ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ PHÁC đồ PEMETREXED – CARBOPLATIN TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG tế bào NHỎ, KHÔNG vảy GIAI đoạn IIIB – IV tại BỆNH VIỆN BẠCH MAI năm 2018 2019

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

TRƯƠNG VĂN SÁNG

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ PHÁC ĐỒ
PEMETREXED – CARBOPLATIN TRÊN BỆNH
NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ,
KHÔNG VẢY GIAI ĐOẠN IIIB – IV TẠI BỆNH VIỆN
BẠCH MAI NĂM 2018 - 2019

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

TRƯƠNG VĂN SÁNG

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ PHÁC ĐỒ
PEMETREXED – CARBOPLATIN TRÊN BỆNH
NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ,
KHÔNG VẢY GIAI ĐOẠN IIIB – IV TẠI

BỆNH VIỆN BẠCH MAI NĂM 2018 - 2019
Chuyên ngành : Ung Thư
Mã số

: 60720149

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:

1. PGS.TS. Vũ Hồng Thăng
2. TS.BS. Phạm Văn Thái

HÀ NỘI - 2018


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU........................................................3
1.1. Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ..........................................................3
1.1.1. Dịch tễ học........................................................................................3
1.1.2. Các yếu tố nguy cơ..........................................................................4
1.2. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng...................................................5
1.2.1. Triệu chứng lâm sàng.......................................................................5
1.2.3. Chẩn đoán xác định........................................................................11
1.3. Chẩn đoán giai đoạn..............................................................................11
1.4. Các phương pháp điều trị......................................................................13
1.5. Điều trị hóa chất giai đoạn tiến triển.....................................................16
1.5.1. Tổng quan điều trị hóa chất giai đoạn tiến triển.............................16
1.5.2. Một số báo cáo trong nước và nghiên cứu trong, ngoài nước về kết
quả phác đồ pemetrexed – carboplatin.....................................................16

1.6. Các thuốc sử dụng trong nghiên cứu....................................................17
1.6.1. Pemetrexed.....................................................................................17
1.6.2. Carboplatin.....................................................................................19
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.........21
2.1. Đối tượng nghiên cứu...........................................................................21
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu..........................................21
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ..........................................................................21
2.2. Phương pháp nghiên cứu......................................................................22
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu........................................................................22
2.2.2. Cỡ mẫu...........................................................................................22
2.2.3. Phương pháp thu thập số liệu.........................................................22
2.2.4. Các bước tiến hành.........................................................................23
2.3. Phân tích và xử lí số liệu.......................................................................28


2.4. Đạo đức trong nghiên cứu.....................................................................28
CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU..................................30
3.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng.....................................................30
3.1.1. Tuổi và giới.....................................................................................30
3.1.3. Tình trạng bệnh nhân theo chỉ số toàn trạng PS.............................31
3.1.4. Triệu chứng lâm sàng.....................................................................31
3.1.5. Cận lâm sàng..................................................................................33
3.2. Kết quả điều trị của phác đồ pemetrexed – carboplatin trên bệnh nhân
UTPKTBN giai đoạn IIIB - IV....................................................................35
3.2.1. Đáp ứng điều trị..............................................................................35
3.2.2. Thời gian sống thêm toàn bộ..........................................................38
3.2.3. Thời gian sống thêm không tiến triển.............................................39
CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN..........................................................41
DỰ KIẾN KẾT LUẬN..................................................................................41
DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ.................................................................................41

TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1:
Bảng 2.1:
Bảng 3.1.
Bảng 3.2.
Bảng 3.3.
Bảng 3.4.
Bảng 3.5.
Bảng 3.6.
Bảng 3.7.
Bảng 3.8.
Bảng 3.9.
Bảng 3.10.
Bảng 3.11.
Bảng 3.12.
Bảng 3.13.
Bảng 3.14.
Bảng 3.15.
Bảng 3.16.
Bảng 3.17.
Bảng 3.18.
Bảng 3.19.
Bảng 3.20.
Bảng 3.21.
Bảng 3.22.
Bảng 3.23.

Bảng 3.24.

Đánh giá giai đoạn bệnh............................................................13
Phân độ tác dụng không mong muốn theo WHO......................26
Tình trạng hút thuốc..................................................................31
Tình trạng bệnh nhân theo chỉ số toàn trạng PS........................31
Lý do vào viện...........................................................................31
Thời gian xuất hiện triệu chứng đầu tiên đến khi nhập viện.....32
Triệu chứng lâm sàng................................................................32
Đặc điểm tổn thương trên CTVT lồng ngực..............................33
Kích thước khối u nguyên phát.................................................33
Tình trạng khối u theo T............................................................34
Tình trạng di căn hạch...............................................................34
Tình trạng di căn xa...................................................................34
Phương pháp lấy bệnh phẩm.....................................................35
Phân loại mô bệnh học..............................................................35
Số chu kỳ hóa chất.....................................................................35
Đáp ứng cơ năng........................................................................36
Đáp ứng thực thể.......................................................................36
Tình trạng đáp ứng theo typ mô bệnh học.................................36
Tình trạng đáp ứng theo chỉ số toàn trạng.................................37
Tình trạng đáp ứng theo nhóm tuổi...........................................37
Tình trạng đáp ứng theo giới.....................................................37
Sống thêm toàn bộ theo tình trạng đáp ứng...............................38
Sống thêm 1 năm theo chỉ số toàn trạng....................................39
Sống thêm 1 năm theo nhóm tuổi..............................................39
Tác dụng không mong muốn trên hệ tạo huyết / tổng số BN....40
Một số tác dụng không mong muốn ngoài hệ tạo huyết / tổng số BN. 40

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 1.1.

Tỷ lệ mắc và chết của ung thư phổi (tính trên 100.000 dân) tại
các khu vực trên thế giới...........................................................3

Biểu đồ 3.1.

Tỷ lệ bệnh nhân theo giới........................................................30

Biểu đồ 3.2.

Phân loại bệnh nhân theo nhóm tuổi.......................................30

Biểu đồ 3.3.

Vị trí u phải hoặc trái trên CLVT............................................33

Biểu đồ 3.4.

Vị trí u trung tâm hay ngoại vi trên CLVT..............................33

Biểu đồ 3.5.

Thời gian sống thêm toàn bộ...................................................38

Biểu đồ 3.6.

Sống thêm toàn bộ theo loại mô bệnh học..............................38

Biểu đồ 3.7.

Sống thêm toàn bộ theo tình trạng đáp ứng.............................38

Biểu đồ 3.8.

Sống thêm toàn bộ theo chỉ số toàn trạng...............................39

Biểu đồ 3.9.

Sống thêm toàn bộ theo nhóm tuổi..........................................39

Biểu đồ 3.10. Thời gian sống thêm không tiến triển......................................39

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1.

Công thức hóa học và dạng đóng gói của Pemetrexed..............17

Hình 1.2.

Công thức hóa học và hình ảnh đóng gói của Carboplatin........19


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư phổi nguyên phát (ung thư phế quản) thường gọi tắt là ung thư
phổi (UTP) là khối u ác tính phát triển từ biểu mô phế quản, tiểu phế quản
tận, phế nang hoặc từ các tuyến phế quản [1, 159].

Ước tính đến năm 2020, số ca mắc mới ung thư phổi cả hai giới tại Việt
Nam là hơn 34.000 ca [2]. Bệnh không chỉ ảnh hưởng nghiêm trọng đến sức
khỏe tính mạng của người bệnh vì đa số bệnh nhân đều được chẩn đoán ở giai
đoạn muộn mà còn làm ảnh hưởng đến kinh tế của gia đình bệnh nhân cũng
như xã hội. Ung thư phổi là một trong những bệnh ung thư phổ biến nhất trên
thế giới, và có xu hướng ngày càng gia tăng .
Theo phân loại của tổ chức Y tế thế giới, UTP được chia thành 2 nhóm
chính là UTP tế bào nhỏ và UTP không tế bào nhỏ (UTPKTBN), trong đó
UTPKTBN chiếm khoảng 80 – 85%. Biểu hiện lâm sàng ung thư phổi rất
phong phú, nhưng giai đoạn đầu ung thư phổi thường diễn biến âm thầm, biểu
hiện kín đáo. Khi có biểu hiện lâm sàng thì đa số bệnh đã ở giai đoạn muộn
không còn khả năng điều trị triệt căn. [3], [4, 132]
Phương pháp điều trị UTPKTBN giai đoạn tổn thương còn khu trú (giai
đoạn I – IIIa) là phẫu thuật, hóa chất và xạ trị. Hóa chất và xạ trị thường được
áp dụng điều trị trong giai đoạn muộn không còn khả năng phẫu thuật nhằm
cải thiện triệu chứng, kéo dài thời gian sống thêm.
Platium là thuốc cơ bản trong phác đồ hóa chất điều trị UTP. Cisplatin
cho tỷ lệ đáp ứng cao hơn carboplatin nhưng lại có tác dụng không mong
muốn trên thận, nôn, buồn nôn nhiều hơn, trong khi carboplatin có tác dụng
không mong muốn trên tủy xương nhiều hơn . Pemetrexed là một thuốc kháng
folate được áp dụng trong điều trị UTPKTBN giai đoạn muộn. So với các
thuốc khác, pemetrexed có hiệu lực mạnh hơn và hoạt tính chống khối u mạnh
hơn 5-FU, metrotrexate hoặc raltitrexed [5], [6].


2
Đã có những báo cáo về hiệu quả của phác đồ Pemetrexed – carboplatin,
nhưng chưa có một nghiên cứu nào trong nước đánh giá về hiệu quả cũng như
mức độ an toàn của phác đồ pemetrexed – carboplatin trong điều trị bước 1
UTPKTBN giai đoạn muộn. Vì vậy, chúng tôi tiến hành làm đề tài: “Đánh

giá kết quả điều trị phác đồ Pemetrexed – Carboplatin trên bệnh nhân
ung thư phổi không tế bào nhỏ, không vảy giai đoạn IIIB - IV tại bệnh
viện Bạch Mai năm 2018 - 2019” nhằm hai mục tiêu:
1. Đánh giá kết quả điều trị phác đồ Pemetrexed – Carboplatin trên
bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ, không vảy giai đoạn
IIIB - IV
2. Nhận xét một số tác dụng phụ không mong muốn của phác đồ
Pemetrexed – Carboplatin.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ
1.1.1. Dịch tễ học
Tại Việt Nam và trên thế giới, UTP là loại ung thư phổ biến nhất trong
vài thập kỷ qua và tăng nhanh trong những năm gần đây [7]. UTP là loại ung
thư đứng hàng đầu ở nam giới và đứng hàng thứ ba ở nữ giới. Năm 2002, trên
thế giới có khoảng 1.400.000 ca mới mắc UTP chiếm 12,5% tổng số ca mới
mắc UT, đến năm 2008 số người mới mắc UTP lên đến 1.608.800 người,
trong đó có 1.378.400 người chết, nam nhiều hơn nữ với tỷ lệ mắc chuẩn theo
tuổi ở nam là 34/100.000 dân và ở nữ là 13,5/100.000 dân [7].

Biểu đồ 1.1. Tỷ lệ mắc và chết của ung thư phổi (tính trên 100.000 dân) tại
các khu vực trên thế giới (Nguồn GLOBOCAN 2012)


4
Tại Việt Nam ghi nhận cho thấy UTP có tỉ lệ mắc cao ở cả 2 giới. Tại

thành phố Hồ Chí Minh giai đoạn 1995 – 1998, tỷ lệ mắc UTP chuẩn theo
tuổi ở nam là 26,9/100.000 dân và ở nữ là 7,5/100.000 dân, tăng lên
29,5/100.000 dân ở nam và 12,4/100.000 dân ở nữ năm 2003. Tại Hà Nội, tỷ
lệ mắc chuẩn theo tuổi của UTP đã tăng từ 24,6/100.000 dân giai đoạn 1996 –
1999 lên 39,5/100.000 dân giai đoạn 2001 – 2004 ở nam và từ 8,6 năm 1998
lên 10,5/100.000 dân giai đoạn 2001 – 2004 ở nữ [1, 160].
1.1.2. Các yếu tố nguy cơ
- Thuốc lá: Hút thuốc là yếu tố nguy cơ chính gây UTP. 90% trường hợp
UTP có liên quan đến hút thuốc lá. Những người hút trên 1 bao thuốc/ngày thì
nguy cơ tăng lên 10 – 20 lần. Mức độ tăng nguy cơ tùy theo loại tế bào ung
thư, nguy cơ ung thư biểu mô tế bào vảy và ung thư biểu mô tế bào nhỏ ở
những người hút thuốc tăng 5 – 20 lần, trong khi nguy cơ bị ung thư biểu mô
tuyến (UTBMT) và ung thư biểu mô tế bào lớn tăng 2 – 5 lần so với những
người không hút thuốc [8].
- Tuổi: Ở cả hai giới, tỷ lệ mắc UTP bắt đầu tăng dần ở lứa tuổi sau 40.
Phần lớn UTP được chẩn đoán ở lứa tuổi 35 – 75, đỉnh cao là ở lứa tuổi 55 –
65. Đây là nhóm tuổi được xếp vào nhóm có nguy cơ cao.
- Giới: Nam hay gặp nhiều hơn nữ, hiện nay tỷ lệ nam/nữ là 4/1.
- Các chất gây UTP không liên quan tới thuốc lá:
+ Do chất thải môi trường, chất thải từ động cơ, xe máy, ô tô, các chất
phóng xạ, arsen, hydrocacbon…
+ Các yếu tố hóa học: Khí Radon, chất gây UT như amiăng,
benryllium, hydrocarbon thơm đa vòng, crôm, nickel và những hợp chất asen
vô cơ.
- Bệnh lý mãn tính ở phổi: Các nốt vôi hóa, các sẹo cũ, tổn thương lao,
các viêm phế quản mạn có dị sản dạng biểu bì .


5
- Yếu tố gen trong UTP: Những bất thường di truyền học trong UTP rất

đa dạng. Người ta thấy các nhiễm sắc thể bị mất đoạn trong nhiều tế bào UTP,
nổi bật là sự mất nhiễm sắc thể vùng 3p21. Ngoài ra, đột biến gen p53 gặp ở
60% BN UTKPTBN. Ngoài ra còn rất nhiều các biến đổi khác như gen
KRAS, EGFR… đang được nghiên cứu để áp dụng những phương pháp điều
trị mới trong UTPKTBN [1, 160], [9], [8].
1.2. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng
1.2.1. Triệu chứng lâm sàng
Biểu hiện lâm sàng của UTP rất khác nhau. Ở giai đoạn sớm bệnh
thường không có triệu chứng. Các triệu chứng lâm sàng đặc biệt ít ở các
trường hợp khối u xuất phát từ ngoại vi phổi. Có khoảng 5% – 10% bệnh
nhân UTP không có biểu hiện triệu chứng lâm sàng lúc chẩn đoán mà tình cờ
khám sức khỏe hoặc đến viện vì một bệnh khác và được chụp X quang phát
hiện bệnh. Tuy nhiên đại đa số UTP được phát hiện ở giai đoạn muộn với các
biểu hiện lâm sàng phong phú:
 Các biểu hiện tại chỗ của bệnh
 Các biểu hiện của bệnh tiến triển tại chỗ
 Các hội chứng cận u
 Các biểu hiện di căn xa
 Các triệu chứng toàn thân [1, 163–165], [10], [11].
1.2.1.1. Các biểu hiện tại chỗ của bệnh
- Ho: Là triệu chứng hay gặp nhất ở bệnh nhân UTP chiếm khoảng 50%
số bệnh nhân. Ho trong UTP do nhiều yếu tố, có thể do khối u ở trung tâm,
viêm phổi tắc nghẽn, đã di căn nhu mô hoặc tràn dịch màng phổi.
- Ho máu: Có nhiều mức độ khác nhau, thường số lượng ít, lẫn với đờm
thành dạng dây máu đỏ hoặc hơi đen, đôi khi chỉ khạc máu đơn thuần.
- Đau ngực: Là triệu chứng thường gặp, có thể xảy ra ở bệnh nhân UTP giai
đoạn rất sớm mà không có xâm lấn màng phổi, thành ngực hoặc trung thất.


6

- Khó thở: Là triệu chứng khá thường gặp ở bệnh nhân UTP và thường
tăng dần. Các nguyên nhân gây khó thở ở bệnh nhân UTP bao gồm: khối u
gây tắc nghẽn khí quản, phế quản gốc, tràn dịch màng phổi, tràn dịch màng
ngoài tim hoặc ở bệnh nhân có bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính kèm theo...
- Viêm phổi, áp xe phổi: Có thể xuất hiện sau chỗ hẹp phế quản do khối u
chèn ép gây ứ đọng đờm làm tăng khả năng nhiễm trùng. Các bệnh nhân bị áp xe
phổi nên được soi phế quản ống mềm để xem có chít hẹp phế quản hay không.
1.2.1.2. Các biểu hiện của bệnh tiến triển tại chỗ
- Khàn tiếng: Khi khối u xâm lấn vào làm tổn thương dây thần kinh quặt
ngược trái dẫn đến liệt dây thanh âm trái, đó thường là dấu hiệu báo trước
UTP không thể cắt bỏ được.
- Nấc: Do tổn thương dây thần kinh hoành và dây thần kinh phế vị.
- Khó nuốt hoặc nuốt đau: Do khối u hoặc hạch to chèn ép thực quản.
- Thở rít: Do tổn thương lòng khí quản chủ yếu là do khối u xâm lấn vào
khí quản hoặc ít gặp hơn là do liệt dây thanh hai bên.
- Hội chứng tĩnh mạch chủ trên: Là một biến chứng tương đối thường
gặp của UTP, chủ yếu là do các hạch cạnh khí quản ở bên phải to lên hoặc do
khối u nguyên phát ở thùy trên lan rộng về trung tâm, biểu hiện gây sưng nề
mặt, đỏ mặt, ho, các tĩnh mạch cổ và ngực giãn.
- Hội chứng Pancoast – Tobias: Đau vai và cánh tay cùng bên với dị cảm
vùng da chi phối bởi đốt sống cổ 7 (C7) và ngực 1 (D1) do u xâm lấn đỉnh
phổi gây chèn ép đám rối thần kinh cánh tay.
- Hội chứng Claude – Bernard – Horner: Sụp mi, co đồng tử, lác ngoài,
nửa mặt da khô đỏ do u phổi xâm lấn hạch thần kinh giao cảm và đám rối
thần kinh vùng cổ.
- Tràn dịch màng phổi, màng tim.
- Viêm bạch huyết lan tỏa.


7

1.2.1.3. Các hội chứng cận u
- Hội chứng tăng canxi huyết
- Hội chứng hạ natri máu ác tính
- Hội chứng tăng tiết ACTH
- Các hội chứng cơ xương khớp cận u
- Các biểu hiện về da: Viêm cơ da, dày lớp gai, bàn tay dày sừng hóa.
- Hội chứng huyết học
1.2.1.4. Các biểu hiện di căn xa
- Di căn não: Di căn thường gặp nhất của UTP là di căn não. Các biểu
hiện của di căn não đa dạng tùy thuộc vị trí tổn thương, mức độ phù não và
chảy máu não.
- Di căn xương: UTP có thể di căn tới bất kỳ xương nào, tuy nhiên xương
sọ, cột sống và các xương dài thường bị di căn nhất.
- Di căn gan: Di căn gan khá thường gặp ở bệnh nhân UTP, thường gây
mệt mỏi, sút cân, khó chịu vùng thượng vị, đau vùng hạ sườn phải, nôn và
buồn nôn.
- Di căn tuyến thượng thận và hạch trong ổ bụng: thường được phát hiện
trên CT thực hiện trong khi đánh giá UTP, hầu hết các tổn thương không có
triệu chứng.
- Các vị trí di căn khác có thể gặp trong UTP như: Da, mô mềm, tụy,
ruột, buồng trứng và tuyến giáp.
1.2.1.5. Các biểu hiện toàn thân
- Chán ăn, gầy sút cân là biểu hiện phổ biến.
- Thiếu máu, sốt.
Tuy nhiên, các triệu chứng lâm sàng của UTPKTBN thường không đặc
hiệu nên chỉ có ý nghĩa gợi ý cho chẩn đoán.


8
1.2.2. Cận lâm sàng

1.2.2.1. Chẩn đoán hình ảnh
- Chụp X quang phổi thường thẳng – nghiêng: Chụp X quang phổi chuẩn
có vai trò quan trọng trong chẩn đoán cũng như phân biệt tính chất lành tính
hay ác tính của một tổn thương. Chụp X quang phổi chuẩn cung cấp nhiều
thông tin quan trọng như vị trí, kích thước, ranh giới, sự xâm lấn của tổn
thương. Tuy nhiên, khó xác định được khối u nằm ở thuỳ sau, thùy giữa hay
những hạch cạnh rốn phổi di căn. Phim X quang thường cho phép phát hiện
khối u có kích thước ≥ 1cm.
- Chụp cắt lớp vi tính (CLVT) có thể xác định được vị trí, mật độ, cấu
trúc, sự phát triển, xâm lấn, mức độ lan tràn của tế bào ung thư vào hạch trung
thất, di căn xa và góp phần xếp loại giai đoạn bệnh [12, 132].
- Chụp cộng hưởng từ: Cộng hưởng từ (Magnetic Resonance Imaging –
MRI) được chỉ định khi có di căn xa, tổn thương ở đỉnh phổi hay ống sống,
thành ngực hay mạch máu lớn có độ nhạy và độ đặc hiệu cao hơn chụp CLVT
ngực. Một số nghiên cứu cho thấy MRI không tỏ ra vượt trội hơn CLVT trong
việc đánh giá đường kính khối u trung tâm và thua kém chụp CLVT khi xác
định những khối u ngoại vi. Tuy nhiên, 3 vùng mà MRI tỏ ra vượt trội chụp
CLVT đó là:
+ Đánh giá khối u vùng đỉnh phổi: Xác định tình trạng xâm lấn thành
ngực, xương sườn, các mạch máu lớn, đám rối cánh tay, ống tủy với độ nhạy
94% so với 63% trong chụp CLVT.
+ Đánh giá xâm lấn thành ngực: Vượt trội chụp CLVT trong việc xác
định mô mỡ ngoài màng phổi với những thâm nhiễm khó thấy.
+ Đánh giá xâm lấn màng ngoài tim biểu hiện là hình ảnh tín hiệu thấp
trên cổng điện tim không cản quang của MRI [13].
- Chụp PET – CT: PET rất có giá trị trong đánh giá di căn hạch, các di
căn xa không được phát hiện bằng các phương pháp chẩn đoán hình ảnh qui


9

ước. PET bị hạn chế trong trường hợp BN có đái tháo đường và khi nghi ngờ
có di căn não.
Theo Hội Y học hạt nhân Hoa Kỳ, PET được chỉ định trong ung thư nhằm:
+ Phân biệt tổn thương lành tính với ác tính
+ Tìm tổn thương ung thư nguyên phát ở các BN được phát hiện di căn
xa hoặc có hội chứng cận ung thư
+ Đánh giá giai đoạn bệnh
+ Theo dõi hiệu quả điều trị của ung thư đã được chẩn đoán
+ Phát hiện ung thư tái phát, đặc biệt là ở các BN có tăng các dấu ấn
ung thư
+ Lựa chọn vị trí thích hợp để sinh thiết chẩn đoán
+ Hướng dẫn xạ trị ung thư.
- Siêu âm ổ bụng: tìm di căn gan, hạch ổ bụng, chụp CLVT hoặc MRI sọ
não: trong trường hợp nghi ngờ di căn não.
1.2.2.2. Nội soi phế quản
Nội soi phế quản ống mềm là phương pháp an toàn, hiệu quả cao, cho
phép quan sát tình trạng niêm mạc khí phế quản, vị trí u nguyên phát, khoảng
cách từ u tới carina, do đó giúp phân loại UTP chính xác hơn.
1.2.2.4. Xét nghiệm mô bệnh học
Giúp chẩn đoán xác định, phân loại mô bệnh học, phân độ mô học: Có
thể sinh thiết qua nội soi phế quản, sinh thiết kim xuyên thành ngực có sự
hướng dẫn của CLVT trước phẫu thuật hoặc xét nghiệm mô bệnh học bệnh
phẩm sau phẫu thuật.
Phân loại mô bệnh học UTPKTBN theo phân loại WHO 2014 [3] [4]:
- Ung thư biểu mô tuyến
 Ung thư biểu mô tuyến Lepidic
 Ung thư biểu mô tuyến nang


10

 Ung thư biểu mô tuyến nhú
 Ung thư biểu mô tuyến vi nhú
 Ung thư biểu mô tuyến đặc
 Ung thư biểu mô tuyến nhầy xâm nhập
 Ung thư biểu mô tuyến nhầy và không nhầy hỗn hợp xâm nhập
 Ung thư biểu mô tuyến dạng keo
 Ung thư biểu mô tuyến bào thai
 Ung thư biểu mô tuyến ruột
- Ung thư biểu mô tế bào vảy
 Ung thư biểu mô vảy sừng hóa
 Ung thư biểu mô vảy không sừng hóa
 Ung thư biểu mô vảy dạng đáy
- Ung thư biểu mô tế bào lớn
- Ung thư biểu mô tuyến vảy
- U thần kinh nội tiết
- Ung thư biểu mô đa hình
- Ung thư biểu mô tế bào thoi
- Ung thư biểu mô tế bào khổng lồ
- Ung thư biểu mô sarcom
- U nguyên bào phổi
- Các u không phân loại và u khác
 Ung thư biểu mô giống u lympho biểu mô
 Ung thư biểu mô NUT
- Các u típ tuyến nước bọt
 Ung thư biểu mô dạng biểu bì nhầy
 Ung thư biểu mô nang dạng tuyến


11
 Ung thư biểu mô biểu mô - cơ biểu mô

 U tuyến đa hình
1.2.2.5. Tế bào học
Chẩn đoán tế bào học là một phương pháp đơn giản chẩn đoán UTP,
nhưng ít giá trị do không phân loại được mô bệnh học: Chọc hút tế bào hạch,
chọc dò dịch màng phổi xét nghiệm tế bào, xét nghiệm tìm tế bào ác tính
trong dịch tiết phế quản.
1.2.2.6. Xét nghiệm khác
- Chỉ điểm u như SCC, CEA, Cyfra 21-1: Có giá trị trong tiên lượng và
theo dõi nhưng không đặc hiệu.
- Kỹ thuật sinh học phân tử: FISH, PCR, giải trình tự gen giúp chúng ta
hiểu rõ hơn về đột biến gen trong UTP, đặc biệt mở ra kỷ nguyên mới về điều
trị đích như Gefitinib (Iressa), Erlotinib (Tarceva)…
- Các xét nghiệm đánh giá tình trạng toàn thân: công thức máu, sinh hóa máu.
1.2.3. Chẩn đoán xác định
Chẩn đoán xác định dựa trên triệu chứng lâm sàng phối hợp với chẩn
đoán hình ảnh như chụp X quang, CLVT, nội soi phế quản. Kết hợp với kết quả
mô bệnh học, tế bào học các bệnh phẩm lấy qua nội soi phế quản, sinh thiết,
chọc hút qua thành ngực, dịch màng phổi, hạch thượng đòn... Đây là tiêu chuẩn
vàng xác đinh ung thư phổi và chẩn đoán typ mô bệnh học [1, 164].
1.3. Chẩn đoán giai đoạn
Xếp loại lâm sàng TNM và phân chia giai đoạn theo AJCC năm 2010:
T: khối u nguyên phát
Tx:

Không xác định được u nguyên phát, hoặc có tế bào UT trong
dịch tiết hay dịch rửa phế quản nhưng không nhìn thấy u trên
hình ảnh hoặc nội soi phế quản

T0:

Không có dấu hiệu của u nguyên phát

Tis

Ung thư tại chỗ


12
T1:

Khối u ≤ 3cm, u được bao quanh bằng phổi hoặc lá tạng màng
phổi, không có dấu hiệu u xâm lấn tới phế quản xa và tiểu phế
quản thùy khi thăm khám bằng nội soi:

T1a:

Khối u ≤ 2cm

T1b:

2cm < khối u ≤ 3cm

T2:

3cm < khối u ≤ 7cm hoặc u có bất kì một trong các dấu hiệu sau:
Xâm lấn phế quản gốc, cách xa carina ≥ 2cm
Xâm lấn lá tạng màng phổi
Phối hợp với xẹp phổi hoặc viêm phổi tắc nghẽn do u xâm lấn
tới vùng rốn phổi nhưng không bao gồm toàn bộ phổi

T3:

T2a:

3cm < khối u ≤ 5cm

T2b:

5cm < khối u ≤ 7cm

Khối u > 7cm hoặc xâm lấn trực tiếp vào một trong số bất cứ thành
phần sau: thành ngực (bao gồm các khối u nằm rãnh liên thùy trên), cơ
hoành, thần kinh hoành, màng phổi trung thất, lá thành màng ngoài
tim; hoặc khối u nằm ở phế quản gốc cách carina < 2cm nhưng không
xâm lấn carina; hoặc khối u phối hợp với xẹp phổi, hay viêm phổi tắc
nghẽn toàn bộ phổi, hay có một hay vài nhân UT nằm rải rác trong
cùng thùy phổi

T4:

Khối u với mọi kích thước nhưng xâm lấn vào một trong những thành
phần sau: trung thất, tim, mạch máu lớn, khí quản, thần kinh thanh
quản quặt ngược, thực quản, thân đốt sống, carina, một hay nhiều nhân
UT rải rác ở thùy phổi khác cùng bên [1, 164–165], [11].

N: Hạch vùng
Nx:

Hạch vùng không xác định được

N0:

Không có di căn hạch vùng

N1:

Di căn hạch cạnh khí quản cùng bên và/hoặc hạch rốn phổi
cùng bên, hạch trong phổi, bao gồm cả những hạch di căn bằng
con đường xâm lấn trực tiếp


13
N2:

Di căn hạch trung thất cùng bên và/hoặc hạch dưới carina

N3:

Di căn hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên, hạch cơ bậc
thang cùng hoặc đối bên, hạch thượng đòn [1, 164–165], [11].

M: Di căn
Mx:

Không đánh giá được di căn

M1a: Các nhân di căn nằm ở thùy đối bên, màng phổi hoặc tràn dịch
màng phổi, màng tim ác tính
M1b: Di căn xa.
Bảng 1.1: Đánh giá giai đoạn bệnh

T/M

T/M

N0

N1

N2

N3

T1

T1a
T1b
T2a
T2b

Ia
Ia
Ib
IIa

IIa
IIa
IIa
IIb

IIIa

IIIa
IIIa
IIIa

IIIb
IIIb
IIIb
IIIb

T3

IIb
IIb

IIIa
IIIa

IIIa
IIIa

IIIb
IIIb

IIb

IIIa

IIIa

IIIb

T2
T3 > 7cm
T3 (xâm nhập)
T4 (nốt cùng thuỳ)
T4 (xâm lấn)
M1 (cùng bên)

T4

IIIa
IIIa

IIIa
IIIa

IIIb
IIIb

IIIb
IIIb

T4 (TDMP)

M1a

IV

IV

IV

IV

IV

IV

IV

IV

IV

IV

IV

IV

M (đối bên)
M (xa)

M1b

1.4. Các phương pháp điều trị
Các phương pháp điều trị chính là phẫu thuật, xạ trị, và các phương
pháp điều trị toàn thân bao gồm hóa trị, điều trị đích, điều trị miễn dịch, trong
đó điều trị bằng phẫu thuật là phương pháp mang lại kết quả tốt nhất, tuy
nhiên trên thực tế chỉ có khoảng 25% bệnh nhân đến viện ở giai đoạn còn khả

14
năng phẫu thuật được. Liệu pháp đa mô thức đã và đang tiếp tục được vận
dụng tối đa để tăng sống thêm cho các bệnh nhân UTP. Điều trị trúng đích là
chiến lược mới trong điều trị UTP hiện nay. Chỉ định điều trị UTPKTBN chủ
yếu phụ thuộc vào giai đoạn bệnh.
 Giai đoạn I
- Cắt thùy phổi và vét hạch hệ thống là điều trị chuẩn cho bệnh nhân giai
đoạn này, giúp tăng thời gian sống thêm, giảm tỷ lệ tái phát tại chỗ, di căn xa.
- Ở giai đoạn này, điều trị hóa chất và xạ trị bổ trợ không kéo dài thời
gian sống thêm cho bệnh nhân đã được phẫu thuật triệt căn.
- Xạ trị đơn thuần liều cao có thể sử dụng cho những bệnh nhân giai
đoạn I không có khả năng phẫu thuật và bệnh nhân cao tuổi (≥ 75 tuổi) giúp
cải thiện đáng kể thời gian sống thêm cho bệnh nhân.
- Có thể điều trị hóa chất bổ trợ đối với giai đoạn IB có u > 4 cm [1,
166], [10, 197], [15].
 Giai đoạn II
- Phương pháp điều trị chính vẫn là phẫu thuật.
- Hóa chất bổ trợ được chứng minh có hiệu quả giúp cải thiện thời gian
sống thêm và dự phòng tái phát.
- Xạ trị hậu phẫu thường được chỉ định trong giai đoạn này.
- Vai trò của điều trị hóa chất tân bổ trợ đang được nghiên cứu nhưng
chưa có kết quả rõ ràng.
- Với các bệnh nhân không có khả năng phẫu thuật, xạ trị đơn thuần liều
cao giúp cải thiện thời gian sống thêm cho bệnh nhân.
 Giai đoạn III
Giai đoạn IIIA mổ được:
- Phẫu thuật được chỉ định với nhóm BN có thể phẫu thuật triệt căn sau
đó điều trị hóa chất và xạ trị bổ trợ.

15
- Phác đồ hóa chất bổ trợ có chứa platinum giúp cải thiện thời gian sống
thêm toàn bộ. Xạ trị bổ trợ giúp giảm tỷ lệ tái phát tại chỗ nhưng không cải
thiện được thời gian sống thêm toàn bộ.
- Điều trị hóa chất trước: Vai trò của hóa chất tân bổ trợ được chứng
minh qua các thử nghiệm lâm sàng giúp giảm kích thước u tạo thuận lợi cho
phẫu thuật, tiêu diệt các vi di căn sớm, cải thiện thời gian sống thêm. Tuy
nhiên hình thức điều trị này chưa mang lại hiệu quả vượt trội.
Giai đoạn IIIA không mổ được:
- Hóa xạ trị là điều trị chuẩn với nhóm BN giai đoạn này giúp cải thiện
thời gian sống thêm toàn bộ, thời gian sống thêm không bệnh. Hóa xạ đồng
thời giúp cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ nhiều hơn hóa xạ tuần tự, tuy
nhiên lại có tác dụng không mong muốn nhiều hơn.
- Xạ trị đơn thuần được chỉ định khi bệnh nhân không điều trị được hóa
chất giúp cải thiện triệu chứng như đau, khan tiếng, ho máu, chèn ép tĩnh
mạch chủ trên.
Giai đoạn IIIB
- Hóa xạ trị đồng thời đã được nghiên cứu rộng rãi cho UTPKTBN tiến
xa tại chỗ và trở thành điều trị tiêu chuẩn giúp cải thiện thời gian sống thêm
toàn bộ so với xạ trị đơn thuần.
- Xạ trị triệu chứng đơn thuần rất có giá trị trong giảm nhẹ bệnh ở các
bệnh nhân thể trạng yếu.
 Giai đoạn IV
- Phẫu thuật không được chỉ định trong giai đoạn này.
- Hóa chất có platinum kết hợp với paclitaxel, gemcitabine, docetaxel,
vinorelbine, hoặc pemetrexed. Điều trị hóa chất bước 2 với docetaxel,
pemetrexed, hay erlotinib đều có tác dụng cải thiện thời gian sống thêm với
bệnh nhân có thể trạng tốt.

16
- Điều trị đích với thuốc ức chế tyrosin kinase ở nhóm bệnh nhân có đột
biến EGFR.
- Xạ trị có tác dụng tốt để giảm nhẹ triệu chứng của bệnh. Trường hợp di
căn não đơn độc có thể phẫu thuật cắt bỏ nhân di căn sau đó xạ trị toàn não.
Nếu di căn não đa ổ nên được cân nhắc điều trị xạ trị toàn não.
 Điều trị UTPKTBN tái phát
-

Hóa chất triệu chứng bằng docetaxel, pemetrexed và một số đơn chất khác.

-

Điều trị đích nếu có đột biến gen EGFR, chuyển vị gen ALK.

-

Xạ trị triệu chứng đơn thuần [1, 166], [10, 197], [15].

1.5. Điều trị hóa chất giai đoạn tiến triển
1.5.1. Tổng quan điều trị hóa chất giai đoạn tiến triển
Các phác đồ hóa chất khác nhau bao gồm hóa chất đơn trị hay đa trị đã
được nghiên cứu ở rất nhiều thử nghiệm lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên và
được tổng kết lại ở các phân tích gộp. Một số kết luận được đưa ra:
- Phác đồ gồm ba loại hóa chất không những không cải thiện thời gian
sống thêm mà còn có nhiều tác dụng không mong muốn so với phác đồ gồm
hai loại hóa chất.
- Phác đồ có platinum tỏ ra hiệu quả hơn so với phác đồ không có

platinum. Platium kết hợp với pemetrexed, vinorelbine, paclitaxel, docetaxel,
gemcitabine giúp cải thiện thời gian sống thêm tương tự nhau nhưng có tác
dụng không mong muốn khác nhau.
- Riêng pemetrexed có tác dụng tốt hơn đối với UTP có mô bệnh học
không phải tế bào vảy so với các loại hóa chất khác.
1.5.2. Một số báo cáo trong nước và nghiên cứu trong, ngoài nước về kết
quả phác đồ pemetrexed – carboplatin
Masaru Ito, Nobuyuki Horita và cộng sự đã thực hiện tám nghiên cứu
bao gồm 285 bệnh nhân. Tỷ lệ sống trung bình tổng thể và tỷ lệ sống sót tiến
triển là 14,9 tháng (khoảng tin cậy 95% [95% CI], 12,0–18,4) và 5,4 tháng


17
(95% CI, 4,5–6,4), tương ứng. Tỷ lệ đáp ứng gộp lại là 34,0% (KTC 95%,
27,5–40,5). Các tác dụng phụ về huyết học như giảm bạch cầu trung tính
(≥ grade 3; 48,3%; 95% CI, 40.1–56.6), giảm tiểu cầu (3grade 3; 27.9%; CI
95%, 15.8–39.9) và thiếu máu (≥ grade 3; 17.1% 95% CI, 8,3-25,8) thường
xuyên được quan sát thấy. Tuy nhiên, giảm bạch cầu do sốt (6,8%; CI 95%,
0,2-13,3), buồn nôn (≥grade 3; 0%; 95% CI, 0,0-4,4%) và tử vong liên quan
đến điều trị (0,6%; CI 95%, 0– 5,4%) là hiếm [6].
Một số báo cáo của GS.TS. Mai Trọng Khoa, TS. Phạm Cẩm Phương
về điều trị hóa chất phác đồ Pemetrexed + Carboplatin với bệnh nhân Ung
thư phổi không tế bào nhỏ loại biểu mô tuyến cho đáp ứng tốt
[16].
1.6. Các thuốc sử dụng trong nghiên cứu
1.6.1. Pemetrexed

Hình 1.1. Công thức hóa học và dạng đóng gói của Pemetrexed

 Chỉ định:

- Lựa chọn hàng đầu trong UTPKTBN giai đoạn muộn hoặc đã di căn,
không phải tế bào vảy (kết hợp platinum) hoặc dùng đơn độc như liệu pháp
thay thế (phác đồ bậc 2).
- U trung biểu mô màng phổi ác tính không thể phẫu thuật và chưa hóa
trị (kết hợp platinum) [17].

 Cách dùng và liều dùng:


18
- Uống corticosteroid (tương đương dexamethason) 4 mg x 2 lần/ngày
vào ngày trước, ngày tiêm truyền và ngày sau khi tiêm truyền pemetrexed.
- Bổ sung ít nhất 5 liều acid folic (hoặc chế phẩm nhiều vitamin chứa
acid folic (350 – 1000 mcg) trong 7 ngày trước liều pemetrexed đầu tiên, tiếp
tục uống trong đợt điều trị và trong 21 ngày sau liều pemetrexed cuối cùng.
- Tiêm tĩnh mạch vitamin B12 (1000 mcg) trong tuần trước liều pemetrexed
đầu tiên và cứ 3 chu kỳ một lần sau đó (có thể cùng ngày với pemetrexed).
- Phối hợp carboplatin : Ngày thứ nhất mỗi chu kỳ 21 ngày: tiêm truyền
tĩnh mạch pemetrexed trong 10 phút liều 500 mg/m2 diện tích da, khoảng 30
phút sau, tiêm truyền carboplatin trong 2 giờ AUC = 5. Chống nôn và bù
nước trước và/hoặc sau tiêm truyền carboplatin [5], [6], [18].
 Chống chỉ định:
Mẫn cảm với thành phần thuốc. Ngừng cho con bú trong khi điều trị với
pemetrexed.
 Thận trọng:
Độ thanh thải creatinin < 45mL/phút, trẻ em và thiếu niên < 18 tuổi:
không khuyến cáo. Bệnh nhân bị mất nước, tăng huyết áp, đái tháo đường, có
yếu tố nguy cơ tim mạch từ trước, điều trị tia xạ, suy thận, có thai, lái xe, vận
hành máy móc.

 Tác dụng không mong muốn:
- Giảm bạch cầu trung tính, bạch cầu hạt, giảm bạch cầu, giảm Hb, giảm
tiểu cầu.
- Viêm kết mạc.
- Tiêu chảy, viêm miệng, họng, nôn, buồn nôn, chán ăn, táo bón, khó
tiêu, mệt mỏi, mất nước.
- Bệnh thần kinh cảm giác, loạn vị giác.
- Tăng creatinin, giảm độ thanh thải creatinin.
- Ban, rụng tóc.


19
 Tương tác thuốc:
Thận trọng phối hợp: aminoglycosid, thuốc lợi tiểu quai, hợp chất platin,
cyclosporin, probenecid, penicillin, NSAID (liều cao), aspirin, thuốc uống
chống đông.