NGHIÊN cứu đặc điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNG và điều TRỊ u LYMPHO tế bào lớn bất THỤC sản ở TRẺ EM tại BỆNH VIỆN k

B GIO DC V O TO
TRNG I HC Y H NI

B Y T

TRN QUNH NGN

NGHIÊN CứU ĐặC ĐIểM LÂM SàNG, CậN L
ÂM SàNG
Và ĐIềU TRị U LYMPHO Tế BàO LớN BấT
THụC SảN
ở TRẻ EM TạI BệNH VIệN K

CNG LUN VN THC S Y HC


H Ni - 2018
B GIO DC V O TO
TRNG I HC Y H NI

B Y T

TRN QUNH NGN

NGHIÊN CứU ĐặC ĐIểM LÂM SàNG, CậN L
ÂM SàNG
Và ĐIềU TRị U LYMPHO Tế BàO LớN BấT
THụC SảN
ở TRẻ EM TạI BệNH VIệN K
Chuyờn ngnh: Ung th
Mó s: 60720149

CNG LUN VN THC S Y HC

Ngi hng dn khoa hc:
TS. Trn Vn Cụng


Hà Nội - 2018
CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN VĂN
ALCL

: U lympho tế bào lớn bất thục sản
(Anaplastic large cell lymphoma)

ALK

: Anaplastic lymphoma kinase

BC

: Bạch cầu

BCTT

: Bạch cầu trung tính

BN

: Bệnh nhi

Cs

: Cộng sự

ĐƯHT

: Đáp ứng hoàn toàn

ĐƯMP

: Đáp ứng một phần

MBH

: Mô bệnh học

NPM

: Nucleophosmin

NHL - BFM 90 : Non-Hodgkin’s Lymphoma – Berlin-Frankfurt-Münster 90.
SGOT/ SGPT

: Serum Glutamat Oxalat/Pyruvat Transaminase

STKB

: Sống thêm không bệnh

STTB

: Sống thêm toàn bộ

TC

:Tiểu cầu

TKTW

:Thần kinh trung ương

ULAKH

: U lympho ác tính không Hodgkin

WHO

: Tổ chức Y tế Thế giới
(World Health Organization)


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU............................................................3
1.1. Một số đặc điểm dịch tễ..........................................................................3
1.1.1. Tỉ lệ mắc bệnh..................................................................................3
1.1.2. Tuổi...................................................................................................3
1.1.3. Giới...................................................................................................4
1.1.4. Vùng địa lý và chủng tộc..................................................................4
1.1.5. Yếu tố nguy cơ..................................................................................4
1.2. Đặc điểm lâm sàng..................................................................................4

1.2.1. Triệu chứng B...................................................................................4
1.2.2. Hạch to.............................................................................................5
1.2.3. Tổn thương ngoài hạch.....................................................................5
1.3. Giai đoạn bệnh........................................................................................7
1.4. Đặc điểm mô bệnh học...........................................................................8
1.4.1. Lịch sử phát hiện bệnh.....................................................................8
1.4.2. Đặc điểm tế bào học.........................................................................9
1.4.3. Đặc điểm dấu ấn miễn dịch............................................................10
1.5. Di truyền phân tử..................................................................................10
1.6. Điều trị..................................................................................................11
1.6.1. Nguyên tắc chung...........................................................................11
1.6.2. Vai trò của phẫu thuật.....................................................................11
1.6.3. Hóa trị.............................................................................................12
1.6.4. Xạ trị...............................................................................................13
1.6.5. Điều trị ALCL tái phát....................................................................13
1.6.6. Độc tính liên quan đến điều trị.......................................................15
1.6.7. Đáp ứng điều trị..............................................................................16
1.7. Yếu tố tiên lượng..................................................................................17


1.7.1. Yếu tố tiên lượng lâm sàng.............................................................17
1.7.2. Yếu tố tiên lượng mô học...............................................................18
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..............19
2.1. Đối tượng nghiên cứu...........................................................................19
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn........................................................................19
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ..........................................................................19
2.2. Phương pháp nghiên cứu......................................................................19
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu........................................................................19
2.2.2. Thời gian nghiên cứu......................................................................19
2.2.3. Địa điểm nghiên cứu......................................................................19

2.3. Các tiêu chí nghiên cứu.........................................................................20
2.3.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng..................................................20
2.3.2. Đánh giá kết quả điều trị................................................................21
2.4. Phương pháp thu thập số liệu................................................................23
2.5. Kỹ thuật khống chế sai số.....................................................................23
2.6. Phương pháp xử lý và phân tích số liệu................................................23
2.7. Đạo đức trong nghiên cứu.....................................................................24
Chương 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU......................................25
3.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng.........................................................25
3.1.1. Đặc điểm chung..............................................................................25
3.1.2. Đặc điểm lâm sàng.........................................................................26
3.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng...................................................................28
3.2. Kết quả điều trị.....................................................................................29
3.2.1. Đáp ứng điều trị..............................................................................29
3.2.2. Độc tính điều trị..............................................................................30
3.2.3. Kết quả sống thêm..........................................................................31
Chương 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN...............................................................32
4.1. Bàn luận về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng......................................32
4.1.1. Bàn luận về đặc điểm chung...........................................................32


4.1.2. Bàn luận về đặc điểm lâm sàng......................................................32
4.1.3. Bàn luận về đặc điểm cận lâm sàng................................................32
4.2. Bàn luận về kết quả điều trị..................................................................32
4.2.1. Bàn luận về đáp ứng điều trị...........................................................32
4.2.2. Bàn luận về độc tính điều trị..........................................................32
4.2.3. Bàn luận về kết quả sống thêm.......................................................32
DỰ KIẾN KẾT LUẬN..................................................................................32
DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ...................................................................................32
TÀI LIỆU THAM KHẢO

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1.

Giai đoạn bệnh ULAKH trẻ em theo St Jude Murphy .................8

Bảng 1.2.

Độc tính trên hệ tạo huyết...........................................................15

Bảng 1.3.

Độc tính trên gan, thận................................................................15

Bảng 1.4.

Độc tính khác..............................................................................16

Bảng 3.1.

Phân bố nhóm tuổi.......................................................................25

Bảng 3.2.

Lí do vào viện..............................................................................26

Bảng 3.3.

Thời gian khởi bệnh....................................................................26

Bảng 3.4.

Triệu chứng toàn thân..................................................................26

Bảng 3.5.

Vị trí tổn thương..........................................................................27

Bảng 3.6.

Giai đoạn bệnh............................................................................27

Bảng 3.7.

Nồng độ LDH huyết thanh..........................................................28

Bảng 3.8.

Protein ALK................................................................................28

Bảng 3.9.

Dấu ấn miễn dịch.........................................................................28

Bảng 3.10. Đáp ứng điều trị...........................................................................29
Bảng 3.11. Đáp ứng điều trị...........................................................................29
Bảng 3.12. Đáp ứng điều trị...........................................................................29
Bảng 3.13. Đáp ứng điều trị theo triệu chứng B............................................30

Bảng 3.14. Độc tính lên hệ tạo huyết.............................................................30
Bảng 3.15. Độc tính lên gan, thận.................................................................30
Bảng 3.16. Độc tính khác..............................................................................31


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
U lympho ác tính là bệnh lý tăng sinh không kiểm soát, tạo thành khối u
từ một tế bào lympho ngoài tủy, các tế bào ác tính này lan tràn khắp các cơ
quan thông qua con đường bạch huyết [1].
U lympho ác tính bao gồm u lympho ác tính không Hodgkin và u
lympho Hodgkin, là ung thư đứng thứ ba sau u não, bệnh bạch cầu ở trẻ em
[2]. Trong đó, u lympho ác tính không Hodgkin chiếm phần lớn các trường
hợp chẩn đoán u lympho ác tính ở trẻ em, bao gồm u lympho Burkitt, u
nguyên bào lympho, u tế bào B lớn lan tỏa, u lympho thể bất thục sản [3].
Theo phân loại WHO 2008, U lympho tế bào lớn bất thục sản
(Anaplastic large cell lymphoma-ALCL) là u lympho tế bào dòng T, chiếm
10-15% u lympho ác tính trẻ em [4]. Đây là bệnh lý gặp nhiều ở trẻ em hơn ở
người lớn, tuổi trung bình mắc bệnh 12 tuổi [5].
Bệnh có lâm sàng đa dạng, thường biểu hiện những triệu chứng của u
lympho ác tính không Hodgkin như triệu chứng B, các tổn thương hạch to.
Đồng thời, các tổn thương ngoài hạch chiếm ưu thế, đa dạng về vị trí như
trung thất, phổi, da, tủy xương, xương các tạng trong ổ bụng, hệ thần kinh
trung ương… [6], [7], [8]. Bệnh thường được chẩn đoán ở giai đoạn muộn
[9], do các triệu chứng thường nhầm lẫn với các bệnh lý mạn tính khác [3].
Nhờ hiểu biết sâu sắc hơn về mô bệnh học và di truyền học phân tử [10],
[11] mà càng ngày tỉ lệ phát hiện bệnh nhiều hơn và có nhiều bước tiến mới
trong điều trị hơn [12]. Các phác đồ điều trị đa hóa trị, liệu pháp điều trị trúng
đích, điều trị miễn dịch hay sự phát triển của ghép tế bào gốc tạo máu đã giúp

tăng thời gian sống thêm toàn bộ cho những bệnh nhân mắc bệnh lý này. [5]
U lympho tế bào lớn bất thục sản là ung thư có khả năng chữa khỏi cao
nhất ở trẻ em, với liệu pháp đa hóa trị tỉ lệ khỏi bệnh lên đến 65-95% bệnh nhi
ung thư [13].


2

Trên thế giới, các nghiên cứu về điều trị ALCL đều đưa ra kết quả tỉ lệ
đáp ứng điều trị cao dù bệnh đã ở giai đoạn muộn. Các nghiên cứu Non
Hodgkin’s Lymphoma Berlin-Frankfurt-Muster (NHL-BFM) 83, 86, 90 với
phác đồ kết hợp nhiều thuốc đem lại thời gian sống thêm không biến cố (EFS)
trong 7 năm đạt 76-90% [14]. Tổ chức nghiên cứu u lympho ác tính không
Hodgkin của châu Âu, tiến hành nghiên cứu ALCL99 trên đối tượng bệnh
nhân U lympho tế bào lớn bất thục sản, kết luận thời gian sống thêm toàn bộ
trong 2 năm đạt 92,5%, sống thêm không biến cố 74,1% [12].
Tại Việt Nam, các nghiên cứu về u lympho ác tính không Hodgkin ở trẻ
em cũng được thực hiện tại nhiều bệnh viện trong cả nước. Tuy nhiên chưa có
một nghiên cứu nào đi sâu vào nghiên cứu u lympho tế bào lớn bất thục sản.
Do đó, chúng tôi tiến hành đề tài này với mục tiêu như sau:
1.

Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của u lympho tế bào lớn
bất thục sản ở trẻ em tại bệnh viện K từ 2005 đến 2019.

2. Đánh giá kết quả điều trị u lympho tế bào lớn bất thục sản ở trẻ
em tại bệnh viện K từ 2005 đến 2019.


3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Một số đặc điểm dịch tễ
1.1.1. Tỉ lệ mắc bệnh
U lympho ác tính là bệnh ác tính đứng hàng thứ ba ở trẻ em sau bạch cầu
cấp (27,5%) và u não (17,4%), trong đó ULAKH chiếm khoảng 4,3% tất cả
các ung thư trẻ em [1].U lympho ác tính không Hodgkin chiếm 60% các
trường hợp chẩn đoán U lympho ác tính ở trẻ em [3].
U lympho ác tính không Hodgkin ở trẻ em thường gặp gồm u lympho
Burkitt, u nguyên bào lympho, u lympho tế bào B lớn lan tỏa, u lympho trung
thất và ALCL [2], [15].
Theo phân loại WHO 2008, ALCL là u lympho T, chiếm 10%-15% u
lympho ác tính trẻ em [1],[2] và 20-50% u lympho tế bào lớn trẻ em [4]. Tỉ lệ
mắc bệnh khoảng 4.3 - 7.8 ca/1000000 nam giới mỗi năm, 2.8 - 3.4 ca/
1000000 nữ giới mỗi năm.
Theo Alessandri (Canada, 2002) tỉ lệ mắc bệnh 1,2/1000000 trẻ dưới 15
tuổi. Tuổi trung bình chẩn đoán là 8,23 tuổi [9].
1.1.2. Tuổi
Tuổi trung bình mắc bệnh là 12 tuổi, hiếm gặp trường hợp mắc bệnh
dưới 1 tuổi [16].
Theo Erman và cs (2015) nghiên cứu trên 23 trường hợp độ tuổi dưới
18, tuổi trung bình là 11,4 tuổi, nhỏ nhất là 3,6 tuổi và lớn nhất là 17,8 tuổi
[7]. Tỉ lệ mắc bệnh tăng lên sau 10 tuổi, gặp nhiều hơn ở trẻ em, trung vị
tuổi là 11.3.
Trong nghiên cứu của Han và cộng sự, tuổi trung bình trẻ được chẩn
đoán là 10,8 tuổi, từ 1,4 đến 16 tuổi [6].


4

1.1.3. Giới
Bệnh hay gặp ở trẻ nhi nam, Tỉ lệ nam/ nữ là 6.5/1 [17]
1.1.4. Vùng địa lý và chủng tộc
Theo Andrie và cs (Mỹ, 2017) nghiên cứu 227 bệnh nhân có protein
ALK âm tính xác định tỉ lệ theo vùng như sau: châu Á 4,6%, Nam Mỹ 29,3%,
Mỹ 12,7%, châu Âu 14,7%. Trong một nghiên cứu khác, tỉ lệ mắc bệnh của
chủng chủng tộc nguời Đông Á và Đông Nam Á cao hơn các chủng tộc người
khác trong cộng đồng người Colombia [9].
1.1.5. Yếu tố nguy cơ
Không có yếu tố nguy cơ nào rõ ràng. Tuy nhiên một vài nghiên cứu đã
đưa ra một số các yếu tố nguy cơ như sau:
Theo Lamant và cộng sự, ALCL có liên quan với tình trạng côn trùng
đốt, được mô tả trong 5 trường hợp bệnh. Tác giả đã kết luận các tổn thương
da hoặc phì đại hạch lympho khởi phát sau vài tuần bị côn trùng đốt. [18]
Những trường hợp nhiễm virus HIV hoặc EBV, là những virus có liên
quan đến bệnh nhân mắc bệnh ULAKH nhưng không tìm thấy bằng chứng
chúng gây ALCL tế bào T hoặc không định dòng [19].
Các trường hợp ALCL thứ phát thường ở những bệnh nhân mắc các u
lympho khác như U lympho T, bệnh Hodgkin.
Mối liên quan mạnh mẽ giữa mắc bệnh ALCL với những bệnh nhân
nâng ngực đã được chứng minh bởi nhiều bằng chứng lâm sàng. Và được tổ
chức y tế thế giới xếp một phân nhóm riêng của ALCL.[12]
1.2. Đặc điểm lâm sàng
1.2.1. Triệu chứng B
Đây là triệu chứng phổ biến, gặp trên 50% trường hợp bệnh nhi [21],
[6], bao gồm:
+ Sốt - nhiệt độ > 38ºC.

5

+ Sụt cân - trên 10% trọng lượng cơ thể trong 6 tháng qua
+ Đổ mồ hôi ban đêm, ngứa.
Trong đó sốt cao chiếm trên 75% trường hợp. [21]
1.2.2. Hạch to
Các bệnh lý u lympho có biểu hiện hạch lớn ngoại vi là triệu chứng
thường gặp nhất, cũng là lí do thường để bệnh nhân đến khám và chẩn đoán
bệnh. Do đó, việc khai thác kỹ về tình trạng hạch to, thời gian khởi bệnh, vị
trí hạch có vai trò trong chẩn đoán và tiên lượng. Trường hợp hạch to cần
phân biệt với tình trạng viêm hạch bạch huyết ngoại vi sau nhiễm trùng. Khác
với người lớn, hạch to thường tiến triển nhanh
Vị trí hạch thường liên quan đến bệnh lý u lympho bao gồm:
+ Vòng Waldeyer (amiđan, đáy lưỡi, vòm mũi họng).
+ Những vị trí hạch bạch huyết hay gặp (vùng cổ, thượng đòn, nách,
bẹn, đùi).
+ Gan và lách.
+ Những hạch ở ổ bụng (mạc treo, sau phúc mạc).
+ Ví trị hạch ít gặp hơn (vùng gáy, trước tai, ống cánh tay, kheo chân).
Theo Erman và cs (2015), các vị trí tổn thương nguyên phát tại chỗ
39,1% trường hợp, hạch chậu 13,1%, hạch trung thất 13,1%, hạch ổ bụng
8,7%, hạch nách 4,3%. [7]. Hay một nghiên cứu khác đưa ra kết quả hạch to
chiếm đến 92% trường hợp ALCL, trong đó hạch trung thất chiếm 36%.
Theo William và cs (2002), vị trí trung thất chiếm 40-42%, hạch ngoại vi 4285%, da 18-25%, và hạch chậu 32% [22]
1.2.3. Tổn thương ngoài hạch
Khác với người lớn, ULAKH ở trẻ em tiến triển nhanh với các tổn thương
ngoài hạch chiếm tỉ lệ cao. Các vị trí tổn thương ngoài hạch có thể gặp bao
gồm xương, da, phổi, màng phổi, thận, tụy… [7]. Do các triệu chứng ngoài
hạch đa dạng, nên dễ gây khó khăn trong quá trình chẩn đoán ban đầu [3].

6

Theo Deley và cs, vị trí ngoài hạch chiếm 68%, trong đó tổn thương tạng
và da chiếm tỉ lệ cao nhất. [21]. Khoảng 12% trường hợp có triệu chứng phức
tạp của mô bào lympho thực bào, ở những bệnh nhân này thường thấy có tổn
thương phổi, tủy xương và thần kinh trung ương. [23].
Các tổn thương ngoài hạch chiếm 60%, trong đó có khoảng 40% bệnh nhân
có tổn thương lớn hơn hoặc bằng 2 vị trí ngoài hạch. Trong một nghiên cứu lớn,
133 bệnh nhân tổn thương ngoài hạch có 21% tổn thương da, 17% tổn thương
xương, 17% tổn thương mô mềm, 11% tại phổi, 8% tại gan, và hiếm hơn là tổn
thương đường ruột và hệ thần kinh trung ương. Các triệu chứng ngoài hạch
thường bị nhầm lẫn với các tình trạng bệnh lý khác như viêm phổi, viêm mãn
tính, bệnh tự miễn và u xương [24].
Theo Erman và cs, xương chiếm 8,7%, da 8,7% và ruột 4,3%. [7].
1.2.3.1. Tổn thương da
Các tổn thương nguyên phát tại da thường gặp ở những bệnh nhân trên
60 tuổi, chiếm 9% u lympho ác tính ở da. Tổn thường thường đơn độc, không
triệu chứng, biểu hiện khối u đỏ tím trên da hoặc dưới da. Hiếm gặp các
trường hợp vùng nhiều u hoặc u nhiều vị trí.
1.2.3.2. Tổn thương tủy xương
Phân biệt khái niệm ULAKH thâm nhiễm tuỷ và bệnh bạch cầu cấp dòng
lympho còn gây nhiều tranh cãi. Một trường phái của Murphy SB cho rằng
khi tỷ lệ lymphoblast trong tuỷ từ 5-25% được coi là ULAKH thâm nhiễm
tuỷ, khi tỷ lệ lymphoblast trong tuỷ ≥ 25% được coi là ULAKH chuyển bạch
cầu cấp Một trường phái khác của John S. Lilleyman cho rằng khi có một
bệnh sử rõ ràng là ULAKH thì tỷ lệ lymphoblast trong tuỷ dù rất cao vẫn phải
coi đấy là ULAKH thâm nhiễm tuỷ. Điều trị cho những BN này bằng phác đồ
cho ULAKH tiến triển hay như bệnh bạch cầu lympho cấp vẫn còn cần có
nhiều thử nghiệm lâm sàng tiến cứu thêm. Theo Ob Eden, điều này không

7

phải có ý nghĩa trong tất cả các trường hợp. Trong ULAKH tế bào B, không
có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về kết quả điều trị của giai đoạn III với
giai đoạn IV với tỷ lệ lymphoblast trong tuỷ > 70%. [1]
Tỉ lệ tổn thương tủy xương chiếm 11% với xét nghiệm nhuộm hematoxylin và
eosin và 30% thông qua phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch.
1.2.3.4. Tổn thương hệ TKTW
Tổn thương thần kinh trung ương hiếm gặp, chiếm khoảng 1-3% bệnh nhi
ALCL [22]. Theo Erman và cs (2015), xâm lấn dịch não tủy chiếm 8,7%. [7].
1.3. Giai đoạn bệnh
Có nhiều hệ thống phân loại giai đoạn ULAKH như cách phân loại của
Ann Arbor, cách phân loại của Trung tâm ung bướu Memorial Sloan Kettering, cách phân loại của Bệnh viện Nghiên cứu về trẻ em St Jude, cách
phân loại của Bệnh viện trẻ em Prince of Wales.
Ngày nay, cách đánh giá giai đoạn của Murphy St Jude đã cải tiến dựa
vào vị trí nguyên phát và mức độ lan tràn của khối u được chấp nhận áp dụng
rộng rãi cho ULAKH trẻ em, theo đó chia làm 4 giai đoạn bệnh
Phân biệt khái niệm ULAKH thâm nhiễm tuỷ và bệnh bạch cầu cấp dòng
lympho còn gây nhiều tranh cãi. Một trường phái của Murphy SB cho rằng
khi tỷ lệ lymphoblast trong tuỷ từ 5-25% được coi là ULAKH thâm nhiễm
tuỷ, khi tỷ lệ lymphoblast trong tuỷ ≥ 25% được coi là ULAKH chuyển bạch
cầu cấp Một trường phái khác của John S. Lilleyman cho rằng khi có một
bệnh sử rõ ràng là ULAKH thì tỷ lệ lymphoblast trong tuỷ dù rất cao vẫn phải
coi đấy là ULAKH thâm nhiễm tuỷ. Điều trị cho những BN này bằng phác đồ
cho ULAKH tiến triển hay như bệnh bạch cầu lympho cấp vẫn còn cần có
nhiều thử nghiệm lâm sàng tiến cứu thêm. Theo Ob Eden, điều này không
phải có ý nghĩa trong tất cả các trường hợp. Trong ULAKH tế bào B, không
có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về kết quả điều trị của giai đoạn III với

giai đoạn IV với tỷ lệ lymphoblast trong tuỷ > 70%. [1]


8

Bảng 1.1. Giai đoạn bệnh ULAKH trẻ em theo St Jude Murphy [26]
Giai đoạn I

Một u (ngoài hạch) hay một vùng hạch ngoại trừ trung thất
hay ổ bụng.
Một u (ngoài hạch) kèm xâm lấn hạch vùng. Khối u
nguyên phát ở dạ dày ruột có hoặc không xâm lấn hạch

Giai đoạn II

mạc treo. Trên cùng một phía cơ hoành: - Hai hoặc hơn hai
vùng hạch. - Hai khối u riêng biệt (ngoài hạch) có hoặc
không xâm lấn hạch vùng
Ở hai phía cơ hoành: Hai khối u riêng biệt (ngoài hạch), hai
hoặc hơn hai vùng hạch. - Tất cả các khối u nguyên phát

Giai đoạn III

trong lồng ngực (trung thất, màng phổi, tuyến ức); tất cả
các tổn thương nguyên phát lan tràn trong ổ bụng; tất cả
các khối u quanh cột sống hoặc ngoài màng cứng không

Giai đoạn IV

cần xem xét các vị trí khác.

Bất kỳ tình trạng nào như trên kèm thâm nhiễm hệ TKTW

và/hoặc tuỷ xương.
1.4. Đặc điểm mô bệnh học
1.4.1. Lịch sử phát hiện bệnh
Năm 1982, Stein và cộng sự đã xác định được một thể bệnh u lympho ác
tính không Hodgkin, gọi là u lympho Ki-1 với đặc điểm tế bào thoái sản kích
thước lớn, có CD30+, các tế bào này có xu hướng kết dính và xâm lấn vào các
hạch lympho. Hầu hết các trường hợp, u lympho bất thục sản dòng T hoặc
không phân định dòng, chỉ có 15% thuộc dòng tế bào B.
Theo phân loại của tổ chức u lympho Mỹ-Âu (REAL), tên gọi của bệnh
được sử dụng là ALCL với tế bào dòng T hoặc tế bào không phân định dòng.
Sự có mặt của đột biến chuyển đoạn trên nhiễm sắc thể 2p23 hình thành gen
ALK và gen NPM trên nhiễm sắc thể 5q35.


9

Theo phân loại của WHO, u lympho bất thục sản nguyên phát ở da được tách
ra khỏi u lympho bất thục sản bởi chúng tiến triển chậm và có tiên lượng tốt [27].
Hiện nay, theo phân loại u lympho của tổ chức y tế thế giới (WHO
2016), ALCL được chia thành 4 nhóm.
- ULAKH bất thục sản toàn thân có ALK dương tính
- ULAKH bất thục sản toàn thân có ALK âm tính
- ULAKH bất thục sản nguyên phát ở da
- ULAKH bất thục sản ở những bệnh nhân nâng ngực
Trong đó, ALCL nguyên phát ở da được xếp vào nhóm các rối loạn tăng
sinh tế bào T CD30+ nguyên phát ở da. [28]
1.4.2. Đặc điểm tế bào học
Bệnh đặc trưng bởi các tế bào “hallmark” với nhân hình móng ngựa hoặc

hình quả thận, tỉ lệ nhân/bào tương bình thường và nhân bắt màu axit.
Dựa vào đặc điểm tế bào học, ULAKH bất thục sản có ALK dương tính
được phân thành nhiều kiểu
- Kiểu phổ biến (chiếm 60-70%): các tế bào lympho lớn với hình ảnh
đặc trưng các tế bào hallmark
- Dạng mô bào lympho: có sự hiện các mô bào hoạt hóa, ngậm bắt các
tế bào lympho.
- Dạng tế bào nhỏ (5-10%): các tế bào có kích thước nhỏ hoặc vừa, có
thể chẩn đoán nhầm với u lyggmpho tế bào T.
- Dạng giống Hodgkin (3%): hình ảnh tế bào học giống Hodgkin thể xơ nốt.
- Dạng hỗn hợp [27].
Kiểu mô bào lympho và tế bào nhỏ thường gặp ở trẻ em, có thể nhầm lẫn
với các tổn thương lành tính.
Đối với ULAKH bất thục sản có ALK âm tính, các hình thái tế bào học
tương tự như ULAKH bất thục sản có ALK dương tính, nhưng không có sự
hiện diện của dạng tế bào nhỏ.


10

1.4.3. Đặc điểm dấu ấn miễn dịch
Ở một số bệnh nhân có sự hiện diện dấu ấn CD30, hình thành do sự
chuyển đoạn t(2;5)(p23;q25) tạo ra sự xuất hiện đồng thời 2 gen: ALK trên
nhiễm sắc thể 2p23 và NPM trên nhiễm sắc thể 5q35.
Đột biến chuyển đoạn t(2;5) xảy ra 75% -85% trường hợp bệnh nhân
ULAKH bất thục sản có ALK dương tính [4]. 100% trường hợp có protein
ALK đều có tái sắp xếp các nhiễm sắc thể. Do đó, hóa mô miễn dịch có thể
được sử dụng để thay thế có xét nghiệm sinh học phân tử và nên sử dụng các
kháng thể đơn dòng hơn là các kháng thể đa dòng để tránh dương tính giả.
Hình ảnh tế bào học của thể ALK dương tính hay âm tính đều giống nhau, vì

vậy bắt buộc phải làm hóa mô miễn dịch trong tất cả các trường hợp. Mặc dù
xét nghiệm hóa mô miễn dịch rất nhạy trong việc phát hiện protein ALK
nhưng tính đặc hiệu không cao. ALK có thể dương tính trong ung thư phổi và
một số u đặc, u lympho ác tính tế bào B lớn lan tỏa. Những trường hợp này,
xét nghiệm tế bào học và các tiêu chuẩn miễn dịch giúp chẩn đoán phân biệt,
đặc biệt ULAKH tế bào B lớn lan tỏa không có sự hiện diện CD30 [10].
Các kháng nguyên dòng tế bào T bị mất trên màng tế bào các tế bào
ALCL nhưng lại tồn tại sự tái sắp xếp gen các receptor dòng T trong hầu hết
các trường hợp.
- CD3+ âm tính, EMA ( kháng nguyên màng tế bào biểu mô) dương tính
khi ALK dương tính
- CD3+, CD2+ dương tính, EMA âm tính khi ALK âm tính.
- CD8 âm tính, các kháng nguyên dòng tế bào T độc dương tính gặp cả 2
dạng ALK âm tính và dương tính. [10]
1.5. Di truyền phân tử
Về mặt di truyền phân tử, có sự khác biệt giữa ALCL có ALK dương
tính và có ALK âm tính. Mất cân bằng về mặt di truyền chiếm 58% ALK
dương tính, và 65% trường hợp ALK âm tính.


11

- Đối với ALK dương tính: Tăng nhiễm sắc thể số 7, 17p, 17q và mất
nhiễm sắc thể số 4, số 13q, 11q.
- ALK âm tính: Tăng nhiễm sắc thể số 1q và 6p21. [10]
1.6. Điều trị
1.6.1. Nguyên tắc chung
- Điều trị càng sớm càng tốt vì ULAKH trẻ em tiến triển nhanh, lan tràn rộng.
- Điều trị kết hợp đa mô thức: Phẫu thuật, tia xạ, hoá chất, miễn dịch,
điều trị dự phòng hệ TKTW, phòng trị hội chứng tan hủy u và các rối loạn

chuyển hoá trong điều trị, hóa chất liều cao kết hợp ghép tế bào gốc.
- Đa hoá trị liệu tốt hơn đơn hoá trị liệu. Xu hướng ngày càng lựa chọn
phác đồ nhiều thuốc, liều cao, kết hợp ghép tế bào gốc [1]
1.6.2. Vai trò của phẫu thuật
1.6.2.1. Sinh thiết chẩn đoán
Hạch bạch huyết to lên rõ rệt, kéo dài 4 - 6 tuần, tiếp tục tăng lên về kích
thước thì nên cân nhắc sinh thiết. Sinh thiết mở lấy toàn bộ hạch còn nguyên
vẹn cho phép đánh giá mô học, miễn dịch, sinh học phân tử, và phân loại. Khi
không có hạch ngoại vi nào phù hợp cho việc sinh thiết thì có thể sinh thiết
theo hướng dẫn của CT scans, hoặc sinh thiết nhiều vị trí khi nội soi ổ bụng,
thậm chí mổ mở ổ bụng, mở lồng ngực lấy bệnh phẩm, sinh thiết xương, tủy
xương... [1].
1.6.2.2. Phẫu thuật điều trị
Do ULAKH là bệnh toàn thân nên phẫu thuật không được áp dụng điều
trị triệt căn đơn thuần nữa. Phẫu thuật có vai trò quan trọng trong những
trường hợp cấp cứu. Cấp cứu lồng ruột, tắc ruột do khối u trong ống tiêu hoá,
u hạch ổ bụng to chèn ép, thủng ruột do những khối u thành ruột trước và
trong điều trị, mở khí quản cấp cứu trong tắc nghẽn đường thở do khối u vùng
mũi hầu họng. Phẫu thuật hẹp môn vị, thủng ruột, bí đái. Cắt lách trong những


12

trường hợp lách to có nguy cơ vỡ lách. Phẫu thuật trong quá trình điều trị như
những trường hợp nhồi máu, viêm tụy cấp có liên quan đến hóa chất, sửa
chữa gẫy xương... [1]
1.6.3. Hóa trị
ALCL trẻ em rất nhạy với hóa trị, đặc biệt khi kết hợp nhiều thuốc với
nhau. Thời gian sống không sự kiện và sống thêm toàn bộ 65-90% tùy thuộc
vào thời gian của liệu trình điều trị, thuốc và liều thuốc [12]. Trên nguyên

tắc điều trị đa hóa chất tốt hơn đơn hóa chất và điều trị càng sớm càng tốt
[1], đã có nhiều thử nghiệm lâm sàng đưa ra các phác đồ kết hợp thuốc để
điều trị ALCL.
1.6.3.1. Phác đồ NHL-BFM 90
Đây là phác đồ được xây dựng từ đầu những năm 1990, do hợp tác
nghiên cứu nhiều trung tâm, viện, bệnh viện của Đức, Pháp, Mỹ, Thụy điển,
Anh,…qua nhiều thử nghiệm cho thấy là phác đồ hiệu quả điều trị ULAKH
giai đoạn lan tràn, MBH ác tính cao. Hiện nay, phác đồ này cho tỷ lệ STKB 5
năm khoảng 80% - 98% tùy theo báo cáo. [1]
Đây cũng là thử nghiệm lâm sàng đầu tiên nghiên cứu bệnh nhi ALCL.
Trong nghiên cứu này, các tác giả đã đưa ra kết luận các phác đồ chu kì ngắn
dùng để điều trị ULAKH nói chung và có hiệu quả điều trị cho nhóm bệnh nhi
ALCL [29].
1.6.3.2. Phác đồ ALCL99
Trong một thử nghiệm lâm sàng pha III ngẫu nhiên của nhóm nghiên cứu
châu Âu (EICNHL), phác đồ ALCL99 được phát triển dựa trên phác đồ NHLBFM 90, kết quả cho thấy methotrexate liều 3g/m2 da đường tĩnh mạch 3 giờ
có thể thay thế cho methotrexate bơm nội tủy trong phác đồ NHL-BMF 90
với tính an toàn cao hơn [30]. Đồng thời, thêm Vincristine vào phác đồ cũng
không làm tăng độc tính [12].


13

1.6.4. Xạ trị
1.6.4.1. Xạ trị triệt căn
Áp dụng cho ULAKH giai đoạn khú trú, độ ác tính thấp, ULAKH tái phát
một ổ đơn độc, một số trường hợp có chống chỉ định hóa chất. Tuy nhiên, do
ULAKH là bệnh hệ thống, đa số trẻ có thể MBH ác tính cao, bệnh lan tràn
nhiều vị trí nên không áp dụng tia xạ đơn thuần với mục đích triệt căn.
Xạ trị ULAKH trẻ em chủ yếu phối hợp với hoá trị. Xạ trị hạch nguyên

phát ≥ 5 cm sau khi đáp ứng với hóa trị nhằm giảm nguy cơ tái phát tại chỗ
(liều 25 Gy - 30 Gy). Trường hợp hạch còn lại sau hoá trị, có thể nâng liều tới
44 Gy. [1]
1.6.4.2. Xạ trị triệu chứng
Xạ trị đặc biệt quan trọng trong những trường hợp liệt hai chi dưới, rối
loạn cơ tròn do u cạnh cột sống, ngoài màng cứng. Hạch trung thất lớn chèn
ép gây khó thở, tuần hoàn bàng hệ, phù kiểu áo khoác: Xạ trị chống chèn ép
trước, liều 15 Gy - 20 Gy, phối hợp với corticoide liều trung bình 40 mg.
U lympho ác xâm lấn xương hoặc phát triển ở xương hoặc chèn ép tuỷ
sống: Xạ trị chống đau, chống chèn ép 21 Gy, 3 Gy/ngày trong 7 ngày. Tuy
nhiên nhờ có sự phát triển mạnh mẽ của hóa trị và các thuốc giảm đau nên xạ
trị không còn chỉ định rộng rãi trong ULAKH trẻ em nữa. [1]
1.6.5. Điều trị ALCL tái phát
1.6.5.1. Hóa trị
Bệnh nhân ULAKH tái phát có tỉ lệ đáp ứng hóa trị cao, hơn 40% bệnh
nhân tái phát nhiều lần. Các phác đồ có vinblastin duy trì có hiệu quả hơn so
với các phác đồ chu kì ngắn [24].
1.6.5.2. Ghép tế bào gốc tạo máu
Ghép tế bào gốc tạo máu (hay gọi ngắn là ghép tủy): Là một phương
pháp điều trị cho các trường hợp u lympho ác tính không Hodgkin tái phát. Cả


14

ghép tủy và ghép tế bào gốc ngoại vi hoặc ở dây rốn (nhau thai) là các tế bào
rất non, có thể sản sinh ra các tế bào máu. Hiện tại chưa áp dụng ghép tủy
nhiều trong u lympho do khan hiếm tủy cho, do những tác dụng không mong
muốn sau ghép tủy, do chi phí lớn và hiệu quả chưa được chứng minh [1]
Tổ chức BMF nghiên cứu về ULAKH đã nghiên cứu về lợi ích của ghép
tế bào gốc đối với ALCL tái phát đầu tiên. Ngoài ra còn có các nghiên cứu

khác như hai nghiên cứu của Nhật Bản cũng chứng minh ưu điểm của ghép tế
bào gốc tự thân trong những trường hợp tái phát. Đồng thời cũng đưa ra quan
điểm ghép tế bào gốc đồng loài có hiệu quả hơn ghép tế bào gốc tự thân [12].
1.6.5.3. Liệu pháp điều trị nhắm trúng đích
Liệu pháp nhắm trúng đích là một tiến bộ trong điều trị ALCL trẻ em dựa
vào sự hiểu biết ngày càng sâu về mô bệnh học. Dấu ấn CD30+ trên màng tế
bào ung thư cho phép áp dụng brentuximab vedotin, một kháng thể đơn dòng
kháng CD30.
Brentuximab vedotin là một KT kháng CD30 được gắn với một hóa chất.
Một số tế bào u lympho có CD30 trên bề mặt. Kháng thể hoạt động như một
tín hiệu, mang thuốc hóa chất đến các tế bào u lympho [1].
Những thử nghiệm lâm sàng gần đây cho những bệnh nhân tái phát hoặc
kháng trị đem lại những tiên lượng khả quan [31], [32] với độc tính có thể
kiểm soát được như suy tủy thoáng qua và độc tính thần kinh ngoại biên [32],
[6], ngay cả những trường hợp tái phát nhiều lần [33].
Crizotinib là thuốc ức chế men ALK, được sử dụng điều trị ung thư tế bào
nhỏ có men kinase dương tính. Crizotinib thường được điều trị cho bệnh nhi tái
phát, kháng trị, thuốc giúp kéo dài thời gian sống thêm toàn bộ cho bệnh nhi [24].
1.6.5.4. Liệu pháp miễn dịch
Ở những bệnh nhân ALCL có ALK dương tính xảy ra tình trạng miễn
dịch chống ALK. Hơn 90% trường hợp bệnh nhân có ALK dương tính, xuất
hiện kháng thể kháng ALK trong huyết thanh [24]


15

Đáp ứng của hệ thống miễn dịch có vai trò lớn trong ULAKH bất thục
sản có ALK dương tính. Đối với nhóm bệnh nhân này, các protein trên bề mặt
tế bào biểu hiện mạnh như PD-L1, CD274, B7-H1......
1.6.6. Độc tính liên quan đến điều trị

Phân độ độc tính theo WHO.
1.6.6.1. Độc tính trên hệ tạo huyết
Bảng 1.2. Độc tính trên hệ tạo huyết
Độ
BC (G/l)
BCTT (G/l)
Hb (g/l)
TC (G/l)

Độ 0
≥4
≥2
140-125
150-300

Độ 1
3,9-3,0
1,9-1,5
BT-100
BT-75

Độ 2
2,9-2,0
1,4-1,0
100-80
74,9-50

Độ 3
1,9-1,0
0,9-0,5

79-65
49,9-25

Độ 4
<1,0
<0,5
< 65
< 25

1.6.6.2. Độc tính trên gan, thận
Bảng 1.3. Độc tính trên gan, thận
Độ
Độ 0
SGOT, SGPT < 40

Độ 1
BT-<2,5

Độ 2
2,6-5 lần

Độ 3
5,1-20 lần

Độ 4
> 20 lần

(U/l/370C)
Ure (mmol/l)
Creatinine

lần BT
7,6-10,9
< 1,5 lần

BT
11-18
1,5-3 lần

BT
> 18
3,1-6 lần

BT
> 18
BT > 6 lần

BT

BT

(mmol/l)

< 7,5
96-106

BT


16

1.6.6.3. Độc tính khác
Bảng 1.4. Độc tính khác
Tác dụng
phụ
Nôn
Viêm miệng

Độ 0
Không
Không

Độ 1

Rụng tóc

loét phù

Độ 4

nề, phù

nề, dưỡng bằng

nhẹ

loét,

Không

2-3

ăn được
4-6

Không

lần/ngày
Rụng nhẹ

lần/ngày
lần/ngày
Rụng gần Như độ 2
hết

Xuất huyết

Độ 3

1 lần/24 giờ 2-5 lần
6-10 lần
> 10 lần
Nổi
ban, Nổi ban, Nổi ban, Cần
nuôi
chợt

Tiêu chảy

Độ 2

Không

Nhẹ,không

còn loét, không đường tĩnh
ăn được
7-9

mạch
≥

10

lần/ngày
Như độ 2

hoặc

toàn bộ
Đại
thể, Đại

thể, Nặng,cần

cần truyền truyền 1-2 truyền 3-4 truyền > 4
máu

đơn vị máu đơn vị máu đơn vị máu

1.6.7. Đáp ứng điều trị
Dựa vào đáp ứng cả về lâm sàng và cận lâm sàng
* Đáp ứng lâm sàng: Theo tiêu chuẩn của WHO 2000
- Đáp ứng hoàn toàn (ĐƯHT): Khối u và hạch đo được tan hoàn toàn ít
nhất kéo dài trong 4 tuần, không xuất hiện thêm tổn thương mới.
- Đáp ứng một phần (ĐƯMP): Giảm ≥ 50% kích thước lớn nhất của tất cả
các tổn thương đo được và không xuất hiện tổn thương mới ít nhất trong 4 tuần.
- Bệnh không thay đổi: Kích thước của các tổn thương đo được giảm đi
< 50% hoặc tăng lên < 25% ở một hoặc nhiều vị trí tổn thương, không có tổn
thương mới.
- Bệnh tiến triển (không đáp ứng): Tăng kích thước của các tổn thương >
25% hoặc xuất hiện thêm bất kỳ một tổn thương mới.


17

* Đáp ứng cận lâm sàng
- ĐƯHT: Khi LDH huyết thanh trở về bình thường, các tổn thương trên
chẩn đoán hình ảnh biến mất, tủy đồ: không còn tế bào ác tính trong tủy xương.
- ĐƯMP: Các xét nghiệm có giảm nhưng chưa về mức bình thường, tủy
đồ: tỷ lệ tế bào ác tính có giảm nhưng chưa hết hoàn toàn.
- Bệnh tiến triển (không đáp ứng): Các kết quả xét nghiệm nặng nề hơn,
tủy đồ: tỷ lệ tế bào ác tính tăng lên.
Đối với ALCL ở trẻ em, tỉ lệ đáp ứng điều trị hóa trị cao do bệnh rất
nhạy với hóa trị. Thời gian sống thêm toàn bộ (STTB), sống thêm không bệnh
(STKB) khoảng từ 70-90% và 65-75% tùy vào từng phác đồ điều trị khác
nhau về thời gian điều trị, thuốc đã dung và liều dùng. [13]
Đối với phác đồ NHL-BMF90, STKB 5 năm đạt từ 73-100% tùy theo
từng nhánh nghiên cứu. Phác đồ ALCL 99 đạt được đáp ứng điều trị với thời
gian STKB sau hai năm là 74,1% và STTB sau 2 năm đạt 92,5%.

Ngoài ra còn có nhiều phác đồ kết hợp thuốc khác như:
- NHL-BFM83,86 điều trị trong thời gian 2-5 tháng cho 82 bệnh nhi,
EFS 81%, OS 83%.
- HM89, thời gian điều trị 8 tháng, EFS 66%, OS 83%.
- CCG-5941 điều trị 86 bệnh nhân, EFS 68%, OS 80%. [12]
1.7. Yếu tố tiên lượng
1.7.1. Yếu tố tiên lượng lâm sàng
Các yếu tố tiên lượng bệnh bao gồm vị trí tổn thương trung thất, vị trí
tổn thương các tạng, tổn thương da, triệu chứng B, giai đoạn muộn ( giai đoạn
3-4 theo St Jude hoặc Ann Abor), nồng độ LDH trên mức bình thường đều
làm tăng nguy cơ bệnh tái phát, tiến triển. Trong đó 3 yếu tố tiên lượng chính
gồm vị trí tổn thương trung thất (RR=2,1), tổn thương tạng (RR=2,1), tổn
thương da (RR=1,9) [21].


18

Thời gian sống thêm không bệnh, thời gian sống đến khi bệnh tiến triển
giảm xuống đáng kể đối với bệnh nhân có ít nhất một yếu tố nguy cơ [34].
1.7.2. Yếu tố tiên lượng mô học
Trong phân tích đơn biến trong nghiên cứu HM89 và HM91 của tổ chức
ung thư nhi khoa Pháp (SFOP) nhận thấy nhóm bệnh nhân ALCL mô bào
lympho có tiên lượng xấu hơn, rút ngắn thời gian sống không sự kiện, tuy
nhiên phân tích đa biến lại không chỉ ra được điều này [35]. Trong một phân
tích khác gồm 80 bệnh nhân với gen NPM_ALK dương tính, kết quả cho thấy
rằng nhóm mô học không phổ biến (bao gồm tế bào nhỏ, mô bào lympho và
dạng hỗn hợp) có nguy cơ tái phát cao [36].
Các dạng mô học tế bào nhỏ hoặc dạng hỗn hợp thường đi kèm với tổn
thương da hay hạch trung thất trên lâm sang, đây là những yếu tố tiên lượng
xấu, tái phát bệnh cao [34].

Qua phân tích các dấu ấn miễn dịch như CD3, CD30, CD5, CD8, Ki67,
CD56, kết quả cho thấy CD56 là một dấu ấn hiếm gặp trong ALCL (7%)
nhưng sự xuất hiện của dấu ấn này gây tiên lượng xấu. Qua cả phân tích đơn
biến và đa biến, CD8 thường liên quan đến các đặc điểm lâm sàng nguy cơ
cao và CD8 cũng được xác định là một yếu tố tiên lượng xấu của bệnh [26].
Sự hiện diện của protein ALK làm thay đổi tiên lượng bệnh theo hướng
tốt, tăng đáp ứng điều trị giảm nguy cơ tái phát bệnh

Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU