KẾT QUẢ điều TRỊ PHÁC đồ ETOPOSIDE – CARBOPLATIN TRẾN BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI tế bào NHỎ GIAI đoạn LAN TRÀN tại BỆNH VIỆN k

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

ĐOÀN THỊ TUYẾT

KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ PHÁC ĐỒ ETOPOSIDE - CARBOPLATIN
TRẾN BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN
LAN TRÀN TẠI BỆNH VIỆN K

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Hà Nội – 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

ĐOÀN THỊ TUYẾT

KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ PHÁC ĐỒ ETOPOSIDE - CARBOPLATIN
TRẾN BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN
LAN TRÀN TẠI BỆNH VIỆN K

Chuyên ngành: Ung thư
Mã số:

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
1. PGS. TS. Lê Văn Quảng
2. TS. Nguyễn Thị Thái Hòa

Hà Nội – 2018


MỤC LỤC
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG


5

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư phổi (UTP) là một trong những loại bệnh ác tính hay gặp và là
nguyên nhân gây tử vong do ung thư hàng đầu ở nước ta và trên toàn thế giới.
Tỷ lệ mắc ung thư phổi rất khác biệt giữa các nước. Theo thống kê của cơ
quan nghiên cứu ung thư quốc tế (IARC), năm 2012, thế giới có khoảng 1,82
triệu người mới mắc và 1,59 triệu người tử vong vì căn bệnh này và ở Việt
Nam, số liệu theo thứ tự tương ứng là 21,87 nghìn và 19,56 nghìn người
[1].Ung thư phổi gồm 2 nhóm chính : ung thư biểu mô (UTBM) tế bào không
nhỏ và ung thư biểu mô tế bào nhỏ (UTBMTBN), mỗi nhóm có phương pháp
điều trị và tiên lượng khác nhau.UTBMTBN chiếm 14% tổng số UTP trên
toàn cầu [2],[3],[4].

UTBMTBN là một u ác tính có đặc thù riêng về lâm sàng và đáp ứng với hóa
trị. Trên thực tế, UTBMTBN có tiên lượng rất xấu, tiến triển nhanh, tỷ lệ tử vong
cao. Do đó, chẩn đoán chính xác UTBMTBN của phổi có vai trò quyết định trong
điều trị và tiên lượng bệnh. Tuy nhiên, bệnh thường phát hiện ở giai đoạn muộn khi
u đã xâm lấn rộng và di căn xa [5], [6],[7]. Hầu hết UTBMTBN có di căn theo
đường máu, trong khi đó chỉ khoảng 1/3 là bệnh giới hạn ở lồng ngực. UTBMTBN
nhạy cảm cao với những điều trị ban đầu bằng hóa chất và xạ trị. Tuy nhiên, phần
lớn bệnh nhân bị tử vong vì bệnh tái phát. Đối với những bệnh giai đoạn khu trú
mục đích của hóa trị và xạ trị lồng ngực là triệt căn. Ở những bệnh nhân giai đoạn
lan tràn hóa chất đơn thuần có thể giúp cải thiện triệu chứng và kéo dài sống thêm
trên nhiều bệnh nhân [8].
Hiện nay, hóa trị toàn thân là phương pháp điều trị chính cho UTBMTBN giai
đoạn lan tràn. Đối với bệnh nhân đáp ứng tốt với liệu pháp hóa trị toàn thân ban
đầu, liệu pháp xạ trị có thể cung cấp thêm lợi ích. Chiếu xạ não dự phòng làm giảm
tỷ lệ di căn não có triệu chứng ở những bệnh nhân đã đáp ứng với hóa trị liệu hệ
thống, mặc dù tác động của nó đối với sự sống còn tổng thể là không chắc chắn.


6

Bệnh nhân UTBMTBN hiếm khi tồn tại hơn một vài tháng mà không cần điều
trị. Tuy nhiên, UTBMTBN rất nhạy cảm với nhiều loại thuốc hóa trị liệu, và hóa trị
liệu kéo dài đáng kể sự sống còn so với chăm sóc giảm nhẹ [9]. Những lợi ích này
có thể được nhìn thấy ngay cả ở những bệnh nhân có bệnh nặng và rối loạn chức
năng cơ quan nghiêm trọng [10].
Có rất nhiều phác đồ hóa trị áp dụng trong điều trị ung thư phổi tế bào nhỏ.
Tuy nhiên người ta vẫn chưa rõ phác đồ nào là phác đồ có khả năng kéo dài thời
gian sống hơn cho người bệnh. Các phác đồ này cho tỷ lệ đáp ứng với điều trị dao
động xung quanh khoảng 75 đến 90 và tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn là 50% khi bệnh còn
ở giai đoạn khu trú. Khi bệnh chuyển sang giai đoạn lan tràn, tỷ lệ đáp ứng toàn bộ

khoảng 75% và tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn khoảng 25% [8].

Tại bệnh viện K UTP tế bào nhỏ giai đoạn lan tràn được điều trị hóa chất
phác đồ etoposide – carboplatin, nhưng chưa có nghiên cứu nào đánh giá kết
quả của phác đồ này. Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài này nhằm 2 mục tiêu:
1.

Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân ung
thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn lan tràn tại bệnh viện K.

2.

Đánh giá kết quả điều trị của phác đồ hóa chất etoposidecarboplatin trên bệnh nhân UTBMTBN giai đoạn lan tràn.


7

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Đặc điểm dịch tễ ung thư phổi
Theo IARC, năm 2002, trên toàn thế giới có khoảng 1,4 triệu ca mới mắc
UTP, chiếm 12,5% tổng số ca mới mắc ung thư. Đến 2012, con số này là trên
1,8 triệu và 13,9% tương ứng, xếp thứ 1 về tỷ lệ mới mắc trong số các bệnh
ung thư. Tại Việt Nam, số liệu này là trên 21 nghìn, 17,5%, đứng thứ 2 sau
ung thư gan ở cả hai giới. Tỷ lệ mới mắc chuẩn theo tuổi ở nam là
41,1/100.000 và ở nữ là 12,2/100.000 dân[1].
Ghi nhận ung thư tại 5 tỉnh thành giai đoạn 2001-2004, có 20.599 nam
giới và 6.835 nữ giới. Tỉ lệ nam/nữ xấp xỉ 3/1. Dựa trên ghi nhận ung thư của
5 tỉnh, thành phố trên, ước tính số ca mới mắc trung bình hàng năm là từ 27,6
- 40,2/100.000 người. Tỉ lệ cao nhất là Hà Nội và thấp nhất là Huế. Hà nội,

UTP đứng hàng thứ nhất ở nam giới với tỉ lệ mắc 39,8/100.000 và đứng thứ 3
ở nữ giới với tỉ lệ 10,5/100.000 dân. Thừa Thiên - Huế có tỉ lệ mắc thấp nhất
trong cả nước, bệnh đứng hàng thứ 3 ở nam giới với tỉ lệ mắc 10,8/100.000 và
đứng hàng thứ 4 ở nữ giới, tỉ lệ mắc 3,6/100.000 [13].
Bằng các bằng chứng khoa học người ta đã chứng minh được thuốc lá là
nguyên nhân của 85% UTP. Trong số các chất gây UTP trong khói thuốc lá
phải kể đến 4-(N-methyl-N-nitrosamine)-1-(3-pyridyl-butanone-NNK) là chất
gây ung thư mạnh trên thực nghiệm. Ở Việt Nam, qua các nghiên cứu gần đây
cho thấy thuốc lào cũng đóng vai trò quan trọng trong ung thư phổi. Các yếu
tố môi trường như arsenic, asbestos, beryllium, hydrocarbones, khí mustard,
tia phóng xạ cũng là các tác nhân gây UTP [8].
Hai nhóm giải phẫu bệnh lý chính của ung thư phổi là ung thư phổi tế
bào nhỏ (chiếm 20%) và ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (chiếm 80%),


8

hai nhóm này có phương pháp điều trị và tiên lượng khác nhau. Ung thư biểu
mô tế bào nhỏ chủ yếu hóa trị phối hợp với xạ trị và có tiên lượng xấu. Ung
thư phổi không phải tế bào nhỏ điều trị chủ yếu băng phẫu thuật, xạ trị vào
hóa trị có vai trò bổ trợ. Cả hai loại ung thư phổi tế bào nhỏ và ung thư phổi
không tế bào nhỏ đều di căn đến não. Trong đó, ung thư phổi tế bào nhỏ có
khả năng di căn lên não vô cùng nhanh chóng, có thể di căn trước khi bệnh
nhân đươc chẩn đoán ung thư phổi[11],[12].
1.2. Mô bệnh học UTP [14]
Theo phân loại mô bệnh học của TCYTTG 2004 cho các u phổi và màng
phổi, các tổn thương được chia thành các týp:


Ung thư biểu mô tế bào tuyến (UTBMTBT)



Ung thư biểu mô tế bào vảy (UTBMTBV)



Ung thư biểu mô tế bào nhỏ (UTBMTBN)



Ung thư biểu mô tế bào lớn (UTBMTBL)



Ung thư biểu mô tuyến – vảy



Ung thư biểu mô với các thành phần đa hình thể, sarcome và dạng
sarcome.



U carcinoid



Ung thư biểu mô dạng tuyến nước bọt



Ung thư biểu mô không xếp loại

1.2.1. Mô bệnh học UTPTBN [15], [16]
a. Nguồn gốc UTPTBN
Nghiên cứu của các nhà mô bệnh học và UT học cho thấy rằng:
UTPTBN bắt nguồn từ lớp biểu mô của phế quản thùy và phế quản phân thùy
hơn là tiểu phế quản và phế nang. Các tế bào ung thư thường xuất phát từ các
tế bào nội tiết ở lớp niêm mạc phế quản và thường sản sinh ra những đa
peptid ngấm vào cơ thể tạo nên những hội chứng cận ung thư (vú to ở nam


9

giới, sưng đau các khớp…). Ngày nay UTPTBN được xếp vào nhóm ung thư
thần kinh nội tiết.
b. Phân loại mô bênh học
Phân loại năm 2004 của TCYTTG: UTTKNT của phổi được giản ước
chỉ chia thành 4 typ bao gồm:[14]


U carcinoid điển hình (G1)



U carcinoid không điển hình (G2)



UTBMTBN



UTBM tế bào lớn thần kinh nội tiết

Gần đây nhất năm 2015, phân loại của TCYTTG về UTTKNT của phổi lại có
một chút thay đổi so với phân loại năm 2004, bao gồm 5 typ:[17]


U carcinoid điển hình



U carcinoid không điển hình



UTBMTBN



UTBM tế bào lớn thần kinh nội tiết



Quá sản lan tỏa vô căn TKNT của phổi (tổn thương tiền xâm nhập).

1.3. Phân loại giai đoạn UTPTBN [16]
Trước năm 1988, UTPTBN được phân loại theo hệ thống TNM của

UICC như UTPKTBN. Từ năm 1988-2010 Hiệp hội Quốc tế nghiên cứu UTP
(IASLC) và UICC thống nhất phân loại UTPTBN thành 2 giai đoạn khu trú
và lan tràn.
-

Giai đoạn khu trú: Bệnh còn khu trú một bên phổi,bao gồm: u còn khu trú một
bên phổi, hạch rốn phổi, trung thất cùng bên và hạch thượng đòn cùng bên
hoặc đối bên. Tương đương với giai đoạn I-III trong hệ thống TNM.

-

Giai đoạn lan tràn: Bệnh đã vượt ra ngoài giới hạn của một phổi, di căn hạch
rốn phổi, trung thất đối bên hoặc di căn xa. Tương đương với giai đoạn IV
trong hệ thống TNM.


10

1.4. Triệu chứng lâm sàng
Dấu hiệu và triệu chứng của UTP TBN nói riêng, của UTP nói chung
thường không đặc hiệu và xuất hiện tương đối muộn trong tiến trình của bệnh.
Hầu hết các bệnh nhân UTP TBN đều biểu hiện các triệu chứng lâm sàng khi
phát hiện ra bệnh và chỉ có 10% bệnh nhân phát hiện được ra bệnh trước khi
có triệu chứng lâm sàng. Các tiến bộ trong sàng lọc và chẩn đoán bằng
phương pháp chụp X quang, CLVT, cộng hưởng từ … đã giúp chúng ta có thể
phát hiện ở giai đoạn sớm hơn. Tuy nhiên do đặc điểm của mô bệnh học của
loại ung thư này là bệnh dễ phát tán di căn đi xa ngay từ khí kích thước khối u
nguyên phát còn nhỏ nên bệnh ít khi được phát hiện ở giai đoạn sớm. Bệnh
thường gặp ở người lớn tuổi, khoảng 1/2 số bệnh nhân UTP TBN găp ở độ
tuổi trên 60. Xác định chính xác các triệu chứng của bệnh giúp chúng ta tiến

hành công việc chẩn đoán và đưa ra được biện pháp điều trị thích hợp để giải
quyết các triệu chứng này.
1.4.1. Triệu chứng toàn thân
Theo Hopwood và Stephens thì khi bệnh nhân UTP nói chung và
UTBMTBN nói riêng đến khám thường có 8 triệu chứng phổ biến: mệt mỏi,
sức khỏe giảm sút, khó thở, chán ăn, ho, khó ngủ, đau ngực, lo lắng (14). Các
triệu chứng này thường có xu hướng xuất hiện ở các mức độ nặng nề hơn so
với tình trạng bệnh hiện có. Ở nhiều bệnh nhân, các triệu chứng này có thể là
dấu hiệu đầu tiên khiến bệnh nhân đi khám.
1.4.2. Triệu chứng phế quản
- Các triệu chứng cơ năng thường gặp là ho, ho ra máu, đau ngực, khó
thở [12], [18].
- Ho gặp trong UTP là do khối u kích thích vào các nhánh thần kinh phế
quản hoặc ho do tăng tiết đờm hoặc do xẹp phổi. Ho khan hoặc ho khạc đờm,
đờm trong hoặc đờm mủ nếu có nhiễm khuẩn, ho kéo dài,dùng các thuốc điều trị


11

triệu chứng không đỡ. Các triệu chứng này xuất hiện ở ít nhất 50% các bệnh
nhân tại thời điểm chẩn đoán và sẽ xuất hiện về sau này ở các bệnh nhân còn lại.
- Ho ra máu xuất hiện ở khoảng 35% số bệnh nhân, nguyên nhân được
cho là do các khối u ở vị trí trung tâm xâm lấn vào các mạch máu lớn. Ho ra
máu có nhiều mức độ khác nhau nhưng thường là ho đờm lẫn ít máu kéo dài,
mức độ có thể nhẹ nhưng cũng có khi nặng gây tử vong (ho ra máu sét đánh).
Cần nghi ngờ UTP ở bệnh nhân ho máu dai dẳng hoặc tái diễn, đặc biệt ở
người hút thuốc lá.
- Đau ngực là triệu chứng thường gặp trong UTP TBN, xuất hiện ở
khoảng 49% bệnh nhân khi được chẩn đoán ở thời điểm ban đầu. Đau thường
không do khối u nguyên phát trong nhu mô phổi mà do khối u xâm lấn vào

thành ngực hoặc u phát triển gây chèn ép vào các dây thần kinh. Đau ngực có
thể xuất hiện do các nguyên nhân không do khối u như: đau tim, bệnh thực
quản, các bệnh mạch như phình tách động mạch chủ.
- Khó thở cũng là triệu chứng thường gặp trong UTPTBN. Các khối u có
thể không phải nguyên nhân trực tiếp dẫn đến triệu chứng này (có thể khó thở
do khối u gây chèn ép, bít tắc phế quản, nhưng cũng có thể do tràn dịch màng
phổi, tràn dịch màng tim hoặc bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính kèm theo). Các
triệu chứng thực thể: Viêm phế quản phổi do nghẽn, tiếng rít khu trú, xẹp
phổi, tràn dịch màng phổi, nổi hạch lớn ở rốn phổi trung thất…
1.4.3. Các dấu hiệu liên quan tới sự lan tỏa tại chỗ của khối u
UTPTBN có tiên lượng xấu do các triệu chứng gây ra tại vùng có u,
vùng u lan rộng sang các cấu trúc lân cận hoặc sự xuất hiện của các khối hạch
gây ra các triệu chứng tại chỗ của bệnh. Các triệu chứng và hội chứng thường
gặp bao gồm:
- Hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên: Nhức đầu, chóng mặt, ù tai, mặt
tím, phù mặt, cổ to bạnh, hai hố thượng đòn đầy, tĩnh mạch cổ, tĩnh mạch
dưới lưỡi nổi to, tuần hoàn bàng hệ cổ ngực[18], [19].


12

- Triệu chứng chèn ép thần kinh:
•

Chèn ép thần kinh giao cảm cổ gây hội chứng Claude – Bernard –
Horner: đồng tử co nhỏ, sụp mi mắt, gò má cùng bên nhỏ, không có
mồ hôi của nửa mặt cùng bên tổn thương.

•

Chèn ép thần kinh thanh quản quặt ngược trai gây khó nói, giọng đôi,
có thể mất giọng.

•

Chèn ép đám rối thần kinh cánh tay gây hội chứng Pancoast – Tobias:
đau vùng trên đòn, bả vai lan xuống mặt trong cánh tay kèm theo rối
loạn cảm giác.

•

Chèn ép thần kinh giao cảm thắt lưng: Tăng tiết mồ hôi một bên.

- Đau ngực: đau thường âm ỉ, đai dẳng, không có điểm đau cố định,
không liên quan tới khó thở và ho. Khi đau ngực nặng và khu trú thường do u
đã xâm lấn vào màng phổi hoặc thành ngực (di căn xương sườn) [19]
- Triệu chứng tại tim và màng ngoài tim: thường gặp tràn dịch màng
ngoài tim, rối loạn nhịp tim.
1.4.4. Các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng chứng tỏ ung thư đã di căn xa
Di căn xuất hiện trước hết ở những hạch rốn phổi, đi theo hạch trung
thất, hạch dưới cổ và những hạch nách. Di căn xa tới gan, thận, xương,
thượng thận, não là hay gặp nhất, ước chừng 40% UTP có thể chỉ di căn lên
não. Di căn thượng thận xuất hiện ở 50% các trường hợp và có thể là các bất
thường được phát hiện đầu tiên. Có khoảng 30% - 50% u cacinoid không điển
hình di căn tới hạch vùng và 20% - 30% có di căn xa. UTBMTBN thường đã
có di căn tại thường điểm chẩn đoán và tỷ lệ sống trên 5 năm là rất ít (5%)
[14], [19], [20], [21].
1.4.5. Các hội chứng cận ung thư
Hội chứng cận ung thư là những biểu hiện toàn thân không do di căn xuất
hiện ở các bệnh lý ác tính, do các chất sinh ra bởi khối u gây nên. Các hội

13

chứng cận ung thư có biểu hiện lâm sàng rõ rệt và tiến triển song song với UTP
và đặc biệt là các dấu hiệu này thuyên giảm rất nhanh ngay những ngày đầu sau
cắt bỏ khối u hoặc khi điều trị u có hiệu quả. Chúng có thể xuất hiện trước khi
phát hiện UTPTBN, là dấu hiệu khởi phát hay tái phát bệnh [20], [22].
Bảng 1.1. Các hội chứng cận ung thư liên quan đến ung thư phổi
Các hội chứng nội tiết
Vú to 1 bên hoặc 2 bên ở nam giới
Hội chứng Cushing
Hội chứng tiết ADH không phù hợp
Tăng calci huyết
Hội chứng carcinoid
Bệnh xương
Hội chứng sưng đau xương khớp phì
đại Pierre – Marie
Tăng sinh màng xương dài
Các hội chứng thần kinh
Hội chứng nhược cơ Lambert - Eaton
Viêm não tủy
Bệnh tủy hoại tử
Bệnh lý thần kinh cảm giác bán cấp
Viêm dây thần kinh
Bệnh võng mạc do ung thư
Giả tắc ruột non
Các hội chứng mạch collagen
Viêm da cơ
Viêm đa cơ

Viêm mạch
Lupus ban đỏ hệ thống
1.5. Triệu chứng cận lâm sàng

Các hội chứng huyết học
Thiếu máu
Xuất huyết giảm tiểu cầu
Tăng tiểu cầu
Tăng bạch cầu hạt
Tăng bạch cầu ái toan
Các hội chứng chuyển hóa
Nhiễm toan lactic
Giảm ure huyết
Các hội chứng thận
Viêm cầu thận
Hội chứng thận hư
Các hội chứng về da
Ban đỏ đa hình thái
Viêm da bong vảy
Chứng sừng hóa
Hội chứng ra mồ hôi
Ngứa và mày đay
Chứng rậm lông mắc phải
Rối loạn đông máu
Huyết khối tĩnh mạch
Đông máu rải rác trong lòng mạch

1.5.1. Nội soi phế quản
Ngày nay phương pháp nội soi phế quản có vị trí rất quan trọng và
không thể thiếu để chẩn đoán UTP nói chung. Nội soi có 2 loại: nội soi ống

cứng và nội soi ống mềm. Phương pháp nội soi ra đời khởi thủy từ những cố
gắng nhằm phát hiện và gắp bỏ các dị vật đường thở. Năm 1912, Adler I lần


14

đầu mô tả UTP qua nội soi phế quản, mở đầu cho kỷ nguyên nội soi chẩn
đoán ung thư phổi [23]. Những hình ảnh tổn thương có thể thấy bao gồm: Tổn
thương thâm nhiễm, tổn thương chít hẹp, tổn thương sùi, trong đó tổn thương
thâm nhiễm và chít hẹp là hay gặp nhất. Qua nội soi phế quản, chúng ta còn
có thể lấy bệnh phẩm để chẩn đoán tế bào học (lấy dịch phế quản) hoặc mô
bệnh học (sinh thiết phế quản hoặc sinh thiết xuyên thành phế quản). Kết quả
phụ thuộc vào vị trí khối u và kỹ thuật được áp dụng để lấy bệnh phẩm. Sinh
thiết phế quản và xuyên thành phế quản cho kết quả cao hơn tế bào học dịch
phế quản. Theo Đồng Khắc Hưng (1995), sinh thiết phế quản phổi đối với ung
thư phế quản trung tâm có tỷ lệ dương tính 77,9%, với ung thư phế quản
ngoại vi là 58,1%. Còn sinh thiết xuyên thành phế quản ung thư phế quản
trung tâm có tỷ lệ dương tính 81,8% và ung thư phế quản ngoại vi là 65,1%
[24]. Ngoài ra, hình ảnh nội soi có thể gợi ý typ mô bệnh học của u, ví dụ: các
u ở nửa trên phế quản thì có tới > 1/3 là UTBMTBN, những u tròn, nhẵn, có
giới hạn thường là u carcinoid.
1.5.2. Chẩn đoán hình ảnh
Trong chẩn đoán UTP nói chung và UTBMTBN của phổi nói riêng thì
các phương pháp chẩn đoán hình ảnh đóng vai trò quan trọng trong việc phát
hiện u, cung cấp thông tin về số lượng, vị trí, kích thước, hình dạng của u,
đồng thời còn là phương tiện dẫn kim trong sinh thiết các tổn thương ở phổi.
Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh bao gồm: X quang thường quy, chụp
cắt lớp vi tính (CLVT), chụp cộng hưởng từ, chụp nhấp nháy, siêu âm…
1.5.2.1. Chụp X quang lồng ngực thẳng, nghiêng
Là xét nghiệm thường quy, được sử dụng trong chẩn đoán UTP với các

giá trị phát hiện các đám mờ ở phổi, các tổn thương kèm theo: Tràn dịch
màng phổi, phá huỷ xương. Chụp X quang lồng ngực thông thường, đủ tiêu
chuẩn, có thể phát hiện các tổn thương dạng khối trong nhu mô phổi có kích
thước ≥ 1 cm. Nếu tổn thương ác tính, một khối thì thường là ung thư nguyên


15

phát tại phổi. Trường hợp tổn thương nhiều khối, kích thước tương đối bằng
nhau thì thường là thứ phát do ung thư từ cơ quan khác di căn đến phổi.
Ngoài ra, chụp X quang lồng ngực được sử dụng trong sàng lọc UTP ở cộng
đồng. Chụp X quang phổi kèm theo xét nghiệm đờm cho những người có
nguy cơ cao (trên 45 tuổi, hút 1-2 bao thuốc lá/ ngày) giúp phát hiện được
khoảng 50% UTP giai đoạn I [11],[25]
1.5.2.2. Chụp cắt lớp vi tính lồng ngực
Máy CLVT ra đời vào năm 1973 và từ đó đến nay không ngừng được
cải tiến. Đây là kỹ thuật rất hữu ích trong những trường hợp khó chẩn đoán
(như giúp cho việc xác định vị trí khối u để tiến hành sinh thiết xuyên thành
ngực hoặc xuyên vách phế quản), đánh giá giai đoạn bệnh cũng như giúp cho
công tác điều trị sau này, đặc biệt là với xạ trị. Các hình ảnh thương quan sát
thấy trên phim CLVT trong UTPTBN:
•

Hình ảnh khối u hay những đám mờ nhỏ nằm lẩn khuất sau các cơ
quan trung thất có tỷ trọng cao, ngấm thuốc cản quang mạnh mà trên
phim X quang phổi không thể phát hiện được.

•

Hình ảnh hạch trung thất to.

•

Hình ảnh khí quản hoặc các phế quản bị xô đẩy hay chít hẹp.

•

Hình ảnh xẹp các tiểu phân thùy hay thùy phổi.

•

Hình ảnh bít tắc tĩnh mạch chủ trên.

•

Hình ảnh tràn dịch màng phổi.

•

Hình ảnh khối u làm tiêu hủy xương sườn hoặc cột sống.

•

Hình ảnh xâm lấn màng phổi.

•

Hình ảnh xâm lấn trung thất.

1.5.2.3. Chụp cộng hưởng từ

Chụp cộng hưởng từ (MRI) là phương pháp có nhiều giá trị trong chẩn
đoán UTP, đặc biệt trong các trường hợp: Đánh giá khối u xâm lấn hay đè đẩy


16

vào mạch máu, di căn xâm lấn tủy xương, tổn thương ở đỉnh phổi, cơ hoành,
màng phổi, khối u cạnh cột sống, cột sống, não.
Theo nhiều tác giả, MRI sọ não có tiêm thuốc đối quang từ có giá trị cao
hơn hẳn chụp CT có tiêm thuốc cản quang trong việc phát hiện các tổn thương
di căn não. Phương pháp này có những ưu điểm:
•

Phát hiện được các tổn thương nhỏ.

•

Cung cấp hình ảnh rõ nét hơn khi có tiêm thuốc đối quang từ.

•

Không bị nhiễu bởi các hình ảnh của xương.

•

Cung cấp hình ảnh theo nhiều bình diện khác nhau: ngang, đứng dọc, đứng
ngang.

•

Là phương pháp đánh giá chính xác hiệu quả của việc điều trị di căn não.
1.5.2.4. Siêu âm
Siêu âm được chỉ định trong những tổn thương đặc của nhu mô phổi
hoặc màng phổi sát thành ngực vì không khí cản không cho sóng siêu âm đi
qua. Các chỉ định chính của siêu âm trong UTP bao gồm:
- U phổi ngoại vi, sát thành ngực: thực hiện để hướng dẫn cho chọc hút
tế bào hoặc sinh thiết phổi xuyên thành ngực.
- Tràn dịch màng phổi: chẩn đoán xác định tràn dịch màng phổi, đánh giá
tình trạng vách hóa khoang màng phổi, hướng dẫn cho chọc tháo hoặc cho
chọc dò dịch màng phổi.
Trong chẩn đoán ung thư phổi, siêu âm đánh giá tổn thương di căn xa
vào các tạng giúp chẩn đoán giai đoạn chính xác hơn. Siêu âm phát hiện di
căn gan, di căn hạch, tuyến thượng thận, di căn tiểu khung.
1.5.3. Chụp PET/CT
Hình ảnh PET/CT là sự kết hợp giữa hình ảnh cấu trúc của CT và hình
ảnh chức năng của PET. Do vậy, ngoài những giá trị giống như chụp CT ở
trên, chụp PET/CT còn có các ưu điểm khác:


17

- Giúp đánh giá giai đoạn bệnh một cách hệ thống và chính xác, từ đó lựa
chọn phương pháp điều trị thích hợp và tiên lượng bệnh.
* Đánh giá khối u nguyên phát

+ Giúp xác định vị trí, kích thước khối u, đánh giá mức độ xâm lấn của
khối u vào trung thất, thành ngực. Tuy nhiên, PET/CT khó xác định ranh giới
tiếp giáp giữa u và các cấu trúc trung thất
+ Có thể hướng tới một tổn thương ác tính khi có tăng cao sự hấp thu
dược chất phóng xạ FDG. Tuy nhiên, một số trường hợp có thể dương tính

giả: viêm, nhiễm nấm, lao, nhồi máu phổi. Âm tính giả: U carcinoid, ung thư
tiểu phế quản phế nang, ung thư thể nhày. Vì vậy, chụp PET/CT không thay
thế hoàn toàn sinh thiết làm xét nghiệm mô bệnh học [26].
* Đánh giá di căn hạch trung thất
PET/CT giúp phát hiện các tổn thương di căn hạch trung thất với độ nhạy,
độ đặc hiệu cao hơn so với chụp CT. Nghiên cứu của Vansteenkiste và cs (1998)
trên 68 BN UTP không tế bào nhỏ cho thấy độ nhạy, độ đặc hiệu và độ chính xác
của PET là 93%; 95%; 94% trong khi của CT là 75%; 63%; 68% tương ứng, với
p=0,0004 [27]. Các tỷ lệ này trong nghiên cứu của Valk và cs (n=76) là 83%;
94%; 91% cao hơn hẳn so với 63%; 73%; 70% với p < 0,001 [28]
* Đánh giá di căn xa

PET/CT có khả năng quét toàn thân vì vậy nó là phương pháp thích hợp
nhất để đánh giá di căn ngoài phổi. Kết quả nghiên cứu Cerfolio và cs (2004)
trên 129 BN cho thấy độ nhạy của PET/CT là 90-92% [29]. PET/CT có độ
nhạy rất cao trong phát hiện di căn xương. Nghiên cứu của Song và cs (2009)
độ nhạy của PET/CT là 94,3% so với 74,0% của xạ hình xương bằng máy
SPECT với Tc-99m-MDP[30]. Ngoại trừ não, PET/CT giúp phát hiện chính
xác các tổn thương hơn so với các phương pháp chẩn đoán hình ảnh khác.
Theo nhiều tác giả nước ngoài, chụp PET/CT có khả năng phát hiện, thay đổi
giai đoạn bệnh từ 39-67%, từ đó làm thay đổi phác đồ điều trị [31],[32], [33],


18

[34],[35].
- PET/CT giúp phân biệt tổ chức phổi xẹp và khối u do tổn thương tăng
hấp thu dược chất phóng xạ FDG ở khối u trong khi không tăng ở phổi xẹp.
Từ đó giúp hướng dẫn vị trí sinh thiết đúng và chính xác.
- PET/CT giúp chẩn đoán phân biệt giữa mô u còn tồn tại, u tái phát với

mô não bị hoại tử do tia xạ khi kết quả hình ảnh trên MRI nghi ngờ.Ngoài ra,
PET/CT còn giúp mô phỏng lập kế hoạch xạ trị chính xác, theo dõi đánh giá
hiệu quả của phương pháp điều trị, phát hiện tổn thương tái phát[26].
Theo nhiều tác giả, độ nhạy, độ đặc hiệu của PET/CT trong phát hiện di
căn não thấp hơn MRI [34],[36],[37]. Do vị trí di căn não thường ở vùng chất
xám, là vùng có tăng chuyển hoá glucose nên cũng tăng nồng độ FDG.
1.5.4. Sinh thiết xuyên thành ngực dưới hướng dẫn của CT
Là phương pháp có giá trị trong chẩn đoán UTP, đặc biệt với các u ở phế
quản ngoại vi, những vị trí mà nội soi phế quản không quan sát thấy hoặc các
BN không nội soi phế quản được. Nghiên cứu của Larscheid và cs trên 130
BN được sinh thiết kim chọc xuyên thành ngực cho thấy độ chính xác là 76%,
độ nhạy 74%, độ đặc hiệu 100%[31].
Qua sinh thiết, lấy bệnh phẩm để làm chẩn đoán vi sinh vật, tế bào học, mô
bệnh học, sinh học phân tử. Từ đó, giúp cho việc chẩn đoán xác định bệnh, định
típ mô học để lựa chọn phác đồ điều trị thích hợp và tiên lượng bệnh tốt hơn.
1.5.5. Xét nghiệm tế bào học
Là một trong các phương pháp quan trọnggiúp chẩn đoán UTP.Trong
một số trường hợp, không thể tiến hành sinh thiết khối u, xét nghiệm tế bào
học là hết sức cần thiết và nên làm.
Các phương pháp:
•

Chọc hút tế bào hạch
Lấy bệnh phẩm từ hạch (hạch thượng đòn,..), làm xét nghiệm tế bào học, giúp


19

đánh giá giai đoạn bệnh ở BN đã có chẩn đoán xác định UTP bằng mô bệnh học.
•

Chọc dịch màng phổi, màng tim
Lấy dịch màng phổi, ly tâm tìm tế bào ác tính. Nếu dịch màng phổi,
màng tim có tế bào ác tính → không có chỉ định phẫu thuật. Trongmột số
trường hợp, kỹ thuật “khối tế bào” (cells block) từ dịch màng phổi, giúp tăng
độ nhạy, độ đặc hiệu của chẩn đoán.

•

Tế bào học chải và dịch rửa phế quản qua nội soi
Chải phế quản có khả năng chẩn đoán tế bào học với độ nhạy cao hơn so
với rửa phế quản hoặc tế bào học trong đờm. Độ nhạy của chải phế quản là
khoảng 70% nhưng tùy thuộc vào típ mô học của u. Độ nhạy tăng lên khi có 2
mẫu so với một mẫu.

•

Chọc hút kim nhỏ
Bao gồm chọc hút xuyên thành ngực và chọc hút xuyên vách phế quản.
Là phương pháp có giá trị chẩn đoán nhanh các tổn thương ở ngoại vi hoặc
những BN mà xét nghiệm đờm không thích hợp. Độ nhạy không phụ thuộc
vào típ mô học mà phụ thuộc vào vị trí, kích thước tổn thương.Độ nhạy từ 7595%, độ đặc hiệu từ 95% -100%, cao hơn so với tế bào bong (đờm, rửa, quét).
Có thể giúp phân loại mô học với độ chính xác từ 70 – 80%, đặc biệt khả
năng phân biệt ung thư biểu mô tế bào nhỏ và không nhỏ rất cao (> 90%).
Qua bệnh phẩm này, có thể tiến hành các kỹ thuật phụ trợ: Nhuộm đặc
biệt, hiển vi điện tử, hóa mô miễn dịch để chẩn đoán xác định

•

Xét nghiệm tìm tế bào ác tính trong đờm: Có độ nhạy thấp, chỉ phát hiện được

< 41% các trường hợp dương tính [2],[25]
1.5.6. Xét nghiệm mô bệnh học
Là loại xét nghiệm cơ bản nhất, không thể thiếu trong chẩn đoán UTP tế
bào nhỏ.


20

•

Đại thể

Khối u thường có ranh giới không rõ, diện cắt mềm, màu trắng xám. Vị
trí khối u hay nằm ở vùng ngoại vi. Tính chất xâm lấn của khối u thường quan
sát rõ trên đại thể. Giai đoạn muộn có thể thấy lòng phế quản bị bít tắc hoàn
toàn bởi tổ chức u.
•

Vi thể

Khối u ác tính bao gồm các tế bào nhỏ với bào tương hẹp, ranh giới giữa
các tế bào khó xác định, chất nhiễm sắc mịn, hạt nhân không nhìn thấy. Các tế
bào tròn, hình trứng,hoặc hình thoi, tỷ lệ nhân chia cao. Tỷ lệ nhân chia trong
ung thư biểu mô tế bào nhỏ trung bình 60-70 trên mm 2 vi trường và có thể lên
tới 200 nhân chia. Mật độ nhân chia cao là yếu tố quan trọng để phân biệt
UTBMTBN với u carcinoid. Hoại tử u thường hay gặp và di căn do tính chất
phát triển nhanh của khối u [38]
1.5.7. Hóa mô miễn dịch
Mặc dù hóa mô miễn dịch là rất hữu ích trong chẩn đoán UTBMTBN,
nhưng phương pháp nhuộm quan trọng nhất vẫn là nhuộm Hematoxylin & Eosin

(HE). Trên thực tế, việc chẩn đoán UTBMTBN chỉ dựa trên các tiêu bản nhuộm
HE mà không cần HMMD trong phần lớn các trường hợp. Do đó, HMMD chỉ
được sử dụng trong nhưng trường hợp cần chẩn đoán phân biệt. Nhuộm
pancytokeratin (AE1/AE3) giúp chứng minh các khối u có nguồn gốc biểu mô.
Tuy nhiên, CK7 và CK20 không còn là những cytokeratin quá hữu ích cho việc
chẩn đoán UTBMTBN của phổi bởi chỉ có khoảng một nửa số trường hợp
nhuộm dương tính với CK7 và dưới 10% dương tính với CK20 [39], [40].
Những dấu hiệu hữu ích nhất cho các bệnh phẩm sinh thiết nhỏ bao
gồm CD56, chromogranin và synaptophysin [41], [42]. Trên 2/3 trường hợp
UTBMTBN dương tính với chromogramin và synaptophysin [43], trong khi
đó CD56 dương tính dạng vết khoảng 90-100% các trường hợp [39], [44],


21

[45]. Tuy nhiên, các dấu ấn này không đại diện và đặc hiệu cho UTBMTBN
mà cần kết hợp với các tiêu chuẩn hình thái khác. Trong một số trường hợp
UTBMTBN dương tính với cả 3 dấu ấn thần kinh nội tiết trên, phát hiện này
không nên sử dụng để hướng ưu tiên cho chẩn đoán u carcinoid mà phải dựa
thêm vào các đặc điểm hình thái khác như chỉ số nhân chia cao. Bên cạch đó,
các dấu hiệu thần kinh nội tiết thường khu trú hoặc bắt màu yếu, hoặc chỉ có
một hoặc hai dấu ấn có thể dương tính. Dưới 10% các trường hợp, cả 3 dấu ấn
TKNT trên đều âm tính song vẫn được chẩn đoán UTBMTBN dựa trên các
đặc điểm hình thái học trước đó.
1.5.9. Xạ hình xương bằng máy SPECT
Giúp phát hiện các tổn thương di căn xương, kể cả những tổn thương mà
trên chẩn đoán hình ảnh (X quang, CT) chưa thấy, đánh giá được toàn bộ hệ
thống xương của cơ thể. Từ đó, giúp cho việc chẩn đoán giai đoạn bệnh được
chính xác, lựa chọn phác đồ điều trị thích hợp.
1.5.10. Các xét nghiệm khác

- Nội soi màng phổi: Cho phép sinh thiết tổn thương màng phổi đánh

giá tình trạng xấm lấn, di căn màng phổi.
- Xét nghiệm chất chỉ điểm khối u

NSE là một chất chỉ điểm sinh học của khối u, nồng độ cao của NSE có
thể phát hiện ung thư phổi TBN, u nguyên bào thần kinh và u thần kinh nội
tiết. Sự tăng cao nồng độ NSE trong huyết thanh của bệnh nhân ung thư phổi
TBN gặp đa số cả ở giai đoạn lâm sàng và bệnh tiến triển [46]. Theo
Konstantinou E và CS ở những bệnh nhân UTP-TBN, đáp ứng điều trị hoàn
toàn, khi nồng độ NSE tăng lên, được xác định bệnh tiến triển hoặc tái phát.
Mặt khác, NSE cũng được sử dụng để đánh đáp ứng điều trị và tiên lượng
bệnh. Theo nghiên cứu của Giovanella, Pianatnida và CS [85], những bệnh
nhân có nồng độ NSE cao hơn 2 lần chỉ số bình thường, thời gian sống trung


22

bỡnh l 15 thỏng v sng 2 nm l khong 25% [47], [48].
- Cỏc xột nghim ỏnh giỏ bilan khỏc: Cụng thc mỏu, sinh hoỏ mỏu,

in tim,giỳp ỏnh giỏ tỡnh trng ton thõn [2],[11].
1.6. Cỏc phng phỏp iu tr
1.6.1. Phu thut
Trớc những năm 90, một số tác giả: Kato và CS (1969)
[50], Maasen (1986) [51], Fujimura (1994) [52],

Jackevicius

(1994) [53] và Naujoksitis (1994) [54] đã chỉ định phẫu

thuật ung th phổi TBN giai đoạn khu trú (T1,T2; N0) song kết
quả sống thêm thấp và khả năng tái phát cao. Nhóm nghiên
cứu của Hội đồng nghiên cứu y học đã chứng minh rằng: xạ
trị kết quả tốt hơn phẫu thuật. Trong nghiên cứu này, 70 BN
UTP-TBN giai đoạn khu trú đợc chỉ định phẫu thuật và 73
bệnh nhân chỉ định xạ trị, kết quả sống 5 năm với phẫu
thuật là 1% so với xạ trị là 4% và phẫu thuật sống trung bình
6,5 tháng so với 10 tháng cho xạ trị [55]. Vì vậy hiện nay chỉ
định phẫu thuật UTP-TBN rất hạn chế.
1.6.2. X tr
Bao gm: X tr lng ngc, x tr nóo, x tr gim au.
1.6.2.1. X tr lng ngc
X tr l bin phỏp iu tr ti vựng, nhng trong UTP t bo nh giai on
lan trn, x tr vn c xem l phng phỏp iu tr cú hiu qu trong mt s
trng hp. Liu lng v phõn liu tu theo mc ớch iu tr, ton trng, tiờn
lng v thi gian sng thờm ca BN, cỏc triu chng cn ci thin [56].
- Hi chng chốn ộp tnh mch ch trờn: Phỏc thng c ỏp dng
l 30 Gy trong 10 bui chiu x vi phõn liu 3 Gy/bui, 5 bui/tun.
- Hi chng bớt tc ng th do khi u xõm ln gõy tc nghn lũng khớ


23

quản, phế quản: Theo hướng dẫn của NCCN (2014), liều xạ được khuyến cáo
là 30 đến 45 Gy với phân liều 3 Gy/buổi, 5 buổi/tuần [25].
1.6.2. Xạ trị não
 Xạ trị toàn não đơn thuần (WBRT Alone)

WBRT đơn thuần là phương thức lựa chọn ở những bệnh nhân có di căn
não nhiều ổ hay những tổn thương quá lớn, hoặc không thể phẫu thuật hay

SRS. Tỷ lệ đáp ứng khác nhau từ 50 đến 75% tùy theo các nghiên cứu.Trong
một nghiên cứu, 75% bệnh nhân có cải thiện hệ thần kinh, và trong số này,
khoảng hai phần ba cải thiện và ổn định triệu chứng trên 9 tháng . Chụp cắt
lớp vi tính cho thấy trong 59% các tổn thương đáp ứng sau xạ trị với 30 Gy
trong 10 buổi xạ, 3Gy/ngày. Đánh giá lui bệnh hoàn toàn với tỉ lệ 37%, 35%,
25%, và 14% từ di căn não do ung thư tế bào nhỏ, ung thư vú, ung thư biểu
mô tế bào vảy và ung thư tuyến, tương ứng.Thời gian trung bình để cải thiện
triệu chứng là 1-2 tuần. Tác dụng phụ lâu dài như: mất trí nhớ, và giảm vận
động, thường không đánh giá do thời gian sống thêm ngắn.
Ba thử nghiệm RTOG ngẫu nhiên, có kiểm soát, không thấy sự cải thiện
trong thời gian sống trung bình (15-18 tuần) khi so sánh các phương pháp xạ
trị khác nhau: 40 Gy trong 20 buổi; 20 Gy / 5 buổi. RTOG nghiên cứu ngẫu
nhiên đối chứng đánh giá liều xạ 54,5 Gy cho hai lần mỗi ngày trong 1,6Gy /buổi so với 30 Gy / 10 buổi), đồng thời sử dụng các chất nhạy cảm phóng
xạ như misonidazole và bromodeoxyuridine, và liều 10 Gy trong 1 buổi hoặc
15 Gy trong 2 buổi thất bại trong điều tri. Các phân liều phổ biến nhất được
sử dụng là 30 Gy / 10 buổi, 30 Gy / 2 tuần. Một chiến lược thích hợp để điều
trị các bệnh nhân tiên lượng tốt (ví dụ xạ trị 40 Gy trong 20 buổi / 4 tuần) để
giảm thiểu độc tính thần kinh trung ương. Bệnh nhân có sự tiến triển nhanh
chóng các triệu chứng nội sọ hoặc một tuổi thọ ngắn có thể áp dụng với 30 Gy


24

trong 10 buổi /2 tuần.
1.6.3. Hóa trị
1.6.3.1. Nguyªn t¾c ho¸ trÞ

Hình 1.5: Chu kì tế bào
Hầu hết các thuốc hoá trị đều tác động vào quá trình phân chia tế bào. Một
chu kì tế bào là khoảng cách giữa hai lần phân bào, gồm 4 giai đoạn

-

Giai đoạn S (tổng hợp DNA)

-

Giai đoạn M (phân bào)

-

Giai đoạn G1 và G2 (các giai đoạn trước và sau phân bào)

-

Giai đoạn G0 (tế bào không tham gia vào quá trình phân chia)
Các thuốc hoá trị tác động vào khối u đều thông qua quá trình phân bào
hoặc tổng hợp DNA. Vì vậy, các tế bào đang phân chia mạnh, khối u có tỉ lệ
tăng trưởng cao thường nhạy cảm với hoá trị hơn. Ngược lại, trong giai đoạn
G0 sẽ ít nhạy cảm hơn.
Dựa theo cơ chế tác dụng, các thuốc hoá trị được chia làm 3 nhóm:
- Nhóm chống chuyển hoá: tác động vào quá trình chuyển hoá các chất
pyrimidine và purine, gồm có 5 Fluouracine, Methotrexate…


25

- Nhóm alkyl hoá: các nhóm alkyl có trong cấu trúc phân tử sẽ gắn vào
các vị trí ái điện tử trong DNA tạo ra các liên kết mới gây tác hại đến DNA.
Nhóm này gồm có mù tạc nitơ, các muối Platinum…
- Nhóm sản phẩm tự nhiên: nhóm kháng sinh chống ung thư tác động

vào quá trình sao chép RNA (Bleomycine, Anthracicline…). Nhóm alkaloid
thực vật tác động vào quá trình hình thành thoi vô sắc (các Vinca, Taxane…),
hoặc ức chế enzym topoisomerase: Etoposide.
Liều sử dụng điều trị: Các thuốc hoá trị thường được khuyến cáo tính
theo m2 da cơ thể (dựa theo biểu đồ chiều cao và cân nặng) hoặc độ thanh thải
của thận. Thận trọng khi sử dụng liều giảm dưới 20% so với liều chuẩn thì
hiệu quả điều trị sẽ giảm 50% [57].
1.6.3.2. Các phác đồ hoá trị [57].
Có nhiều phác đồ hoá trị được áp dụng điều trị UTP-TBN, tuỳ theo
từng trường phái và tác giả mà chọn những phác đồ hoá trị khác nhau.
- Phác đồ CAV (Cyclophosphamide, Doxorubixin, Vincristine)
+ Cyclophosphamide 1000mg/m2,TM ngày 1.
+ Doxorubixin 40-50mg/m2, TM ngày 1.
+ Vincristine 1.4mg/m2, TM ngày 1.
Chu kì 21 ngày, thực hiện 6 đợt HT
- Phác đồ EP (Etoposide, Cis-Platin)
+ Cis-Platin 80 mg/m2, TM (1 giờ) ngày 1
+ Etoposide 100mg/m2, TM (2 giờ) ngày 1-3
Chu kì 21 ngày thực hiện 6 đợt HT
- Phác đồ Carboplatin - Etoposide
+ Carboplatin 300mg/m2, TM ngày 1
+ Etoposide 100mg/m2, TM ngày 1-3