Nhận xét một số yếu tố dự đoán đáp ứng điều trị với infliximab ở bệnh nhân viêm cột sống dính khớp

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm cột sống dính khớp (VCSDK) là bệnh lý khớp viêm mạn tính, gặp
chủ yếu ở nam giới trẻ tuổi từ 20- 30 tuổi. Tỷ lệ mắc bệnh trên thế giới vào
khoảng 0,1- 1% dân số theo từng nước. Bệnh chiếm tỷ lệ 15,4% trong các
bệnh nhân điều trị nội trú tại khoa cơ xương khớp bệnh viện Bạch Mai [1].
Ngoài ảnh hưởng đến cột sống và khớp cùng chậu, bệnh còn gây viêm các
khớp ngoại vi khác như khớp háng, khớp gối, khớp cổ chân và viêm các điểm
bám tận. Quá trình viêm mạn tính gây ra các triệu chứng đau khớp, xu hướng
phá hủy và dính khớp dẫn đến tàn tật, ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống
của người bệnh và tăng gánh nặng bênh tật cho xã hội [2], [3].
Hiện nay, chỉ định điều trị khởi đầu với viêm cột sống dính khớp là các
thuốc chống viêm không steroid và vật lý trị liệu [4]. Các thuốc chống thấp
khớp tác dụng chậm kinh điển như methotrexate, leflunomide và sulfasalazine
ít có hiệu quả trong điều trị bệnh viêm cột sống dính khớp. Vì vậy chất lượng
cuốc sống của bệnh nhân VCSDK suy giảm đáng kể.
Yếu tố hoại tử u (TNF α - Tumour necrosis factor alpha) là một cytokin
được sản xuất bởi các đại thực bào hoạt hóa. Nó là một chất trung gian quan
trọng của phản ứng viêm, đóng vai trò chính trong cơ chế bệnh sinh của
VCSDK. Trong VCSDK, TNF - α kích thích các tế bào miễn dịch sản sinh
các cytokin tiền viêm khác, kích thích các tế bào nội mạc bộc lộ các phân tử
kết dính thu hút bạch cầu vào khớp viêm [5], [6]. Sự tăng quá mức TNF - α
làm phá hủy các cấu trúc xương, sụn, gây bào mòn sụn khớp, phá hủy xương
dưới sụn dẫn đến hẹp và mất khe khớp. Sự hiểu biết về cơ chế bệnh sinh của
TNF- α trong VCSDK là cơ sở để thuốc kháng TNF- α ra đời. Infliximab là
một kháng thể đơn dòng và đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu có
hiệu quả cao trong điều trị VCSDK. Infliximab ngăn chặn sự liên kết của TNF


2

- α với thụ thể của chúng trên màng tế bào và ức chế hoạt tính của các TNF –
α đã gắn với thụ thể. Do đó, infliximab ức chế phản ứng viêm và ngăn chặn
quá trình hủy hoại khớp.
Trong những năm gần đây, trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên
cứu các yếu tố dự đoán mức độ đáp ứng điều trị với thuốc kháng TNF-α (bao
gồm infliximab) trong bệnh viêm cột sống dính khớp. Các nghiên cứu này
cho thấy các bệnh nhân trẻ tuổi có thời gian mắc bệnh ngắn, chỉ số BASFI
thấp, nồng độ protein phản ứng C (CRP) tăng cao sẽ đáp ứng điều trị tốt hơn
với các thuốc kháng TNF- α [7],[8]. Ở Việt Nam, đã có nhiều nghiên cứu về
đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng, các chỉ số đánh giá mức độ hoạt động và
hiệu quả của thuốc kháng TNF-α trong điều trị bệnh VCSDK. Tuy nhiên,
chưa có nhiều nghiên cứu về các yếu tố dự đoán mức độ đáp ứng điều trị với
thuốc kháng TNF-α ở bệnh nhân VCSDK. Do đó, chúng tôi tiến hành nghiên
cứu “Nhận xét một số yếu tố dự đoán đáp ứng điều trị với Infliximab ở
bệnh nhân Viêm cột sống dính khớp” với 2 mục tiêu sau:
1.

Mô tả mức độ đáp ứng điều trị với infliximab ở bệnh nhân viêm cột sống
dính khớp.

2.

Khảo sát các yếu tố dự đoán đáp ứng điều trị với infliximab ở bệnh nhân
viêm cột sống dính khớp.


3

CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN
1.1. Đại cương về bệnh viêm cột sống dính khớp
Viêm cột sống dính khớp là bệnh lý khớp viêm mạn tính, thường gặp
nhất trong nhóm bệnh lý cột sống huyết thanh âm tính. Bệnh còn có tên là
bệnh Bekhterev hoặc hội chứng Bekhterev, hoặc bệnh Marie-Strimpell. Bệnh
đặc trưng bởi sự kết hợp giữa hội chứng cùng – chậu, hội chứng bám tận và
hội chứng ngoài khớp với các biểu hiện khác nhau. Tổn thương cơ bản của
bệnh là xơ teo, calci hóa dây chằng, bao khớp và có kèm theo viêm nội mạc
các mao mạch. Biểu hiện lâm sàng chính là đau hạn chế vận động cột sống,
kèm theo các khớp chi dưới, nhanh chóng dẫn đến teo cơ dính khớp và đốt
sống nếu không được điều trị và theo dõi đầy đủ [9].
Từ VCSDK xuất phát từ tiếng Hy Lạp: ankylos nghĩa là dính, cứng;
spondylous nghĩa là cột sống. Tỉ lệ mắc bệnh viêm cột sống dính khớp chiếm
0,1-1% dân số (tùy nước). Bệnh chủ yếu gặp ở nam giới trẻ tuổi, thường khởi
phát ở tuổi từ 20 đến 30 tuổi, rất ít khi khởi phát sau 45 tuổi. Ở phụ nữ, bệnh
viêm cột sống dính khớp diễn biến thầm lặng, nhẹ hơn so với ở nam giới nên
dễ chẩn đoán nhầm hoặc bỏ sót bệnh.
1.2. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm cột sống dính khớp
Cho đến nay nguyên nhân và cơ bệnh sinh của bệnh viêm cột sống dính
khớp vẫn còn chưa được biết chính xác. VCSDK vẫn được coi là một bệnh tự
miễn dịch có liên quan giữa yếu tố môi trường và gen. Người ta thấy có một
số yếu tố quan trọng như sau: thứ nhất là vai trò của gen cụ thể là phức hợp
hòa hợp mô chủ yếu HLAB27. Thứ hai, là do sự rối loạn điều hòa các
cytokine gây viêm như IL- 6, IL-17… đặc biệt là TNF-α. Cuối cùng là cơ chế
nhiễm khuẩn (Chlamydia Trachomatis, Yersina, Salmonella…). Những yếu tố
này kết hợp với nhau trong cơ chế bệnh sinh của bệnh [10].


4

1.2.1. Vai trò của HLA B27 trong cơ chế bệnh sinh của
viêm cột sống dính khớp
Kháng nguyên bạch cầu người HLA - B27 (Human leukocyte antigen B27) là một glycoprotein thuộc MHC lớp I, được mã hoá bởi một gen nằm
trong cụm gen có tên gọi là phức hợp hoà hợp mô chủ yếu tại nhánh ngắn
NST số 6. Nó phổ biến ở các tế bào có khả năng trình diện kháng nguyên cao,
có chức năng chính là trình diện kháng nguyên peptide nội sinh cho tế bào T
CD8+[11] .Những điều tra về dịch tễ học cho thấy bệnh có mối liên quan chặt
chẽ với người mang gene HLA B27. Có đến 87% bệnh nhân Việt Nam mắc
VCSDK mang kháng nguyên HLA B27 so với 4% trong dân số [9].
Một số giả thuyết về vai trò của HLA B27 trong viêm cột sống dính
khớp: một là HLA B27 nằm trên bề mặt của tế bào, làm cho tổ chức liên kết
dễ nhạy cảm với các tác nhân nhiễm khuẩn. Hai là kháng nguyên vi khuẩn
dưới tác động của HLA B27 dễ bị chuyển thành tự kháng nguyên kích thích
cơ thể gây ra quá trình tự miễn dịch. Ba là các gen điều hoà phức bộ kháng
nguyên hoà hợp tổ chức (bao gồm cả HLA B27) cùng nằm trên nhiễm sắc thể
số 6. Các gen này cùng chịu trách nhiệm về điều hoà đáp ứng miễn dịch .
Mô hình peptide cho rằng sự thay đổi hình thái của HLA B27 khiến
chúng trở thành mục tiêu của tế bào T CD8 vì chúng giống peptide sinh vật,
mà không xảy ra với các phân tử HLA khác. Các tế bào T sau đó gây độc tế
bào dẫn đến viêm mạn tính.
Mặc dù có mối liên quan chặt chẽ giữa HLA B27 với viêm cột sống dính
khớp, nhưng không phải tất cả những người mang HLA B27 đều bị viêm cột
sống dính khớp. HLA B27 cũng thấy ở những bệnh nhân bị các bệnh cột sống


5

huyết thanh âm tính khác như viêm khớp vẩy nến, hội chứng Reiter, viêm
khớp mạn tính tuổi thiếu niên với các tỷ lệ khác nhau.
1.2.2. Vai trò của yếu tố hoại tử u TNF – α trong cơ chế bệnh sinh của viêm

cột sống dính khớp.
TNF-α (tumor necrosis factor alpha) là một trong các cytokin sinh lý của
cơ thể. Bình thường ở người khỏe mạnh, TNF-α được sản xuất bởi nhiều loại
tế bào miễn dịch hoặc không có chức năng miễn dịch (đại thực bào hoạt hóa,
tế bào giết tự nhiên NK, lympho T, nguyên bào sợi…) dưới sự kích thích của
nhiều yếu tố khác nhau như: kháng nguyên vi khuẩn, virus, phức hợp kháng
nguyên – kháng thể, các thành phần bổ thể [12]. Vai trò sinh lý của TNF- α là
tham gia vào quá trình sinh sản và trưởng thành của mô lympho, duy trì sự chết
theo chương trình của tế bào diễn ra bình thường, điều hòa các phản ứng bảo vệ
của cơ thể đối với một số loại vi khuẩn (đặc biệt vi khuẩn nội bào) và được coi là
chất khởi đầu trong quá trình hoạt hóa nhiều chuỗi phản ứng viêm.


6

Hình 1.1: Cơ chế bệnh sinh và vai trò của TNF – α trong viêm cột sống dính
khớp [13], [14].
Với nồng độ bình thường trong các mô, TNF –α được cho là có lợi cho
cơ thể. Tuy nhiên với nồng độ cao, TNF –α có thể dẫn đến phản ứng viêm quá
mức và gây tổn thương mô viêm. Ở bệnh nhân mắc bệnh VCSDK, TNF –α và
thụ thể TNFR2 có mặt với nồng độ cao hơn ở trong máu và các khớp viêm so
với những người bình thường [15].
1.2.3. Vai trò của các cytokine gây viêm khác
Bên cạnh TNF – α, các cytokine gây viêm khác như IL-1, IL-17, IL23… cũng có vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm cột
sống dính khớp.
Interleukin 1a (IL-1a) là một cytokine tiền viêm được tạo ra chủ yếu
bằng cách kích hoạt đại thực bào. Nghiên cứu ở chuột cho thấy, IL-1 biểu
hiện quá mức ở chuột gây ra viêm khớp mãn tính. Vai trò của IL-1 chưa được
đánh giá ở người mắc bệnh viêm cột sống dính khớp [16]. Tuy nhiên, trong
hai thử nghiệm điều trị, thuốc ức chế IL-1 anakinra có hiệu quả kiểm soát

bệnh viêm cột sống dính khớp nhưng hiệu quả ít hơn so với các thuốc kháng
TNF – α [15],[17].
IL-23 là một cytokin mới được xác định gần đây thuộc về họ IL-12.
Dưới ảnh hưởng của IL-6 và TGFb, IL-23 kết hợp với thụ thể IL-23R trên tế
bào Th17, duy trì định hướng của các tế bào T CD4, Th17 sản xuất IL-17. IL17 lại là chất gây viêm sản sinh ra IL-1, IL-6, TNF. Một số nghiên cứu đã chỉ
ra vai trò của IL-23 / IL-17 trong sinh lý bệnh của viêm cột sống dính khớp.
Nồng độ IL-17 huyết tương tăng cao ở bệnh nhân viêm cột sống dính khớp
thể hoạt đông [18],[19]. Trong dịch khớp bệnh nhân VCSDK có nồng độ IL17 cao hơn các bệnh nhân viêm khớp dạng thấp và thoái hóa khớp [20], [21] .


7

1.2.4. Vai trò của nhiễm khuẩn trong cơ chế bệnh sinh
viêm cột sống dính khớp
Vai trò của nhiễm khuẩn đối với bệnh lý viêm cột sống dính khớp hiện
chưa có cơ chế rõ ràng. Các nghiên cứu mới cho thấy mối quan hệ mật thiết
giữa nhiễm khuẩn và viêm khớp phản ứng (hội chứng Reiter), một bệnh thuộc
nhóm bệnh lý cột sống huyết thanh âm tính. Chlamydia trachomatis là nguyên
nhân phổ biến nhất gây nhiễm trùng sinh dục nói chung và trong nhiễm trùng
gây hội chứng Reiter. Đối với nhiễm trùng đường tiêu hóa, các vi khuẩn
thường gặp là Shigella, Salmonella, Yersinia và Campylobacter [22]. Một số
nghiên cứu chỉ ra rằng các tế bào giống như Chlamydia được tìm thấy trong
các mô hoạt dịch và máu ngoại vi ở bệnh nhân có bệnh lý cột sống huyết
thanh âm tính [23],[24],[25] . Sự tồn tại dai dẳng này có thể do Chlamydia có
khả năng biến đổi kháng nguyên bề mặt, nhờ đó tránh được sự tấn công của
cơ thể vật chủ [26],[27]. Chlamydia ức chế sự chết theo chương trình của tế
bào T bởi cytochromec giảm. Trong khi đó tế bào T lại là nơi sản xuất TNF-a
và các cytokine viêm khác [26],[28],[29].
Nghiên cứu trên bệnh nhân VCSDK cũng cho thấy có sự tăng nồng độ
kháng thể IgA đối với một số loại vi khuẩn như E.Coli, Klebsiella pneumonia.

Tuy nhiên, một phân tích gần đây, không tìm thấy bằng chứng nào ủng hộ
khái niệm K. pneumoniae có vai trò gây bệnh riêng biệt trong viêm cột sống
dính khớp [30]. Ngoài ra, kháng nguyên lipopolysaccharide của vi khuẩn
đường ruột gây đáp ứng miễn dịch làm đại thực bào tăng bài tiết TNF-α, IL-1
được tìm thấy ở màng hoạt dịch của bệnh nhân VCSDK.
1.3. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh
viêm cột sống dính khớp
1.3.1. Triệu chứng lâm sàng
1.3.1.1. Triệu chứng tại hệ cơ xương khớp


8

Biểu hiện lâm sàng bằng các đợt viêm cấp tính trên cơ sở diễn biến mạn
tính. Khoảng 2/3 các trường hợp bắt đầu đau từ vùng mông, thắt lưng, đôi khi
có cả dây thần kinh hông to.
Tại khớp ngoại vi: hay gặp các khớp ở chi dưới nhất là khớp háng, gối,
cổ chân. Thường viêm cả 2 bên với biểu hiện sưng đau, ít nóng đỏ, kèm theo
tràn dịch. Các cơ tùy hành teo nhanh, khớp bị biến dạng ở tư thế gấp. Nhiều
trường hợp viêm khớp ngoại vi là triệu chứng sớm, trước khi bệnh nhân có
biểu hiện tại cột sống và khớp cùng chậu.
Tại khớp cùng chậu – cột sống: ba vị trí giải phẫu của cột sống thường bị
viêm là đĩa đệm, dây chằng quanh đốt sống, các khớp liên mỏm gai sau. Dấu
hiệu cơ năng chính là đau cột sống kiểu viêm kèm theo có cứng cột sống vào
buổi sáng hoặc sau khi ngủ dậy, điều đặc biệt là triệu chứng đau cải thiện khi
vận động, thể dục và không đỡ khi nghỉ ngơi. Hạn chế vận động cột sống các
tư thế (cúi, ngửa, nghiêng, quay). Cột sống thắt lưng bị tổn thương sớm nhất
sau đó đến cột sống lưng và cột sống cổ. Khám lâm sàng thấy biến dạng cột
sống, hạn chế vận động.
Viêm khớp cùng chậu xuất hiện sớm nhất, biều hiện cả 2 bên, đau vùng

mông có thể lúc bên phải lúc bên trái hoặc cả hai bên. Về lâm sàng không rõ
ràng trong khi Xquang rất hay gặp.
Cột sống thắt lưng: giảm vận động rõ nhất ở tư thế cúi. Chỉ số Schober
giảm, khoảng cách tay đất tăng.
Cột sống ngực: giảm độ giãn lồng ngực, giai đoạn cuối có các triệu
chứng của suy hô hấp.
Cột sống cổ: hạn chế vận động mọi tư thế, sớm nhất là động tác cúi.
Khám thấy tăng khoảng cách chẩm tường, cột sống cổ quá ưỡn ra trước.
1.3.1.2. Triệu chứng ngoài hệ cơ xương khớp
Toàn thân: trong các đợt tiến triển, bênh nhân thường sốt nhẹ, gầy sút,
mệt mỏi, có biểu hiện thiếu máu.


9

Hội chứng bám tận: thường gặp đau gót chân do viêm điểm bám tận của
gân Achilles hoặc viêm cân gan chân. Viêm điểm bám tận của các gân khác
cũng thường gặp trên lâm sàng.
Tổn thương mắt hay gặp là viêm mống mắt thể mi, viêm màng bồ đào có
thể để lại di chứng dính và mất điều tiết …
Tổn thương tim: rối loạn dẫn truyền, tổn thương co bóp cơ tim, tổn
thương van tim (hay gặp hở van động mạch chủ).
Tổn thương phổi: rối loạn thông khí hạn chế do tổn thương cột sống ngực.
Tiêu hóa: viêm ruột, viêm đạ tràng.
1.3.2. Triệu chứng cận lâm sàng
1.3.2.1. Xét nghiệm máu
Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi: Máu lắng tăng, bạch cầu có thể tăng
nhẹ, thiếu máu hồng cầu nhỏ nhược sắc.
Sinh hóa máu: CPR tăng, globulin tăng.
Xét nghiệm miễn dịch: Khoảng 90% bệnh nhân cho kết quả dương tính

với HLA B27. Các xét nghiệm RF, Anti CCP, kháng thể kháng nhân, kháng
thế kháng chuỗi kép, kháng thể kháng Ro,… hầu như âm tính.
Xét nghiệm dịch khớp: Dịch viêm không đặc hiệu
1.3.2.2. X- Quang
X-quang khớp cùng chậu: rất có giá trị cho chẩn đoán bệnh. Phân loại
tổn thương khớp cùng chậu trên X quang gồm bốn giai đoạn như sau:
Giai đoạn 1: Nghi ngờ viêm khớp cùng chậu, biểu hiện bằng hình ảnh
khớp cùng chậu dường như rộng ra (rộng và mờ khe khớp cùng chậu).
Giai đoạn 2: Bờ khớp không đêù có hình ảnh bào mòn ở cả 2 diện khớp
(hình ảnh tem thư).
Giai đoạn 3: Đặc xương dưới sụn 2 bên, dính khớp một phần.
Giai đoạn 4: Dính toàn bộ khớp cùng chậu.


10

Chẩn đoán xác định khi có tiêu chuẩn X quang và ít nhất một yếu tố
thuộc tiêu chuẩn lâm sàng.
GĐ 3

GĐ 4

Hình 1.2. Các giai đoạn viêm khớp cùng chậu trên phim Xquang.
Nguồn: -imaging.org/default.asp?MainMenuId=394&PageId=397

Xquang cột sống: đốt sống hình vuông trong giai đoạn sớm, hình ảnh cầu
xương do xơ hóa dây chằng bên (cột sống hình cây tre), hình ảnh đường ray
do xơ hóa dây chằng dọc sau ở giai đoạn muộn.

Hình 1.3. Xquang cột sống có hình ảnh cầu xương, đốt sống thân tre

Nguồn: />quilosante.html
Cộng hưởng từ khớp cùng chậu: cho phép phát hiện viêm khớp cùng
chậu ở giai đoạn sớm khi hình ảnh tổn thương trên phim X quang chưa rõ
ràng với với biểu hiện phù tủy xương tại khớp cùng chậu (giảm tín hiệu trên
T1 và tăng tín hiệu trên T2).


11


12

1.3.3. Chẩn đoán bệnh viêm cột sống dính khớp
Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm cột sống dính khớp theo ACR 1984
(American college of Rheumatology)
 Tiêu chuẩn lâm sàng:
- Đau thắt lưng từ 3 tháng trở lên, cải thiện khi luyện tập, không giảm khi nghỉ.
- Hạn chế vận động cột sống thắt lưng ở 3 tư thế: cúi, ngửa, nghiêng và quay.
- Giảm độ giãn lồng ngực ( dưới hoặc bằng 2,5 cm)
 Tiêu chuẩn Xquang:
- Viêm khớp cùng chậu giai đoạn 2 (cả 2 bên) hoặc giai đoạn 3- 4 ở một bên.
Chẩn đoán xác định khi có tiêu chuẩn x-quang và ít nhất một tiêu chuẩn
lâm sàng.
1.4. Các thang điểm và chỉ số đánh giá hiệu quả điều trị trong bệnh viêm
cột sống dính khớp
1.4.1. BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Active Index)
BASDAI là chỉ số đánh giá mức độ hoạt động bệnh gồm 6 câu hỏi (do
bệnh nhân tự trả lời). Đối với 5 câu hỏi đầu tiên, cho điểm số từ 0-10 điểm
tương ứng với mức độ từ không cho đến trầm trọng [31]
BASAI đánh giá tình trạng bệnh trong vòng 7 ngày gần đây:

1. Mô tả mức độ mệt mỏi mà bạn đã trải qua trong vòng 1 tuần qua?
Không 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Rất trầm trọng
2. Mô tả mức độ đau ở cổ, lưng, khớp háng mà bạn đã trải qua trong vòng
một tuần qua?
Không 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Rất trầm trọng
3. Mô tả mức độ đau ở các khớp khác ngoài vùng cổ, lưng, khớp háng mà
bạn đã trải qua trong vòng một tuần qua?
Không 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Rất trầm trọng


13

4. Mô tả mức độ không thoải mái ở những vùng bị đau khi chạm vào hoặc
tỳ đè?
Không 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Rất trầm trọng
5. Mô tả mức độ cứng khớp buổi sáng khi thức dây?
Không 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Rất trầm trọng
6. Thời gian cứng khớp buổi sáng là bao lâu?
Không cứng khớp: 0 điểm
Cứng khớp buổi sáng kéo dài 30 phút: 2,5 điểm
Cứng khớp buổi sáng kéo dài 60 phút: 5,0 điểm
Cứng khớp buổi sáng kéo dài 90 phút: 7,5 điểm
Cứng khớp buổi sáng kéo dài 120 phút: 10 diểm
BASDAI > 4 điểm được cho là bệnh VCSDK hoạt động
1.4.2. ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Active Score)
Năm 2010, hội viêm cột sống dính khớp quốc tế (ASAS) đã đưa ra thang
điểm mới đánh giá hoạt động ở bệnh nhân VCSDK. Thang điểm này là
ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Active Score – thang điểm đánh giá
mức độ hoạt động bệnh ở bệnh nhân VCSDK). Thang điểm ASDAS được xây
dựng bắt nguồn tương tự như thang điểm DAS trong đánh giá hoạt động bệnh

ở bệnh nhân VKDT. Đây là thang điểm đầu tiên đánh giá hoạt động bệnh của
VCSDK mà kết hợp sự tự đánh giá của bệnh nhân với với các chất phản ứng
viêm ở giai đoạn cấp [32].
Các câu hỏi của thang điểm này như sau:
1. Mức độ đau tại cột sống cổ, lưng và khớp háng?
Không 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 rất trầm trọng
2. Thời gian cứng khớp buổi sáng ?
Không cứng khớp: 0 điểm
Cứng khớp buổi sáng kéo dài 30 phút: 2.5 điểm
Cứng khớp buổi sáng kéo dài 60 phút: 5 điểm


14

Cứng khớp buổi sáng kéo dài 90 phút: 7.5 điểm
Cứng khớp buổi sáng kéo dài 120 phút: 10 điểm
3. Tình trạng bệnh do bệnh nhân tự đánh giá?
Không 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 rất trầm trọng
4. Mức độ sưng đau khớp ngoại vi?
Không 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 rất trầm trọng
Công thức tính của ASDAS:
ASDAS- CRP = 0.12 x mức độ đau cột sống + 0.06 x mức độ cứng khớp
buổi sáng + 0.11 x mức độ đau bệnh nhân tự đánh giá + 0.07 x số khớp ngoại
vi sưng hoặc đau + 0.58 x ln ( CPR +1)
ASDAS- ESR = 0.08 x mức độ đau cột sống + 0.07 x mức độ cứng khớp
buổi sáng + 0.11 x mức độ đau bệnh nhân tự đánh giá + 0.09 x só khớp ngoại
vi sưng hoặc đau + 0.29 √( ESR)
Trong đó CRP tính theo mg/l, Máu lắng tính theo mm/h
Năm 2010 tại hội nghị của ASAS ở Berlin, Đức, các nhà thấp khớp học đã
đưa ra giá trị cut- off của thang điểm ASDAS. Các giá trị này như sau

- ASDAS < 1.3 : bệnh không hoạt động
- 1.3 ≤ ASDAS < 2.1: bệnh hoạt động mức độ nhẹ
- 2.1 ≤ ASDAS < 3.5 : bệnh hoạt động mức độ trung bình
- ASDAS ≥ 3.5 : bệnh hoạt động mức độ nặng
1.4.3. BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index)
Bệnh nhân tự trả lời 10 câu hỏi, mỗi câu hỏi cho điểm từ 0 đến 10, điểm
BASFI của bệnh nhân được tính bằng tổng điểm của 10 câu sau đó chia cho
10. Như vậy điểm số BASFI giao động từ 0 đến 10. Điểm BASFI càng lớn thì
chức năng vận động của bệnh nhân càng suy giảm
Vui lòng cho biết khả năng mức độ của bạn cho từng hoạt động sau
đây trong một tuần vừa qua.


15

1. Đi tất hoặc vớ không cần trợ giúp?
Dễ dàng 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Không thể
2. Cúi lưng nhặt bút trên sàn mà không cần trợ giúp?
Dễ dàng 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Không thể
3. Với lên giá cao không cần sự trợ giúp?
Dễ dàng 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Không thể
4. Đứng dậy từ ghế bành không cần dùng tay hoặc sự giúp đỡ khác?
Dễ dàng 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Không thể
5. Ngồi dậy khi đang nằm?
Dễ dàng 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Không thể
6. Đứng không có chỗ dựa tròng vòng 10 phút có thấy dễ dàng?
Dễ dàng 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Không thể
7. Leo cầu thang 12-15 bước không dùng tay vịn hoặc sự giúp đỡ khác?
Dễ dàng 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Không thể
8. Quay cổ về phía sau mà không cần quay cả người?

Dễ dàng 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Không thể
9. Hoạt động thể dục hàng ngày?
Dễ dàng 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Không thể
10. Làm suốt cả ngày ở nhà hay ở nơi công cộng?
Dễ dàng 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Không thể
1.5. Điều trị bệnh viêm cột sống dính khớp
1.5.1. Mục tiêu điều trị theo ASAS/ EULAR 2006:
- Kiểm soát quá trình viêm và đau khớp
- Ngăn ngừa phá hủy cấu trúc khớp để bảo tồn chức năng vận động của khớp
1.5.2. Điều trị nội khoa
Thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs)


16

Theo khuyến cáo của ASAS/EULAR 2006, NSAIDs là nhóm thuốc được
lựa chọn đầu tiên trong điều trị VCSDK vì tác dụng làm giảm nhanh các dấu
hiệu và triệu chứng của bệnh [33]. Các loại thuốc NSAIDs đều có thể chỉ
định, không có bằng chứng cho thấy tác dụng vượt trội của một NSAID riêng
biệt đối với bệnh VCSDK. Song để giảm tác dụng phụ nên chọn nhóm ức chế
chọn lọc COX -2 và thuốc có thời gian bán thải kéo dài để tránh đau vào ban
đêm. Tuy nhiên cho đến nay NSAIDs vẫn được coi là nhóm thuốc điều trị
triệu chứng vì chưa có bằng chứng khẳng định NSAIDs có thể làm thay đổi
tiến triển tự nhiên của bệnh, tổn thương cấu trúc vẫn có thể tiếp tục xảy ra
mặc dù đã cải thiện về mặt triệu chứng hơn nữa sau khi ngừng thuốc các triệu
chứng viêm khớp có thể nhanh chóng quay trở lại . Hiện tại chưa có khuyến
cáo cụ thể nào về thời gian dùng thuốc trong điều trị bệnh, nếu triệu chứng
của bệnh nhân vẫn tồn tại thì thuốc có thể duy trì lâu dài. Thuốc gây tác dụng
không mong muốn trên nhiều cơ quan hay gặp nhất là hệ tiêu hóa (viêm, loét
dạ dày – tá tràng, xuất huyết tiêu hóa), ngoài ra còn gây viêm thận kẽ, làm

nặng thêm các bệnh tim mạch như tăng huyết áp, thiếu máu cơ tim. Hiệu quả
điều trị của thuốc thường đạt được tối đa sau 2 tuần điều trị vì vậy sau 2 tuần
dấu hiệu và triệu chứng bệnh không giảm thì nên thay đổi sang một thuốc
khác cùng nhóm. Khi thất bại điều trị với hai loại thuốc NSAIDs nên tìm một
chiến lược điều trị khác [34].
Thuốc giảm đau
Chỉ định nhóm này khi nhóm NSAIDs không đủ để kiểm soát triệu
chứng đau. Việc sử dụng tuân theo phác đồ bậc thang của WHO. Đối với
VCSDK thường sử dụng thuốc giảm đau bậc 1 hoặc bậc 2.
Thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm (DMARDs)
Mặc dù hầu hết các thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm dùng trong
bệnh viêm khớp dạng thấp đã được áp dụng điều trị cho VCSDK nhưng vẫn


17

chưa có thuốc nào cho thấy có khả năng kiểm soát bệnh VCSDK một cách
hiệu quả. Theo ASAS/EULAR 2006 hiện vẫn chưa có bằng chứng về hiệu
quả của DMARDs bao gồm Sufasalazine và Methotrexat cho điều trị VCSDK
thể trung tâm. Sulfasalazine có thể được cân nhắc điều trị cho bệnh nhân có
tổn thương khớp ngoại vi [33]. Trong thực hành lâm sàng Methotrexat liều
nhỏ 7,5 – 15 mg/tuần có chỉ định với thể có tổn thương khớp ngoại vi khi
không dung nạp với Sulfasalazine.
Thuốc sinh học
Các thuốc sinh học đã được nghiên cứu từ lâu và có vai trò vô cùng quan
trọng trong điều trị bệnh viêm cột sống dính khớp, khi mà các thuốc
DMARDs kinh điển tỏ ra đáp ứng kém.
Các thuốc sinh học được chỉ định cho bệnh nhân viêm cột sống dính
khớp là thuốc ức chế TNF – α, thuốc ức chế IL-17 và ức chế IL-23.
Điều trị tại chỗ

Corticoid: tiêm corticoid nội khớp hoặc tại các điểm bám tận của gân.
Chỉ định với các vị trí: viêm khớp cùng chậu, khớp liên mỏm sau, khớp sườn
cột sống, ức – đòn, sườn - ức, khớp ngoại biên, gân gót.
Corticoid đường toàn thân vẫn chưa được chứng minh là có hiệu quả
trong điều trị bệnh. Nói chung, không có chỉ định dùng trong VCSDK trừ
trường hợp viêm mống mắt có chỉ định. Ngoài ra, trong một số trường hợp
đau nhiều, kháng với các điều trị thông thường có thể chỉ định Corticoid toàn
thân liều thấp, ngắn ngày (20 mg/ngày trong 1 – 2 tuần).
Các phương pháp điều trị bệnh khác
Thay khớp nhân tạo: ở nước ta chủ yếu chỉ định cho khớp háng. Hiện
nay phẫu thuật thay khớp nhân tạo được chỉ định rộng rãi hơn nhằm phục hồi
chức năng vận động của khớp cho bệnh nhân.
Phục hồi chức năng, giáo dục bệnh nhân: nhằm khắc phục sự hạn chế
vận động khớp do các biến dạng khớp gây ra, cung cấp kiến thức cơ bản về điều
trị và quản lý bệnh từ đó giúp bệnh nhân dễ hòa nhập với đời sống cộng đồng.


18

1.6. Thuốc kháng TNF-α trong điều trị bệnh viêm cột sống dính khớp
1.6.1. Sự ra đời của thuốc kháng TNF – α
Nửa cuối thế kỉ 20, sự ra đời của các tác nhân sinh học là một cuộc cách
mạng lớn đối với y học trong việc quản lý và điều trị các bệnh lý viêm mạn
tính, đặc biệt là bệnh khớp viêm như viêm khớp dạng thấp, viêm cột sống
dính khớp, các bệnh lý cột sống huyết thanh âm tính. Đã có nhiều nghiên cứu
làm sáng tỏ mạng lưới cytokine và vai trò của các cytokine này trong sinh
bệnh học của các rối loạn viêm cung cấp một trong những chất xúc tác quan
trọng cho sự tiến bộ của liệu pháp sinh học nhắm đích trong bệnh tự miễn
dịch. Một trong những cytokine quan trọng nhất trong các bệnh lý tự miễn là
TNF – α. TNF – α lần đầu được gọi tên vào năm 1962 trong huyết thanh của

chuột mắc ung thư (sarcoma 37). Đến năm 1984, TNF – α được phân lập và
nghiên cứu rộng rãi cho thấy vai trò của nó trong nhiều bệnh lý khác nhau, từ
đó thuốc kháng TNF – α cũng được nghiên cứu và ra đời [35].
Tháng 8 năm 1998, thuốc kháng TNF – α đầu tiên được FDA chấp thuận
là Remicade (infliximab), đến tháng 11 năm 2018 là Enbrel (etanercept).
Humira (adalimumab) được chấp thuận vào năm 2002, Simponi (golimumab)
vào năm 2009. Cho đến nay, có 5 loại thuốc kháng TNF –α được sử dụng trên
thị trường, cho thấy thành công cả từ góc nhìn lâm sàng và thương mại. Ba
chất ức chế TNF–α là etanercept, infliximab và adalimumab, là thuốc bán
chạy nhất trong tất cả các thuốc sinh học, với doanh số dự tính đạt 26,5 tỷ đô
la trong năm 2012 [36].
Theo J Zochling và cộng sự thực hiện tổng kết một cách hệ thống các
nghiên cứu về hiệu quả điều trị và tính an toàn của thuốc ức chế TNF-α trong
bệnh VCSDK cho thấy tất cả các nghiên cứu đều khẳng định nhóm thuốc này
có hiệu quả điều trị trên các thông số nghiên cứu: BASDAI, BASFI, thời gian


19

cứng khớp buổi sáng, chức năng vận động của cột sống, số khớp sưng, máu
lắng, CRP so với nhóm chứng điều trị bằng NSAIDs có hoặc không kết hợp
với DMARDs và placebo [37].
1.6.2. Cơ chế tác dụng của thuốc kháng TNF – α
Cơ chế tác dụng chính của các thuốc ức chế TNF là ngăn không cho
TNF gắn với thụ thể trên tế bào đích hoặc làm giảm vai trò của TNF trong quá
trình viêm.
TNF – α tồn tại dưới hai dạng: TNF – α xuyên màng (tmTNF – α) và
TNF – α hòa tan (s TNF – α). Đầu tiên, TNF - α được tổng hợp và thể hiện
trên bề mặt tế bào như một protein xuyên màng. Dưới tác dụng của enzym
TNF - α converting, TNF – α dạng xuyên màng được chuyển hóa thành dạng

TNF - α hòa tan. TNF - α hoạt động thông qua các thụ thể của nó (TNFR).
Các thụ thể này có thể được biểu hiện ở dạng cấu trúc (TNFR1, p55) hoặc
cảm ứng (TNFR2, p75) [38] . Cả hai thụ thể đều là glycoprotein màng, nhưng
chúng khác nhau về biểu hiện, ái lực phân tử và kích hoạt đường truyền tín
hiệu. TNFR1 đóng vai trò trung gian chính trong hoạt động TNF - α. Nó có
thể được kích hoạt bằng cách gắn kết TNF – α hòa tan hoặc TNF – α xuyên
màng, nhưng có sự ưu tiên đáng kể cho TNF – α hòa tan. TNFR2 được ưu
tiên kích hoạt bởi TNF – α xuyên màng [39]. Biểu hiện receptor cụ thể phụ
thuộc vào loại tế bào. Trong khi TNFR1 được biểu thị trong hầu hết các loại
tế bào, biểu hiện TNFR2 được giới hạn ở các tế bào cụ thể (oligodendrocytes,
microglia và astrocytes trong CNS, tế bào nội mô, tế bào lympho và tế bào cơ
tim) [39] . Hai loại thụ thể khác nhau về vai trò sinh học. TNFR1 có trách
nhiệm khởi phát các đáp ứng viêm và làm trung gian cho quá trình chết theo
chương trình, nhưng cũng để bảo vệ chống nhiễm trùng lao[40] . TNFR2 tạo
điều kiện cho các đáp ứng miễn dịch kháng virus thông qua việc tạo ra các tế
bào lympho T gây độc tế bào [41]. TNF - α kích thích các tế bào miễn dịch
sản sinh các cytokin tiền viêm khác, kích thích các tế bào nội mạc bộc lộ các


20

phân tử kết dính thu hút bạch cầu vào khớp viêm. Ngoài ra, TNF - α còn thúc
đẩy tổng hợp men tiêu protein và ức chế tổng hợp proteoglycan trong sụn. Sự
tăng quá mức TNF - α làm phá hủy các cấu trúc xương, sụn gây bào mòn sụn
khớp, phá hủy xương dưới sụn làm hẹp và mất khe khớp.

Hình 1.4: TNF – α gắn với thụ thể gây nên tác dụng sinh học khác nhau
Nguồn: />Trong bệnh viêm cột sống dính khớp, TNF - α và thụ thể TNFR2 có mặt
với nồng độ cao hơn trong máu và các khớp viêm so với người bình thường.
Các chất ức chế TNF – α ức chế không chọn lọc TNF – α hòa tan và TNF – α

xuyên màng nên nhóm thuốc này làm tăng nguy cơ nhiễm trùng cho bệnh
nhân, đặc biệt nhiễm lao.
Hiện nay có 5 loại thuốc kháng TNFα được cấp phép sử dụng trong điều
trị VCSDK là: infliximab, adalimumab, etanercept, certolizumab pegol và
golimumab.
Việt Nam, hiện có 3 loại thuốc kháng TNFα được sử dụng: etanercept
(Enbrel®), Infliximab (Remicade®), và adalimumab (Humira®).


21

1.6.3. Điều trị thuốc ức chế TNF–α trong bệnh VCSDK
Khuyến cáo điều trị thuốc ức chế TNF–α cho bệnh VCSDK của
ASAS/EULAR 2006 (Hội đánh giá viêm cột sống dính khớp quốc tế /Hội
khớp học châu Âu) [33].
Lựa chọn bệnh nhân
Tiêu chẩn
Chuẩn đoán
Bệnh nhân được chẩn đoán xác định bị bệnh VCSDK
Đợt hoạt động của

theo tiêu chẩn ACR 1984
Thời gian hoạt đông bệnh ≥ 4 tuần
BASDAI ≥ 4 điểm

bệnh
Thất bại với điều trị Bệnh nhân đã được điều trị đầy đủ với ít nhất 2
NSAIDs:
 Điều trị ít nhất 3 tháng với liều tối đa hoặc liều
bệnh nhân dung nạp được.

 Điều trị dưới 3 tháng phải ngừng thuốc do tác dụng
không mong muốn hoặc có chống chỉ định.
Bệnh nhân viêm khớp ngoại vi không đáp ứng với ít
nhất một lần tiêm corticoid tại chỗ khi có chỉ định.
Bệnh nhân tổn thương khớp ngoại vi kéo dài phải
được điều trị bằng sulfasalazine ít nhất 4 tháng với
liều cho phép
Bệnh nhân có viêm điểm bám tận của gân thất bại với
tiêm corticoid tại chỗ.
Bệnh nhân tổn thương thể trục có thể điều trị ngay
Chống chỉ định

TNFα mà không cần điều trị DMARDs khinh điển.
Phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú
Đang mắc các bệnh nhiễm trùng
Nguy cơ mắc nhiễm trùng cao:
 Mắc lao sơ nhiễm


22

Lựa chọn bệnh nhân

Tiêu chẩn
 Viêm khớp nhiễm trùng không tìm được đường vào
 Thay khớp nhân tạo trong vòng 12 tháng gần đây
Nhiễm khuẩn dai dẳng hoặc tái phát nhiền lần tại
lồng ngực
Đang đặt sonde tiểu
Tiền sử lupus ban đỏ hệ thống hoặc xơ cứng bì

Mắc ung thư hoặc tình trạng tiền ung thư trừ trường
hợp sau:
Ung thư da
Tiền sử ung thư đã được điều trị 10 năm

1.7. Infliximab
1.7.1. Cấu trúc hóa học
Infliximab là một kháng thể đơn dòng dạng khảm (IgG) vì phân tử này
có 25% axit amin có nguồn gốc từ chuột và 75% axit amin có nguồn gốc từ
người. Mỗi phân tử IgG gồm 2 đoạn Fab được nối với 1 đoạn Fc. Mỗi đoạn
Fab chứa 1 vị trí đặc hiệu với phân tử TNF – α, như vậy với cấu trúc như trên
mỗi phân tử Infliximab có 2 cánh tay bắt giữ TNF – α [42]. Tuy có ái lực cao
với hai dạng tồn tại của TNF – α nhưng nó không tác động đến lymphotoxin α
(TNFβ).. Khác với Etanercept một protein tổng hợp di truyền được thiết kế,
và bao gồm miền Fc của IgG1 của con người hợp nhất với một dimer của
miền liên kết ligand ngoại bào của con người TNFR2 / p75. Nó tác động lên
cả TNF- α và TNF- β. Golimumab và adalimumab cũng là kháng thể đơn
dòng IgG giống infliximab nhưng nó có nguồn gốc hoàn toàn là của con người.


23

Hình 1.5. Cấu trúc phân tử Infliximab và các thuốc kháng TNF-α khác.
Nguồn: />1.7.2. Cơ chế tác dụng của Infliximab
Giống như hầu hết các thuốc kháng TNF – α khác, infliximab là kháng
thể có độ đặc hiệu và ái lực cao với phân tử TNF – α. Phân tử infliximab gắn
với cả 2 dạng hòa tan và xuyên màng của TNF – α tại vị trí gắn trên Fab do
vậy ngăn cản TNF – α gắn với thụ thể trên tế bào đích, hạn chế được tác động
của TNF – α trong quá trình bệnh sinh của VCSDK [28].

Hình 1.6. Cơ chế tác động của thuốc kháng TNF – α
Nguồn: Immunotherapy 2010 Future Medicine Ltd


24

1.7.3. Liều lượng và cách sử dụng trong bệnh viêm cột sống dính khớp
- Remicade: Nhà sản xuất: Janssen Cilag
Thành phần: mỗi lọ chứa 100mg Infliximab
Liều cho bệnh nhân VCSDK là 5mg/kg. Thuốc được pha với 250ml
dung dịch muối đẳng trương, truyền tĩnh mạch chậm.
- Liệu trình truyền: tuần thứ 0 (truyền lần đầu), tuần thứ 2 (truyền lần 2),
tuần thứ 6 (truyền lần 3) và sau đó mỗi 6 đền 8 tuần truyền lại một lần.
Quy trình truyền thuốc Remicade (Infliximab) tại khoa khớp bệnh viện
Bạch Mai:
1. Thiết lập đường truyền với 1 chai Natri clorid 0,9% cùng với dây
truyền dịch có bộ lọc gắn kết protein thấp
2. Hoàn nguyên Remicade: pha mỗi ống nước cất 10ml vào một lọ
remicade, xoay nhẹ để tan bột đông khô, không được lắc.
3. Sau đó pha remicade hoàn nguyên vào 250ml Natriclorid 0,9%, truyền
tĩnh mạch
4. Thay chai clorid ban đầu bằng chai có chứa Remicade. Tốc độ truyền
như sau:
- 15 phút đầu truyền tĩnh mạch 4 giọt / phút
- 15 phút tiếp theo truyền tĩnh mạch 8 giọt/ phút
- 15 phút tiếp theo truyền tĩnh mạch 16 giọt/ phút
- Còn lại duy trì tốc độ truyền tĩnh mạch 30 giọt/ phút.
5. Kết thúc truyền: xả lại đường truyền bằng chai Natri clorid đã truyền ở
trên để đảm bảo thuốc được truyền hết. Tiếp tục theo dõi bệnh nhân trong
vòng 1-2 h sau truyền

25

1.7.4. Chỉ định và chống chỉ định trong điều trị viêm cột sống dính khớp
Chỉ định:
Infliximab được chỉ định cho các bệnh nhân vị viêm cột sống dính khớp
thể hoạt động nhằm:
- Cải thiện các dấu hiệu và triệu chứng, bao gồm phạm vi hoạt động của khớp
- Cải thiện chức năng thực thể
- Cải thiện chất lượng cuộc sống
Chống chỉ định
- Tiền sử quá mẫn cảm với bất cứ thành phần protein của chuột hay các
thành phần khác của thuốc
- Bệnh nhân suy tim mức độ trung bình đến nặng (NYHA độ III/IV)
- Nhiễm khuẩn nặng: lao, nhiễm khuẩn huyết, áp xe, nhiễm trùng cơ hội
- Viêm gan đang tiến triển
1.7.5. Tác dụng phụ
Các phản ứng phụ liên quan đến tiêm truyền: khó thở, đỏ bừng mặt, đau
đầu và phát ban.
Da và phần phụ: phát ban, ngứa, nổi mày đay, tăng tiết mồ hôi, khô da,
viêm da do nấm/ nấm móng, chàm/ tăng tiết bã nhờn, rụng tóc
Hệ thần kinh trung ương và ngoại biên: đau đầu, chóng mặt/ choáng váng
Hệ tiêu hóa: buồn nôn, tiêu chảy, đau bụng, khó tiêu, hẹp ruột, nôn, táo
bón, tăng men gan, bất thường chức năng gan
Hệ hô hấp: nhiễm trùng đường hô hấp trên và dưới (bao gồm cả viêm
phổi), khó thở, viêm xoang, viêm màng phổi, phù phổi
Toàn thân: mệt mỏi, đau ngực, phù, nóng bừng mặt, đau, ớn lạnh/rét run
Cơ chế đề kháng: nhiễm virus, sốt, áp xe, viêm mô tế bào, bệnh monilia
(candida), phản ứng giống sarcoid

Hệ cơ xương khớp: đau cơ, đau khớp