ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ điều TRỊ của GEFITINIB TRONG điều TRỊ bước một UNG THƯ PHỔI KHÔNG tế bào NHỎ có đột BIẾN EGFR DƯƠNG TÍNH tại BỆNH VIỆN PHỔI TRUNG ƯƠNG

4,B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

V TH THY

ĐáNH GIá HIệU QUả ĐIềU TRị CủA GEFITINIB
TRONG ĐIềU TRị BƯớC MộT UNG THƯ PHổI KHÔNG
Tế BàO NHỏ Có ĐộT BIếN EGFR DƯƠNG TíNH TạI
BệNH VIệN PHổI TRUNG ƯƠNG

CNG LUN VN THC S Y HC

H Ni 2018


B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

V TH THY

ĐáNH GIá HIệU QUả ĐIềU TRị CủA GEFITINIB
TRONG ĐIềU TRị BƯớC MộT UNG THƯ PHổI KHÔNG
Tế BàO NHỏ Có ĐộT BIếN EGFR DƯƠNG TíNH TạI
BệNH VIệN PHổI TRUNG ƯƠNG
Chuyờn ngnh: Lao - Bnh phi

Mó s:
CNG LUN VN THC S Y HC

NGI HNG DN KHOA HC:
1. PGS.TS. NGUYN VIT NHUNG
2. BS CK II NG VN KHIấM


Hà Nội – 2018
MỤC LỤC

PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG



5

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư phổi (UTP) là nguyên nhân hàng đầu của các trường hợp tử
vong liên quan đến ung thư ở cả hai giới trên toàn thế giới. Ước tính năm
2014 có khoảng 224.210 ca mắc mới và 159.260 ca tử vong tại Mỹ. Theo
Globocan 2012, toàn thế giới có khoảng 1,8 triệu người mới mắc UTP và
khoảng 1,6 triệu người chết vì căn bệnh này. Ở Việt Nam, cũng theo Globocan
2012 nước ta có 21.865 người mới mắc UTP chiếm 24.4 % tổng số ca mới
mắc ung thư và 19.559 người chết vì UTP chiếm 21,8% [1].
Hơn 10 năm qua các bằng chứng khoa học đã thấy việc
sử dụng hóa trị truyền thống đã đạt hiệu quả đến mức cao

nhất có thể trong UTPKTBN, cụ thể thời gian sống thêm không
quá 12 tháng. Ngoài ra thuốc hóa chât vấp phải vấn đề thiếu
tính chọn lọc đặc hiệu trên từng cá thể, thường bị hạn chế bởi
nhiều độc tính, ảnh hưởng tới liều và liệu trình điều trị. Trong
những năm gần đây, y học đã phát hiện được nhiều đích phân
tử bệnh học tiềm năng trong ung thư phổi, thúc đẩy sự ra đời
của những dược phẩm mới giúp ức chế hoạt động của chúng,
kéo dài thời gian sống và nâng cao chất lượng sống của người
bệnh. Đó là chất ức chế hoạt tính tyrosine kinase (TKI,
tyrosine kinase inhibitors) của thụ thể yếu tố phát triển biểu
mô (EGFR, epidermal growth factor receptor) gồm gefitinib và
erlotinib, được gọi là liệu pháp điều trị trúng đích (liệu pháp
điều trị thay thể). Khoảng 10 - 50% bệnh nhân ung thư phổi
không tế bào nhỏ có đột biến ở exon 18 - 21 của gen EGFR
[2]. Các đột biến này tạo ra các protein EGFR có ái lực mạnh


6

với thuốc điều trị đích, do đó bệnh nhân ung thư phổi không
tế bào nhỏ mang những đột biến gen EGFR này thường đáp
ứng tốt với thuốc điều trị đích [3]. Với sự nâng cao về hiểu biết
về con đường dẫn truyền tín hiệu tế bào, các đích phân tử đã
được nhắm tới trong điều trị, làm thay đổi đáng kể tiên lượng
UTPKTN. Trong các thử nghiệm lâm sàng lớn việc sử dụng các
thuốc ức chế tyrosine kinase (TKIs) tác động vào thụ thể yếu
tố phát triển biểu mô (EGFR) ở những trường hợp có đột biến
gen EGFR cho kết quả về sống không bệnh tiến triển cao hơn
1 cách có ý nghĩa thống kê so với hóa trị liệu. Bên cạnh đó, độ
an toàn của thuốc cũng được chứng minh với các tác dụng

không mong muốn ít hơn nhiều so với hóa chất. Vì vậy, các
thuốc nhằm vào đích phân tử của các tế bào này phải kể đến
Erlotinib và Gefitinib đã được chỉ định điều trị UTPKTBN có đột
biến EGFR tại nhiều nơi trên thế giới. Tại Việt Nam, từ năm
2009, các thuốc TKIs đã được chấp hành rộng rãi trên lâm
sàng nhờ vào tính ưu việt của nó so với hóa trị, cùng với sự
hiểu biết sâu sắc hơn của các bác sĩ về dữ liệu thuốc. Khoa
Ung Bướu Bệnh viện Phổi Trung Ương là một trong những cơ
sở chuyên khoa khám chữa bệnh đầu tiên sử dụng thuốc sinh
học phân tử cho bệnh nhân. Hiện nay có các nghiên cứu hiệu
quả tác dụng của thuốc điều trị đích Erlotinib trên bệnh nhân
UTPKTBN song có ít nghiên cứu đánh giá tác dụng Gefitinib
trên bệnh nhân UTKTBN ở giai đoạn muộn. Vì vậy chúng tôi
tiến hành đề tại nghiên cứu này với 2 mục tiêu:


7

1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng
của ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB,
IV có đột biến EGFR (+).
2. Đánh giá kết quả điều trị và các tác dụng không
mong muốn của thuốc điều trị đích Gefitinib trong
điều trị bước 1 ung thư phổi không tế bào nhỏ giai
đoạn IIIB, IV có đột biến EGFR (+) tại Bệnh viện
Phổi trung ương.

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. DỊCH TỄ HỌC VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ
1.1.1. Dịch tễ học
Ung thư phế quản hay ung thư phổi là bệnh lý ác tính phát
triển từ biểu mô phế quản, tiểu phế quản, phế nang hoặc từ
các tuyến của phế quản. Bệnh gồm 2 nhóm khác nhau về
điều trị và tiên lượng: ung thư phổi tế bào nhỏ (chiếm 1520%) và ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (chiếm 80-85%)
Ung thư phổi là nguyên nhân hàng đầu của các ca tử vong
liên quan tới ung thư ở nam giới, và đứng thứ hai, chỉ sau ung
thư vú ở nữ giới [1], ước tính chiếm gần 1/5 các trường hợp tử
vong do ung thư hàng năm (khoảng 1,6 triệu người chết,


8

19,4% của tổng số tử vong do ung thư). Trong năm 2002, trên
thế giới có khoảng 1.400.000 ca mới mắc UTP chiếm 12,5%
tổng số các ca mới mắc ung thư, nam mắc nhiều hơn nữ với tỉ
lệ mắc chuẩn theo tuổi ở nam là 30,9/100.000 dân và ở nữ giới
là 12,6/ 100.000 dân. Theo Globocan 2012 [1] toàn thế giới có
khoảng 1,8 triệu người mới mắc UTP . Ở Việt Nam, cũng theo
Globocan 2012 nước ta có 21.865 người mới mắc UTP chiếm
24.4 % tổng số ca mới mắc ung thư và 19.559 người chết vì
UTP chiếm 21,8% [1]. Theo Globocan 2012 thì ở Việt Nam UTP
và ung thư gan là 2 loại ung thư gặp nhiều nhất ở nam giới. Ở nữ
giới, UTP có tỷ lệ mắc chỉ sau ung thư vú và ung thư cổ tử cung.
Tỉ lệ mắc ung thư phổi ở các nước kém phát triển thấp hơn
ở các nước phát triển, mặc dù tỉ lệ mới mắc và tử vong đang
dần tăng [1], [4]
Tổ chức Y tế Thế giới dự đoán các ca tử vong do ung thư phổi
trên toàn thế giới sẽ tiếp tục tăng, chủ yếu là do vấn đề tăng sử

dụng thuốc lá trên toàn cầu.
Theo số liệu của các ghi nhận ung thư trên thế giới tỉ lệ mắc
UTP ở nam giới cao hơn nữ giới, xét riêng về yếu tố gây UTP là
thuốc lá thì phơi nhiễm với yếu tố này của nam và nữ cũng rất
khác nhau, nam giới có tỉ lệ hút và nghiện thuốc lá cao hơn nữ
giới, tuy nhiên trong những năm gần đây tỉ lệ hút thuốc ở nữ có
xu hướng gia tăng vì vậy làm thay đổi tỉ lệ mới mắc ung thư [1]
Tại Việt Nam, ghi nhận ung thư tại thành phố Hồ Chí
Minh giai đoạn 1995 - 1998, tỉ lệ mắc UTP chuẩn theo tuổi ở
nam là 26,9/100000 dân và ở nữ là 7,5/100.000 dân. Tại Hà


9

Nội, tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi của UTP đã tăng từ 34/100.000
dân (1998) lên 39,5/100.000 dân (2001 – 2004) ở nam và 8,6
(1998) lên 10,5/100.000 dân (2001 – 2004) ở nữ [5].Tại Hà
Nội, TP Hồ Chí Minh và một số tỉnh thành phía Bắc, UTP đứng
hàng đầu ở nam và đứng hàng thứ ba ở nữ. Ở cả hai giới, tỉ lệ
mới mắc UTP bắt đầu tăng nhiều ở lứa tuổi sau 40, nam tăng
nhiều hơn nữ. Tại Hà Nội, nam giới nhóm tuổi 65-69 có tỉ lệ
mới mắc UTP cao nhất [6].
Ở nữ giới, xu hướng cũng tương tự như tình hình chung
trên thế giới, UTP đứng vào hàng thứ ba hoặc thứ tư trong số
các loại ung thư. Tỉ lệ mắc UTP ở nữ giới đứng sau ung thư vú,
ung thư dạ dày (như ở Hà Nội, Hải Phòng, Thái Nguyên) và có
thể dưới ung thư cổ tử cung như ở Huế, Cần Thơ.
1.1.2. Yếu tố nguy cơ
1.1.2.1 Khói thuốc lá
Khói thuốc lá được chứng minh là nguyên nhân hàng đầu

dẫn đến UTP. Tác dụng của khói thuốc lá đối với UTP được thể
hiện rõ ở tất cả các khía cạnh gồm lượng thuốc hút, loại thuốc
hút, thời gian hút, tuổi bắt đầu hút đến khoảng thời gian bỏ,
trong đó thời gian hút là khía cạnh có tác động lớn nhất.
Những bằng chứng đầu tiên về tác dụng của thuốc lá đối với
UTP được phát hiện từ năm 1939 và sau đó được khẳng định
bằng một loạt các nghiên cứu dịch tễ học cho đến ngày nay
[7]. So với những người không hút thuốc lá, nguy cơ mắc UTP
ở những người có hút thuốc lá cao gấp 10 lần hoặc hơn. Trong
số những người hút thuốc lá, nguy cơ mắc cũng cao hơn ở


10

những người hút thường xuyên so với những người đã bỏ
thuốc. Thực tế, một lượng nguy cơ vẫn cao hơn ở những người
đã bỏ thuốc so với những người chưa hút thuốc bao giờ.
Ở quy mô quần thể, mức tiêu thụ thuốc lá tăng lên cũng
kéo theo tỉ lệ mới mắc tăng lên vào khoảng thời gian 20-30
năm sau đó. Xu hướng sẽ là ngược lại khi mức độ tiêu thụ
thuốc lá giảm xuống. Ngoài ra, nhiều nghiên cứu cũng chỉ ra
rằng, những người không trực tiếp hút thuốc nhưng hít phải
khói thuốc, hay hút thuốc lá thụ động cũng có nguy cơ mắc
UTP cao hơn từ 1,4 – 2,0 lần [8]
1.1.2.2. Phơi nhiễm liên quan đến nghề nhiệp
Có khoảng 15% UTP ở nam giới và 5% UTP ở nữ giới là do
phơi nhiễm nghề nghiệp. Nhiều tác nhân phơi nhiễm nghề
nghiệp được phát hiện làm tăng cao nguy cơ mắc UTP, trong
đó lớn nhất là phơi nhiễm với amiăng. Một nghiên cứu chỉ ra
rằng, những công nhân không hút thuốc lá nhưng có phơi

nhiễm với amiăng có nguy cơ mắc UTP cao gấp 8 lần những
công nhân không hút thuốc lá và không phơi nhiễm với
amiăng. Khi cộng hưởng với tình trạng hút thuốc lá, nghĩa là
vừa hút thuốc vừa phơi nhiễm với amiăng, nguy cơ UTP có thể
tăng lên gấp 45 lần so với nguy cơ của những người không
hút thuốc lá và không phơi nhiễm với amiăng. Mối liên quan
giữa phơi nhiễm với amiăng và UTP cũng đã được cộng đồng ở
các nước phát triển tiếp nhận một cách rộng rãi từ những năm
1960 và 1970, dẫn đến việc giảm và loại trừ một loạt các sản
phẩm gia dụng có sử dụng amiăng [8], [9].


11

Ngoài amiăng, nhiều phơi nhiễm hóa chất trong công
nghiệp cũng được cho rằng làm tăng nguy cơ mắc UTP. Những
hóa

chất

này

bao

gồm

asen,

sulfur

dioxide,

ete,

formaldehyde, crôm, hydrocarbon thơm đa nguyên tử, niken,
silicat, sợi nhân tạo, radon và bức xạ ion hóa. Những phơi
nhiễm này liên quan đến nhiều ngành công nghiệp khác nhau
như công nghiệp năng lượng hạt nhân, chế tạo ô tô, đúc và
luyện kim, kính, gốm, cách nhiệt, vật liệu, hóa dầu, đóng tàu,
sơn và khai mỏ. Phơi nhiễm trong những ngành công nghiệp
này có thể tương tác với tình trạng hút thuốc lá làm tăng cao
nguy cơ mắc UTP. Chính vì vậy, ở nhiều nơi làm việc, người ta
cũng thực hiện chính sách không khói thuốc đồng thời lắp đặt
hệ thống thông gió chuyên dụng nhằm giảm thiểu nguy cơ
UTP cho công nhân [10], [11].
1.1.2.3 Chế độ dinh dưỡng
Có nhiều bằng chứng cho thấy chế độ dinh dưỡng với
nhiều hoa quả và rau xanh là yếu tố bảo vệ đối với nhiều loại
ung thư, đặc biệt là UTP. Các loại vitamin và khoáng chất có
tác dụng giảm nguy cơ mắc ung thư như beta-carotene và các
loại carotenoid khác, vitamin A, E, C, D, canxi và axit folic tự
nhiên. Các thành phần này có tác động đến quá trình hình
thành ung thư bằng cách ngăn ngừa sự tổ hợp ADN, kiểm soát
hoạt động của hormone tăng trưởng hay cải thiện mức độ
phản ứng của hệ miễn dịch. Loại vitamin có mối liên quan
chặt chẽ nhất đối với UTP là beta-carotene (tiền chất của
vitamin A), vitamin A và các chất tổng hợp có cấu trúc vitamin


12

A. Bằng chứng từ các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm
cũng như thực nghiệm đều cho thấy tính hợp lý về mặt sinh
học trong tác dụng bảo vệ đối với tình trạng UTP [7].
1.1.2.4 Các yếu tố khác
- Một số yếu tố khác cũng được ghi nhận làm tăng lên
phần nào nguy cơ mắc UTP như yếu tố di truyền, nhiễm xạ,
chỉ số khối cơ thể, tình trạng sử dụng rượu, đặc điểm nội tiết
(ở phụ nữ). Với yếu tố di truyền, một số nghiên cứu cho thấy
những người có thành viên khác trong gia đình mắc UTP có
nguy cơ mắc cao hơn. Đặc điểm này có thể do sự thừa hưởng
của một đoạn gien trên nhiễm sắc thể 6q23-25, ảnh hưởng
đến tính mẫn cảm với UTP. Các gien này tác động đển khả
năng chỉnh sửa ADN bị biến đổi và kiểm soát quá trình nhân
lên của tế bào [7]
- Tuổi: UTP hay gặp ở lứa tuổi 35 - 75, với đỉnh cao ở lứa
tuổi 55 - 65.
- Giới: Nam nhiều hơn nữ, tỉ lệ nam/nữ khoảng 6:1. Tại
Việt Nam, từ trước năm 1994 tỉ lệ mắc nam/nữ khoảng 8:1;
hiện nay tỉ lệ này chỉ còn 4:1, [12]
- Yếu tố gen trong UTP: UTPKTBN và UTPTBN khác nhau
về các đặc trưng hình thái, phương pháp điều trị và tiên
lượng. Sự khác nhau này có liên quan đến những khác nhau
về phân tử giữa các kiểu mô bệnh học, gồm cả những gien có
ảnh hưởng đến chu kỳ tế bào [13] .
Người ta thường đề cập đến 3 nhóm gen chính: gen gây
ung thư, gen kiềm chế khối u và gen sửa chữa DNA. Sự hoạt
hóa gen gây ung thư cũng như mất chức năng của 2 gen còn
lại khiến tế bào tăng trưởng và phân chia không kiếm soát

13

dẫn tới ung thư [14]
• Gen gây ung thư phổi như ebrB1 mã hóa protein tăng trưởng
biểu mô, RAF mã hóa protein tăng trưởng Serin-threonine
kinase, HRAS ,KRAS mã hóa các protein G ( nơi tiếp nhận các
yếu tố tăng trưởng) phức hệ RAS-GTP báo hiệu trạng thái
phân bào, khi đột biến gen RAS thường làm tế bào tăng
trưởng không kiểm soát, dẫn đến ung thư.
• Gen kiềm chế khối u tiêu biểu nhất là P53 khi hoạt hóa kích
thích tế bào chết theo chương trình, khi đột biến gen p53 làm
tế bào mất khả năng kiểm soát sự tăng trưởng của tế bào.
1.2. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG [6], [7], [15], [16]
1.2.1. Giai đoạn sớm
Bệnh phát triển âm thầm, triệu chứng nghèo nàn hoặc
không có triệu chứng
Dấu hiệu gợi ý: thường là nam giới trên 40 tuổi, nghiện
thuốc lá, thuốc lào, khan kéo dài, có thể có đờm lẫn máu,
điều trị kháng sinh không có kết quả.
1.2.2 Giai đoạn tiến triển
Các biểu hiện tại chỗ của bệnh.
- Các biểu hiện của bệnh tiến triển tại chỗ.
- Các hội chứng cận u.
- Các biểu hiện di căn xa.
- Các triệu chứng toàn thân.
1.2.2.1 Các biểu hiện tại chỗ của bệnh:
- Ho: Là triệu chứng hay gặp nhất ở bệnh nhân UTP
chiếm khoảng trên 50% số bệnh nhân. Ho trong UTP do nhiều

14

yếu tố, có thể do khối u ở trung tâm, viêm phổi tắc nghẽn, đã
di căn nhu mô hoặc tràn dịch màng phổi.
- Ho máu: có nhiều mức độ khác nhau, thường số lượng
ít, lẫn với đờm thành dạng dây máu đỏ hoặc hơi đen, đôi khi
chỉ khạc máu đơn thuần.
- Đau ngực: Là triệu chứng thường gặp, có thể xảy ra ở
bệnh nhân UTP giai đoạn rất sớm mà không có xâm lấn
màng phổi, thành ngực hoặc trung thất.
- Khó thở: là triệu chứng khá thường gặp ở bệnh nhân
UTP và thường tăng dần. Các nguyên nhân gây khó thở ở
bệnh nhân UTP bao gồm: khối u gây tắc nghẽn khí quản, phế
quản gốc, tràn dịch màng phổi, tràn dịch màng ngoài tim
hoặc ở bệnh nhân có bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính kèm
theo...
- Viêm phổi, áp xe phổi: có thể xuất hiện sau chỗ hẹp phế
quản do khối u chèn ép gây ứ đọng đờm, làm tăng khả năng
nhiễm trùng.
Các triệu chứng do u xâm lấn và chèn ép như là:
Các triệu chứng xâm lấn thành ngực:
+ Đau ngực: vị trí điểm đau thường tương ứng với khối u
+ Hội chứng tràn dịch màng phổi
+ Hội chứng Pancoast-Tobias xuất hiện khi khối u đỉnh
phổi chèn ép rễ đám rối thần kinh cánh tay với triệu chứng
đau kèm rối loạn cảm giác vùng trên xương đòn, bả vai lan ra
mặt trong cánh tay, đau liên tục.

15

+ Hội chứng giao cảm ( Claude – Bernard –Horner): sụp
mi, co đồng tử, lác ngoài, nửa mặt da khô đỏ do u phổi xâm
lấn hạch thần kinh giao cảm và đám rối thần kinh vùng cổ.
+ Hội chứng trung thất:
• Nấc và khó thở: do chèn ép thần kinh hoành.
• Khàn tiếng: khối u phổi trái lan vào trung thất hoặc do
hạch di căn ở sát mặt dưới đoạn ngang quai động mạch
chủ gây chèn ép thần kinh quặt ngược. Khi soi thanh
quản thấy dây thanh âm trái bị liệt.
+ Hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên: là một biến
chứng tương đối thường gặp của UTP, chủ yếu là do các hạch
cạnh khí quản ở bên phải to lên hoặc do khối u nguyên phát ở
thùy trên lan rộng về trung tâm, biểu hiện gây sưng nề mặt,
đỏ mặt, ho, các tĩnh mạch cổ và ngực giãn → phù áo khoác.
+ Hội chứng chèn ép tim cấp: tràn dịch màng ngoài tim
+ Nuốt nghẹn: u chèn ép vào thực quản gây nuốt nghẹn→
cần chụp thực quản để biết liên quan của u với thực quản.
+ Chèn ép ống ngực chủ: tràn dưỡng chấp màng phổi.
+ Viêm bạch huyết lan tỏa: viêm bạch huyết lan tỏa từ
khối u ra nhu mô là một tiến triển đáng ngại. Thường biểu
hiện khó thở, ho, thiếu oxy tăng dần theo mức độ lan rộng
của sự xâm nhập.
1.2.2.2 Hội chứng cận u
Thường gặp trong ung thư phổi tế bào nhỏ
Bao gồm:
+ Hội chứng Pierre-Marie:

16

•
•
•
•

Các đầu ngón tay và ngón chân to ( dùi trống).
Đau các khớp ở chi như: cổ tay, khuỷu, gối, cổ chân
Các đầu chi trên và dưới to lên nhất là cổ tay, cổ chân
Dấu hiệu rối loạn vận mạch và cường giao cảm- phế vị

như: xanh tím cục bộ, da nóng, tiết mồ hôi, tê bì.
• Tăng sinh màng xương ở các xương dài.
+ Hội chứng tăng canxi huyết: do khối u bài tiết chất
giống PTH. Những triệu chứng sớm của tăng canxi huyết bao
gồm: khát nước, đau đầu, sốt, cảm giác gai rét, đa niệu, co
giật, buồn nôn và nôn. Khi canxi máu tăng cao có thể xuất
hiện co giật, lú lẫn, hôn mê và có thể tử vong.
+ Hội chứng hạ natri máu ác tính: do khối u bài tiết chất
giống ADH hay còn gọi là hội chứng tiết hormon chống bài
niệu không phù hợp. Triệu chứng lâm sàng của hạ natri máu
thường không điển hình và được chẩn đoán nhờ các kết quả
xét nghiệm.
+ Hội chứng tăng tiết ACTH: Tăng cân thường là triệu
chứng sớm, sau thấy mặt tròn như mặt trăng, da mặt đỏ, bụng
béo phệ. Da toàn thân teo mỏng, dễ bị tím khi va chạm, huyết
áp tăng cao, rối loạn sinh dục, mệt và yếu cơ.
+ Vú to, giọng cao, teo tinh hoàn do khối u bài tiết chất
giống gonadotropin

+ Hội chứng giả nhược cơ, hội chứng da liễu: viêm da cơ.
1.2.2.3 Các biểu hiện di căn xa:
- Di căn não: di căn thường gặp nhất của UTP là di căn
não. Các biểu hiện của di căn não đa dạng tùy thuộc vị trí tổn
thương và mức độ phù não và chảy máu. Bệnh nhân có thể


17

biểu hiện đau đầu, nôn, buồn nôn, kém tập trung, co giật, lú
lẫn, liệt các dây thần kinh sọ…
- Di căn xương: UTP có thể di căn tới bất kỳ xương nào,
các xương trục (gồm xương sọ, cột sống) và các xương dài
thường bị di căn nhất.
- Di căn gan: thường gây mệt mỏi, sút cân, khó chịu
thượng vị, đau vùng hạ sườn phải, nôn và buồn nôn. Biểu hiện
suy chức năng gan chỉ có khi khối di căn lớn hoặc quá nhiều
tổn thương di căn. Khi có di căn gan tiên lượng bệnh xấu.
- Di căn tuyến thượng thận và hạch trong ổ bụng: thường
được phát hiện trên CLVT thực hiện trong khi đánh giá UTP,
hầu hết các tổn thương này không có triệu chứng.
- Các vị trí di căn khác có thể gặp trong UTP như: da, mô
mềm, tụy, ruột, buồng trứng và tuyến giáp.
1.2.2.4 Các biểu hiện toàn thân:
- Chán ăn, gầy sút cân là biểu hiện phổ biến.
- Thiếu máu, sốt, hạch ngoại vi.
1.3. TRIỆU CHỨNG CẬN LÂM SÀNG
1.3.1. Chẩn đoán hình ảnh
1.3.1.1. X-quang phổi
Là một phương pháp cơ bản để chẩn đoán UTP cùng với

lâm sàng chụp X quang phổi chuẩn có vai trò quan trọng
trong chẩn đoán cũng như phân biệt tính chất lành tính hay
ác tính của một tổn thương. Chụp X quang phổi chuẩn cung


18

cấp nhiều thông tin quan trọng như vị trí, kích thước, ranh
giới, sự xâm lấn của tổn thương [11].
Hình ảnh Xquang UTP rất đa dạng thường là khối mờ ở
phổi, bờ không đều, có hình ảnh chân cua, có khi kèm theo
hình ảnh hạch di căn, đông đặc phế nang, hình ảnh tràn dịch
màng phổi, xâm lấn phá hủy xương sườn. Trên xquang phổi
chuẩn có thể thấy: Khối mờ ở phổi không đều dưới dạng u đặc
có khi hoại tử ở trung tâm, bờ không đều, tua gai hoặc hình
ảnh nhiều bờ cong, rốn phổi to, hình ảnh xẹp phổi hoặc viêm
phổi tắc nghẽn [11], [12].
Vị trí u: u có thể ở trung tâm hay ngoại vi, vị trí u gặp ở
thùy trên hơn thùy dưới, bên phải nhiều hơn bên trái.
Theo Nguyễn Việt Cồ và Tô Kiều Dung [17] khối u thùy
trên chiếm 52,4%, thùy dưới chiếm 29,14%, u phổi phải là
64,2%, u phổi trái là 35,3%.
1.3.1.2. Chụp cắt lớp vi tính (CLVT).
Trên phim chụp CLVT có thể xác định được vị trí, mật độ,
cấu trúc, sự phát triển, xâm lấn, mức độ lan tràn của tế bào
ung thư vào hạch trung thất, di căn xa và góp phần xếp loại
giai đoạn bệnh (TNM) với độ nhạy từ 70-90% và độ đặc hiệu
từ 60-90%.
UTP điển hình trên phim chụp CLVT là tổn thương có tỉ
trọng mô mềm giống như nhu mô phổi, đôi khi xuất hiện hình

ảnh kính mờ hay gặp trong ung thư biểu mô tuyến [18].
Theo Đỗ Đức Hiển (1994) [19]CLVT có thể phát hiện các
khối u trung tâm nằm trong vùng mù của phổi trên phim chuẩn


19

mà nội soi ống mềm cũng không phát hiện được. Do khả năng
cắt được nhiều lớp mỏng nên CLVT cho phép đánh giá vị trí khối
u một cách chính xác kể cả khối u bị che lấp hoàn toàn.
Chụp CLVT cho biết vị trí, mật độ khối u, tỉ trọng của khối
u ngoại vi cũng như trong lòng của khối u. Giá trị của chụp
CLVT ngực có thể tóm tắt như sau:
+ Chỉ ra được sự phát triển, xâm lấn của các hạch trong
trung thất.
+ Vị trí mức độ lan tràn của các hạch.
+ Xác định vị trí u, kể cả các khối u di căn.
+ Dựa trên tỉ trọng của tổn thương trước và sau thuốc
cản quang có thể nhận định được tổn thương có xu hướng
lành tính hay ác tính.
Ngoài vai trò xác định đặc điểm khối u, đánh giá giai
đoạn, hạch trung thất trên thì CLVT có vai trò rất lớn trong
hướng dẫn sinh thiết xuyên thành chẩn đoán mô bệnh học.
1.3.1.3. Hình ảnh cộng hưởng từ hạt nhân (MRI).
Được chỉ định khi có di căn xa, tổn thương ở đỉnh phổi
hay ống sống, thành ngực hay mạch máu lớn có độ nhạy và
độ đặc hiệu cao hơn chụp cắt lớp vi tính (CLVT) ngực. Một số
nghiên cứu cho thấy MRI không tỏ ra vượt trội CLVT trong việc
đánh giá đường kính khối u trung tâm và thua kém chụp CLVT
khi xác định những khối u ngoại vi. Tuy nhiên 3 vùng mà MRI

tỏ ra vượt trội chụp CLVT đó là: Đánh giá khối u vùng đỉnh
phổi: với việc xác định tình trạng xâm lấn thành ngực, xương
sườn, các mạch máu lớn, đám rối cánh tay, ống tủy với độ
nhạy 94% so với 63% trong chụp CLVT;

Đánh giá xâm lấn


20

thành ngực vượt trội hơn chụp CLVT trong việc xác định mô
mỡ ngoài màng phổi với những thâm nhiễm khó thấy [19].
1.3.1.4.Chụp cắt lớp bằng phát xạ Positron (PET: Positron Emission
Tomography).
PET có thể phân biệt u lành với u ác đạt hiệu quả cao
hơn các phương pháp khác nhờ ứng dụng các nguyên lý
chuyển hóa của tế bào ung thư. PET rất có giá trị trong đánh
giá di căn hạch và các khối u di căn khác, theo Frager (2000)
độ nhạy và độ đặc hiệu của PET đạt 85%. Một số nghiên cứu
cho thấy PET có độ nhạy 95% trong chẩn đoán UTP loại không
tế bào nhỏ với những khối u có đường kính trên 3cm, với
những tổn thương có đường kính nhỏ hơn 1cm, PET có độ
nhạy thấp hơn [20]. PET kết hợp với CLVT (PET/CT) cho hiệu
quả chẩn đoán bệnh cao hơn và chính xác hơn PET đơn thuần.
1.3.1.5. Chụp SPECT
Là một công cụ chẩn đoán không xâm nhập sử dụng
đồng vị phát tia gama để ứng dụng xạ hình (99m Tc MIBI), có
giá trị trong chẩn đoán đánh giá di căn xương, hạch trung thất
để xác định giai đoạn trong UTP chính xác hơn CLVT và giúp
chúng ta dự báo khả năng đáp ứng và theo dõi đáp ứng hóa

trị. Trong nhiều nghiên cứu cho thấy độ nhậy 85,7%-89,8%,
độ đặc hiệu 100%, độ chính xác trên 90%, [20], [21].
1.3.1.6. NSPQ bằng ánh sáng trắng.
NSPQ ống mềm là phương pháp an toàn, hiệu quả cao, cho
phép quan sát tình trạng niêm mạc khí phế quản, vị trí u àn,
hiệu quả cao, cho phép quan sát tình trạng niêm mạc khí phế
quản, vị trí u nguyên phát, khoảng cách từ u tới carina, do đó


21

giúp phân loại ung loại UTP chính xác hơn. Nhiều nghiên cứu
trong nước đã ghi nhận tổn thương khí phế quản trong UTP khi
NSPQ thường gặp là: Thâm nhiễm niêm mạc (13-42%), u sùi
trong lòng phế quản (22-55%), chít hẹp (24-30%), bít tắc lòng
phế quản, đè ép từ ngoài vào, cựa phế quản nề, giãn rộng, u lồi
vào trong lòng phế quản, không thấy tổn thương (3-20%).
Qua NSPQ ta có thể thực hiện các kĩ thuật lấy bệnh
phẩm làm chẩn đoán tế bào, mô bệnh học như sinh thiết phế
quản, sinh thiết xuyên thành phế quản, chải phế quản, chọc
hút xuyên thành phế quản, nội soi phế quản có đầu dò siêu
âm phối hợp với kỹ thuật chọc hút bằng kim nhỏ.
Ở Việt Nam, hiệu quả NSPQ đạt 68-75%. Theo Nguyễn
Chi Lăng (1993) [22]trong số 430 trường hợp có biểu hiện lâm
sàng, Xquang nghi ung thư được soi phế quản, kết quả tế bào
học cho thấy 307/430 (71,39%) trường hợp được chẩn đoán là
UTP. Những nghiên cứu trên khẳng định vai trò cần thiết của
nội soi trong chẩn đoán UTP.
1.3.1.7. NSPQ sử dụng ánh sáng huỳnh quang.
Dưới ánh sáng huỳnh quang, các mô ung thư hoặc lớp

niêm mạc phế quản bị thâm nhiễm ung thư sẽ biến đổi mầu
sắc, định hướng rất tốt cho lựa chọn vị trí chọc sinh thiết qua
soi phế quản. Gần đây soi phế quản huỳnh quang kết hợp với
ánh sáng trắng cho tỷ lệ phát hiện bệnh cao hơn và định
hướng vị trí sinh thiết chính sác hơn so với soi phế quản ánh
sáng trắng thông thường. Hiện nay, ở Bệnh viện Phổi Trung


22

ương tiến hành đồng thời cả 2 phương pháp soi phế quản trên
[23]
Với những tổn thương ở sát thành ngực, trong trung thất
không tiếp cận được với những kỹ thuật khi nội soi phế quản
người ta dùng kỹ thuật này lấy bệnh phẩm qua thành ngực
nhờ vào kim sinh thiết. Kỹ thuật cho kết quả cao với khối u
nhỏ dưới 2cm tỉ lệ chẩn đoán đạt tới 80- 90% [24], [25].
Theo Ngô Quý Châu (1992) nghiên cứu giá trị chẩn đoán
UTP bằng chọc hút kim nhỏ qua thành ngực thì thấy tỉ lệ
dương tính là 75% [25].
1.3.1.8. Nội soi trung thất.
Được chỉ định khi nội soi phế quản và tiến hành một số kĩ
thuật khác không có chẩn đoán hoặc có tổn thương ung thư
nghi có xâm nhập hạch trung thất trên CLVT ngực. Kỹ thuật
này chủ yếu lấy bệnh phẩm từ hạch hoặc khối u để xét
nghiệm mô bệnh học.
1.3.1.9. Nội soi lồng ngực.
Kỹ thuật được áp dụng khi nghi ngờ UTP có xâm lấn
màng phổi gây tràn dịch màng phổi. Góp phần đánh giá sự
lan tràn của khối u trong lồng ngực và làm sinh thiết chẩn

đoán mô bệnh học.
1.3.2. Xét nghiệm mô bệnh học
Giúp chẩn đoán xác định, phân loại mô bệnh học, phân độ mô học [7],
[16], [26], [27]
- Trước phẫu thuật: có thể sinh thiết qua nội soi phế
quản, hoặc có thể sinh thiết kim nhỏ xuyên thành ngực có sự
hướng dẫn của CT Scanner.


23

- Xét nghiệm mô bệnh học bệnh phẩm sau phẫu thuật.
1.3.3. Tế bào học.
Xét nghiệm tế bào học các bệnh phẩm như: đờm, dịch
chải rửa phế quản, chất quét tổn thương qua soi phế quản,
phiến đồ áp các mảnh sinh thiết, bệnh phẩm sau phẫu thuật,
chọc hút kim nhỏ xuyên thành phế quản hoặc chọc hút kim
nhỏ xuyên thành ngực. Với các trường hợp di căn hạch, xương
hoặc dưới da, xét nghiêm tế bào học giúp cho chẩn đoán gián
tiếp.
Bảng 1.1 Phân loại UTPKTBN của TCYTTG 2014
1. UTBM tế bào 2. U thần kinh nội 3. UTBM tuyến
vảy

tiết

- Tổn thương tiền

- Sừng hóa

- UTBM tế bào nhỏ

xâm lấn:

- Không sừng hóa

UTBM tế bào nhỏ tổ - UTBMT xâm lấn tối

- Dạng đáy

hợp

thiểu

- Tiền xâm nhập

- UTBMTBLTKNT

- UTBMT xâm lấn

+ UTBMV tại Hỗn hợp TBLTKNT
chỗ

- U cacxinoit

4. UTBMTB lớn

U cacxinoit điển

5. UTBM với các hình

phần

tử

sacôm

+ Chùm nang
+ Nhú
+ Vi nhú

U cacxinoit không

hay dạng sacôm, điển hình
đa hình

+ Lepidic

+ Đặc
+ UT tuyến

6. Các UTBM không nhầy xâm nhập

- UTBM có tế bào xếp loại khác
hình thoi và/hoặc - UTBM giống u lympho
tế bào khổng lồ.

biểu mô

8030/3

- Ung thư biểu mô NUT. thai

Biến thể
* Dạng keo
* Tuyến


24

- UTBM đa hình
8022/3
- Saccom
biểu mô
-

U

phổi

7. UTBM typ tuyến
nước bọt

* Ruột
8.

UTBM

tuyến-

ung thư - UTBM dạng biểu bì vảy

nhầy

nguyên bào -

UTBM

nang

dạng

tuyến
- UT biểu mô -cơ biểu
mô
- U tuyến đa hình

1.3.4. Xét nghiệm khác
- Carcinoembryonic antigene (CEA) là tumor marker có tác
dụng chẩn đoán sàng lọc UTP và chẩn đoán UTP tế bào tuyến
và tế bào lớn. Nhưng một số u lành tính và ác tính khác CEA
cũng tăng cao [28],
- CEA theo dõi tiên lượng UTPKTBN, đặc biệt là tế bào tuyến.
Hơn nữa CEA còn có vai trò quan trọng trong việc theo dõi
điều trị bệnh và phát hiện tái phát UTP tế bào tuyến [28], [29]
- Cytokeratin-19 fragment (CYFRA21-1) là một tumor marker
nhạy cảm nhất với UTP tế bào không nhỏ đặc biệt là tế bào
vẩy. nhưng CYFRA21-1 cũng cao ở huyết thanh của người
bệnh ung thư tiết niệu, tiêu hóa, phụ khoa và một số bệnh ác
tính khác CYFRA21-1 cũng tăng nhẹ [28], [30]
- ProGRP xuất hiện nồng độ cao trong máu khi bệnh ở giai đoạn
tiến triển và nó cũng tăng nhẹ ở người bệnh mắc khối u lành

tính và ác tính khác. Nhiều nghiên cứu cho thấy khi ProGRP >
500mg/L thì chẩn đoán UTP tế bào không nhỏ.
- Neuro specific enolase đặc hiệu cho khối u thần kinh (NSE) là
một tumor marker có độ nhậy, độ đặc hiệu cao để chẩn đoán


25

u thần kinh nội tiết. NSE có tác dụng hỗ trợ chẩn đoán UTP tế
bào nhỏ, khi nồng độ NSE >100mg/L ở người bệnh nghi ác
tính ở phổi thì nghĩ nhiều đến UTP tế bào nhỏ. NSE dùng theo
dõi điều trị UTP tế bào nhỏ [31].
- Các xét nghiệm máu: công thức máu, sinh hóa máu, điện tim,
nước tiểu, đo chức năng hô hấp, siêu âm....
1.4. CHẨN ĐOÁN XÁC ĐỊNH
Chẩn đoán lâm sàng phối hợp với chụp X quang ngực
thẳng nghiêng, CT scanner, soi phế quản và sinh thiết u, nếu
không có kết quả nên chọc hút xuyên thành ngực vào khối u
lấy bệnh phẩm làm chẩn đoán mô bệnh học hoặc tế bào học.
Chẩn đoán xác định UTP dựa trên bằng chứng mô bệnh học là
ung thư.
Phân loại TNM cho ung thư phổi theo IASLC lần 8
T – khối u nguyên phát
Tx
T0
Tis
T1
T1a
T1a
T1b

T1c
T2

U không đánh giá được, hoặc tìm thấy tế bào ung thư
trong đờm hoặc dịch rửa phế quản nhưng không
quan sát được trên hình ảnh hoặc soi phế quản
Không có bằng chứng khối u nguyên phát
Ung thư tại chỗ
Kích thước lớn nhất của khối u ≤ 3cm, được bao
quanh bởi nhu mô phổi hoặc lá tạng màng phổi,
không có bằng chứng xâm lấn vượt quá đoạn gần
của phế quản thùy
Ung thư biểu mô tuyến xâm lấn tối thiểu
Kích thước lớn nhất ≤ 1cm
1cm < Kích thước lớn nhất ≤ 2cm
2cm < Kích thước lớn nhất ≤ 3cm
3cm < Kích thước lớn nhất của khối u ≤ 5cm,
hoặc mang một trong các đặc điểm sau:
• Liên quan tới phế quản gốc nhưng không tới
carina