NGHIÊN cứu tác DỤNG của CHẾ PHẨM INFLAPAIN TRONG điều TRỊ THOÁI hóa KHỚP gối NGUYÊN PHÁT

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN NGỌC CUNG

NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG CỦA
CHẾ PHẨM INFLAPAIN TRONG ĐIỀU TRỊ
THOÁI HÓA KHỚP GỐI NGUYÊN PHÁT

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN NGỌC CUNG

NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG CỦA
CHẾ PHẨM INFLAPAIN TRONG ĐIỀU TRỊ
THOÁI HÓA KHỚP GỐI NGUYÊN PHÁT
Chuyên ngành: Nội khoa
Mã số: 60720140
LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. Nguyễn Thị Ngọc Lan

HÀ NỘI - 2018


LỜI CẢM ƠN

Nhân dịp hoàn thành luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ, tôi xin gửi lời cảm ơn
chân thành tới:
Ban Giám hiệu, Phòng đào tạo Sau đại học và Bộ môn Nội tổng hợp Trường đại học Y Hà Nội đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt
thời gian học tập và thực hiện luận văn này.
Đặc biệt, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS.NGUYỄN THỊ
NGỌC LAN - đã tận tình hướng dẫn, hết lòng tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong
suốt thời gian kể từ khi xây dựng đề cương đến khi hoàn thành luận văn.
Tôi xin gửi lời cảm ơn tới các thầy cô và đến tất cả các anh, chị Bác
sỹ, Điều dưỡng và toàn thể nhân viên của khoa Cơ xương khớp Bệnh viện
Bạch Mai đã nhiệt tình chỉ bảo, giúp đỡ tôi khi tôi thực hiện nghiên cứu và
viết luận văn.
Tôi xin gửi lời cảm ơn đến Ban giám đốc, các đồng nghiệp của tôi tại
BVĐK Hải Hậu – Nam Định đã tạo điều kiện, động viên và giúp đỡ tôi trong
cả vật chất và tinh thần trong quá trình thực hiện luận văn này
Cuối cùng, tôi muốn bày tỏ tình yêu và sự biết ơn tới gia đình , bạn bè
của tôi đã luôn dành cho tôi tình cảm yêu thương, sự chăm sóc và động viên
để tôi có điều kiện học tập và hoàn thành khóa luận này.
Học viên
Nguyễn Ngọc Cung


LỜI CAM ĐOAN

Tên tôi là Nguyễn Ngọc Cung, học viên lớp Cao họckhóa 25, chuyên
ngành Nội khoa Trường Đại học Y Hà Nội.
1. Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu do tôi thực hiện dưới sự
hướng dẫn của PGS.TS. Nguyễn Thị Ngọc Lan.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kì nghiên cứu nào khác đã được
công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi
nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.

Hà Nội, ngày 20 tháng 09 năm 2018
Tác giả

Nguyễn Ngọc Cung


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
ACR

American College ofRheumatology

AE
ALT
AST

(Hội thấp khớp học Hoa Kỳ)
Adverse event – Biến cố bất lợi
Alanine aminotransferase

Aspartat aminotransferase

BMI
CTCAE

Body Mass Index – Chỉ số khối cơ thể
Common Terminology Criteria for Adverse Events
(Tiêu chuẩn đánh giá biến cố bất lợi chung)

CRP

C reactive protein – Protein phản ứng C

CVKS

Thuốc giảm đau chống viêm không steroid

EULAR

European League Against Rheumatism

HDL

(Liên đoàn chống thấp khớp châu Âu)
High-density lipoprotein – Lipoprotein tỷ trọng cao

Hemoglobin

Hgb

IL

Interleukin

LDL
SAE

Low-density lipoprotein – Lipoprotein tỷ trọng thấp
Serious adverse event – Biến cố bất lợi nghiêm trọng

SySADOA

Symptom-slow-acting drugs for Osteoarthritis – Các thuốc chống
thoái hóa khớp tác dụng chậm

TGF

Transforming growth factor – Các yếu tố tăng trưởng

THK

Thoái hóa khớp

ULN
VAS

Upper Limit of Normal – Giá trị bình thường cao của xét nghiệm
Visual Analog Scale – Thang điểm đánh giá đau thông qua nhìn

WHO

World Health Organization – Tổ chức Y tế Thế giới

WOMAC

Western Ontario & McMaster Universities Osteoarthritis Index –
Thang điểm WOMAC

MỤC LỤC


ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU........................................................3
1.1 Đại cương về bệnh thoái hóa khớp gối.......................................................3
1.1.1 Khái niệm thoái hóa khớp gối..........................................................3
1.1.2 Dịch tễ học thoái hóa khớp...............................................................3
1.1.3 Phân loại thoái hóa khớp gối : chia làm hai loại.............................4
1.1.4 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh....................................................4
1.1.5. Chẩn đoán thoái hóa khớp gối.........................................................8
1.1.6. Điều trị thoái hóa khớp gối............................................................10
1.2 Chế phẩm INFLAPAIN............................................................................14
1.3 Tình hình nghiên cứu thoái hóa khớp gối trên thế giới và Việt Nam........19
1.3.1. Tình hình nghiên cứu thoái hóa khớp gối trên thế giới.................19
1.3.2. Tình hình nghiên cứu thoái hóa khớp gối tại Việt Nam................20
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.........22
2.1 Đối tượng nghiên cứu...............................................................................22
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân.....................................................22
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ.........................................................................22
2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu.............................................................23
2.3. Chất liệu nghiên cứu.................................................................................24

2.4 Phương pháp nghiên cứu..........................................................................24
2.4.1 Thiết kế nghiên cứu.......................................................................24
2.4.2. Chọn mẫu nghiên cứu....................................................................25
2.4.3. Công cụ thu thập số liệu................................................................25
2.4.4. Thu thập số liệu.............................................................................26
2.4.5. Quy trình nghiên cứu.....................................................................27
2.5. Các chỉ tiêu nghiên cứu............................................................................29
2.5.1. Hỏi bệnh và khám lâm sàng theo mẫu bệnh án nghiên cứu..........29


2.5.2. Đặc điểm Xquang khớp gối...........................................................32
2.5.3. Đặc điểm siêu âm khớp gối...........................................................33
2.5.4. Xét nghiệm máu............................................................................33
2.5.5. Đánh giá tuân thủ điều trị..............................................................34
2.5.6. Ghi nhận và đánh giá mức độ phản ứng phụ.................................34
2.6. Xử lý số liệu.............................................................................................35
2.7. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu.............................................................35
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU....................................................38
3.1. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu trước can thiệp................................38
3.1.1. Đặc điểm lâm sàng của đối tượng nghiên cứu trước can thiệp.....38
3.1.2. Các chỉ số mạch, huyết áp của đối tượng trước nghiên cứu..........39
3.1.3. Đặc điểm về nghề nghiệp..............................................................39
3.1.4. Tiền sử sử dụng thuốc và các bệnh kèm theo................................40
3.1.5. Triệu chứng thực thể của đối tượng trước nghiên cứu..................41
3.1.6. Triệu chứng cận lâm sàng của bênh nhân thoái hóa khớp gối
nguyên phát.............................................................................................42
3.2. Đánh giá hiệu quả của chế phẩm INFLAPAIN trong điều trị thoái hóa
khớp gối nguyên phát......................................................................................43
3.2.1. Đánh giá hiệu quả điều trị theo thang điểm VAS..........................43
3.2.2. Thay đổi các triệu chứng cơ năng sau can thiệp...........................45

3.2.3. Đánh giá hiệu quả điều trị dựa trên thang điểm WOMAC............46
3.2.4.Đánh giá hiệu quả điều trị dựa trên thang điểm Lequesne Index...49
3.2.5. Đánh giá hiệu quả điều trị trên cận lâm sàng................................51
3.2.6. Đánh giá sự tuân thủ dùng thuốc nghiên cứu................................53
3.3. Đánh giá tính an toàn của chế phẩm INFLAPAIN...................................53
3.3.1. Các tác dụng không mong muốn trên lâm sàng............................53
3.3.2. Thay đổi mạch, huyết áp, cân nặng, BMI trước và sau can thiệp. 53


CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN............................................................................54
4.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân thoái hóa khớp gối
nguyên phát.....................................................................................................54
4.1.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu...................................54
4.1.2. Triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân thoái hóa khớp gối nguyên phát.....57
4.1.3. Triệu chứng cận lâm sàng của bệnh nhân thoái hóa khớp gối
nguyên phát.............................................................................................61
4.2. Đánh giá hiệu quả của chế phẩm Inflapain trong hỗ trợ điều trị thoái hóa
khớp gối nguyên phát......................................................................................62
4.2.1. Sự tuân thủ điều trị của nhóm bệnh nhân can thiệp......................62
4.2.2. Đánh giá tác dụng của chế phẩm Inflapain trong điều trị thoái hóa
khớp gối nguyên phát..............................................................................63
4.3. Tính an toàn của thuốc Iflapain trong hỗ trợ điều trị thoái hóa khớp gối
nguyên phát.....................................................................................................69
4.3.1. Các biến cố bất lợi trên lâm sàng..................................................69
4.3.2. Các thay đổi trên xét nghiệm máu.................................................69
KẾT LUẬN....................................................................................................70
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LUC

DANH MỤC BẢNG

Bảng 2.1. Các thông số nghiên cứu và phương pháp thu thập số liệu. .26
Bảng 3.1. Đặc điểm lâm sàng của đối tượng nghiên cứu trước can
thiệp.............................................................................................................. 38
Bảng 3.2. Các chỉ số mạch, huyết áp của đối tượng nghiên cứu .............39
Bảng 3.3. Đặc điểm về nghề nghiệp của đối tượng nghiên cứu.............39
Bảng 3.4.

Tiền sử dùng thuốc và các bệnh kèm theo củađối tượng nghiên
cứu.................................................................................................................. 40

Bảng 3.5. Triệu chứng thực thể ở bệnh nhân THK gối nguyên phát.....41
Bảng 3.6. Các giai đoạn THK gối trên Xquang theo Kellgren và Lawrence 42
Bảng 3.7. Thay đổi thang điểm VAS trong thời gian can thiệp.................43
Bảng 3.8. Đánh giá hiệu quả điều trị dựa trên thang điểm WOMAC.....46
Bảng 3.9. Đánh giá hiệu quả điều trị dựa trên thang điểm WOMAC
tổng, đau, cứng khớp, vận động sau can thiệp...........................46
Bảng 3.10. Đánh giá hiệu quả điều trị dựa trên thang điểm Lequesne Index.
.......................................................................................................................... 50
Bảng 3.11. Thay đổi các chỉ số xét nghiệm đánh giá tình trạng viêm sau can thiệp
.......................................................................................................................... 51
Bảng 3.12. Thay đổi một số chỉ số huyết học và sinh hóa trước- sau can
thiệp............................................................................................................... 52
Bảng 3.13. Đánh giá sự tuân thủ dùng thuốc nghiên cứu..............................53
Bảng 3.14. Liều và số ngày dùng Meloxicam 2 nhóm......................................53



DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1. Triệu chứng thực thể ở bệnh nhân THK gối nguyên phát 42
Biểu đồ 3.2. Đánh giá hiệu quả điều trị theo thang điểm VAS..................43
Biểu đồ 3.3. Hiệu quả giảm điểm VAS sau can thiệp...................................44
Biểu đồ 3.4. Đặc điểm các triệu chứng cơ năng của 2 nhóm sau can
thiệp......................................................................................................... 45
Biểu đồ 3.5. Thay đổi điểm WOMAC trong thời gian can thiệp................47
Biểu đồ 3.6. Hiệu quả giảm điểm WOMAC tổng sau can thiệp theo giai
đoạn THK gối trên Xquang.............................................................48
Biểu đồ 3.7. Thay đổi thang điểm Lequesne trong thời gian can thiệp.
..................................................................................................................... 49
Biểu đồ 3.8. Thay đổi thang điểm Lequesne trong thời gian can thiệp.
..................................................................................................................... 50


DANH MỤC HÌNH ẢNH
Hình 1.1.

Tóm tắt cơ chế bệnh sinh trong THK gối theo Goldring............6

Hình 1.2.

Hình ảnh khớp gối bình thường và khớp gối thoái hóa.............7

Hình 1.3:

Các giai đoạn THK gối theo Kellgren và Lawrence.....................10

Hình 1.4.

Phác đồ cấu tạo thành phần của Inflapain...................................17

Hình 1.5.

Chú thích hình sự tương quan giữa độ lớn của hạt Nanocurcumin
.......................................................................................................................... 17

Hình 1.6.

Sơ đồ công nghệ nano sol-gel chế tạo Inflapain.........................18

Hình 1.7.

Sơ đồ giải phóng thuốc theo sơ đồ cơ chế khuếch đại dây
chuyền hóa sinh của Inflapain............................................................18

Hình 2.1.

Thước đo thang điểm đau VAS...........................................................31

Hình 2.2.

Mô hình nghiên cứu.................................................................................37


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Thoái hóa khớp là một bệnh lý thường gặp ở mọi quốc gia trên thế giới,
là hậu qủa của quá trình cơ học và sinh học làm mất sự cân bằng giữa tổng
hợp và hủy hoại của sụn và xương dưới sụn. THK thường gặp ở nhiều vị trí

trong đó có khớp gối. THK gối ảnh bưởng nhiều đến chức năng vận động,
những trường hợp nặng có thể gây tàn phế, mất khả năng lao động và tự phục
vụ của bệnh nhân, gia tăng chi phí của gia đình và xã hội
Ở Mỹ theo ước tính tỷ lệ THK gối có triệu chứng ở những người Mỹ trên
60 tuổi khoảng 12% trong khi tỷ lệ THK gối X quang là khoảng 37%[1], ở
Pháp tỷ lệ THK chiếm 28,6% trong tổng số các bệnh về khớp. Ở Việt Nam
theo thống kê trong 10 năm (1991-2000) về những bệnh nhân điều trị nội trú
tại khoa Cơ xương khớp bệnh viện Bạch Mai THK đứng hàng thứ 3 (4,66%)
trong nhóm các bệnh có tổn thương khớp [2]. Tại thành phố Hồ Chí Minh tỷ
lệ THK gối trên X quang ở những người trên 40 tuổi là 34,2% [3].
Điều trị nội khoa là một phương pháp cơ bản. Thuốc chống viêm giảm
đau không steroid thường được chỉ định bởi hiệu quả chống viêm, giảm đau
tuy nhiên lại có nhiều tác dụng phụ trên đường tiêu hóa như khó tiêu, đau
bụng, xuất huyết tiêu hóa cao, loét dạ dày [4],[5]…và các tác dụng phụ trên
tim mạch… gây nhiều e ngại cho bác sỹ cũng như bệnh nhân.
Các thuốc chống thoái hóa khớp tác dụng chậm (SySADOA) là một
trong những nhóm thuốc được ưu tiên hàng đầu trong điều trị thoái hóa khớp,
hiệu quả được duy trì ngay cả khi ngừng điều trị. Các thuốc trong nhóm này
đều rất thân quen với các bác sỹ nội khoa cũng như BN thoái hóa khớp như
Glucosamin sulfat,Chrondroitine sulfate,Diacerein, Acid hyaluronic... và đã
có nhiều nghiên cứu chứng minh tác dụng.


2

Trong mấy năm gần đây đã có một số nghiên cứu đã chứng minh tác
dụng của Curcumin được chiết xuất từ cây nghệ vàng trong điều trị bệnh về
cơ xương khớp đặc biệt khi kết hợp với các sy SADOA [6],[7],[8]. Tuy nhiên
Curcumin rất khó tan trong nước nên khó hấp thu, lại bị chuyển hóa nhanh và
bị thải trừ nên khi uống chỉ hấp thu được từ 2-5%. Để tăng khả năng đưa

thuốc vào khớp, bằng công nghệ sol-gel đã tạo ra các hạt nano siêu phân tử
nhờ đó tăng khả năng hấp thu Curcumin lên 40 lần so với tinh bột nghệ [9]
đây là công nghệ chế tạo ra chế phẩm Iflapain. Để đánh giá tác dụng của chế
phẩm này trong điều trị thoái hóa khớp gối chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề
tài:“Nghiên cứu tác dụng của chế phẩm INFLAPAIN trong điều trị thoái
hóa khớp gối nguyên phát” với hai mục tiêu sau:
1. Đánh giá tác dụng của chế phẩm INFLAPAIN dạng uống trong điều
trị thoái hóa khớp gối nguyên phát giai đoạn 1-2.
2. Khảo sát tác dụng không mong muốn của chế phẩm INFLAPAIN
dạng uống trong điều trị thoái hóa khớp gối nguyên phát.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Đại cương về bệnh thoái hóa khớp gối
1.1.1 Khái niệm thoái hóa khớp gối
Thoái hóa khớp (THK) được định nghĩa là tổn thương của toàn bộ
khớp, bao gồm tổn thương sụn là chủ yếu, kèm theo tổn thương xương dưới
sụn, dây chằng, các cơ cạnh khớp và màng hoạt dịch. Bệnh là hậu quả của quá
trình cơ học và sinh học làm mất cân bằng giữa tổng hợp và hủy hoại sụn và
xương dưới sụn. Tổn thương diễn biến chậm tại sụn kèm theo các biến đổi
hình thái, biểu hiện bởi hiện tượng hẹp khe khớp, tân tạo xương (gai xương)
và xơ xương dưới sụn [2],[10]. Thoái hóa khớp có thể gặp ở tất cả mọi khớp
trong đó hay gặp nhất là thoái hóa khớp gối do khớp này gánh toàn bộ cơ thể
và là một trong những khớp vận động nhiều nhất. Trường hợp nặng sẽ gây
ảnh hưởng nhiều đến chức năng vận động, nguy cơ tàn phế, mất khả năng lao
động và tự phục vụ bản thân.

1.1.2 Dịch tễ học thoái hóa khớp
Ở Mỹ theo ước tính tỷ lệ thoái hóa khớp gối có triệu chứng ở những
người Mỹ trên 60 tuổi khoảng 12% trong khi tỷ lệ thoái hóa khớp gối X
quang là khoảng 37% [1] ở Pháp tỷ lệ thoái hóa khớp chiếm 28,6% trong tổng
số các bệnh về khớp. Ở Việt Nam theo thống kê trong 10 năm (1991-2000) về
những bệnh nhân điều trị nội trú tại khoa Cơ xương khớp bệnh viện Bạch Mai
thoái hóa khớp đứng hàng thứ 3 (4,66%) trong nhóm các bệnh có tổn thương
khớp [2]. Tại thành phố Hồ Chí Minh tỷ lệ thoái hóa khớp gối trên X quang ở
những người trên 40 tuổi là 34,2% [3].


4

Dịch tễ học THK gối có sự khác biệt giữa các chủng tộc. Nghiên cứu
Frammingham (2011) ghi nhận tỷ lệ THK gối của người châu á cao hơn gấp 2
đến 3 lần so với người da trắng, và tỷ lệ mắc ở nông thôn cao hơn so với ở
thành thị [11] Sự khác biệt này được giải thích một phần là do yếu tố gen hoặc
do sự khác biệt của môi trường kinh tế xã hội liên quan đến nghề nghiệp và
lối sống.
1.1.3 Phân loại thoái hóa khớp gối: chia làm hai loại
- THK gối nguyên phát: nguyên nhân chính là sự lão hóa thường xuất
hiện muộn ở những người trên 50 tuổi, sự thích ứng của sụn khớp với các tác
nhân tác động lên ngày càng giảm theo tuổi do lượng máu đến nuôi dưỡng
vùng khớp bị giảm ảnh hưởng đến dinh dưỡng sụn khớp, đồng thời sự phân
bố chịu lực của sụn khớp bị thay đổi cũng thúc đẩy quá trình lão hóa
- THK gối thứ phát thường là hậu quả của các bệnh
Chấn thương gãy xương khớp, can lệch, tổn thương sụn chêm hoặc sau
cắt sụn chêm, vi chấn thương liên tiếp, biến dạng trục thân
Bệnh lý xương sụn: hủy hoại sụn do viêm, viêm khớp dạng thấp, viêm
khớp nhiễm khuẩn, hoại tử xương..

Bệnh khớp vi tinh thể: gút mạn tính, canxi hóa sụn khớp
Bệnh nội tiết: đái tháo đường, cường cận giáp, to viễn cực chi..
Bệnh khớp do chuyển hóa: alcapton niệu, bệnh nhiễm sắc tố
1.1.4 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh.
Nguyên nhân thực sự chưa được khẳng định, là sự kết hợp rất nhiều yếu
tố khác nhau. Yếu tố tại chỗ (chấn thương, lệch trục, quá tải). Yếu tố toàn thân
(tuổi cao, nữ, béo phì, mức độ hoạt động sinh lý và gen nhạy cảm). Hậu quả là
tình trạng THK với đặc trưng là quá trình mất sụn khớp dần dần.


5

- Cơ chế bệnh sinh: có hai giả thuyết
Thuyết cơ học. Các yếu tố cơ học là hiện tượng ban đầu gây nên các
vết nứt hình sợi ở các vị trí chịu lực. Khi soi dưới kính hiển vi phát hiện được
các vi gãy xương do suy yếu đám Collagen dẫn đến hư hỏng các chất
Proteoglycan. Các yếu tố cơ học có thể do một chấn thương mạnh đơn độc
hoặc sự tái diễn của các vi chấn thương [2],[12].
Thuyết tế bào: Các yếu tố cơ học tác động trực tiếp lên bề mặt sụn đồng
thời gây sự hoạt hóa và giải phóng các enzym trong quá trình thoái hóa chất
cơ bản dẫn đến phá hủy sụn khớp. Ngoài ra sự biến chất chức năng sụn dẫn
đến quá trình tổng hợp sụn khớp bị suy giảm. Sự mất cân bằng giữa hai quá
trình tổng hợp và thoái hóa sụn khớp kéo theo sự tăng hàm lượng nước dẫn
tới giảm độ cứng và độ đàn hồi của sụn. Các mảnh vỡ của sụn rơi vào trong ổ
khớp kích thích phản ứng viêm của màng hoạt dịch. Các cytokine tiền viêm bị
hoạt hóa làm gia tăng sự mất cân bằng giữa quá trình tổng hợp và quá trình
thoái hóa sụn khớp.
- Cytokine tiền viêm: thoái hóa khớp được xếp vào nhóm bệnh khớp
không do viêm, nhưng thực tế lâm sàng hiện tượng viêm vẫn xảy ra với bằng
chứng 75% các trường hợp THK có thuyên giảm triệu chứng khi điều trị bằng

NSAID[13]. Nghiên cứu các chất trung gian hóa học trong dịch khớp ở bệnh
nhân THK thấy Interleukin-1β (IL-1β), IL-17, IL-18 và yếu tố hoại tử u TNFα
là các cytokine tham gia chủ yếu vào quá trình dị hóa của tế bào sụn [12],[14].
- Vai trò các men phân giải protein: tế bào sụn giải phóng ra các men
protease, collagenase, metalloprotease gây phá hủy các proteoglycan và mạng
collagen làm thay thay đổi đặc tính sinh hóa của sụn, gây hiện tượng fibrin hóa
làm vỡ tổ chức sụn, tổn thương sụn, mất sụn và làm trơ đầu xương dưới sụn
thúc đẩy bệnh tiến triển. Ngoài ra các plasminogen hoạt hóa mô, bradykinin,
trypsin, cathepsin G và elastase có thể trực tiếp phá hủy khuân sụn


6

- Vai trò của nitric oxit: Các nitric oxit làm giảm lắng đọng sulfat vào
chuỗi Glucosaminoglycan, giảm tổng hợp collagen, proteoglycan, giảm hoạt
động các yếu tố tăng trưởng TGF (Transforming growth factor) như TGF-β và
TGF-I dẫn đến tăng hoạt tính metalloprotease. Tuy vậy ảnh hưởng quan trọng
nhất của nitric oxit là thúc đẩy tế bào sụn chết theo chương trình.
- Các Eicosainoid: Như prostaglandin, thromboxane, leucotrien đóng
vai trò quan trọng trong quá trình viêm do khả năng gây giãn mạch, điều hòa
plasminogen hoạt hóa, phá hủy proteoglycan [12],[15].

Hình 1.1. Tóm tắt cơ chế bệnh sinh trong THK gối theo Goldring [16]
- Cơ chế gây đau trong THK gối [17] trong THK gối đau là nguyên
nhân đầu tiên làm bệnh nhân phải đến khám bệnh
+ Viêm màng hoạt dịch
+ Do kích thích của các vết rạn nứt nhỏ ở vùng đầu xương dưới sụn
+ Mọc gai xương làm kéo căng các đầu mút thần kinh ở màng xương

7

+ Sự co kéo các dây chằng trong khớp
+ Viêm bao khớp hoặc khớp bị căng phồng do phù nề quanh khớp
+ Các cơ bị co thắt
- Những thay đổi sinh lý trong THK gối
Sụn khớp: là tổ chức chính bị tổn thương. Sụn khớp khi bị thoái hóa sẽ
chuyển sang màu vàng nhạt, mất tính đàn hồi, mỏng, khô và nứt nẻ. Những
thay đổi này tiến triển dần đến giai đoạn cuối là xuất hiện những vết loét, mất
dần tổ chức sụn, làm trơ ra các đầu xương dưới sụn[2]
Tổn thương xương trong THK gối: một số giả thuyết cho rằng tổn
thương xương xảy ra đồng thời, thậm chí có thể xảy ra trước tổn thương ở sụn
khớp [18]. Tổn thương xương bao gồm:
- Gai xương: là kết quả của sự đáp ứng với tình trạng thoái hóa sụn khớp
và tái tạo xương dưới sụn. Gai xương là đặc điểm đặc trưng nhất của tình
trạng THK và xuất hiện trước khi khe khớp hẹp.

Hình 1.2. Hình ảnh khớp gối bình thường và khớp gối thoái hóa
- Đặc xương dưới sụn: là hiện tượng đặc lớp xương dưới sụn có thể phát
hiện khi chụp Xquang, thường thấy ở vị trí xương chịu tải.


8

- Hẹp khe khớp: trong THK mất sụn thành ổ không đồng nhất, khi mất
sụn nhiềubiểu hiện trên xquang là hẹp khe khớp.
- Khuyết xương: các khuyết xương hay hốc xương dưới sụn có dạng
hình cầu, đường kính từ 1-10mm, chu vi được giới hạn bởi một vỏ xương
hình lá mỏng nằm dưới sụn.
- Phù tủy xương có thể quan sát trên cộng hưởng từ là vùng tuỷ xương

ranh giới không rõ, tăng tín hiệu trên hình ảnh T2. Đây là những vùng hoại tử
tại chỗ của xương và tuỷ với những tổn thương xơ hoá.
Viêm màng hoạt dịch: cơ chế gây viêm màng hoạt dịch là do sụn khớp
bị phá huỷ, những mảnh sụn vỡ bong ra, hoại tử trở thành những vật lạ trôi
nổi trong ổ khớp và bị thực bào bởi các tế bào màng hoạt dịch. Quá trình thực
bào sẽ giải phóng các chất trung gian gây viêm như IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α,
prostaglandin E2 (PGE2). Các chất trung gian này khuyếch tán qua dịch khớp
vào sụn khớp tạo ra vòng xoắn bệnh lý làm cho sụn khớp càng bị phá huỷ
nhiều hơn và viêm nhiễm nặng hơn. Ngoài đóng góp vào viêm khớp, phá huỷ
sụn khớp, viêm màng hoạt dịch còn đóng góp vào cơ chế đau trong THK.
1.1.5. Chẩn đoán thoái hóa khớp gối
Chẩn đoán xác định thoái hóa khớp gối dựa vào triệu chứng lâm sàng,
cận lâm sàng, các phương pháp chẩn đoán hình ảnh kết hợp với các yếu tố
nguy cơ.
Tiêu chuẩn chẩn đoán THK gối theo Hội thấp khớp học Mỹ (American
College of Rheumatology_ACR), 1991 [28],[29]
- Tiêu chuẩn lâm sàng, Xquang và xét nghiệm:
1. Đau khớp gối
2. Gai xương ở rìa khớp (Xquang)


9

3. Dịch khớp là dịch thoái hoá (dịch khớp trong, độ nhớt bình thường
hoặc giảm hoặc bạch cầu dịch khớp dưới 2000 tế bào/ mm3)
4. Tuổi ≥ 40
5. Cứng khớp dưới 30 phút
6. Lạo xạo khi cử động
Chẩn đoán xác định khi có yếu tố 1, 2 hoặc 1, 3, 5, 6 hoặc 1, 4, 5, 6.
- Tiêu chuẩn lâm sàng đơn thuần:

1. Đau khớp
2. Lạo xạo khi cử động
3. Cứng khớp dưới 30 phút
4. Tuổi ≥ 38
5. Sờ thấy phì đại xương
Chẩn đoán xác định khi có yếu tố 1, 2, 3, 4 hoặc 1, 2, 5 hoặc 1, 4, 5.
- Tiêu chuẩn chấn đoán giai đoạn THK gối trên Xquang theo Kellgren và
Lawrence [23],[24]
Giai đoạn 0: không có bất thường THK trên Xquang.
Giai đoạn 1: Gai xương nhỏ hoặc nghi ngờ có gai xương.
Giai đoạn 2: Mọc gai xương rõ, có thể có hẹp khe khớp.
Giai đoạn 3: Nhiều gai xương kích thước vừa, hẹp khe khớp rõ, có xơ
xương dưới sụn, có thể có biến dạng bề mặt khớp.
Giai đoạn 4: Có gai xương lớn, hẹp khe khớp nhiều kèm xơ xương dưới
sụn rõ và có biến dạng bề mặt diện khớp rõ.


10

Hình 1.3: Các giai đoạn THK gối theo Kellgren và Lawrence [23]
1.1.6. Điều trị thoái hóa khớp gối
1.1.6.1. Mục đích điều trị
- Làm chậm quá trình hủy hoại khớp, nhất là ngăn sự thoái hóa sụn khớp.
- Giảm đau, duy trì khả năng vận động, tối thiểu hóa sự tàn phế.
Việc điều trị dựa vào đặc điểm riêng của từng cá nhân, chức năng và
mức độ hoạt động của khớp, mức độ tổn thương, các bệnh lý phối hợp, nghề
nghiệp và nguyện vọng của bệnh nhân [2]
Các biện pháp điều trị gồm điều trị dùng thuốc, không dùng thuốc
và điều trị ngoại khoa [2],[30],[31].
1.1.6.2. Các biện pháp dùng thuốc

- Thuốc giảm đau
Điều trị giảm đau theo phác đồ bậc thang của Tổ chức Y tế Thế giới (World
Health Organization - WHO). Các thuốc như paracetamol, acetaminophen dung
nạp tốt, thuốc giảm đau nhóm opioid hay codein nên tránh dùng kéo dài. Những
thuốc nhóm này có ích khi dùng ngắn ngày trong các đợt cấp.
- Thuốc chống viêm không steroid (CVKS)


11

Trong thoái hóa khớp luôn có tình trạng viêm màng hoạt dịch là một
trong các nguyên nhân gây đau khớp, điều này giải thích tác dụng của thuốc
CVKS đối với triệu chứng đau. Theo hướng dẫn điều trị của ACR 2012 và
Liên đoàn chống thấp khớp châu Âu 2003 (European League Against
Rheumatism - EULAR) khuyến cáo sử dụng CVKS cùng với các biện pháp
điều trị không dùng thuốc cho bệnh nhân THK không đáp ứng với
paracetamol, đặc biệt cho những bệnh nhân đau nhiều [32],[33].
Cơ chế tác dụng: ức chế enzyme cyclo-oxygenase (có 2 dạng là COX-1
và COX-2) nên ức chế tổng hợp prostaglandin (gây viêm, đau, sốt) và
thromboxane. Thuốc CVKS chọn lọc ức chế chọn lọc lên COX-2 do đó ức
chế tổng hợp prostaglandin.
Tuy nhiên, dùng thuốc CVKS kéo dài có thể gây nhiều tác dụng không
mong muốn trên đường tiêu hóa, gan, thận, tim mạch [8],[9]. Nhiều nghiên
cứu đã thống kê được rằng các thuốc CVKS đường uống cả nhóm không chọn
lọc và nhóm chọn lọc trên COX-2 đều làm tăng tỷ lệ nhồi máu cơ tim, đột quỵ
và tử vong [34].
- Thuốc glucocorticoid
Đường toàn thân: chống chỉ định
Đường tiêm nội khớp: chỉ định trong đau khớp gối do thoái hóa mà
không đáp ứng với CVKS hoặc có chống chỉ định với CVKS [35] Thuốc có

hiệu quả với các triệu chứng của THK, chỉ tiêm khớp khi chắc chắn không có
nhiễm khuẩn khớp.
- Thuốc chống thoái hóa khớp tác dụng chậm(SySADOA: symptomslow-acting drugs for Osteoarthritis)
Glucosamin


12

Năm 2003, Lưu Văn chính và các cộng sự nghiên cứu tác dung kháng
viêm của các muối Glucosamin trên thực nghiệm. Nghiên cứu được tiến hành
trên chuột nhắt trắng và chuột cống trắng với nhóm đối chứng là Diclofenac.
Tác giả nhận thấy Glucosamin có tác dụng ức chế phù viêm cấp và ức chế tác
dụng phù viêm mạn trên thực nghiệm, hiệu quả hơn so với nhóm chứng
(p<0,05) có tác dụng tương đương nhóm dung Diclofenac (p>0,05) [42].
Nam 2007, Gabrien H.B và các cộng sự tại hai bệnh viện Barcelona và
Madrid đã nghiên cứu tác dụng của Glucosaminsulfat trong điều trị thoái hóa
khớp gối, nghiên cứu được tiến hành 6 tháng trên 318 bệnh nhân. Đánh giá
hiệu quả điều trị dựa vào chỉ số Lequesne và chỉ số WOMAC, kết quả sau 6
tháng điều trị, về chỉ số Lequesne các bệnh nhân dung Glucosamin có hiệu
suất giảm điểm 3,1 (điểm) (p=0,032) cao hơn nhóm chứng (1,9 điểm), trong
khi nhóm dùng Acetaminophen chỉ giảm 2,7 (điểm) (p=0,18). Tác giả khuyến
nghị “Glucosamin có hiệu quả trong điều trị thoái hóa khớp gối”[43].
Năm 2008, Allen D.S cùng các cộng sự tại trường đại học Illinois, Los
Angeles, California (Mỹ) đã tiến hành nghiên cứu tác dụng của Glucosamin
kết hợp Chondroitinsulfat trong cải thiện tình trạng thoái hóa khớp gối.
Nghiên cứu được thực hiện trên 572 bệnh nhân, các bệnh nhân được chia
thành 5 nhóm điều trị và theo dõi trong vòng 24 tháng. Tác giả thấy những
bệnh nhân được dùng kết hợp Glucosamin và Chondroitinsulfat có tỷ lệ phục
hồi tầm vận động khớp gối đạt kết quả tốt chiếm 24,4% (p<0,05), cao nhất
trong các nhóm còn lại [44].

Năm 2001, Reginster JY và các cộng sự [45] nghiên cứu trên 319 bệnh
nhân thoái hóa khớp gối với liệu trình điều trị uống Glucosamin Sulfat
(Viartril-s) trong vòng 3 tháng với liều 1500mg/ ngày, nghỉ thuốc theo dõi 2
tháng và tiếp tục điều trị liệu trình như trên trong vòng 3 năm. Cũng với phác


13

đồ điều trị này Karel Pavelka và cộng sự [46] nghiên cứu trên 212 bệnh nhân
THK gối. Hai tác giả đều cho kết quả điều trị giống nhau và kết luận: những
bệnh nhân đã điều trị bằng Viartril-s kéo dài có thể cho thấy khả năng ngăn
cản các hậu quả của bệnh trên lâm sàng như tàn tật hoặc giảm nhu cầu cần
phải phẫu thuật thay khớp.
Glucosamin là một dẫn xuất amino-monosaccharid, nguyên liệu để tổng
hợp proteoglycn cho sụn khớp, khi vào cơ thể chất này kích thích tế bào sụn
khớp tăng tổng hợp và trùng hợp nên cấu trúc proteoglycan bình thường. Kết
quả của quá trình tổng hợp là mucopolysaccaharid thành phần chính tạo nên
đầu sụn khớp. Glucosaminsulfat đồng thời ức chế các enzyme phân hủy sụn
khớp như colagenase, phospholipaseA2 và giảm các gốc superoxide phá hủy
các tế bào sinh sụn. Glucosamin còn kích thích sinh sản mô liên kết xương,
giảm quá trình mất calci của xương, Glucosamin làm tăng sản xuất dịch nhầy,
tái tạo mô sụn, phục hồi sụn khớp, đảm bảo sụn vừa chắc vừa có tính đàn hồi.
Glucosamin được cơ thể dung nạp dễ dàng do bản chất Glucosamin là chất
được tổng hợp tự nhiên trong cơ thể [56],[46],[57].
Liều dùng: Glucosamin 1 - 1,5g/ ngày.
Chondroitine sulfate
Chondroitin có trong thành phần những sợi chun ở những mạch máu lớn,
chiếm tỷ lệ cao trong chất cơ bản của mô sụn và xương, kích thích quá trình
tổng hợp các Proteoglycan đảm bảo sự vững chắc và đàn hồi của sụn xương.
Năm 2008, Allen D.S cùng các cộng sự tại trường đại học Illinois, Los

Angeles, California(Mỹ) đã tiến hành nghiên cứu tác dụng của Glucosamin
kết hợp Chondroitinsulfat trong cải thiện tình trạng thoái hóa khớp gối.
Nghiên cứu được thực hiện trên 572 bệnh nhân, các bệnh nhân được chia
thành 5 nhóm điều trị và theo dõi trong vòng 24 tháng. Tác giả thấy những
bệnh nhân được dùng kết hợp Glucosamin và Chondroitinsulfat có tỷ lệ phục