gan đã tìm thấy có UT
gan và 90% bệnh nhân UT gan có liên quan với xơ gan [28], [29]. Theo
Nguyễn Sào Trung, tỷ lệ HCC kèm theo tổn thương xơ gan là 71,4%.

1.1.2.6. Các yếu tố khác
Ngoài những yếu tố đã nêu ở trên,nhiều nghiên cứu trên thế giới cũng
cho thấy ung thư gan có mối liên quan với các bệnh lý rối loạn chuyển hóa:
sắt, đồng, thiếu α1 antitrypsin, đái tháo đường, tăng lipip máu, hút thuốc lá,
các yếu tố dinh dưỡng, nội tiết, dùng thuốc tránh thai…
1.2. Sơ lược giải phẫu gan
1.2.1. Hình thể ngoài


17

Hình 1.1. Giải phẫu gan
Gan có màu nâu đá, mật độ chắc, trọng lượng khoảng 1500gram. Kích
thước chỗ to nhất thùy phải dài 25-28cm, rộng 16-20cm và dày 6-8cm. Gan

có hình giống quả dưa hấu cắt lệch từ trái sang phải theo hướng nhìn lên trên,
ra trước và sang phải. Nhìn bề ngoài của gan như bị chia bởi dây chằng liềm ở
mặt trên và rãnh dọc trái ở mặt dưới làm 2 thùy: thùy phải lớn và thùy trái
nhỏ. Gan có 3 mặt: trên, dưới và mặt sau [30].
1.2.2. Sự phân chia của gan
- Thùy: theo cách cổ điển để phân chia gan theo hình thể ngoài làm 2
thùy trái và phải ngăn cách nhau bởi dây chằng liềm.


18

- Phân thùy: tĩnh mạch trên gan phải chia gan phải thành hai phân thùy
trước và sau, tĩnh mạch trên gan trái chia gan trái thành 2 phân thùy giữa và
bên. Riêng thùy đuôi được gọi là thùy lưng.
- Phân thùy: các phân thùy lại được chia nhỏ thành hạ phân thùy từ I
đến VIII.
1.2.3. Mạch máu và đường mật
- Động mạch gan: nguồn máu nuôi dưỡng cho gan là động mạch gan
riêng tách ra từ động mạch gan chung. Đến cửa gan thì chia làm 2 ngành phải
(to) và trái (nhỏ) đi vào thùy phải và trái, sau đó lại tiếp tục chia nhánh vào
các phân thùy, hạ phân thùy.
- Tĩnh mạch cửa: là tĩnh mạch có chức năng đưa các chất dinh dưỡng
cũng như chất độc từ hệ tiêu hóa về gan để gan chọn lọc, dự trữ, đào thải hay
điều hòa. Tĩnh mạch cửa được hợp bởi tĩnh mạch mạc treo tràng trên, tĩnh
mạch lách, tĩnh mạch túi mật, vị trái, vị phải, cạnh rốn. Tĩnh mạch cửa cùng
với động mạch gan riêng, ống mật tạo thành cuống gan. Ở rốn gan tĩnh mạch
cửa chia làm 2 nhánh trái và phải để đi vào gan trái và phải, sau đó tiếp tục
chia nhánh vào các phân thùy và hạ phân thùy.
- Đường mật: đường dẫn mật từ các hạ phân thùy tập hợp lại thành
đường dẫn mật của các phân thùy sau đó lại đổ về ống gan phải và ống gan

trái. Ở cửa gan ống gan phải và trái hợp với nhau tạo thành ống gan chung sau
đó hợp với ống túi mật tạo thành ống mật chủ [30].
1.3. Chức năng sinh lý gan


19

Gan là tuyến lớn nhất của cơ thể, đơn vị chức năng chính của gan là tiểu
thùy gan có chức năng sau.
- Chức năng chuyển hóa Glucid, Protein, Lipid.
- Chức năng tạo mật.
- Chức năng khử độc.
- Gan tổng hợp các yếu tố đông máu, fibrinogen (yếu tố I), thrombin
(prothrombin), yếu tố V, yếu tố VII, yếu tố IX, yếu tố X và yếu tố XI cũng
như protein C, protein S vàantithrombin.
- Gan còn tham gia vào quá trình miễn dịch.
1.4. Chẩn đoán HCC
1.4.1. Đặc điểm lâm sàng
1.4.1.1. Giai đoạn sớm
Trong giai đoạn sớm, đa số các bệnh nhân không có triệu chứng gì đặc biệt
nếu như không kèm theo bệnh lý gan mạn. Cần đặc biệt chú ý tới những bệnh
nhân ở giai đoạn xơ gan mất bù mà có triệu chứng như cổ trướng, vàng da, triệu
chứng thần kinh hoặc giãn vỡ tĩnh mạch thực quản có nguy cơ tiến triển thành
HCC cao. Những biến chứng đó thường đi kèm với sự phát triển của khối u.
Bệnh được phát hiện tình cờ khi đi làm siêu âm bụng hoặc thử máu định
kỳ để tầm soát HCC ở những đối tượng nguy cơ cao, ví dụ bệnh nhân bị xơ
gan, bị VGVRB… Trong một nghiên cứu tầm soát ở Nhật, người ta đã phát


20

hiện 63% trường hợp HCC có kích thuớc <5cm mà bệnh nhân hoàn toàn
không có triệu chứng.
Một số ít các trường hợp có triệu chứng không đặc hiệu như: đau bụng
không rõ ràng, cảm giác nặng hoặc tức ở vùng hạ sườn phải hoặc thượng vị,
mệt mỏi, sụt cân, đầy bụng, chán ăn hoặc gan to đuợc phát hiện tình cờ trong
lúc khám bệnh.
1.4.1.2.Giai đoạn tiến triển
Ở giai đoạn này các triệu chứng cơ năng có thể gặp: đau tức hạ sườn
phải, gầy sút, mệt mỏi, chán ăn, sốt nhẹ đôi khi có sốt cao dao động… kèm
theo các triệu chứng thực thể như: gan to, bề mặt cứng lổn nhổn, cổ trướng,
vàng da, hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa, hội chứng suy tế bào gan…
Chẩn đoán HCC khi đã ở giai đoạn di căn ngoài gan chiếm tới 10-20%
tổng số ca HCC. Các cơ quan di căn có thể gặp như phổi (10%), hạch bạch
huyết trong ổ bụng, tĩnh mạch cửa, xương, và tuyến thượng thận. Di căn não
hiếm xảy ra (chiếm 0,2-2%). Di căn ngoài gan thường gặp ở những bệnh nhân
có đường kính khối u lớn hơn 5cm. Nếu di căn phúc mạc, có thể xuất hiện cổ
trướng. Đôi khi, khối ung thư lớn có thể bị vỡ vào ổ bụng, khi chọc dò ổ bụng
hút ra máu không đông.
1.4.2. Đặc điểm cận lâm sàng.
14.2.1. AFP (alpha – fetoprotein)


21

Hình 1.2. Hình ảnh cấu trúc AFP [36]
Xét nghiệm máu được sử dụng rỗng rãi nhất để chẩn đoán HCC là nồng
độ AFP (alpha-fetoprotein) trong huyết thanh.
Alpha – fetoprotein à 1 glycoprotein có một chuổi đơn, trọng lượng phân
tử 70.000 dalton và carbohydrat chỉ chíếm 2,5%, thời gian bán huỷ: 5 ngày. AFP

được tổng hợp chính ở gan phôi thai và túi noãn hoàng, rồi vào dịch ối, đi qua
rau thai và vào máu mẹ. AFP cao nhất vào tuần thai thứ 13 sau đó giảm dần
trong máu mẹ. AFP chỉ thấy vết ở người trưởng thành khỏe mạnh.Tính chất lý
hoá và trình tự Aminoacid thì tương tự Albumin. Như vậy chức năng chuyên chở
đang được bàn luận cho những phân tử khác như: Oestrogen, Acid béo. Tuy
nhiên, một hiệu quả ức chế miễn dịch cũng được tìm thấy trong thời kỳ thai
nghén. Đàn ông và phụ nữ không có thai: < 8,5 ng/ml (Heise 1990).
Nồng độ AFP thường tăng ở những bệnh nhân bị HCC nhưng không
liên quan nhiều tới đặc điểm lâm sàng của HCC như kích thước, giai đoạn
cũng như tiên lượng của HCC. Tuy nhiên, sự tăng cao AFP chỉ xảy ra trong
60-80% các trường hợp. Như vậy có một số HCC có trị số AFP bình thường.
Cần lưu ý có một số nguyên nhân khác cũng làm tăng AFP như ở phụ nữ có
thai, ung thư nguyên bào buồng trứng hoặc tinh hoàn [31], và ở một số loại
ung thư ác tính khác (hay gặp nhất là ung thư dạ dày) [32].


22

AFP cũng tăng ở những bệnh nhân có bệnh lý gan mạn mà không bị
HCC như viêm gan cấp hoặc mạn tính [33]. AFP tăng nhẹ ở những bệnh nhân
xơ gan do VGVRC [34]. Theo một nghiên cứu ở 357 bệnh nhân mắc VGVRC
mà không có HCC, có tới 23% trường hợp AFP >10 mcg/L. Trong một báo
cáo khác, AFP giảm đáng kể ở bệnh nhân xơ gan do VGVRC có điều trị bằng
peginterferon và ribavirin [35]. Hơn thế nữa, AFP tăng thường gặp hơn ở
những bệnh nhân HCC do VGVRC hơn là do bệnh lý gan rượu.
Độ nhậy, độ đặc hiệu và giá trị chẩn đoán của AFP trong HCC phụ
thuộc vào các đặc điểm về dân số, điểm cutoff được lựa chọn và tiêu chuẩn
được sử dụng để chẩn đoán. Trong 5 nghiên cứu có hệ thống, với điểm cutoff
là >20mcg/L thì độ nhậy từ 41-65%, độ đặc hiệu từ 80-94% [34].
1.4.2.2. PIVKA II.

Hình 1.3. Hình ảnh cấu tạo PIVKA II [36]
Pivka-II đã được phát hiện năm 1984 bởi Liebman et al. Pivka-II, còn
được gọi là des-gamma-carboxyprothorombin (DCP). Tại Việt Nam Bệnh
Viện Y Dược TPHCM là 1 trong những bệnh viện đầu tiên đưa xét nghiệm
PIVKAII vào tầm soát ung thư tế bào gan cho bệnh nhân.


23

Pivka-II, còn được gọi là des-gamma-carboxyprothorombin (DCP) là
prothrompin bất thường do thiếu hụt nhóm carboxy (CO2) ở vị trí gamma
trong 10 phân tử glutamic acid nằm ở phía đầu amin ( N- terminus hay amino
termiuns) của prothrompin. Quá trình carboxylation (kết gắn nhóm CO 2) lại
phụ thuộc vào sự có mặt vitaminK do vậy prothrombin bất thường có hai tên
gọi như trên tùy theo thói quen tác giả có thể sử dụng một trong hai tên đó.
Do mất nhóm carboxyl ở 10 phân tử glutamic acid như vậy làm giảm khả
năng kết gắn với ion Ca2+ của prothrompin, và có thể gây đảo lộn quá trình
đông máu bình thường. Nguyên nhân chính xác sản xuất DCP trong các mô
HCC chưa rõ ràng.
Des-γ-carboxyprothrombin là một dấu hiệu của khối u huyết thanh học
nổi tiếng và được sử dụng rộng rãi cho HCC trong y học lâm sàng. Nhiều
nghiên cứu đã được thực hiện để điều tra tính hữu ích của DCP, và một loạt các
bằng chứng lâm sàng đã được lắp ráp như các phương pháp để đo nồng độ DCP
đã được phát triển. Phần này xem xét sự phát triển của kỹ thuật để đo DCP và ý
nghĩa lâm sàng của huyết thanh DCP. Hơn nữa, nó mô tả nguồn gốc của DCP từ
huyết thanh của bệnh nhân bị HCC và tính hữu dụng trong lâm sàng.
DCP có thể được sản xuất bởi các khối u gan và mức độ thường tăng
lên khi bị HCC. Nồng độ DCP bình thườnglà 0 - 7,5 ng/ml. Với giá trị cắt là
25 ng/mL thì xét nghiệm DCP có độ nhạy là 87% và độ đặc hiệu là 85% trong

chẩn đoán HCC. Nhiều nghiên cứu cho thấy sự tăng DCP thường phản ảnh
tình trạng của bệnh, kích thước khối u, sự xâm lấn tĩnh mạch cửa. Ngoài ra
sau phẫu thuật cắt bỏ khối u hoặc sau điều trị ung thư gan bằng phương pháp
khác, nồng độ DCP giảm nhanh. Sự tăng DCP trở lại sau điều trị thể hiện
bệnh tái phát hoặc thất bại của điều trị. Độ nhạy và độ đặc hiệu tổng thể của


24

huyết thanh Pivka-II trong việc phát hiện HCC đã được báo cáo là 48% -62%
và 81% -98%, tương ứng [38].
Các nghiên cứu bệnh chứng so sánh AFP và PIVKA II cho thấy độ
nhậy và độ đặc hiệu của PIVKAII cao hơn AFP. Các nghiên cứu khẳng định
sự kết hợp AFP và PIVKAII làm tăng rõ rệt độ nhạy và độ đặc hiệu 90%
trong chẩn đoán sớm HCC giúp cho việc tiên lượng và điều trị bệnh nhân
ngày càng được nâng cao.
1.4.2.3. Các phương tiện chẩn đoán hình ảnh
Có rất nhiều phương tiện chẩn đoán hình ảnh được sử dụng để chẩn đoán
HCC, bao gồm: siêu âm bụng, chụp CT Scanner, chụp cộng hưởng từ. Trong
đó siêu âm ổ bụng kết hợp với xét nghiệm nồng độ AFP là 2 phương pháp kết
hợp với nhau để tầm soát bệnh nhân HCC.
−

Siêu âm bụng: Mặc dù không thể phân biệt được HCC và các khối u ác tính
khác ở gan, nhưng siêu âm là một phương pháp được sử dụng rỗng rãi để tầm
soát bệnh HCC do không xâm lấn, an toàn, chi phí thấp. Độ chính xác của
siêu âm trong việc phát hiện HCC được đánh giá ở nhiều nghiên cứu khác
nhau [26-27]. Theo một nghiên cứu có tính hệ thống, độ nhậy của siêu âm là
60% (95% CI 44 -76%), và độ đặc hiệu là 97% (95% CI 95-98%) [28].
Độ nhậy sẽ được cải thiện khi kết hợp với đánh giá nồng độ AFP trong

máu. Theo một nghiên cứu tiến cứu lớn ở nhưng bệnh nhân mắc VGVRB
mà không bị xơ gan, độ nhậy, độ đặc hiệu và giá trị chẩn đoán dương tính
của siêu âm là 71%, 93% và 15%. Khi kết hợp với AFP thì độ nhậy tăng
lên tới 79%.


25

- CT Scanner (Computedtomography scanner): Là một phương pháp
thường được tiến hành để đánh giá khối bất thường thấy trên siêu âm. Ở một
số trung tâm, CT còn được dùng để tầm soát HCC ở những bệnh nhân xơ gan.
Khảo sát động học theo các thì trước và sau khi tiêm thuốc cản quang rất có
giá trị gợi ý đến chẩn đoán HCC. CT scanner còn giúp phát hiện huyết khối
tĩnh mạch và hiện tượng di căn của khối u. Có rất nhiều nghiên cứu đánh giá
vai trò của CT trong chẩn đoán HCC. Một nghiên cứu hệ thống đã chỉ ra rằng,
độ nhậy của CT là 68% (95% CI 55-80%) và độ đặc hiệu là 93% (95% CI 8996%). Đối với CT có tiêm thuốc cản quang, độ nhậy của CT trong chẩn đoán
HCC đã lên lới 90%.
−

Chụp bụng cộng hưởng từ (MRI – Magnetic resonance imaging): MRI được
coi là phương pháp chẩn đoán hình ảnh tốt nhất hiện nay. Nó có thể phân biệt
được các tổn thương rất nhỏ trong gan (những khối u <1cm). MRI có độ nhậy,
độ đặc hiệu tương tự như CT có tiêm thuốc cản quang trong chẩn đoán HCC,
nhưng có độ nhậy độ đặc hiệu cao hơn ở những bệnh nhân xơ gan mà khó
phân biệt HCC với các thương tổn ác tính khác.

−

Chụp động mạch gan: Kỹ thuật chụp được cải tiến nhờ phương pháp xóa nền
bằng kỹ thuật số (digital subtraction angiography – DSA), DSA giúp thấy rõ

hình ảnh mạch máu hơn. Đa số các UTG thuộc loại tăng tính mạch máu (khác
với UTG thứ phát). Khi chụp quang động mạch, nếu thấy bờ của mạch máu
không đều và khẩu kính mạch bị thay đổi, thường do nối thông động-tĩnh
mạch bên trong u.
1.4.2.4. Chẩn đoán mô bệnh học
Chẩn đoán mô bệnh học là phương pháp chính xác nhất để chẩn đoán
HCC. Người ta lấy bệnh phẩm bằng phương pháp sinh thiết, tử thiết, sinh
thiết trong phẫu thuật. Hiện nay, hay dùng nhất là sinh thiết bằng kim nhỏ