ĐÁNH GIÁ kết QUẢ hóa TRỊ PHÁC đồ có OXALIPLATIN TRONG UNG THƯ đại TRỰC TRÀNG DI căn tại BỆNH VIỆN hữu NGHỊ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

LÊ CHÍ HIẾU

§¸NH GI¸ KÕT QU¶ HãA TRÞ PH¸C §å
Cã OXALIPLATIN TRONG UNG TH¦ §¹I
TRùC TRµNG DI C¡N T¹I BÖNH VIÖN H÷U
NGHÞ
Chuyên ngành : Ung thư
Mã số

: 60720149

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học
1. PGS.TS. Nguyễn Văn Hiếu
2. TS. Nguyễn Thị Thái Hòa

HÀ NỘI – 2018


LỜI CẢM ƠN
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học
và Bộ môn Ung thư Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi
trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn và sự kính trọng đến PGS.TS. Nguyễn Văn
Hiếu, bộ môn Ung thư, Trường Đại học Y Hà Nội – người thầy đã dạy dỗ,

ân cần chỉ bảo tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc nhất đến TS
Nguyễn Thị Thái Hòa, Trưởng khoa Nội 2, Bệnh viện K, người thầy đã tận
tình hướng dẫn, tạo mọi điều kiện cho tôi được học tập, nghiên cứu và hoàn
thành luận văn này.
Tôi xin chân thành cảm ơn những lời nhận xét quý báu, những góp ý
xác đáng của các thầy cô trong Bộ môn Ung thư - Trường Đại học Y Hà Nội
và các anh chị bác sỹ, điều dưỡng tại Bệnh viện Hữu Nghị đã giúp đỡ tôi
trong quá trình thực hiện đề tài.
Tôi xin chia sẻ nỗi đau đớn, sự mất mát mà bệnh nhân và người thân
của họ không may phải trải qua.
Và cuối cùng, tôi luôn trân trọng và mãi khắc ghi trong tim mình
những tình cảm mà gia đình, bạn bè, đồng nghiệp, những người thân yêu
luôn bên cạnh động viên, để tôi có được thành quả bước đầu như ngày hôm
nay.
Hà Nội, ngày 12 tháng 9 năm 2018
Tác giả luận văn

Lê Chí Hiếu


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Lê Chí Hiếu, Học viên cao học khóa 25, Trường Đại học Y Hà
Nội, chuyên ngành Ung thư, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của thầy: PGS.TS. Nguyễn Văn Hiếu và TS. Nguyễn Thị Thái Hòa.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được
công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở nơi nghiên cứu.

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Tác giả luận văn

Lê Chí Hiếu


DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
Chữ viết tắt
AJCC

Tiếng Anh
Tiếng Việt
American Joint Committee Hiệp hội Ung thư Mỹ
on Cancer
APC
Adenomatous polyposis coli Đột biến dòng tinh trong gen
polyp tuyến.
ASCO
American Society of
Hiệp hội Ung thư học lâm sàng
Clinical Oncology
Mỹ
BN
Bệnh nhân
CEA
Carcinoembryonic antigen Kháng nguyên biểu mô phôi
CLVT/ CT Scan Computerised Tomography Chụp cắt lớp vi tính
CS
Cộng sự
CTCAE

Common Terminology
Tiêu chuẩn đánh giá tác dụng phụ
Criteria for Adverse Events
ESMO
European Society for
Hội nội khoa ung thư Châu Âu
Medical Oncology
FDA
Food and Drug
Cục quản lí dược phẩm và thực
Administration
phẩm Hoa Kì
PFS
Progression Free Survival
Thời gian sống bệnh không tiến
triển
PS
Performance Status
Chỉ số toàn trạng
UICC
The Union for International Hiệp hội chống ung thư quốc tế
Cancer Control
UTBM
Ung thư biểu mô
UTĐT
Ung thư đại tràng
UTĐTT
Ung thư đại trực tràng

MỤC LỤC

DANH MỤC BẢNG


DANH MỤC BIỂU ĐỒ


DANH MỤC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư ống tiêu hóa là ung thư rất phổ biến với tỉ lệ mắc mới và tỉ lệ tử
vong cao, là một gánh nặng cho xã hội. Tại Việt Nam hiện nay, tính chung cả
hai giới, tỉ lệ các loại ung thư phổ biến nhất theo thứ tự lần lượt là: ung thư
phổi, ung thư gan, ung thư vú, ung thư dạ dày, ung thư cổ tử cung và ung thư
đại trực tràng [1]. Ung thư đại trực tràng là loại ung thư phổ biến nhưng việc
phát hiện sớm còn khó khăn, có 32,4% trường hợp ung thư đại trực tràng được
phát hiện đã có di căn xa vì vậy kết quả điểu trị ở giai đoạn này rất hạn chế [2].
Với ung thư đại trực tràng có di căn thì các biện pháp điều trị toàn thân
là điều trị chính. Các phác đồ hoá chất điều trị ung thư đại trực tràng đầu tiên
dựa trên hóa chất chính là 5-fluourouracil (5-FU), sau đó được kết hợp với
các hóa chất khác như Oxaliplatin, Irinotecan đã cải thiện kết quả điều trị một
cách có ý nghĩa [3], [4]. Với sự phát triển của khoa học các thuốc điều trị đích
kết hợp với các phác đồ hóa trị giúp cả thiện đáng kể kết quả điều trị [5].
Tuy nhiên giá thành của các loại thuốc nhắm đích phân tử đối với tình
hình kinh tế tại Việt Nam vẫn là một rào cản lớn, cho nên việc điều trị hoá
chất với các phác đồ có 5-FU kết hợp Oxaliplatin vẫn là một chọn lựa phổ
biến trong điều trị ung thư đại trực tràng di căn. Tại Việt Nam, đã có nhiều
trung tâm áp dụng phác đồ hóa chất có chứa Oxaliplatin trong điều trị
UTĐT như: FOLFOX4, FOLFOX6, FOLFOX7, mFOLFOX6, XELOX,

FOLFOXIRI... cho thấy tỷ lệ đáp ứng từ 20,5%-55% [6], [7]. Trong đó, phác
đồ FOLFOX có nhiều ưu điểm như đáp ứng tốt, thời gian sống thêm cải thiện,
tác dụng không mong muốn thấp, dễ sử dụng, phù hợp với điều kiện người
bệnh Việt Nam. Để đánh giá hiệu quả, cũng như độc tính của các phác đồ này
trên bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn tại Bệnh viện Hữu Nghị chúng
tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này với hai mục tiêu:


1. Mô tả một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư đại trực tràng tái

phát di căn tại bệnh viện Hữu Nghị.
2. Đánh giá kết quả điều trị phác đồ FOLFOX trên nhóm bệnh nhân nghiên cứu.

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ
1.1.1. Dịch tễ học
Ung thư đại trực tràng (UTĐTT) là một trong những loại ung thư mắc
hàng đầu ở Việt Nam cũng như trên toàn thế giới, phần lớn xảy ra ở các nước
phát triển, trong đó tỉ lệ mắc cao nhất ở Australia, New Zealand, các nước
Châu Âu và Bắc Mỹ. Tỉ lệ thấp nhất ở Tây Phi, các nước ở Châu mỹ La Tinh,
Đông Á, Đông Nam Á có tỉ lệ mắc trung bình. UTĐTT nam mắc cao hơn nữ,
tỉ lệ nam/nữ 1,4/1. Ở Việt nam, theo số liệu công bố của tổ chức ghi nhận ung
thư toàn cầu, mỗi năm Việt Nam có 8.768 bệnh nhân mắc mới, 5.976 bệnh
nhân tử vong do bệnh ung thư đại trực tràng [1].

Hình 1.1: Bản đồ phân bố tỉ xuất ung thư đại-trực tràng trên toàn thế giới


“Nguồn: Thống kê của Globocan – 2012” [1]

Ở Việt Nam, theo ghi nhận ung thư 6 vùng trong cả nước, UTĐTT mắc
hàng thứ 3 ở nam và thứ 6 ở nữ [1]
Có nhiều yếu tố khác nhau tác động đến quá trình chuyển dạng từ niêm
mạc bình thường trở thành ác tính. Trong đó, môi trường và di truyền là các
yếu tố đóng vai trò quan trọng.
1.1.2. Các yếu tố nguy cơ
-

Polyp
Nguy cơ ác tính tương quan thuận với kích thước và mức độ dị sản của
polyp. Những polyp nhỏ (<1cm) rất hiếm khi tiến triển thành ác tính, trong
khi đó nguy cơ này tăng gấp 2,5-4 lần nếu polyp >1cm và 5-7 lần nếu bệnh
nhân có nhiều polyp. Thời gian tiến triển thành ác tính đối với dị sản nặng là
3,5 năm và tăng sản không điển hình là 11,5 năm. Do đó, tất cả các polyp mới
phát hiện nên được lấy trọn và theo dõi liên tục nhằm phát hiện những polyp
còn sót hoặc mới hình thành.

-

Chế độ ăn
Các chế độ ăn giàu chất béo, nhiều năng lượng, ít chất xơ dường như làm
tăng nguy cơ mắc bệnh. Việc bổ sung calci và sử dụng thường xuyên aspirin
có thể làm giảm khả năng xuất hiện polyp và UTĐTT. Các vitamin A, C, D và
E không ngăn ngừa sự hình thành polyp.

-

Những bệnh lý viêm loét đường ruột
Viêm loét đại tràng: Khoảng 1% bệnh nhân UTĐTT có tiền căn viêm
loét đại tràng mạn tính. Nguy cơ mắc bệnh tỉ lệ nghịch với thời gian khởi phát

và tỉ lệ thuận với mức độ lan rộng và thời gian mắc bệnh. Nguy cơ tích lũy là
2% sau 10 năm, 8% sau 20 năm và 18% sau 30 năm.
Bệnh Crohn: Bệnh Crohn cũng là yếu tố nguy cơ mắc bệnh UTĐTT, khả
năng mắc bệnh tăng từ 1,5-2 lần.

-

Yếu tố cơ địa


Tiền căn gia đình: Khoảng 15% các trường hợp UTĐTT có người thân
thuộc mối quan hệ thứ nhất bị bệnh UTĐTT, những người này có nguy cơ
mắc bệnh tăng gấp 2 lần so với người bình thường.
Những thay đổi về gen: Những rối loạn về gen do di truyền hoặc mắc
phải có thể khởi phát quá trình chuyển dạng ác tính của niêm mạc đại tràng.
Phần lớn liên quan đến đột biến điểm trên họ gen K-ras.
-

Hai hội chứng di truyền thường gặp
Trong UTĐTT hai hội chứng di truyền thường được đề cập nhiều nhất là:
hội chứng đa polyp có tính gia đình và hội chứng UTĐTT không polyp di truyền.

o Hội chứng đa polyp có tính gia đình: đột biến xảy ra tại dòng gen thuộc họ

APC (adenomatous polyposis coli) trên nhiễm sắc thể 5q21. Bệnh biểu hiện
vào tuổi dậy thì hoặc thiếu niên với hàng trăm đến hàng ngàn polyp đại - trực
tràng. Triệu chứng thường gặp nhất gồm có đại tiện phân đen hoặc ra máu
(80%), tiêu chảy (70%). Khoảng 65% trường hợp đã tiến triển thành ung thư
khi có triệu chứng với độ tuổi trung bình là 39.
o Hội chứng UTĐTT không polyp di truyền: phần lớn trường hợp có đột biến

của một trong ba gen hMSH2, hMLH1 và hMSH6. Ngoài đại tràng và nội
mạc tử cung, có 4 vị trí ung thư khác cũng thường gặp là dạ dày, buồng trứng,
ruột non, thận và niệu quản. Nguy cơ mắc UTĐT từ 70-90% và nội mạc tử
cung từ 30-60%. Việc xác định các đối tượng có nguy cơ mắc phải hội chứng
này được dựa theo tiêu chuẩn Bethesda cải biên năm 2004 [7].
- Những yếu tố khác
o Nghề nghiệp: tiếp xúc thường xuyên với Amiăng làm tăng tỉ xuất UTĐTT lên
1,5-2 lần. Ngoài ra người ta cũng ghi nhận tỉ lệ mắc bệnh gia tăng ở những
công nhân trong ngành công nghiệp cao su, thuộc da và dệt [7].
1.2. Sinh bệnh học ung thư đại trực tràng
Trong những năm gần đây những nghiên cứu về gen và ung thư đã có
tiến bộ lớn mở ra một hướng chẩn đoán và điều trị mới đầy hứa hẹn.Quá trình


sinh bệnh ung thư liên quan chặt chẽ đến tổn thương 2 nhóm gen: gen sinh
ung thư (oncogenes) và gen kháng ung thư (suppressor). Hai loại gen này
bình thường trong tế bào đóng vai trò quan trọng trong kiểm soát quá trình
sinh sản tế bào, sự biệt hoá tế bào và quá trình tử vong theo chương trình của
tế bào (apoptosis), nhằm giúp cho sự ổn định sinh học của cơ thể. Trong đó
các gen sinh ung thư, kiểm soát theo hướng tích cực, mã hoá những Protein
truyền những tín hiệu phân bào. Khi các gen này bị tổn thương như bị đột
biến sẽ truyền tín hiệu phân bào sai lạc mà cơ thể không kiểm soát được, dẫn
đến sinh bệnh ung thư. Trái với các gen sinh ung thư, các gen kháng ung thư,
mã hoá cho những Protein kiểm soát phân bào theo hướng ức chế, làm chu kỳ
phân bào bị dừng ở một pha, thường ở pha G 1, các gen kháng ung thư còn có
chức năng làm biệt hoá tế bào, hoặc mã hoá tế bào tử vong theo chương trình,
khi các gen kháng ung thư bị bất hoại do đột biến sẽ làm biến đổi tế bào lành
thành tế bào ác tính [8].
1.2.1. Gen sinh ung thư (oncogenes)
Gen RAS: Gia đình gen ras gồm 3 loại K-ras, N-ras, H-ras. Ras là một

loại gen sinh ung thư nằm ở nhiễm sắc thể 12, 13, nó mã hoá cho một loại
protein G, có chức năng điều hòa đường truyền tín hiệu phân bào. Nhưng khi
nó bị đột biến, nó mất khả năng kiểm soát sự phân bào, dẫn đến tế bào phân
chia liên tục vô độ dẫn đến ung thư. Nhiều nghiên cứu cho thấy khoảng 50%
các u tuyến kích thước hơn 1cm và những ung thư biểu mô sớm có đột biến
gen ras khi xét nghiệm. Với sự tiến bộ nhanh chóng của sinh học phân tử, xét
nghiệm tìm gen ras đột biến trở thành một xét nghiệm sàng lọc mới cho ung
thư đại trực tràng [8].
1.2.2. Gen ức chế sinh ung thư (suppressor)
+ Gen APC (Adenomatous poliposis coli)


Đây là gen đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển sớm của ung thư
đại trực tràng. Người ta tìm thấy có đột biến 80% gen APC ở các khối ung thư
đại trực tràng. Gen APC là một gen kháng ung thư nằm trên cánh tay dài của
nhiễm sắc thể số 5 (5q21). Gen apc mã hoá một loại protein có chức năng làm
kết dính giữa các tế bào, đột biến gen apc, gặp trong bệnh đa polyp đại trực
tràng tính chất gia đình, trong các u tuyến và ung thư đại trực tràng không di
truyền. Ngày nay, xét nghiệm di truyền tìm gen APC đột biến được chỉ định
cho các thành viên trong gia đình của bệnh nhân đa polyp đại trực tràng mang
tính chất gia đình để chẩn đoán sớm bệnh [7].
+ Gen P53
Gen P53 là gen kháng ung thư nằm ở cánh tay ngắn của nhiễm sắc thể
17. Khi gen P53 hoạt động bình thường nó giữ sự phát triển tế bào trong giới
hạn bao gồm hãm chu kỳ tế bào, tạo điều kiện cho việc sửa chữa DNA, tử
vong theo chương trình, sự già của tế bào, sự biệt hóa tế bào…do vậy người ta
coi gen P53 như một bảo vệ cho bộ gen phát triển bình thường. Các nghiên
cứu cho thấy hầu hết ung thư đại trực tràng giai đoạn di căn có đột biến gen
P53, tỉ lệ đột biến gen P 53 chiếm 70-75%. Sự bất hoạt của gen P53 là một
yếu tố tiên lượng xấu của bệnh.

+ Gen DCC (Deleted in colorectal cancer)
Gen DCC là một loại gen kháng ung thư nằm ở cánh tay dài của nhiễm
sắc thể 18, gặp phổ biến ở 73% ung thư đại trực tràng, 47% các u tuyến lớn
ung thư hóa. Một số nghiên cứu cho thấy ung thư đại trực tràng có tổn thương
đột biến gen DCC có liên quan bệnh ở giai đoạn muộn, tiến triển, di căn xa
tiên lượng xấu. Một nghiên cứu khác chỉ ra gen DCC có vai trò tiên lượng,
các ung thư đại tràng giai đoạn sớm giai đoạn II, nếu có mất gen DCC thì sẽ
có hiệu quả nếu bệnh nhân được điều trị hóa chất bổ trợ [8].
+ Gene SMAD4 và SMAD2


Đây là gen kháng ung thư nằm trên cánh tay dài của nhiễm sắc thể 18.
SMAD4 được tìm thấy 10%-15% ung thư đại trực tràng, trong khi SMAD2
tìm thấy <5% ung thư đại trực tràng. Người ta đã thấy vai trò của 2 gen này
trong ung thư đại trực tràng khi nó bị bất hoạt.
+ Gen sửa chữa ghép cặp ADN (Mismatch repair genes -MMR)
Gen sửa chữa ghép cặp (MMR) có trách nhiệm sửa chữa các cặp
nucleotide sai xảy ra trong quá trình sao chép ADN. Sự đột biến một trong các
gen sửa chữa ghép cặp (MMR) xảy ra ở phần lớn anh em họ hàng những bệnh
nhân ung thư đại trực tràng di truyền không phải đa polyp (HNPCC), tuy nhiên
nó cũng xảy ra ở 15% các trường hợp ung thư đại trực tràng không di truyền.
Các tế bào có các gen sửa chữa ghép cặp bị đột biến trong bộ gen, sẽ liên tục
được sao chép hàng chục đến hàng trăm lần, nó sẽ tạo ra một bộ gen mới được
gọi là microsatellite instability (MSI). Quá trình sinh bệnh ung thư đại trực tràng
trải qua nhiều giai đoạn liên quan đến tổn thương nhiều gen [8].
1.3. Giải phẫu
Đại trực tràng là đoạn cuối cùng của ống tiêu hóa, hình chữ U ngược.
Dài khoảng 1,5 - 2 m, phía trên nối với hồi tràng qua lỗ hồi manh tràng có van
hồi manh tràng. Có nhiệm vụ tiếp nhận các thức ăn không tiêu hóa được (chất
xơ...), một số vi khuẩn ở đại tràng có thể sản xuất các vitamin cho cơ thể, hấp

thụ nước và tạo nên phân để thải ra ngoài.
1.3.1. Phân đoạn đại trực tràng từ trên xuống dưới bao gồm 4 phần
-

Manh tràng và ruột thừa
Đại tràng gồm: đại tràng lên, đại tràng ngang, đại tràng xuống và đại tràng

-

sigma
Trực tràng
Ống hậu môn và tận cùng là hậu môn.
1.3.2. Hình thể ngoài
Ngoại trừ trực tràng, ruột thừa và ống hậu môn có hình dạng đặc biệt còn
phần còn lại của ruột già có đặc điểm về hình thể ngoài tương đối thống nhất:


-

Có 3 dải cơ dọc: đi từ gốc ruột thừa đến đại tràng sigma
Có các túi phình kết tràng dọc theo thành đại tràng
Các túi thừa mạc nối đại tràng.
1.3.3. Vị trí, hình dạng và liên quan của các phần của đại tràng

Hình 1.2: Manh tràng và ruột thừa [9]
-

-

Manh tràng:

Là phần đại tràng nằm dưới van hồi manh tràng, nằm ở hố chậu phải, dài
6 - 7cm và đường kính khoảng 7cm.
Ruột thừa
Hình con giun dài 3 - 13 cm, phát xuất từ bờ trong của manh tràng, nơi
gặp nhau của ba dãi cơ dọc. Ruột thừa hướng xuống dưới, lòng ruột thừa

-

thông với lòng manh tràng bằng một lỗ là lỗ ruột thừa.
Đại tràng
Là phần tiếp theo của đại tràng hình chữ U ngược ôm lấy hỗng tràng và
hồi tràng, người ta chia làm bốn đoạn.


•

Đại tràng lên: nằm bên phải của ổ bụng, dính vào thành bụng sau bằng mạc
dính đại tràng lên. Từ dưới đi lên trên đến dưới gan thì gập góc tạo nên góc

gan hay góc đại tràng phải, nối tiếp với đại tràng ngang.
• Đại tràng ngang: chạy từ phải sang trái, hơi lên trên đến dưới lách tạo nên góc
lách hay góc đại tràng trái. Đại tràng ngang được treo vào thành bụng sau
bằng một mạc treo gọi mạc treo đại tràng ngang. Mạc treo đại tràng ngang
chia ổ phúc mạc thành hai tầng, tầng trên mạc treo đại tràng ngang chứa gan
lách dạ dày và tầng dưới mạc treo đại tràng ngang chứa hỗng, hồi tràng... Ở
phía trước đại tràng ngang có mạc nối lớn đi từ bờ cong vị lớn chạy xuống
dưới che phủ hỗng - hồi tràng sau đó lộn lên trên bám vào đại tràng ngang.
• Đại tràng xuống: nằm ở bên trái ổ bụng. Cũng giống bên phải, kết tràng
xuống dính chặt vào thành bụng sau bằng mạc dính kết tràng xuống. Ở hố
chậu trái thì kết tràng xuống được nối tiếp bằng kết tràng sigma.

• Đại tràng sigma: Có dạng hình chữ sigma, chiều dài rất thay đổi, treo vào
thành bụng sau bằng mạc treo kết tràng sigma.
- Trực tràng:
• Là phần đại tràng nằm ở hố chậu, trước xương cùng, sau bàng quang, tiền liệt
tuyến, túi tinh ở nam; tử cung và âm đạo ở nữ. Dài khoảng 15-20 cm, phần
trên phình to gọi là bóng trực tràng, phần dưới hẹp là ống hậu môn.
• Trực tràng có cấu tạo như các phần khác của đại tràng, tuy nhiên không có túi
thừa mạc nối và túi phình kết tràng.
• Phúc mạc chỉ che phủ 2/3 trên của trực tràng như vậy có một phần trực tràng
nằm ngoài phúc mạc.
• Lớp cơ gồm cơ dọc ở ngoài, cơ vòng ở trong. Lớp cơ vòng phát triển mạnh ở
hậu môn tạo thành cơ thắt trong, là một loại cơ không tự ý và luôn luôn ở tình
trạng co thắt, ngoại trừ khi trung đại tiện. Ngoài ra ở hậu môn còn có cơ thắt
ngoài là một lớp cơ vân do cơ nâng hậu môn tạo thành.
• Tấm dưới niêm mạc chứa mạch máu và thần kinh thường tạo thành đám rối,
trong đó các đám rối tĩnh mạch thường bị giãn gây bệnh trĩ [9].
1.3.4. Mạch máu đại tràng


-

Mạch máu đại tràng phải: gồm những nhánh bên của động mạch mạc treo
tràng trên là động mạch đại tràng giữa, động mạch đại tràng phải và động

-

mạch hồi đại tràng.
Mạch máu đại tràng trái: phát sinh từ động mạch mạc treo tràng dưới là nhánh
của động mạch chủ bụng, chạy trong hai lá của mạc dính đại tràng trái và mạc
treo đại tràng sigma, tận cùng bằng động mạch trực tràng trên. Trên đường đi,

động mạch mạc treo tràng dưới cho các nhánh bên là động mạch đại tràng trái

-

nối với động mạch đại tràng giữa và các động mạch đại tràng sigma.
Ngoài ra, trực tràng và ống hậu môn còn nhận máu từ động mạch trực tràng
giữa và dưới, xuất phát từ động mạch chậu trong [9].
1.4. Chẩn đoán
1.4.1. Triệu chứng lâm sàng
1.4.1.1. Triệu chứng cơ năng
Rối loạn lưu thông ruột: đây là dấu hiệu sớm, báo động ung thư nhưng hay
bị bỏ qua. Sớm nhất có thể chỉ là những thay đổi thói quen đại tiện, thay đổi giờ
đại tiện, số lần đại tiện trừ vài lần đến vài chục lần trong ngày. Bệnh nhân có thể
bị táo bón, bị đại tiện phân lỏng hoặc táo bón và đại tiện phân lỏng.
Đi ngoài nhầy máu là triệu chứng hay gặp nhất của ung thư đại trực
tràng. Bệnh nhân có thể đi ngoài máu đỏ tươi hoặc lờ lờ máu cá, từng đợt
hoặc kéo dài.
Đau vùng hạ vị, buồn đi ngoài, cảm giác đi ngoài không hết phân… là
những triệu chứng hay gặp. Hội chứng ỉa lỏng hay gặp trong ung thư đại tràng
phải trong khi hội chứng táo bón tắc ruột hay gặp ở đại tràng trái. Thay đổi
khuôn phân: phân bị dẹt, vẹt góc… thường gặp trong khối u trực tràng [10].
1.4.1.2. Triệu chứng toàn thân
Thiếu máu: bệnh nhân mất máu do chảy máu trực tràng kéo dài, da xanh
niêm mạc nhợt.
Gầy sút: có thể gầy sút 5-10 kg trong vòng 2-4 tháng.
Suy nhược: bệnh tiến triển lâu làm suy mòn [10].


1.4.1.3. Triệu chứng thực thể
Thăm trực tràng: là phương pháp thăm khám quan trọng không chỉ để

chẩn đoán bệnh mà còn để sàng lọc ung thư trực tràng trong cộng đồng. Thăm
trực tràng cho phép phát hiện được khối u trực tràng, vị trí, kích thước u so
với chu vi, mức độ di động hay cố định của u.
Thăm khám bụng có thể sở thấy khối u đại tràng phải và đại tràng sigma.
Ngoài ra, có thể phát hiện được các biến chứng của ung thư đại trực tràng: các
dấu hiệu tắc ruột. viêm phúc mạc [10].
1.4.2. Cận lâm sàng
1.4.2.1. Nội soi
-

Nội soi trực tràng ống cứng
Soi trực tràng ống cứng cho đến nay vẫn là phương pháp quan trọng nhất
để chẩn đoán ung thư trực tràng. Phương pháp có ưu điểm rẻ tiền, kỹ thuật
đơn giản nhưng cho biết chính xác u về hình dạng, kích thước và vị trí u cách
rìa hậu môn để quyết định phương hướng điều trị phẫu thuật. Qua nội soi có
thể sinh thiết để có chẩn đoán giải phẫu bệnh lý hoặc siêu âm nội soi để đánh
giá mức xâm lấn của ung thư. Nhược điểm của phương pháp này là chỉ đánh

-

giá được tổn thương ở trực tràng và đoạn thấp của đại tràng sigma [10].
Nội soi ống mềm
Do giá thành và sự phức tạp hơn về kỹ thuật, nên nội soi ống mềm chủ yếu
để chẩn đoán ung thư đại tràng. Trong ung thư trực tràng, nội soi ống mềm được
chỉ định để thăm khám khung đại tràng, tìm tổn thương phối hợp [10].
1.4.2.2. Chẩn đoán hình ảnh

-

Chụp X-quang

Chụp bụng không chuẩn bị được chỉ định trong cấp cứu để chẩn đoán tắc
ruột hoặc thủng ruột do u.
Chụp khung đại tràng cản quang là một trong những phương pháp quan
trọng chẩn đoán ung thư đại tràng. Chụp đại tràng đối quang kép là cho hình
ảnh tốt hơn, cho phép phát hiện được những ung thư sớm và những polyp


nhỏ. Những trường hợp u chít hẹp ống soi không qua được thì chụp X quang
-

đại tràng có cản quang là một phương pháp có ý nghĩa giúp chẩn đoán bệnh.
Chụp cắt lớp vi tính:
Chụp cắt lớp vi tính ổ bụng đánh giá các tổn thương nguyên phát, hạch
vùng và di căn xa ở phúc mạc, gan, buồng trứng,.. với độ chính xác về khối u

-

từ 50% đến 90%, di căn hạch là 70%-80% [10].
Chụp cộng hưởng từ (MRI)
Chụp cộng hưởng từ tiểu khung: kỹ thuật chụp cộng hưởng từ tiểu khung
hiện đại ngày nay hiển thị mạc treo trực tràng rất rõ nét. Cộng hưởng từ là
phương pháp chẩn đoán hình ảnh tốt nhất để đánh giá xâm lấn tại chỗ và di
căn hạch vùng đối với ung thư trực tràng. Chụp cộng hưởng từ tiểu khung có
giá trị cao hơn cắt lớp vi tính trong đánh giá giai đoạn xâm lấn khối u (T) và

-

di căn hạch (N) với độ nhạy là 95%, độ đặc hiệu 90% [10].
Siêu âm nội trực tràng
Tương tự MRI, siêu âm nội trực tràng là phương pháp rất có giá trị giúp

đánh giá mức xâm lấn u nguyên phát và di căn hạch mạc treo đối với ung thư
trực tràng. Tuy nhiên, kết quả của siêu âm nội trực tràng phụ thuộc rất nhiều
vào vào người siêu âm. Mặt khác, đối với các khối u trực tràng lớn, việc siêu

-

âm nội trực tràng khó thực hiện [10].
Chụp PET/CT
Giúp bổ xung thêm thông tin cho CT và MRI, nhất là giúp phát hiện tổn
thương di căn xa.
1.4.2.3. Xét nghiệm sinh hóa – huyết học

-

Xét nghiệm CEA
CEA (Carcino-embryonnaire Antigen) là kháng nguyên ung thư biểu mô
phôi, một trong những chất chỉ điểm khối u chính của ung thư đại trực tràng.
Giới hạn bình thường của nồng độ CEA trong máu là dưới 5ng/ml. Trong
ung thư đại trực tràng có sự tương quan giữa nồng độ CEA và phân loại giai
đoạn theo Dukes.


CEA rất có giá trị để đánh giá hiệu quả của điều trị, theo dõi và chẩn
đoán ung thư tái phát, di căn sau điều trị [10].
Xét nghiệm tìm máu tiềm ẩn trong phân: test FOB (Faecal occult blood)
Làm một test sàng lọc có giá trị lớn trong phòng chống ung thư đại trực

-

tràng. Nguyên lý của xét nghiệm là phân tích xem trong phân người bệnh có

-

chứa Hemoglobin không. Hiện có ba phương pháp thử test FOB:
Test thử giấy thấm bão hòa Guanac (test Hemocult II)
Phương pháp hóa mô miễn dịch
Thử nghiệm Pocphyryn-Hem: Hemoquant test [10].
1.4.2.4. Giải phẫu bệnh
Chẩn đoán giải phẫu bệnh là phương pháp quyết định nhất đẻ khẳng định
bệnh ung thư. Giải phẫu bệnh lý không chỉ giúp chẩn đoán xác định mà còn cho
biết thể mô bệnh học, độ biệt hóa để giúp điều trị và đánh giá tiên lượng bệnh
Phân loại mô bệnh học

-

Phân loại u đường tiêu hóa theo WHO 2010
•








•

Ung thư biểu mô
o Ung thư biểu mô tuyến không có ghi chú đặc biệt not otherwise
specified – NOS)
Ung thư biểu mô tuyến trứng cá dạng sàng

Ung thư biểu mô tủy
Ung thư vi nhú
Ung thư biểu mô dạng keo
Ung thư biểu mô tuyến răng cưa
Ung thư tế bào nhẫn
o Ung thư biểu mô tuyến vảy
o Ung thư biểu mô tế bào hình thoi, NOS
o Ung thư biểu mô vảy, NOS
o Ung thư biểu mô không biệt hóa
U thần kinh nội tiết
o U thần kinh nội tiết G1/ Carcinoid
o U thần kinh nội tiết G2
o Ung thư thần kinh nội tiết, NOS
o Ung thư biểu mô thần kinh nội tiết tế bào lớn
o Ung thư biểu mô thần kinh nội tiết tế bào nhỏ


o Hỗn hợp ung thư biểu mô tuyến thần kinh nội tiết
o Tế bào ưa crom của ruột, u thần kinh nội tiết chế tiết serotonin
•
•

-

U trung mô
U lympho
Phân độ mộ học
Biệt hóa cao:
>95% tế bào tạo thành cấu trúc ống tuyến
Biệt hóa vừa:

50-95% tế bào tạo cấu trúc ống tuyến
Kém biệt hóa:
5-50% tế bào tạo cấu trúc ống tuyến
Không biệt hóa:
< 5% tế bào tạo cấu trúc ống tuyến
Ngoài ra ung thư biểu mô tuyến nhầy, ung thư biểu mô tế bào nhẫn được
xếp loại ung thư biểu mô kém biệt hóa. Ung thư biểu mô thể tủy có MSI-H
được xếp loại ung thư biểu mô không biệt hóa [10].
1.4.2.5. Xét nghiệm gen
Xét nghiệm gen được chỉ định cho các đối tượng có hội chứng di truyền
gia đình như: xét nghiệm gen APC trong hội chứng đa polyp đại tràng gia
đình (FAP), xét nghiệm gen hMLH1 và hMLH2 trong hội chứng ung thư đại
tràng di truyền không polyp [10].
1.4.3. Xếp giai đoạn
Hiện nay, các nhà ung thư học áp dụng hệ thống xếp giai đoạn TNM của
AJCC/UICC để thống nhất trong việc trao đổi thông tin, còn những hệ thống
phân loại khác được sử dụng để hiểu ý nghĩa của các nghiên cứu trước đây.
Xếp hạng lâm sàng TNM theo AJCC 2010 [12].
T: U nguyên phát.
Tx: U nguyên phát không đánh giá được.
T0: Không có bằng chứng của u nguyên phát.
Tis: UT biểu mô tại chỗ (carcinoma insitu): u còn khu trú tại biểu mô
hoặc xâm lấn lớp cơ niêm.
T1: U xâm lấn lớp dưới niêm.
T2: U xâm lấn đến lớp cơ thành ruột
T3: U xâm lấn xuyên lớp cơ đến lớp dưới thanh mạc hay đến mô xung
quanh đại tràng hoặc trực tràng không có phúc mạc bao phủ.
T4a: U xâm lấn ra tới bề mặt thanh mạc

T4b: U xâm lấn trực tiếp đến cấu trúc xung quanh hay cơ quan khác.
N: Di căn hạch bạch huyết
Nx: Hạch vùng không thể đánh giá được.
N0: Không có hạch vùng bị di căn.
N1: Có 1-3 hạch di căn.
N1a: 1 hạch di căn
N1b: 2-3 hạch di căn
N1c: U hiện diện ở dưới thanh mạc, mạc treo hoặc mô xung quanh
không phải cơ của đại trực tràng và không có di căn hạch vùng.
N2: Có ≥ 4 hạch di căn.
N2a: Di căn 4-6 hạch
N2b: Di căn ≥ 7 hạch
M: Di căn xa
Mx: Sự hiện diện của di căn xa không thể đánh giá được.
M0: Không có di căn xa.
M1: Có di căn xa.
M1a: Di căn 1 cơ quan hoặc vị trí
M1b: Di căn từ 2 cơ quan hay vị trí trở lên

Hình 1.3: Xếp hạng lâm sàng di căn xa
“Nguồn: AJCC Cancer Staging Atlas” [8]
Bảng 1.1: Phân chia giai đoạn ung thư đại trực tràng theo TNM


Giai đoạn
0
I
IIA
IIB
IIC

IIIA
IIIB
IIIC
IVA
IVB

T
Tis
T1,T2
T3
T4a
T4b
T1,T2
T1
T3,T4a
T2-T3
T1-T2
T4a
T3-T4a
T4b
Mọi T
Mọi T

N
N0
N0
N0
N0
N0
N1/N1c

N2a
N1/N1c
N2a
N2b
N2a
N2b
N1,N2
Mọi N
Mọi T

M
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M1a
M1b

1.5. Điều trị
1.5.1. Phẫu thuật
Phẫu thuật là phương pháp điều trị chính với ung thư đại trực tràng.
Nguyên tắc phẫu thuật ung thư đại trực tràng là lấy hết tổ chức ung thư, đảm
bảo diện cắt an toàn, nạo vét hạch vùng, lập lại lưu thông tiêu hóa. Ngày nay,
điều trị phẫu thuật ung thư đại trực tràng đang thay đổi và áp dụng nhiều kỹ
thuật mới: kỹ thuật nối máy, phẫu thuật nội soi. Xu hướng là tăng cường điều
trị bảo tồn và điều trị phối hợp với xạ trị, hóa trị, miễn dịch, liệu pháp nhắm

trúng đích.
1.5.1.1. Phẫu thuật ung thư đại tràng
Khác với ung thư trực tràng, khả năng phẫu thuật triệt căn của ung thư
đại tràng thường cao hơn, kể cả trường hợp khối u xâm lấn cơ quan kế cận
vẫn có thể cắt đại tràng mở rộng “en bloc”, trừ khi u xâm lấn vùng đầu tụy
hoặc xâm lấn mạc treo ruột non. Phẫu thuật triệt căn cần phải đảm bảo diện
cắt trên và dưới đủ rộng và vét triệt để hạch vùng. Diện cắt trên và dưới cách


rìa u tối thiểu 5 cm mới đảm bảo an toàn, tuy nhiên với diện cắt cách 10 cm
đảm bảo giảm thiểu nguy cơ sót hạch cạnh đại tràng.
Phẫu thuật nội soi ung thư đại tràng: kể cả khi Jacob thực hiện ca mổ nội
soi cắt túi mật đầu tiên, phẫu thuật nội soi đã có những bước tiến dài không
những chỉ áp dụng đối với những bệnh lành tính mà còn áp dụng thành công với
một số bệnh ung thư, trong đó có ung thư đại tràng. Nhiều nghiên cứu trên thế
giới cho thấy, phẫu thuật nội soi đối với ung thư đại tràng hạn chế biến chứng,
giúp giảm đau, thời gian nằm viện ngắn hơn, lưu thông ruột nhanh hơn va thẩm
mỹ hơn, trong khi đó không làm giảm kết quả về mặt ung thư [10].
1.5.1.2. Phẫu thuật ung thư trực tràng
Đối với ung thư trực tràng việc đánh giá và xếp giai đoạn trước điều trị
hết sức quan trọng trong việc chọn lựa phác đồ điều trị cụ thể cũng như
phương pháp phẫu thuật phù hợp.
Kỹ thuật cắt toàn bộ mạc treo trực tràng được công bố bởi Heald vào
thập kỷ 80 của thế kỉ trước đã tạo thay đổi lớn trong phẫu thuật trực tràng. Kỹ
thuật cắt toàn bộ mạc treo trực tràng đã làm giảm tỷ lệ tái phát tại chỗ, cải
thiện thời gian sống thêm. Đối với phẫu thuật trực tràng hiện nay đòi hỏi phải
phẫu tích giải phóng toàn bộ trực tràng và mạc treo trực tràng theo lớp giải
phẫu, trong quá trình phẫu tích cố gắng bảo tồn hệ thần kinh tự động vùng
tiểu khung nhằm giữ chức năng tiểu tiện và sinh dục. Với việc giải phóng đầy
đủ, sẽ tối ưu hóa diện cắt, tăng khả năng bảo tồn cơ thắt và giảm thiểu nguy

-

cơ tái phát tại chỗ.
Các phương pháp phẫu thuật bảo tồn cơ thắt:
Cắt trực tràng đường bụng: áp dụng đối với đoạn cao và trung bình của
trực tràng.
Phẫu thuật Babcock-Bacon: năm 1971 H.E. Bacon cải tiến kỹ thuật
Babcock-Bacon: phẫu tích trực tràng đến cơ nâng hậu môn. Nong hậu môn,
cắt vòng niêm mạc từ các dải lược lên qua cơ trong, cắt trực tràng, kéo đại
tràng lồng vào ống hậu môn dài 3cm, đính vài mũi chỉ. 15 ngày sau cắt lại đại


tràng sát hậu môn. Hiện nay, ít được thực hiện vì nhược điểm dễ hẹp hậu môn
và són phân.
Phẫu thuật cắt đoạn trực tràng Parks-Malafosse: năm 1972, A.G Parks
công bố kỹ thuật cắt trực tràng bảo tồn cơ tròn hậu môn. Năm 1987, M.
Malafosse bổ xung hoàn thiện kỹ thuật Parks. Trực tràng được phẫu tích sâu
đến tận cơ nâng hậu môn và cắt bỏ qua đường bụng, ống hậu môn được banh
rộng, tiêm dung dịch adrenalin loãng tách lớp niêm mạc với lớp cơ để dễ
dàng, cắt bóc lớp niêm mạc đến dải lược hậu môn. Đưa đại tràng xuống hậu
môn nối với cơ trong tạo lại hậu môn. Đây là một phẫu thuật khó, được chỉ
định cho những ung thư trực tràng cách rìa hậu môn 4-5cm.
Phẫu thuật cắt trực tràng xuyên cơ thắt.
Phẫu thuật cắt u qua đường hậu môn hoặc cắt u dưới niêm mạc qua
-

nội soi trực tràng.
Các phương pháp phẫu thuật phá hủy cơ thắt:
Cắt trực tràng đường bụng tầng sinh môn: được chỉ định chủ yếu cho
những ung thư trực tràng, u cách rìa hậu môn từ dưới 5cm. Phẫu thuật thực

hiện cắt ngang đại tràng sigma lấy toàn bộ trực tràng, mạc treo trực tràng, tổ
chức mỡ quanh trực tràng, cơ nâng hậu môn, cơ thắt hậu môn, kèm theo nạo
vét hạch vùng. Thực hiện làm hậu môn nhân tạo đại tràng sigma ở hố chậu
trái. Phẫu thuật gồm hai thì: thì bụng và thì tầng sinh môn.
Phẫu thuật Hartzmann: cắt đoạn đoạn trực tràng làm hậu môn nhân tạo đại
tràng sigma đầu dưới đóng lại. Ngày nay, phẫu thuật Hartzmann ít được ứng
dụng, có thể thực hiện phẫu thuật trong những trường hợp cấp cứu hoặc cho
những bệnh nhân gặp khó khăn về gây mê hồi sức như bệnh nhân cao tuổi [10].
1.5.2. Xạ trị
Xạ trị trước được chỉ định trong các trường hợp ung thư trực tràng trung
bình và đoạn thấp, khi tổn thương T3-4/N(+) dựa trên chẩn đoán trước điều trị
(khám lâm sàng, cộng hưởng từ, siêu âm nội soi).


Xạ trị hậu phẫu được chỉ định cho các trường hợp khối u đã vượt qua
thanh mạc, di căn hạch [10].
1.5.3. Hóa trị
Hóa trị triệu chứng được sử dụng cho ung thư đại trực tràng di căn, tái
phát với mục đích làm giảm triệu chứng và kéo dài thời gian sống thêm cũng
như thời gian sống thêm không bệnh cho bệnh nhân.
1.5.3.1. Các thuốc hóa trị
Từ những năm của thập niên 1950 cho đến những năm gần đây, 5FU là
thuốc duy nhất được chấp thuận cho hóa trị bổ trợ UT biểu mô đại trực tràng.
Gần đây, một số thuốc mới chứng tỏ có hiệu quả và được chấp thuận sử dụng
đã làm phong phú thêm các thuốc hóa trị UT biểu mô đại trực tràng cũng như
-

cung cấp thêm nhiều chọn lựa điều trị cho bệnh nhân [13], [14].
5-FU với Leucovorin
Leucovorin (LV) là chất có tác dụng hiệp lực với 5FU trong hóa trị bổ

trợ UT biểu mô đại tràng. Vì 5FU dễ bị phân hủy bởi men trong gan và sớm
mất tác dụng, việc kết hợp Leucovorin và 5FU đã làm nên một phức hợp ổn
định bậc ba với men tổng hợp Thymidylate, cho phép ức chế kéo dài tác dụng
của men làm phân hủy 5FU. Nhiều nghiên cứu với quy mô lớn đã chứng minh
sử dụng phác đồ kết hợp 5FU với Leucovorin cho điều trị bổ trợ UTĐTT giai
đoạn II, III sau phẫu thuật cho kết quả làm giảm tái phát và tăng thời gian

-

sống thêm [15], [16].
Fluoropyrimidin uống
Capecitabine là một dạng dẫn xuất Fluoropyrimidin carbamat, khi uống
vào được hấp thu qua thành ruột rồi chuyển thành 5FU nhờ chuỗi phản ứng
liên tục với 3 loại enzyme. Enzym cuối cùng là thymidine phosphorylase,
hiện diện rất cao ở mô u so với mô lành, vì thế thuốc này được xem như là
nền tảng của điều trị chọn lọc tác dụng ngay tế bào u và có độ dung nạp tốt
[17]. Nhiều nghiên cứu lâm sàng phase III đã chứng minh capecitabine có