Đánh giá hiệu quả phác đồ paclitaxel + carboplatin trong điều trị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ giai đoạn IIIB-IV tại bệnh viện ung bướu Hà Nội (2006 - 2009)

Bộ GIáO DụC V ĐO TạO Bộ Y Tế
TRờng đại học y h nội

Lê thu h




Đánh giá hiệu quả phác Đồ
Paclitaxel + carboplatin trong điều trị
ung th phổi không phải tế bo nhỏ giai đoạn IIIb-IV
tại bệnh viện Ung bớu H nội (2006 - 2009)



LUậN VĂN THạC Sỹ Y HọC





H Nội 2009

Bộ GIáO DụC V ĐO TạO Bộ Y Tế
TRờng đại học y h nội

Lê thu h



Đánh giá hiệu quả phác Đồ

Paclitaxel + carboplatin trong điều trị
ung th phổi không phải tế bo nhỏ giai đoạn IIIb-IV
tại bệnh viện Ung bớu H nội (2006 - 2009)

Chuyên ngành: Ung th
Mã số: 60.72.23


LUậN VĂN THạC Sỹ Y HọC
Ngời hớng dẫn khoa học:
TS. NGUYễN tuyết mai



Hà Nội - 2009


1

Đặt vấn đề

Ung th phi (UTP) l bnh lý ỏc tớnh thng gp nht v l nguyờn
nhõn t vong hng u do ung th nhiu nc trờn th gii. Có khong 1,3
triu ca mi mc trong nm 2003 [49]. Ti M, c tớnh trong nm 2006 cú
khong 174.470 ca mi mc v 162 460 ngi cht vỡ UTP [22]. T l mc
UTP hng nm Phỏp l 50/100.000 dõn [5]. Vit Nam, ghi nhn ung th
giai on 2001-2004 ti 5 tnh thnh UTP gp hng u nam gii v th 3
trong cỏc UT n gii [6].
Theo phõn loi ca T chc y t th gii, UTP c chia lm 2 nhúm
chớnh l ung th phi khụng phi t bo nh (UTPKPTBN) v ung th phi t

bo nh (UTPTBN), trong ú UTPKPTBN chim 80 - 85% [5],[21].
Mặc dù có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán, nhng phn ln
bệnh nhân
UTP đến ở giai đoạn muộn do khối u nằm sâu trong lồng ngực, các triệu
chứng lâm sàng của bệnh ở giai đoạn sớm không đặc hiệu. ở giai đoạn muộn
thì việc đánh giá mức độ lan tràn của bệnh để lựa chọn phác đồ điều trị hợp lí
đóng vai trò rất quan trọng. Trong điều trị ung th phổi, phu thut l phng
phỏp hiu qu nht i vi giai on tổn thơng cũn khu trỳ lng ngc (I, II,
IIIA) [14]. Húa cht v x tr là những phơng pháp thờng ỏp dụng, đặc biệt
giai on muộn [18]. Trc thập kỷ 80, iu tr hoỏ cht cho bnh nhõn
UTPKPTBN giai on mun rt kộm hiu qu v nhiu tỏc dng ph. T
khong hn mt thp k nay, hu ht cỏc nghiờn cu trờn thế gii u cho
thy cỏc phỏc phi hp nhúm platin vi cỏc thuc mi nh Taxane,
Gemcitabine, Vinorelbine [20], khụng nhng lm tng t l ỏp ng, kộo di
thi gian sng thờm m cũn ci thin c cht lng sng v kim soỏt cỏc
triu chng ca bnh.

2

Paclitaxel l mt Taxan cú hiu qu rừ rt trong điều trị UTP khụng phi
t bo nh giai on mun, khi dùng n c hay phi hp Cisplatin trong
cỏc th nghim lõm sng. Tuy nhiờn, do cỏc c tớnh trờn thớnh giỏc, thn v
thn kinh ca Cisplatin nờn gn õy ngi ta cú xu hng thay th thuc ny
bng Carboplatin - th h 2 ca hp cht platin cú tỏc dng tng ng
nhng an ton hn [20],[33]. Do nhng hiu qu v tớnh an ton ó c
chng minh qua nhiu th nghiờm lõm sng, phỏc Palitaxel Carboplatin

ó tr thnh mt trong nhng phỏc c s dng rng rói nht trên thế
giới, đặc biệt ở Mỹ.
Trong nc v trờn th gii cú nhiu nghiờn cu ỏnh giỏ hiu qu ca

phỏc ny vi t l ỏp ng cao, thi gian sng thờm kộo di v ớt tỏc dng
ph. Ti bệnh viện Ung bớu Hà Nội phác đồ Palitaxel - Carboplatin
đã sử
dụng trong điều trị
UTPKPTBN từ năm 2005 nhng cha có một nghiên cứu
nào đánh gía hiệu quả của phác đồ này.
Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài này
nhằm hai mục tiêu sau:
1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của ung th phổi
không phải tế bào nhỏ giai đoạn IIIb-IV tại bệnh viện Ung Bớu Hà Nội.
2. Đánh giá hiệu quả của phác đồ Paclitaxel - Carboplatin trong điều
trị UTPKPTBN giai đoạn IIIb - IV tại Bệnh viện Ung Bớu Hà Nội
(2006-2009).








3

Chương 1
TỔNG QUAN

1.1. Dịch tễ học
UTP là UT phổ biến nhất trên toàn cầu với số ca mới mắc trung bình mỗi
năm tăng khoảng 0,5%. Theo cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế (IARC),
UTP đứng hàng đầu ở nam giới với tỉ lệ tăng từ 18% trong năm 1998 đến

30,9% trong năm 2002 và đứng hàng thứ 5 ở nữ với tỉ lệ 7% trong năm 1998
tăng lên 12,6% vào năm 2002. Tỉ lệ mắc UTP cao nhất ở các nước Đông Âu,
Bắc Mỹ, Australia, New Zealand. Tỉ lệ tương đối cao ở Trung Quốc, Nhật và
Đông Nam Á và thấp nhất ở các nước Nam Á
[5],[6],[31],[43].
T¹i Việt Nam, ghi nhận ung thư tại thành phố Hồ Chí Minh giai đoạn
1995 - 1998, tỉ lệ mắc UTP chuẩn theo tuổi ở nam là 26,9/100000 dân và ở nữ
là 7,5/100.000 dân. T¹i Hà Nội, tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi của UTP đã tăng từ
34/100.000 dân (1998) lên 39,5/100.000 dân (2001 – 2004) ở nam và 8,6
(1998) lên 10,5/100.000 dân (2001 – 2004) ở nữ [1],[7],[8],[9],[13].
1.2. BÖnh sinh và c¸c yếu tố nguy cơ
- Thuốc lá: hút thuốc lá là nguyên nhân của phần lớn UTP. Những người
hút thuốc lá có nguy cơ bị UTP cao gấp 10 lần so với những người không hút,
đặc biệt những người hút trên 1 bao thuốc 1 ngày thì nguy cơ tăng lên 15 - 20
lần. Nguy cơ mắc tăng theo số lượng thuốc hút trong mỗi ngày, số năm hút
thuốc, tuổi bắt đầu hút. Sau khi ngừng hút thuốc lá 10 - 15 năm thì nguy cơ
mắc UTP sẽ hạ thấp bằng nguy cơ mắc bệnh của người không hút thuốc.
Hút thuốc lá thụ động có tỉ lệ UT khoảng 25% và nguy cơ bị ung thư lên
tới 50% [5],[6],[21],[49].
- Tuổi: UTP hay gặp ở lứa tuổi 35 - 75, với đỉnh cao ở lứa tuổi 55 - 65.

4

- Giới: Nam nhiều hơn nữ, tỉ lệ nam/nữ khoảng 6:1. Tại Việt Nam, từ
trước năm 1994 tỉ lệ mắc nam/nữ khoảng 8:1; hiện nay tỉ lệ này chỉ còn 4:1
[1],[6].
- Các yếu tố môi trường
+ Ô nhiễm môi trường: do những chất thải công nghiệp, chất thải từ
động cơ ô tô, xe máy xả vào không khí, các chất phóng xạ, arsen,
hydrocarbon [17],[49].

+ Một số chất hóa học:
• Khí Radon: những người thợ mỏ, người bị phơi nhiễm cao với khí
Radon có khả năng tăng nguy cơ bị UTP [17],[49].
• Chất gây UT như amiăng, benryllium, ête, hydrocarbon thơm đa vòng,
crôm, nickel và những hợp chất asen vô cơ.
- Bệnh lý mãn tính ở phổi: các nốt vôi hóa, các sẹo cũ, tổn thương lao,
các viêm phế quản mạn có dị sản dạng biểu bì.
- Gen: Người ta thấy các nhiễm sắc thể bị mất đoạn trong nhiều tế bào
UTP, nổi bật là sự mất nhiễm sắc thể vùng 3p21. Gen p53, gen đã được
nghiên cứu rộng rãi trong UTPTBN, đã bị biến đổi trong mọi typ của UTP
[17],[49].
1.3. TriÖu chøng l©m sμng vμ cËn l©m sμng
1.3.1.Triệu chứng lâm sàng
Một số bệnh nhân không có biểu hiện triệu chứng lâm sàng mà tình cờ
được chụp X quang phát hiện thấy khối u phổi (5%-10%). Còn lại, đại đa số
các ung thư phổi được phát hiện ở giai đoạn muộn với các biểu hiện lâm sàng
phong phú và được chia thành 4 loại:

5

* Các triệu chứng do sự phát triển tại chỗ, tại vùng của khối u:
- Các khối u ở trung tâm thường gây ho, ho ra máu, các triệu chứng bít
tắc phế quản và gây viêm phế quản tắc nghẽn.
- Các khối u ở ngoại vi thường không biểu hiện triệu chứng lâm sàng
khi còn nhỏ. Khi khối u lớn thường có biểu hiện ho, đau ngực do viêm phổi
bội nhiễm.
- Các triệu chứng do khối u xâm lấn vào trung thất:
+ Đau do xâm lấn màng phổi hoặc lồng ngực: đau dai dẳng và cố định
một vùng thành ngực.
+ Khàn tiếng hoặc giọng đôi khi khối u xâm lấn vào dây thần kinh quặt ngược

+ Nấc, khó thở do tổn thương dây thần kinh phế vị và dây thần kinh hoành
+ Khó nuốt do u chèn ép xâm lấn thực quản.
+ Phù cổ mặt hoặc phù áo khoác do u chèn ép tĩnh mạch chủ trên (bên phải)
hoặc thân tĩnh mạch cánh tay đầu (bên trái) gây phù hố thượng đòn trái.
+ Hội chứng Pancoast - Tobias: đau vai và cánh tay cùng bên với dị cảm
vùng da chi phối bởi đốt sống cổ 7 (C7) và ngực 1 (D1) do u xâm lấn đỉnh
phổi gây chèn ép đám rối thần kinh cánh tay.
+ Hội chứng Claude-Bernard-Horner: sụp mi, co đồng tử, lác ngoài, đau
vai gáy do u đỉnh phổi xâm lấn hạch thần kinh giao cảm và đám rối thần kinh
vùng cổ.
+ Đau và tiêu xương sườn do ung thư xâm lấn
+ Tràn dịch màng phổi ác tính.

6

* Các hội chứng cận u:
- Các hội chứng nội tiết:
+ Hội chứng tiết hormon chống bài niệu không phù hợp ADH (SIADH):
gây hạ natri trong huyết thanh, có thể dẫn đến lú lẫn, ngủ lịm hay co giật.
+ Hội chứng tăng tiết ACTH: sút cân, tăng huyết áp, phù, giảm kali
huyết, ACTH huyết thanh cao.
+ Tăng calci huyết.
+ Hội chứng do tăng sản sinh βHCG: biểu hiện lâm sàng là chứng vú to
ở nam giới và dậy thì sớm ở nữ giới.
+ Tăng sản sinh các hormon khác: calcitonin, prolactin, serotonin, insulin
- Các hội chứng thần kinh:
+ Hội chứng Lambert - Eaton (hội chứng nhược cơ giả): viêm đa dây
thần kinh dẫn đến nhược cơ, yếu cơ gốc chi và mệt mỏi.
+ Bệnh thần kinh cảm giác bán cấp tính
- Hội chứng Pierre Marie: to đầu chi, đau nhức phì đại xương khớp.

- Các hội chứng cận u biểu hiện ở da: viêm cơ da, dày lớp gai, chai
hoặc đa sừng hoá ở lòng bàn tay và gót chân.
- Các biểu hiện ở tim mạch, huyết học: viêm nội tâm mạc, huyết tắc
không nhiễm khuẩn, huyết tắc ở xa, tình trạng máu nhanh đông chiếm 10 -
15%. Số lượng tiểu cầu tăng, tăng sinh sợi huyết 54% các trường hợp.
- Các biểu hiện ở thận: viêm cầu thận màng và các hội chứng về thận.
* Các triệu chứng di căn: UTPKPTBN có thể di căn tới bất kì vị trí nào
trên cơ thể nhưng phổ biến nhất là di căn não, xương, gan.

7

- Đau đầu và các hội chứng thần kinh tuỳ theo vị trí di căn não.
- Đau xương do di căn xương.
- Đau vùng bụng trên, vàng da, suy kiệt do di căn gan.
* Các triệu chứng toàn thân:
- Chán ăn, gày sút cân là triệu chứng phổ biến
- Thiếu máu, sốt
Tuy nhiên, các triệu chứng lâm sàng của UTPKPTBN thường không đặc
hiệu nên chỉ có ý nghĩa gợi ý cho chẩn đoán
[5],[6],[20],[21],[49].
1.3.2. Cận lâm sàng
1.3.2.1. Chẩn đoán hình ảnh
- Chụp Xquang phổi thường thẳng - nghiêng:
Chụp Xquang phổi thường có thể xác định được vị trí, kích thước, hình
thái tổn thương (u và hạch). Các hình ảnh kèm theo như xẹp phổi, viêm phổi,
áp xe, tràn dịch màng phổi, tiêu xương sườn bệnh lí. Phim Xquang thường
cho phép phát hiện khối u có kích thước > 2cm
- Chụp C.T Scanner:
+ Đối với u nguyên phát: C
ó thể phát hiện được khối u < 1 cm nhưng

cũng không thấy được tổn thương < 0,5 cm.

+ Đối với hạch: Trên phim CT thấy hạch < 1cm là hạch bình thường
không cần soi trung thất, hạch > 1cm cần soi trung thất trước khi cắt bỏ khối u
nguyên phát. Hạch > 2 cm chắc chắn là hạch di căn. Hiệu quả phát hiện sự
xâm nhập vào hạch của CT thế hệ mới có độ nhạy là 80% - 90%. Độ đặc hiệu
63% - 94% tuỳ từng nghiên cứu.

8

- Chp MRI: cho thy nhng tn thng < 0,5cm v nhiu tn
thng cựng lỳc. Mt khỏc do thy c khụng gian 3 chiu nờn cú th nh
v c tn thng, c bit vi nhng khi u nh phi, vựng trờn c
honh, mng tim, mch mỏu ln v thnh ngc.
- Chp SPECT: là một công cụ chẩn đoán không xâm nhập sử dụng
đồng vị phát tia gama để ứng dụng xạ hình( 99m Tc MIBI),có giá trị trong
chẩn đoán đánh giá di căn hạch trung thất để xác định giai đoạn trong UTP
chính xác hơn CT và giúp chúng ta dự báo khả năng đáp ứng và theo dõi đáp
ứng hoá trị. Trong nhiu nghiờn cu cho thy nhy 85,7%-89,8% , c
hiu 100%, chớnh xỏc trờn 90%
-
Chp PET - CT: l mt phng phỏp tng i mi ỏnh giỏ
nhng bnh nhõn UTPKPTBN. Vi nguyờn l l t bo ung th hp thu v
chuyn hoỏ ng cao hn 20 ln so vi t bo lnh ngi ta tiờm cht 2-
(18
F
) fluoro-2-deoxy-D-glucose vo tnh mch bnh nhõn, t bo sau khi hp
thu s phỏt x v c ghi hỡnh. nhy v c hiu ca phng phỏp ny
l 85% n 90%.Tuy nhiờn phng phỏp ny t tin nờn cng ớt ch nh.
-

Siờu õm bng: tỡm di cn gan, hch bng.
-
Chp CT Scanner hoc MRI s nóo: trong trng hp nghi ng di
cn nóo.
1.3.2.2. Ni soi ph qun: L phng phỏp tng i ph bin v r tin, cho
phộp quan sỏt c tn thng qua ú ly c bnh phm lm t bo hc,
mụ bnh hc v ỏnh giỏ kh nng phu thut. Tuy nhiờn, ni soi ph qun
ng mm ch soi c n nhỏnh ph qun th 6 (vựng trung tõm v vựng
gia), khụng thy c tn thng ngoi vi.
1.3.2.3. Xột nghim mụ bnh hc: Giỳp chn oỏn xỏc nh, phõn loi mụ
bnh hc, phõn mụ hc

9

- Trước phẫu thuật: có thể sinh thiết qua nội soi phế quản, hoặc có thể
sinh thiết kim nhỏ xuyên thành ngực có sự hướng dẫn của CT Scanner.
-
Xét nghiệm MBH bệnh phẩm sau phẫu thuật.
1.3.2.4. Tế bào học: xét nghiệm tế bào học các bệnh phẩm như: đờm, dịch
chải rửa phế quản, chất quét tổn thương qua soi phế quản, phiến đồ áp các
mảnh sinh thiết, bệnh phẩm sau phẫu thuật, chọc hút kim nhỏ xuyên thành
phế quản hoặc chọc hút kim nhỏ xuyên thành ngực.Với các trường hợp di căn
hạch, xương hoặc dưới da, xét nghiêm tế bào học giúp chẩn đoán gián tiếp.
1.3.2.5. Xét nghiệm khác
- Xét nghiệm kháng nguyên biểu mô phôi CEA: có giá trị trong tiên
lượng và theo dõi nhưng ít giá trị.
- Kháng thể đơn dòng: mới được phát triển và sử dụng trong UTP, có
thể có giá trị trong chẩn đoán tế bào học và chẩn đoán phân biệt.
- Các xét nghiệm máu: công thức máu, sinh hóa máu.
1.3.3. Chẩn đoán xác định

Chẩn đoán lâm sàng phối hợp với chụp X quang ngực thẳng nghiêng, CT
scanner, soi phế quản và sinh thiết u, nếu không có kết quả nên chọc hút
xuyên thành ngực vào khối u lấy bệnh phẩm làm chẩn đoán MBH hoặc tế
bào học.
1.4. Chẩn đoán giai đoạn
Xếp loại lâm sàng TNM và phân chia giai đoạn theo AJCC năm 2002
* Xếp loại TNM
T: khối u nguyên phát
T
0
: không tìm thấy u nguyên phát
T
x
: chưa thấy u nguyên phát, chỉ có chẩn đoán tế bào (+).

10

Tis: ung thư tại chỗ.
T
1
: đường kính u < 3cm xung quanh là tổ chức lành. Soi phế quản chưa
thấy tổn thương phế quản cuống thùy, chỉ ở phân thùy hoặc xa
hơn.
T
2
: khối u > 3cm hoặc khối u dù nhỏ nhưng tổn thương phế mạc tạng,
gây xẹp phổi hoặc viêm phổi do bít tắc phế quản vùng rốn phổi. Soi
phế quản thấy tổn thương phế quản thùy hoặc phế quản gốc nhưng
cách carina > 2cm.
T

3
: khối u bất cứ kích thước nào nhưng có xâm lấn thành ngực, cơ
hoành, phế mạc trung thất, màng ngoài tim. Soi phế quản thấy tổn
thương phế quản gốc, cách carina < 2cm nhưng chưa xâm lấn
carina.
T
4
: u mọi kích thước mà có xâm lấn trung thất, tim hoặc mạch máu lớn,
khí quản, thực quản, thân đốt sống, carina, tràn dịch màng phổi ác
tính (có tế bào ung thư).
N: hạch khu vực
N
0
: chưa có hạch khu vực.
N
1
: tổn thương hạch cạnh phế quản hoặc hạch rốn phổi cùng bên.
N
2
: tổn thương hạch trung thất cùng bên hoặc hạch dưới carina.
N
3
: tổn thương hạch trung thất đối bên, rốn phổi đối bên, hạch thượng
đòn hoặc hạch vùng cơ thang cùng bên hoặc đối bên.
M: di căn xa
M
0
: chưa có di căn xa
M
1

: có di căn xa
• Phân giai đoạn bệnh

11


C¸c giai ®o¹n trong ung th− phæi kh«ng ph¶i tÕ bµo nhá

Giai đoạn kín đáo T
x
N
0
M
0
Giai đoạn 0 TisN
0
M
0
Giai đoạn I T
1
N
0
M
0
, T
2
N
0
M
0

Giai đoạn II T
1
N
1
M
0
, T
2
N
1
M
0
Giai đoạn IIIA T
1
N
2
M
0
, T
2
N
2
M
0
, T
3
N
0
M
0

, T
3
N
1
M
0
, T
3
N
2
M
0
Giai đoạn IIIB Bất kỳ T, N
3
M
0
, T
4
với bất cứ N, M
0
Giai đoạn IV Bất cứ T, bất cứ N, M
1

12

1.5. Phân loại mô bệnh học
Phân loại mô bệnh học UTPKPTBN theo phân loại WHO 1981, gồm
các t yp sau [28]:
- UT biểu mô (UTBM) dạng biểu bì (vảy)
- UTBM tuyến

- UTBM tế bào lớn
- UTBM tuyến vảy
- U Carcinoid
- UTBM tuyến phế quản.
- Các loại khác
1.6. Các phương pháp điều trị
Chỉ định điều trị UTPKPTBN phụ thuộc vào giai đoạn bệnh, chức năng
hô hấp và toàn trạng bệnh nhân. Các phương pháp điều trị chính là phẫu thuật,
tia xạ, hóa chất, trong đó điều trị bằng phẫu thuật là phương pháp mang lại kết
quả tốt nhất, tuy nhiên trên thực tế chỉ có khoảng 25% bệnh nhân đến viện ở
giai đoạn còn khả năng phẫu thuật được
[5],[20],[21],[42],[49].
1.6.1 §iÒu trÞ theo giai ®o¹n
*Giai đoạn I
- Cắt thùy phổi
- Có thể xạ trị đơn thuần liều cao.
- Ở giai đoạn này, điều trị hóa chất bổ trợ không có tác dụng
[6],[20]
[21],[42].


13

*Giai đoạn II
- Phương pháp điều trị chính vẫn là phẫu thuật.
- Xạ trị hậu phẫu thường được chỉ định trong giai đoạn này.

- Vai trò của điều trị hóa chất tân bổ trợ đang được nghiên cứu nhưng
chưa có kết quả rõ ràng.

*Giai đoạn lan rộng tại chỗ (IIIA và IIIB)
- Giai đoạn IIIA:
+ Sự lựa chọn tốt nhất là hóa trị liệu bổ sung tiếp theo cho xạ trị, sau đó
xét khả năng can thiệp phẫu thuật. Ở nhóm bệnh nhân giai đoạn IIIA có N
2
,
điều trị hóa chất tiền phẫu phác đồ có Cisplatin sẽ đưa số bệnh nhân có thể
mổ được lên 65 – 75% và tỉ lệ sống sau 3 năm là 27- 28%
[6],[20],[21].
+ Bệnh nhân giai đoạn IIIA có thể cắt bỏ hoàn toàn bằng phẫu thuật nếu
được bổ sung xạ trị hậu phẫu sẽ cải thiện được tỉ lệ tái phát tại chỗ nhưng
không cải thiện được thời gian sống thêm toàn bộ
[6],[42].
+ Đối với bệnh nhân không thể phẫu thuật lấy hoàn toàn u, xạ trị có tác
dụng điều trị làm giảm nhẹ bệnh, tỉ lệ sống sau 5 năm ở nhóm bệnh nhân này
là rất thấp. Một nghiên cứu cho thấy kết hợp điều trị hóa chất + tia xạ giảm
được 10% tỉ lệ chết so với nhóm được điều trị bằng tia xạ đơn thuần [6],[42].

- Giai đoạn IIIB
+ Với T
4
N
0-1
thì có thể điều trị hóa chất hoặc hóa xạ đồng thời trước
phẫu thuật.
+ Các trường hợp T
1-3
N
3
hoặc T

4
N
2-3
thì không có chỉ định phẫu thuật
mà điều trị tia xạ hoặc hóa chất.

14

+ Tia xạ rất có giá trị nhằm thuyên giảm triệu chứng ở những bệnh
nhân thể trạng yếu. Tuy nhiên, kết hợp với điều trị hóa chất giảm được 10% tỉ
lệ tử vong so với nhóm điều trị bằng tia xạ đơn thuần.
+ Với những BN giai đoạn IIIB không còn chỉ định phẫu thuật, người ta
có xu hướng điều trị hóa xạ đồng thời, sau đó điều trị hóa chất bổ sung
[6],[42].

*Giai đoạn IV
Nhìn chung ở giai đoạn IIIB - IV, hóa chất có vai trò cải thiện thời gian
sống thêm của bệnh nhân và giảm nhẹ triệu chứng [19].
1.6.2. §iÒu trÞ ho¸ chÊt ë giai ®o¹n IIIb-IV:
1.6.2.1. Quá trình hình thành và phát triển
Việc điều trị hóa chất cho bệnh nhân UTPKPTBN giai đoạn IIIB - IV bắt
đầu được nghiên cứu và áp dụng từ những năm 1980 nhưng những kết quả ban
đầu rất hạn chế, không cải thiện được thời gian sống thêm một cách rõ rệt và có
khá nhiều tác dụng phụ. Trong số hơn 50 tác nhân hóa chất được đưa vào thử
nghiệm đầu những năm 1980 thì chỉ có 5 tác nhân cho thấy có tác dụng kháng
u trên 15% số bệnh nhân, đó là: Cisplatin, Ifosfamide, Mitomycin C, Vindesine
và Vinblastine. Sau đó, Etoposide với tỉ lệ đáp ứng toàn bộ 11% (dao động
trong khoảng 3 - 21%) được đưa thêm vào danh sách này [32].
Nhiều nghiên cứu vào giữa những năm 1990 đã chứng minh được tác
dụng kéo dài đáng kể thời gian sống của những phác đồ hóa chất cũ so với

điều trị triệu chứng, mặc dù tác dụng này lúc đầu còn rất khiêm tốn, thời gian
sống thêm chỉ khoảng 6 tuần và 10% sống thêm 1 năm. Theo một nghiên cứu
thì thuốc duy nhất có khả năng kéo dài thời gian sống thêm so với điều trị
triệu chứng là Cisplatin. Một nghiên cứu khác của Hội Ung thư học Tây Nam
(SWOG) trên hơn 2500 bệnh nhân UTPKPTBN giai đoạn tiến triển cũng cho

15

thấy dùng Cisplatin sẽ cải thiện được thời gian sống thêm. Từ đó, platin đã trở
thành một tác nhân được thừa nhận và áp dụng rộng rãi trong hầu hết các phác
đồ hóa chất hiện đại. Dựa trên những kết quả trong lâm sàng về ưu thế kéo dài
thời gian sống thêm của hóa chất so với điều trị triệu chứng, Hội Ung thư học
Lâm sàng Mỹ (ASCO) đã thừa nhận hóa chất có khả năng kéo dài thời gian
sống thêm cho những bệnh nhân UTPKPTBN giai đoạn tiến triển [33],[34].
Ở thập kỷ tiếp theo, sự ra đời của các tác nhân thế hệ thứ 3 như Taxane,
Gemcitabine, Vinorelbine đã mở ra nhiều hy vọng khả quan hơn trong điều trị
hóa chất cho UTPKPTBN giai đoạn IIIB - IV. Sau những minh chứng về tác
dụng của những tác nhân này khi sử dụng đơn độc, nhiều tác giả đã nhanh
chóng tiến hành những nghiên cứu kết hợp thuốc mới với Cisplatin hoặc
Carboplatin so sánh với những phác đồ cũ như phác đồ Cisplatin đơn thuần,
hoặc Cisplatin phối hợp với Etoposide hoặc một Vinca alkaloid. Kết quả là sự
kết hợp mới này cho những hiệu quả vượt trội về tỉ lệ đáp ứng cũng như thời
gian sống thêm trong nhiều nghiên cứu.
Trong một vài nghiên cứu, mặc dù không chứng tỏ được sự khác biệt về
thời gian sống thêm giữa phác đồ mới và phác đồ cũ, nhưng những phác đồ
phối hợp platin với các thuốc thế hệ thứ 3 vẫn chứng tỏ sự tiến bộ hơn về khả
năng dung nạp và cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân. Kể từ đây,
những tác nhân thế hệ 3 này được chấp nhận sử dụng phối hợp cùng platin
trong điều trị UTPKPTBN giai đoạn tiến triển.[43],[45].
1.6.2.2. Một số nghiên cứu trong và ngoài nước về kết quả điều trị hoá chất

với các phác đồ khác nhau cho UTPKPTBN giai đoạn IIIB - IV
Một nghiên cứu phân tích cho thấy sử dụng phác đồ có Cisplatin đã làm
giảm 27% tỉ lệ tử vong trong năm đầu và tăng 10% tỉ lệ sống thêm 1 năm so

16

với nhóm điều trị triệu chứng đơn thuần (từ 16% lên 26%) và thời gian sống
thêm trung bình tăng từ 6 tháng lên 8 tháng [6],[36],[40].
Gần đây, sự ra đời của các tác nhân hóa chất mới đã chứng tỏ tác dụng
trong việc điều trị UTPKPTBN bao gồm Taxane, Vinorelbine, Gemcitabine
Irinotecan và đang ngày càng được sử dụng rộng rãi trong lâm sàng. Tuy
nhiên, việc lựa chọn ra một phác đồ thích hợp là vô cùng khó khăn vì hiệu
quả của các phác đồ gần tương đương nhau [39],[45],[54].
Bảng 1.1: Một số thử nghiệm lâm sàng so sánh các phác đồ có platin
cũ và mới
Nghiên cứu n Phương pháp điều trị
Tỉ lệ
đáp
ứng
(%)
Thời gian
sống thêm
trung bình
(tháng)
Sống
thêm 1
năm
(%)
Bonomi2000
[26]

599 Cisplatin/Etoposide
Cisplatin/Paclitaxel
(liều thấp)
Cisplatin/Paclitaxel
(liều cao)
12
25
28
7,6
9,5
10
32
37
40
Kosmidis(2002)
[39]
224

Carboplatin/Paclitaxel
Gemcitabin / Paclitaxel
28 10,4 41,7
Scaglioti2002
[47]
612 Cisplatin/Gemcitabine
Carboplatin/Paclitaxel
30
32
9,8
9,9

37
43
Schiller
(ECOG 1594)
[48]

284
290
280
289
Carboplatin/Paclitaxel
Paclitaxel/ Cisplatin
Cisplatin/Gemcitabin
Docetaxel/ Cisplatin
15,5
21,2
20,8
17,4
8,3
7,9
8,1
7,4
34
-
-
-

17

Trong các thử nghiệm pha II, sử dụng Paclitaxel (Taxol) đơn thuần có tỉ

lệ đáp ứng 21 - 24% và tỉ lệ sống thêm 1 năm là 38 - 40% đối với bệnh nhân
UTPKPTBN. Đã có khá nhiều nghiên cứu phối hợp Paclitaxel với Cisplatin
hoặc Carboplatin. Nghiên cứu thử nghiệm ngẫu nhiên trên 560 bệnh nhân
UTPKPTBN của ECOG so sánh phác đồ Cisplatin/Etoposide (EP) với
Paclitaxel liều thấp (135mg/m
2
trong 24h) hoặc Paclitaxel liều cao (250mg/m
2

trong 24h) phối hợp với Cisplatin (75mg/m
2
) cho kết quả tỉ lệ đáp ứng ở phác
đồ có Paclitaxel liều thấp và cao tương ứng là 26,5% và 32,1% cao hơn phác
đồ EP[25],[30]. Do những độc tính trên tai, trên thận và trên thần kinh của
Cisplatin, các nghiên cứu pha II đã hướng tới việc đánh giá phác đồ phối hợp
Paclitaxel/Carboplatin, một platin tương tự nhưng ít độc tính hơn Cisplatin.
Kết quả của những nghiên cứu này rất đáng khích lệ với tỉ lệ đáp ứng từ 26 -
62%, thời gian sống thêm trung bình là 38 - 58 tuần, tỉ lệ sống thêm 1 năm là
32 - 54%. Do những tác dụng như trên và do độc tính chấp nhận được của
phác đồ, Carboplatin/Paclitaxel đã trở thành 1 trong những phác đồ được sử
dụng rộng rãi nhất ở Mỹ [5],[29],[30],[39],[46].

1.7. C¸c thuèc sö dông trong nghiªn cøu:
1.7.1 Paclitaxel: Thuèc sö dông trong nghiªn cøu cã tªn biÖt d−îc lµ Paxus
XuÊt sø: H·ng d−îc phÈm Kalbe farma (Hµn Quèc).

18


Công thức hóa học của Paclitaxel

* Cơ chế tác dụng: Làm tăng sự hình thành và ổn định các vi quản, tác
dụng chống u đạt đợc bởi sự hình thành các vi quản không chức năng hoặc vi
quản bị thay thế - cân bằng vi ống. Sự cân bằng bị ngừng lại do polyme hoá
các vi quản.
* Chỉ định:
- UT biểu mô buồng trứng, vú, phổi, UT vùng đầu cổ, bàng quang và cổ
tử cung
- U hắc tố ác tính
- Saccôm Kaposi ở những bệnh nhân AIDS
* Liều lợng và cách sử dụng:
+ 175mg/m truyền chậm trong 3 giờ, chu kỳ 3 tuần
* Phác đồ chuẩn bị:
- Dexamethason, 20mg uống 12giờ và 6 giờ trớc khi điều trị hoặc
Dexamethasone 20mg tiêm tĩnh mạch 30-60 phút trớc khi dùng thuốc.
- Cimetidine 300mg tiêm tĩnh mạch 30-60 phút trớc khi đièu trị hoá
chất (hoặc thuốc kháng thụ thể H2 khác).
- Diphenhidramine 50mg tiêm tĩnh mạch 30-60 phút trớc khi điều trị.

19

* Độc tính:
- ức chế tuỷ xơng
- Buồn nôn và nôn
- Da và niêm mạc: rụng tóc, viêm niêm mạc
- Phản ứng quá mẫn: khó thở, tụt huyết áp (đôi khi tăng huyết áp), co
thắt phế quản, mề đay, nổi rát đỏ, đôi khi gặp dù có dự phòng trớc.
- Các tác dụng phụ khác:
+ Rối loạn cảm giác (30 - 50%)
+ Hiếm khi gặp rối loạn chức năng gan
+ Đôi khi gây ỉa chảy nhẹ hoặc trung bình

+ Đôi khi đau cơ, khớp
+ Hiếm khi gặp động kinh.
+ Bất thờng trên điện tâm đồ đôi khi xảy ra
1.7.2 Carboplatin [5],[23]
Xuất sứ: Hãng dợc phẩm EBV (áo).

Công thức hóa học của Carboplatin


20

- Tên khác: Paraplatin, CBDCA.
- Cơ chế tác dụng: thuốc gắn với phân tử ADN qua liên kết alkyl. Do
đó ức chế sự tổng hợp qua sao chép hoặc tách đôi, ức chế cả quá trình tổng
hợp ARN và protein tế bào.
- Chỉ định: UT buồng trứng, UT nội mạc tử cung, UTP và các UT khác
có nhạy cảm với Cisplatin.
- Liều lượng và cách sử dụng:
+ 300 mg /m
2
truyền tĩnh mạch 15 – 60 phút hoặc lâu hơn, cứ 3 tuần
nhắc lại 1 lần.
- Độc tính:
+ Ức chế tủy: thiếu máu, giảm bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu thường gặp và
là độc tính giới hạn liều, truyền khối hồng cầu có thể cần thiết.
+ Buồn nôn và nôn
+ Da và niêm mạc: rụng tóc và viêm niêm mạc hiếm gặp.
+ Độc tính với thận: tăng creatinin và ure huyết hiếm gặp, phổ biến hơn
là hiện tượng mất điện giải: giảm natri, kali, canxi, magiê huyết.
+ Các độc tính khác:

• Bất thường chức năng gan
• Đau dạ dày ruột hiếm gặp
• Bệnh thần kinh ngoại biên hoặc độc với thần kinh trung ương ít gặp.
• Phản ứng dị ứng: ban đỏ, ngứa, mày đay ít gặp. Hiếm gặp co thắt phế
quản, hạ huyết áp.
• Tim mạch: suy tim, tai biến mạch não ít gặp.
• Hội chứng huyết tán urê huyết hiếm gặp.

21

Chơng 2
Đối tợng v phơng pháp nghiên cứu

2.1. Đối tợng nghiên cứu
Gồm 45 BN ung th phổi không phải tế bào nhỏ giai đoạn IIIb, IV đợc
điều trị bằng hóa chất phác đồ Paclitaxel + Carboplatin tại Bệnh viện Ung
bớu Hà Nội từ tháng 1/2006 đến tháng 8/2009.
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn:
- Chẩn đoán là ung th phổi giai đoạn IIIB-IV
- Chẩn đoán mô bệnh học là ung th phổi không phải tế bào nhỏ.
Kanofsky 70.
- Không mắc ung th thứ 2.
- Cha điều trị bằng các phơng pháp tại chỗ hay toàn thân trớc đó.
- Không có chng ch nh iu tr hóa cht.
- Điều trị tối thiểu 3 đợt hoá chất.
- Chấp nhận tham gia nghiên cứu.
- Có hồ sơ lu trữ đầy đủ.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
- Giải phẫu bệnh: ung th phổi tế bào nhỏ
- Đã đợc điều trị trớc đó

- Có chống chỉ định điều trị hoá chất
- Từ chối hợp tác, không theo dõi đợc
- BN bỏ dở điều trị
2.2. Phơng pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
- Phơng pháp nghiên cứu là nghiên cứu mô tả tiến cứu.

22

- C«ng thøc tÝnh cì mÉu: Theo c«ng thøc tÝnh cì mÉu cho viÖc −íc tÝnh
mét tû lÖ.

(1-p)
n = Z
2
1-α/2
ε
2
p


Trong đó:
n

: cỡ mẫu cần cho nghiên cứu
α : xác suất sai lầm loại I
Z
(1-α/2)
: Giá trị thu được từ bảng Z ứng với giá trị α = 0,05
p: Tỷ lệ đáp ứng sau điều trị hoá chất phác đồ Paclitaxel – Carboplatin

trong điều trị UTPKPTBN giai đoạn IIIb – IV lấy từ nghiên cứu trước đó
(p = 0.35)
ε : Hệ số chính xác tương đối được chọn là 0,4
Cỡ mẫu tính được là : 45 BN
2.2.2. Thu thập thông tin
Tác giả trực tiếp thăm khám bệnh nhân trước điều trị; thu thập thông tin
theo mẫu bệnh án nghiên cứu.

Gửi thư mời bệnh nhân đến khám lại và đánh giá kết quả điều trị theo
mẫu in sẵn hoặc trao đổi với bệnh nhân, gia đình bệnh nhân qua điện thoại.
Thư được gửi đến gia đình bệnh nhân theo địa chỉ liên hệ trong bệnh án. Nếu
qua 3 lần gửi thư, mỗi lần cách nhau 1 tháng mà không có thư trả lời thì sẽ
gửi 1 mẫu thư khác tới trạm y tế địa phương. Nếu sau 5 lần gửi thư mà vẫn
không nhận được thư trả lời thì được coi là mất thông tin.

23

2.3. Các bước tiến hành:
2.3.1. Đánh giá lâm sàng, cận lâm sàng trước điều trị
*
Đặc điểm lâm sàng:
-
Tuổi, giới
-
Các triệu chứng cơ năng, thực thể, toàn thân
+
Triệu chứng hô hấp: ho khan, ho khạc đờm, ho ra máu, khó thở, đau ngực.
+
Triệu chứng + hội chứng khác: đau ngực, đau xương khớp, ngón tay dùi
trống ,vú to, sốt , sút cân, không có triệu chứng …

+
Triệu chứng toàn thân: Hạch ngoại vi, chỉ số kanofsky (Bảng 2.1).
* Cận lâm sàng:
a. Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh:
- Xquang th−êng, CT, MRI phổi, siêu âm ổ bụng: tiến hành trước và sau
3,6 đợt điều trị
+ Xác định vị trí u, kích thước u
+ Xác định vị trí, kích thước hạch trên phim
+ Xác định di căn
-
Hình ảnh tổn thương qua nội soi: u sùi; thâm nhiễm; chít hẹp; xung
huyết
.
- Xạ hình xương, SPECT phổi nếu có điều kiện
c. Chẩn đoán MBH:
+ UTBM dạng biểu bì
+ UTBM tuyến
+ UTBM tế bào lớn
+ UTBM tuyến vẩy
+ UTBM tuyến phế quản và các loại khác.