Tìm hiểu mối liên quan giữa lâm sàng, cận lâm sàng với tình trạng di căn xương trong ung thư phổi không tế bào nhỏ

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư phổi là loại ung thư phổ biến nhất và là nguyên nhân tử vong do
ung thư lớn nhất trên thế giới trong nhiều thập kỉ qua .Theo thống kê của
Globocan năm 2018 tỉ lệ mới mắc ung thư phổi chiếm 11,6% tổng số bệnh
nhân ung thư, trong đó 58% ở các khu vực kém phát triển [1]. Ung thư phổi
chiếm 20.6% tỉ lệ tử vong do ung thư toàn cầu [3].
Ung thư phổi là loại ung thư có tiên lượng xấu với tỉ lệ di căn cao, vị trí
di căn hay gặp nhất là não, xương và gan. Đặc biệt bệnh nhân ung thư phổi di
căn xương thường có các biến cố liên quan đến di căn xương (Skeletal related – events, gọi tắt là SREs), bao gồm gãy xương bệnh lí, chèn ép tủy
sống, calci máu cao, đau xương đòi hỏi cần phẫu thuật, xạ trị hoặc giảm đau
bằng opioid. Việc xuất hiện di căn xương chính là yếu tố tiên lượng xấu của
bệnh nhân ung thư phổi [4]
Vì vậy, việc chẩn đoán sớm di căn, đặc biệt là di căn xương trong ung
thư phổi giúp xác định giai đoạn, quyết định phương pháp điều trị phù hợp để
mang lại cơ hội kéo dài thời gian sống cũng như nâng cao chất lượng cuộc
sống cho bệnh nhân.
Đã có nhiều nghiên cứu về ung thư phổi di căn xương trên thế giới và ở
Việt Nam, trên thế giới gần đây có nhiều nghiên cứu đánh giá mối liên hệ
giữa một số marker sinh học, cùng một số đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng
chỉ điểm nguy cơ cao di căn xương trong ung thư phổi, tuy nhiên việc xác
định yếu tố dự báo sự di căn xương trong ung thư phổi vẫn chưa rõ ràng [4],
[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]. Tại Việt Nam, đã có một số nghiên cứu
thực hiện nhằm khảo sát đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng của ung thư phổi di
căn xương, tuy nhiên bàn luận về các yếu tố liên quan, các yếu tố dự báo mức
độ tổn thương xương còn hạn chế. [13], [14], [15].


2

Do đó, chúng tôi tiến hành đề tài: "Tìm hiểu mối liên quan giữa lâm
sàng, cận lâm sàng với tình trạng di căn xương trong ung thư phổi không tế
bào nhỏ" với 2 mục tiêu:
1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân ung
thư phổi không tế bào nhỏ có di căn xương.
2. Nhận xét mối liên quan giữa lâm sàng, cận lâm sàng với tình trạng di
căn xương trong ung thư phổi không tế bào nhỏ.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Đại cương về ung thư phổi
1.1.1. Dịch tễ học ung thư phổi
Ung thư phổi là bệnh lí ác tính có nguồn gốc từ nhu mô phổi, thường là
từ tế bào của các đường dẫn khí.
Theo thống kê của Globocan năm 2018, tỉ lệ mắc ung thư phổi theo tuổi
cao nhất ở Bắc Mỹ, Đông Á, thấp nhất ở Trung và Tây Phi, đứng hàng đầu
trong các loại ung thư với 18,1 triệu ca mới mắc và 9,6 triệu ca tử vong trên
toàn thế giới do ung thư phổi [1] . Ở Việt Nam, theo thống kê giai đoạn 20002010, tỉ lệ mắc ung thư phổi không ngừng gia tăng ở cả hai giới, năm 2000 tỷ
lệ mắc chuẩn hóa theo tuổi ở nam và nữ là 29.3/100000 và 6.5/100000, đến
năm 2010, tỷ lệ mắc chuẩn hóa theo tuổi ở nam và nữ đều tăng rõ rệt, tương
ứng là 35.1/100000 và 13.9/100000 [16].

Hình 1.1. Biểu đồ phân bố tỉ lệ mới mắc và tử vong do 10 loại ung thư phổ
biến nhất thế giới năm 2018
(Nguồn: GLOBOCAN 2018 [1])

4

1.1.2. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ [17]
1.1.2.1.Thuốc lá
Là nguyên nhân quan trọng nhất gây ung thư phổi, trong khói thuốc lá
chứa các chất hydro carbon thơm, đặc biệt là 3-4 benzopyren, các
nitrosamines, kim loại như arsenic, nicken, chrome, đồng vị phóng xạ…. các
chất này dẫn đến hư biến nêm mạc, biến đổi tế bào và gây ác tính hóa [17]
1.1.2.2.Yếu tố nghề nghiệp
Công nhân làm việc trong môi trường có phơi nhiễm với một trong các
yếu tố sau đây có nguy cơ ung thư phổi:
 Tia xạ ion hóa trong các hầm mỏ
 Amiang gặp ở những công nhân sản xuất tấm lợp fibro xi măng
 Bệnh bụi phổi
1.1.2.3. Yếu tố không liên quan đến nghề nghiệp
 Tia xạ: Bom nguyên tử, xạ trị
 Ô nhiễm không khí:
 Nhiễm virus: HPV, EBV có nguy cơ mắc ung thư phổi
1.1.2.4. Yếu tố di truyền
 Bệnh u nguyên bào võng mạc
 Đột biến gen p53 làm tăng nguy cơ mắc nhiều bệnh ung thư
 Đột biến vùng gen EGFR làm tăng nguy cơ mắc ung thư phổi loại
biểu mô tuyến ở nữ giới không hút thuốc
1.1.3. Triệu chứng lâm sàng [18]
1.1.3.1. Toàn thân
Bệnh cảnh lâm sàng rất đa dạng, hầu như không có triệu chứng cho đến
khi tình cờ phát hiện ra khi đi kiểm tra sức khỏe.
- Triệu chứng từ trước: Ho dai dẳng, đau ngực âm ỉ bên bệnh .

5

- Gầy sút không xác định được nguyên nhân , thường là triệu chứng của
giai đoạn muộn khi đã có di căn.
- Sốt dao động không xác định được nguyên nhân .
- Mệt mỏi toàn thân .
Có thể lúc đầu bệnh cảnh như: Bệnh viêm phổi cấp tính tái phát nhiều
lần, áp xe phổi hay lao phổi. Các triệu chứng xuất hiện ở phổi với mức độ rõ
rệt liên quan đến sự phát triển khối u trong lồng ngực.
1.1.3.2. Hô hấp
 Cơ năng: Ho, ho ra máu, đau ngực, khó thở, hội chứng nhiễm trùng phế
quản – phổi cấp
 Thực thể:Hội chứng đông đặc, hội chứng ba giảm, xẹp phổi
1.1.3.3. Triệu chứng ung thư lan rộng tại chỗ
 Tràn dịch màng phổi, màng tim
Do khối u di căn hoặc xâm lấn trực tiếp, người bệnh có thể có đau
ngực, khó thở, thở rít, triệu chứng như suy tim phải. Siêu âm tim và siêu âm
màng phổi có hình ảnh tràn dịch màng phổi, màng tim. Dịch chọc dò thường
là máu đen, số lượng nhiều, tái phát nhanh. Sinh thiết màng phổi làm giải
phẫu bệnh có tổn thương ung thư.
 Hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên
Gặp trong các trường hợp khối u thùy trên phổi phải, xâm lấn trực tiếp
vào tĩnh mạch chủ trên, hoặc các hạch di căn ở trung thất bên phải, đè ép vào
tĩnh mạch chủ. Có hiện tượng đè ép cản trở dòng máu từ tim phải về:
- Xanh tím
- Phù áo khoác
- Tĩnh mạch nổi
 Chèn ép thần kinh

6

- Chèn ép thần kinh quặt ngược : Thường gặp bên trái, do thần kinh X
nằm sâu trong cửa sổ chủ phổi.
- Hội chứng Pancoast – Tobias: Do chèn ép đám rối thần kinh cánh tay
(từ rễ C7 – D1 – D2) gây ra đau ở mặt trong cánh tay, rối loạn cảm giác, ở
bệnh nhân có u đỉnh phổi
- Hội chứng Claude – Bernard – Horner: Do chèn ép thần kinh giao cảm
cổ (đồng tử co nhỏ, khe mắt hẹp, nhãn cầu lõm..)
- Có thể gặp: Chèn ép thần kinh giao cảm lưng gây tăng tiết mồ hôi, chèn
ép dây phế vị gây hồi hộp trống ngực, tim đập nhanh, chèn ép dây thần kinh
hoành gây nấc và khó thở do liệt cơ hoành.
 Chèn ép thực quản
Khi thực quản bị khối u xâm lấn gây khó nuốt, nuốt đau, thường ở sau
xương ức
 Chèn ép ống ngực
Gây tràn dưỡng chấp màng phổi.
1.1.3.4. Hội chứng cận u
 Tăng Calci máu ác tính: Có một số cơ chế chính của tăng calci máu
của bệnh ác tính [20], [21], [22], [23], [24].
Thứ nhất, cơ chế chính, chiếm khoảng 80% tăng calci máu liên quan
đến bệnh ác tính, được trung gian bằng cách sản xuất PTHrP. Cả PTH và
PTHrP đều hoạt động trên cùng các thụ thể và tác động của chúng liên tục
trùng nhau, do cấu trúc sinh hóa của PTHrP rất giống với PTH. PTHrP tác
động lên tế bào tạo xương, dẫn đến tăng cường tổng hợp RANKL, với sự kích
hoạt tiếp theo của tế bào xương và giải phóng calci vào máu. Tăng tái hấp thu
calci thận là một cơ chế khác mà qua đó PTHrP dẫn đến tăng calci máu. Ung
thư tế bào vảy, ung thư đường tiết niệu (ung thư thận và ung thư bàng quang),

7

ung thư vú, u lympho non Hodgkin, và ung thư buồng trứng chiếm đa số các
khối u ác tính dẫn đến tăng calci huyết qua PTHrP.

Hình 1.2. Cơ chế tăng Calci máu ác tính thông qua PTHrP
(Nguồn: Cancer [21])

Cơ chế thứ hai do các khối u ác tính gây tăng calci máu bao gồm di căn
hệ xương và giải phóng calcii quá mức từ xương, chiếm khoảng 20% tăng
calci huyết liên quan đến ác tính. Ung thư vú và đa u tủy chiếm đa số các
trường hợp tăng calci huyết loãng xương. Điều thú vị là các tế bào ung thư vú
di căn có thể sản xuất PTHrP tại chỗ, mà không có sự gia tăng đáng kể trong
huyết thanh PTHrP. Các yếu tố tại chỗ được giải phóng với sự hiện diện của
tổn thương xương di căn bao gồm yếu tố tăng trưởng β, kích thích PTHrP
được sản xuất cục bộ từ tế bào ung thư vú di căn. Đổi lại, nồng độ calci máu
cao tiếp tục kích thích giải phóng PTHrP cục bộ, tạo ra một chu kỳ luẩn quẩn.


8

 Hội chứng Cushing do khối u tiết ACTH lạc chỗ, gây tăng cả ACTH
và cortisol máu, ACTH không giảm sau khi làm nghiệm pháp ức chế bằng
dexamethasone liều cao.


9

 Hội chứng SIADH
Năm 1970, Schwart – Batter nghiên cứu 120 trường hợp ung thư phổi

thấy ung thư tế bào nhỏ thường hay gây hội chứng SIADH. Biểu hiện lâm
sàng là ngộ độc nước, với áp lực thẩm thấu máu giảm do giảm natri, mất natri
qua đường tiểu kéo dài, dẫn đến nồng độ natri niệu tăng, áp lực thẩm thấu
niệu tăng trong khi chức năng thận và tuyến thượng thận bình thường.
 Hội chứng Eaton – Lambert
Là hội chứng giả nhược cơ nặng trên lâm sàng, biểu hiện yếu cơ gốc chi,
đôi khi teo cơ, mất phản xạ gân xương, tăng trương lực cơ thoáng qua, , liên
quan đến kháng thể kháng IgG phản ứng chéo với kênh calci ở vị trí tiền
synap thần kinh tận cùng của bản vận động.
 Hạ đường máu
Hậu quả của tăng insulin hoặc insulin – like hoạt tính liên quan tới ung
thư biểu mô vảy. Đường máu trở về bình thường sau khi khối u được cắt đi
hoặc xạ trị.
 Hội chứng Carcinoid
U carcinoid chủ yếu tiến triển tại chỗ, di căn hiếm và chậm nên dược xếp
vào u phế quản ác tính chậm bắt nguồn từ tế bào ưa bạc typ Kultchizki của
niêm mạc phế quản.
Trên lâm sàng, hội chứng Carcinoid được xác định bằng việc giãn các cơ
trơn tiểu động mạch, mao mạch tột độ ở trên mặt và phần trên ngực, đi ngoài
phân lỏng, cơn nhịp nhanh, có thể có cả bệnh van tim mắc phải.
 Hội chứng Pierre – Marrie
Còn gọi là hội chứng xương khớp phì đại thứ phát, lâm sàng thường gặp
là ngón tay ngón chân hình dùi trống, sưng đau khớp, viêm khớp, phì đại
khớp cổ tay, cổ chân, khớp gối và dày màng xương.
 Vú to nam giới


10

 Hội chứng huyết học cận ung thư

1.1.4. Cận lâm sàng
1.1.4.1. Chẩn đoán hình ảnh
 Vai trò của Xquang
Các tổn thương X-quang ngực có thể được xem xét đo lường nếu
chúng được xác định rõ ràng và được bao quanh bởi nhu mô phổi.
Tuy nhiên X-quang ngực hạn chế trong việc đánh giá sự xuất hiện tổn
thương mới cũng như không đánh giá được tổn thương đích nếu như chúng
nằm ở các tạng khác.
 Vai trò chụp CLVT trong chẩn đoán UTP
Chụp CLVT lồng ngực được chỉ định tiếp và có vai trò chủ đạo trong
chẩn đoán UTP . Nhờ vào việc đo tỷ trọng mà chụp CLVT rất có giá trị trong
việc phân loại tổn thương: mô mềm, dịch, khí, mỡ, xương, canxi... Ở cửa sổ
phân giải cao trên phim thấy rõ cấu trúc nhu mô, phế quản nhỏ, mạch phổi
cũng như những tổn thương nốt trên 3 mm. Ở cửa sổ trung thất trước và sau
tiêm thuốc cản quang có thể nhận định được rõ hơn ranh giới cũng như sự
ngấm thuốc cản quang của u, các thành phần bình thường và bất thường, đặc
biệt là các hạch lớn trung thất.
Để đánh giá chính xác hơn tình trạng khối u, liên quan của u với các
thành phần xung quanh cũng như để phân biệt rõ các thành phần bình thường
và bất thường rốn phổi, trung thất người ta thường sử dụng phối hợp kỹ thuật
tiêm thuốc cản quang tĩnh mạch khi chụp CLVT ung thư phổi. Thông thường
tỷ trọng khối u ác tính thường tăng trên 15 HU sau khi tiêm cản quang tĩnh
mạch trong khi các các hạch bạch huyết hoặc các loại u khác thường ngấm
thuốc ít hơn [25].
Cắt lớp vi tính có khả năng rất tốt trong việc đánh giá hạch lớn rốn
phổi, trung thất, đặc biệt khi phối hợp kỹ thuật tiêm cản quang tĩnh mạch. Tuy
nhiên để khẳng định những hạch lớn này có phải hạch di căn hay không vẫn


11

đòi hỏi phải có kết quả GPB. Cần nhấn mạnh rằng không có tiêu chuẩn chẩn
đoán hình ảnh nào xác định có hay không hạch di căn trung thất. Tiêu chuẩn
cơ bản của CLVT để chứng tỏ có khả năng di căn là hạch to ra. Đường kính
trục ngắn > 10 mm vẫn được coi là tham chiếu để đánh giá hạch lớn trung thất
có khả năng là hạch di căn. Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng có tới đến 40 %
hạch lớn trung thất ở BN ung thư phổi lại là hạch viêm, lành tính. Trong khi
20 % hạch có kích thước bình thường lại là ác tính. Hạch có thể đứng riêng rẽ,
tách bạch hoặc liên kết với nhau thành từng đám [26]. Theo David
Yankelevitz và Eric Jolhson (2005) thì với đường kính hạch trung thất > 1cm
CLVT có khả năng phát hiện với độ nhạy 50 %, độ đặc hiệu 90 % [27]

Hình 1.3. Hạch di căn trong ung thư phổi
M: Khối u nguyên phát, A, S, P: Hạch di căn trung thất
(Nguồn: Thoracic imaging [28])

Bất thường màng phổi: tràn dịch màng phổi khá thường gặp trong ung thư
phổi, đây có thể là hậu quả trực tiếp của di căn màng phổi song cũng có thể là
hậu quả của các nguyên nhân khác như do chèn ép bạch mạch ở rốn phổi gây
tăng áp lực thuỷ tĩnh phía ngoại vi, thứ phát sau viêm phổi tắc nghẽn…
Tổn thương thành ngực: biểu hiện phá hủy xương sườn hoặc khối ở thành
ngực, trên hình ảnh CT ngực chỉ phát hiện được 20-40%. Những biểu hiện
khác như góc tù giữa khối u và thành ngực, diện tiếp xúc giữa khối u và thành


12

ngực > 3cm và dầy màng phổi cục bộ được chỉ ra là không đáng tin cậy .
Chụp CLVT định vị chính xác tổn thương giúp cho việc STXTN được
chính xác, tránh chọc nhiều lần, tăng hệ số an toàn cho BN khi tiến hành thủ

thuật này.
Cũng như các phương tiện chẩn đoán hình ảnh khác, hạn chế của chụp
CLVT là không xác định được chắc chắn mô bệnh học của tổn thương. Độ
nhạy của chụp CLVT cao nhưng độ đặc hiệu thấp, âm tính giả gặp từ 15 –
30% ,
 Vai trò của siêu âm
Siêu âm được chỉ định trong những tổn thương đặc của nhu mô phổi,
màng phổi sát thành ngực vì không khí cản không cho sóng siêu âm đi qua.
Các chỉ định chính của siêu âm trong ung thư phổi bao gồm:
- U phổi ngoại vi, sát thành ngực: Thực hiện để hướng dẫn cho chọc hút
tế bào hoặc sinh thiết phổi xuyên thành ngực.
- Tràn dịch màng phổi: chẩn đoán xác định tràn dịch màng phổi, đánh giá
tình trạng chọc vách hóa, hướng dẫn cho chọc dò hoặc chọc tháo dịch màng
phổi.
 Vai trò của MRI
MRI đã và đang đóng vai trò quan trọng trong việc đánh giá các tổn
thương lồng ngực như tim, phổi, khoang màng phổi và thành ngực. Ưu
điểm của phương pháp này là tương phản cao trong đánh giá tổn thương
mô mềm và hình ảnh đa bình diện, đánh giá mạch máu không ảnh hưởng
của bức xạ ion hóa.
Chụp MRI là phương pháp có độ nhạy cao trong đánh giá tổn thương
thành ngực nguyên phát, nhiễm trùng và xâm lấn.
- Đánh giá xâm lấn và đè đẩy mạch máu.
- Đánh giá tổn thương màng phổi: Hiệu quả của phương pháp chụp
MRI được đánh giá nổi trội hơn so với chụp CLVT trong thăm khám các


13

bệnh màng phổi.

- Đánh giá tổn thương cạnh cột sống
- Đánh giá các tổn thương ở trung thất và rốn phổi: MRI giúp cho việc
xác định hình ảnh hạch dưới ngã ba khí quản được dễ dàng.
- Tuy nhiên MRI còn nhiều hạn chế trong việc đánh giá tổn thương nhu
mô phổi do độ phân giải không gian kém, nhiễu ảnh do chuyển động sinh lý
của nhu mô phổi, độ nhạy tín hiệu giữa thành phế nang và phế nang thấp.
1.1.4.2. Nội soi phế quản
Nội soi phế quản là phương tiện hàng đầu hiện nay giúp phát hiện sớm
tổn thương nội phế quản .
Nội soi phế quản là một công cụ chẩn đoán vô giá cho nhiều bệnh lí tại
phổi. Có lẽ phương pháp này hữu ích nhất trongchẩn đoán, xác định giai đoạn
và điều trị ung thư phổi.Nội soi phế quản được thực hiện lần đầu tiên vào năm
1897 khi Gustav Killian sử dụng ống soi thanh quản và ống soi thực quản
cứng để gắp dị vật trong khí quản. Sau đó ống soi cứng được phát triển bởi
Chevalier Jackson và là phương tiện nội soi phế quản chính cho đến cuối
những năm 1960, khi Shigeto Ikeda của Nhật Bản đã phát triển ống soi mềm
cáp quang đầu tiên, trong đó các biến thể của nó vẫn được sử dụng ngày nay.
Khoảng vài thập kỉ gần đây,nội soi phế quản huỳnh quang (AFB), hình ảnh
dải hẹp (NBI) và siêu âm qua nội soi phế quản (EBUS) đã được đưa vào thực
hành lâm sàng [29]. Có nhiều thủ thuật có thể tiến hành trong khi nội soi phế
quản ống mềm nhằm chẩn đoán khối u phổi. Rửa phế quản, chải phế quản,
sinh thiết phế quản và sinh thiết phổi xuyên phế quản có tỉ lệ chẩn đoán khác
nhau phụ thuộc vào vị trí khối u và khả năng tiếp cận. Đối với khối u trong
lòng phế quản, sinh thiết phế quản cho hiệu quả chẩn đoán cao nhất(74%) so
với chải phế quản (59%) và rửa phế quản (48%). Hiệu quả chẩn đoán tăng lên
đến 88% khi các phương pháp này được kết hợp. Đối với tổn thương ngoại vi
phổi, sinh thiết phổi xuyên phế quản bằng ống soi huỳnh quang cho hiệu quả


14

cao nhất (52%) theo sau đó là sinh thiết phổi xuyên phế quản thường(46%) và
rửa phế quản (43%). Khi rửa phế quản,sinh thiết phổi xuyên phế quản bằng
ống soi huỳnh quang và chải phế quản được kết hợp hiệu quả chẩn đoán tăng
lên 69% [30]. Siêu âm nội soi chọc hút xuyên thành phế quản có thể trở thành
tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán hạch trung thất, với độ nhạy 92 – 94% và độ
đặc hiệu 100% [29]. Ngoài ra nội soi phế quản cũng là một biện pháp điều trị
hiệu quả cho ung thư phổi xâm lấn phế quản, có nhiều kĩ thuật can thiệp có thể
thực hiện trong nội soi ống cứng như: Nong khí phế quản bằng bóng, đốt khối u
bằng laser, áp lạnh điều trị khối u, nhiệt đông sử dụng dòng điện tần số cao, điều
trị quang động học, xạ trị áp sát phế quản và đặt giá đỡ khí phế quản [18].
1.1.4.3. Marker chỉ điểm khối u
- NSE là isoenzyme đặc hiệu về thần kinh của enolase. Nó bao gồm hai
chuỗi polypeptide giống hệt nhau, mỗi loại có trọng lượng phân tử là 39 kD.
Nó được tạo ra ở các tế bào thần kinh trung ương và ngoại vi và các khối u ác
tính có nguồn gốc thần kinh (ví dụ SCLC, ung thư thần kinh, carcinino đường
ruột). Hơn nữa, vì NSE cũng được tìm thấy trong tế bào hồng cầu, tế bào
plasma và tiểu cầu, nó có thể được thải ra trong huyết thanh nếu tách ra từ tế
bào hồng cầu không xảy ra trong vòng 60 phút sau khi tiêm tĩnh mạch [31].
- CEA là một marker ung thư đại trực tràng, dạ dày ruột, phổi và vú, có
trọng lượng phân tử từ khoảng 150 -300 kDa. Tất cả các tế bào của cơ thể
trong một giai đoạn phát triển có thể tiết ra CEA. Vào khoảng 2 tháng đầu của
thai kì, chỉ có những tế bào ruột mới có khả năng sản xuất ra CEA. Vào cuối
tháng thứ 6, các tế bào ruột thôi không sản xuất ra CEA nữa. Trong quá trình
biến đổi ác tính một quá trình biệt hóa ngược đã không bị ức chế, dẫn được
những gen bình thường bị tế bào kiềm chế nay hoạt động trở lại, khiến cho tế
bào sản xuất ra những chất ở thời kì phôi thai, một trong số đó là CEA. Do
vậy mà CEA rất nhạy trong bệnh lí khối u nhưng lại không đặc hiệu cho bất kì

15

một loại ung thư nào, kể cả ung thư phổi. Vì CEA cũng được sản xuất ở một
số trường hợp phì đại lành tính (dương tính giả) nên marker này có giá trị
trong việc đánh giá giai đoạn phát triển của ung thư trên lâm sàng hơn là chẩn
đoán sàng lọc ung thư. Ở quần thể người khỏe mạnh, giới hạn trên của CEA
là 3 ng/ml với người không hút thuốc và 5 ng/ml với người có hút thuốc. Với
ung thư phổi, 65% bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ có tăng CEA,
CEA có giá trị theo dõi và phát hiện sự di căn của ung thư [31].
- SCC là một protein có trọng lượng phân tử 48 kD với tính đồng nhất
mạnh với serpin của các chất ức chế protease. Các xét nghiệm huyết thanh
của SCC đã được sử dụng trong ung thư biểu mô tế bào vảy của cổ tử cung,
thực quản, đầu, cổ và phổi. Tuy nhiên SCC không có giá trị trong sàng lọc
ung thư vì ở giai đoạn đầu marker này thường tăng không nhiều [31]. Một
trong những ứng dụng quan trọng nhất của các phép đo SCC trong ung thư
phổi là để hỗ trợ chẩn đoán mô học. Tuy nhiên SCC cũng được sản xuất trong
một số trường hợp dương tính giả là suy thận và các rối loạn về da. Trong
chẩn đoán ung thư biểu mô vảy của phổi, với độ đặc hiệu là 95% thì độ nhạy
của SCC là 39 – 78% tùy vào từng giai đoạn: giai đoạn I là 27 – 53%, giai
đoạn II là 31 – 72 %, giai đoạn III là 60 – 88% và giai đoạn IV là 71 – 100%.
Độ nhạy của SCC ở ung thư phổi không tế bào nhỏ là 33 – 61%, tế bào nhỏ là
4 – 18% [32].
- CYFRA 21.1 là một chất chỉ điểm khối u tương đối mới sử dụng hai
kháng thể đơn dòng cụ thể chống lại một đoạn cytokeratin 19, được định
lượng lần đầu trong huyết thanh bằng kĩ thuật miễn dịch phóng xạ năm 1992
[31]. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng nồng độ Cyfra 21 – 1 tăng cao trong các
bệnh lí ác tính, đặc biệt trong ung thư phổi không tế bào nhỏ, và cũng tăng
theo giai đoạn của ung thư phổi và kích thước khối u [15], [33], [34], [35],

16

[36]. Theo tham khảo bảng giá trị tham chiếu bình thường của khoa Hóa sinh
Bệnh viện Bạch Mai, Cyfra 21-1 cao khi ≥ 3,3 ng/ml [37].
1.1.4.4. Giải phẫu bệnh
Bảng phân loại mới nhất là 2015. Cơ sở ra đời là nhằm đáp ứng các tiến
bộ nhanh chóng trong lĩnh vực chẩn đoán, điều trị UTP , đặc biệt là điều trị
đích. Chi tiết bảng phân loại trình bày trong bảng 1.1.
Bảng 1.1. Phân loại mô bệnh học UTP của WHO năm 2015 [38]
UTBM tế bào vảy

UTBM tuyến

- Sừng hóa

- Tổn thương tiền xâm lấn:

- Không sừng hóa
- Dạng đáy
- Tiền xâm nhập

+ Quá sản dạng u tuyến không
điển hình
+ UTBMT tại chỗ
* Không chế nhày
* Chế nhầy
- UTBMT xâm lấn tối thiểu
+ Không chế nhày
+ Chế nhầy
- UTBMT xâm lấn: Lepidic, chùm

nang, nhú, vi nhú, đặc, UT tuyến

- UTBM tế bào nhỏ

nhầy xâm nhập
- UTBM tế bào lớn

UTBM tế bào nhỏ tổ hợp
- UTBM tế bào lớn thần kinh nội tiết
Hỗn hợp tế bào lớn thần kinh nội tiết
- U carcinoid
1.1.5. Chẩn đoán giai đoạn TNM
Hiện nay người ta chủ yếu sử dụng bảng phân loại TNM để phân loại


17

giai đoạn ung thư phổi.
1.1.5.1. Giai đoạn T theo TNM 8 [39]
Giai đoạn T được định nghĩa dựa trên kích thước và mức độ lan rộng của
khối u nguyên phát. Một số thay đổi xếp loại T trong phiên bản TNM 8 so
với phiên bản TNM 7:
Trong phiên bản TNM 8, giai đoạn T được phân chia rất kỹ thành các
dưới nhóm nhỏ với cut-off khác nhau: 1cm, 2cm, 3cm, 4cm, 5cm và 7cm.
Theo đó giai đoạn T1a của TNM 7 được chia thành T1mi: Ung thư biểu mô
tuyến xâm nhập tối thiểu, T1a (≤ 1cm), T1b (1cmu≤ 2cm) , giai đoạn T1b
của TNM 7 được chuyển thành T1c (> 2cm đến ≤3cm), giai đoạn T2a của
TNM 7 sang TNM 8 được chuyển thành T2a (>3cm đến ≤ 4cm) và T2b
(>4cm đến ≤ 5cm), ngoài ra T2 còn gồm những khối u có ít nhất 1 đặc điểm
sau: xâm lấn phế quản gốc nhưng chưa đến carina (loại này được xếp vào T3

ở TNM7 với những khối u cách carina dưới 2 cm), xâm lấn lá tạng màng phổi
hoặc gây giãn phế quản hay viêm phổi do tắc nghẽn (loại này cũng dduwwocj
xếp vào T3 ở TNM 7). Khối u kích thước từ 5 cm đến ≤7cm được tăng bậc
từ T2b ở TNM 7 lên T3 ở TNM8, và 7cm được tăng bậc từ T3 ở TNM 7 lên
T4 ở TNM 8. U xâm lấn cơ hoành cũng được tăng bậc từ T3 lên T4.
1.1.5.2. Giai đoạn N theo TNM 8 [39]
Giai đoạn N thể hiện tình trạng di căn hạch của khối u, đây là một yếu
tố quan trọng trong phân loại giai đoạn ung thư phổi cũng như đánh giá chỉ
định phẫu thuật. Về mặt phân loại giai đoạn N, TNM 8 không có khác biệt
so với TNM 7.
1.1.5.3. Giai đoạn M theo TNM 8 [39]
Phân loại M trong TNM 8 có nhiều dưới nhóm hơn TNM 7. Theo đó, M1a
giữ nguyên, còn M1b ở TNM 7 được chia thành M1b: Di căn xa đơn ổ và M1c:
Di căn xa đa ổ.


18

Hình 1.4. Ung thư phổi xâm lấn màng phổi, màng tim được xếp loại M1a
[40]
(Nguồn: Seminars in Interventional Radiology)

Bảng 1.2. Thay đổi giai đoạn giữa TNM 7 và TNM 8
(Nguồn: Radiology Assistant )


19

1.1.6. Điều trị
1.1.6.1. Các phương pháp điều trị

 Phẫu thuật
Phẫu thuật trong ung thư phổi thường được tiến hành với mục đích triệt
căn, không phải với mục đích điều trị triệu chứng. Những trường hợp phẫu thuật
được bao gồm ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn I, II, IIIa, tuy nhiên với
giai đoạn IIIa, mặc dù có thể cắt bỏ được, nhưng ung thư phổi không thể được
coi là chữa khỏi, nên cần điều trị hóa chất tân bổ trợ cho những đối tượng này, ở
giai đoạn T3, di căn thành ngực hoặc cơ hoành không phải là yếu tố loại trừ chỉ
định phẫu thuật, cắt bỏ cả những tổn thương ở thành ngực có thể có lợi cho một


20

số bệnh nhân. Đối với nhóm hạch N2 phẫu thuật viên phải tiên lượng được trước
mổ khả năng lấy và nạo vét hạch, đặc biệt là phổi trái.
Để có thể phẫu thuật, bệnh nhân phải được đảm bảo những điều kiện sau:
- Về tim mạch: Không có suy tim trên lâm sàng, không có nhồi máu cơ
tim trong ít nhất 6 tuần trước đó, bệnh nhân có bệnh tim thiếu máu cục bộ cần
được tham khảo ý kiến của các chuyên gia tim mạch.
- Về bản thân khối u: Khối u được nhìn thấy trên nội soi phế quản và
cách carina ít nhát 2 cm, trừ khi cắt toàn bộ 1 bên phổi, khối u chỉ khu trú 1
bên phổi và không xâm lấn gây liệt dây thanh.
- Về tình trạng hô hấp: Tất cả bệnh nhân cần được đo chức năng hô hấp
trước khi tiến hành phẫu thuật và sử dụng FEV1 như một tiêu chuẩn đánh giá
khả năng phẫu thuật: Với phẫu thuật cắt bỏ thùy phổi, FEV1 cần đảm bảo trên
1,6 lít, và với phẫu thuật cắt 1 bên phổi, FEV1 cần lớn hơn 2 lít. Khi FEV1 dưới
1,6 lít, người ta cần đánh giá thêm các yếu tố khác như thể tích phổi tĩnh (SLV)
Xạ trị [42]
- Xạ trị tiền phẫu: cho giai đoạn IIIB, kích thước u quá lớn để xét khả
năng phẫu thuật sau đó.
- Xạ trị bổ trợ hậu phẫu: cho giai đoạn II, IIA và khi không cắt bỏ được

triệt để khối u nguyên phát.
- Xạ trị đơn thuần triệt căn: Bệnh nhân có dự trữ hô hấp tốt (FEV1 >
0.8L) và UTP KTBN ở giai đoạn I, II không thể mổ được, hoặc giai đoạn III
có thể được điều trị xạ trị .
- Xạ trị triệu chứng: xạ trị giảm đau, xạ trị toàn não và xạ trị chống chèn ép.
Hóa trị: Việc điều trị hóa chất cho bệnh nhân UTP KTBN được bắt
đầu nghiên cứu và áp dụng vào những năm 1980. Sau một vài nghiên cứu,
người ta nhận thấy Cisplatin là tác nhân hóa chất quan trọng trong điều trị ung
thư phổi với tỉ lệ đáp ứng 20-30%. Đến năm 1995 một phân tích tổng hợp của


21

52 nghiên cứu trên 9387 bệnh nhân chứng minh sử dụng phác đồ có Cisplatin
làm giảm 27% tỉ lệ tử vong trong năm đầu và tăng 10% tỉ lệ sống thêm 1 năm
so với nhóm điều trị triệu chứng đơn thuần [43].
Ở thập kỉ tiếp theo, sự ra đời của các tác nhân thế hệ thứ 3 như Taxane,
Vinorelbine, Gemcitabine đã mở ra nhiều hi vọng khả quan hơn trong điều trị
hóa chất cho bệnh nhân UTP KTBN giai đoạn IIIB-IV. Kể từ đây phác đồ phối
hợp Cisplatin với một trong các thuốc thế hệ thứ 3 được coi là phác đồ chuẩn
hóa trị bước 1 UTP KTBN giai đoạn tiến xa hoặc di căn. Áp dụng trong các
trường hợp: UTP KTBN giai đoạn III B không còn khả năng phẫu thuật, giai
đoạn IV, hóa trị bổ trợ sau phẫu thuật cho các giai đoạn sớm [38].
Hóa xạ đồng thời: Chỉ định trong trường hợp giai đoạn II, III không có
khả năng phẫu thuật, hoặc bổ trợ khi sau phẫu thuật giải phẫu bệnh diện cắt
không chắc chắn. Thường chỉ định triệt căn trước khi hóa trị bổ trợ [44].
Điều trị đích: Trong những năm gần đây, khoa học về sinh học phân tử
ngày càng phát triển, nhờ đó điều trị thích hợp cho từng cá thể được áp dụng
nhiều hơn và nhiều đích mới cho điều trị được phát hiện. Một số thuốc đã
được nghiên cứu rộng rãi và đưa vào áp dụng thực tiễn là Gefitinib, Erlotinib

và Bevacizumab [42]
Bevacizumab là một kháng thể đơn dòng tác động vào yếu tố phát triển
nội mô mạch máu (VEGF). Thuốc được chỉ định trong điều trị bước 1 (kết
hợp với hóa chất PC) hoặc điều trị duy trì (bệnh ổn định sau 4 -6 chu kì hóa
chất có platin) [42].
Genfitinib và Erlotinib là thuốc ức chế tyrosine kinase của thụ thể yếu tố
phát triển biểu bì (EGFR), dẫn đến ức chế quá trình dẫn tín hiệu nội bào, ức
chế các quá trình: bám dính, xâm lấn, di căn, tăng sinh mạch, tăng sinh tế bào
và tăng quá trình chết tế bào theo chương trình và tăng nhạy cảm với hóa trị
[42]. Thuốc có ưu điểm là độc tính thấp và khả năng dung nạp tốt so với hóa
trị, tuy nhiên giá thành rất cao. Để được điều trị thuốc này phải có đột biến


22

gen EGFR dương tính.
Crizatinib là thuốc ức chế gen ALK (Anaplastic Lymphoma kinase) ở
những bệnh nhân có đột biến gen ALK dẫn đến ức chế quá trình truyền tín
hiệu nội bào. Thuốc đã được FDA chấp thuận điều trị UTP KTBN giai đoạn
tiến triển tại chỗ hoặc di căn có đột biến ALK dương tính [42].
1.6.1.2. Đối với ung thư phổi tế bào nhỏ [18]
Ung thư phổi tế bào nhỏ chiếm khoảng 16% trong số các UTP. Vào năm
2009 có khoảng 35.100 người mới mắc UTP tế bào nhỏ được chẩn đoán tại
Mỹ. Hầu hết các ca này đều có liên quan đến thuốc lá. So với UTP không tế
bào nhỏ thì UTP tế bào nhỏ có thời gian tiến triển nhanh gấp đôi, khối u lớn
nhanh hơn, sớm phát triển di căn xa. Hầu hết UTP tế bào nhỏ có di căn theo
đường máu, trong khi đó chỉ có khoảng 1/3 là bệnh giới hạn ở lồng ngực. Ung
thư phổi tế bào nhỏ nhạy cảm cao với những điều trị ban đầu bằng hoá chất và
xạ trị. Tuy nhiên phần lớn bệnh nhân bị tử vong vì bệnh tái phát. Đối với
những bệnh nhân giai đoạn khu trú mục đích của hóa trị và xạ trị lồng ngực là

triệt căn. Ở những bệnh nhân giai đoạn lan tràn hoá chất đơn thuần có thể
giúp cải thiện triệu chứng và kéo dài sống trên nhiều bệnh nhân, tuy nhiên
thời gian kéo dài là hiếm hoi. Phẫu thuật cắt bỏ được coi là phương pháp điều
trị thoả đáng cho một số ít bệnh nhân khoảng 2-5% ở giai đoạn I.
Ung thư phổi tế bào nhỏ có 3 điểm căn bản khác với UTP không tế bào
nhỏ là:
- Tiến triển nhanh đến di căn và tử vong, UTP tế bào nhỏ giai đoạn khu
trú, nếu không được điều trị thời gian sống khoảng 12-15 tuần, ở giai đoạn lan
tràn từ 6-9 tuần.
- Ở nhiều bệnh nhân, UTP tế bào nhỏ tiết ra chất nội tiết thần kinh biệt
hóa gây các hội chứng cận UT trên lâm sàng.
- Ung thư phổi tế bào nhỏ rất nhạy cảm với điều trị bằng hóa trị và xạ trị.
Do đặc thù của UTP tế bào nhỏ tiến triển nhanh tới di căn xa, đặc biệt nhạy cảm


23

với hóa trị, nên hóa trị liệu đóng vai trò chủ yếu trong điều trị UTP tế bào nhỏ.
1.2. Ung thư phổi di căn xương
1.2.1. Cơ chế di căn xương.
Năm 1889, Stephan Paget đã đưa ra giả thuyết “seed and soil” để giải
thích cho cơ chế di căn của khối ung thư, nghĩa là có sự tương tác qua lại giữa
bản chất của tế bào ung thư và vi môi trường của các cơ quan trong cơ thể, để
quyết định xem tế bào ung thư có phát triển được hay không. Cụ thể hơn, khả
năng di căn dựa vào khả năng sống của tế bào, mức độ nhân lên và mức độ
cấp máu tại nơi tế bào di căn đến [45].
Năm 1928, James Ewing, người Mỹ đề xuất lí thuyết lưu thông máu,
trong đó, vai trò của hệ thống tĩnh mạch của cơ thể làm chậm lại dòng máu về
tim và làm tế bào ung thư tách ra khỏi dòng máu, do vậy cơ quan chịu nhiều
ảnh hưởng nhất là phổi và gan nơi có hệ tĩnh mạch phong phú, hệ thống tĩnh

mạch quanh cột sống cũng được nhắc đến, đám rối này liên quan tới một đoạn
dài của tĩnh mạch song song cột sống cho phép dòng chảy chậm và nối tắt tới
hệ tĩnh mạch trung tâm, do đó vị trí di căn xương thường gặp là xương chậu
và cột sống [46].
Hai lí thuyết này hiện nay vẫn tồn tại và bổ sung cho nhau: dòng máu
đưa tế bào ung thư đến cơ quan đích và môi trường tại chỗ tạo thuận lợi cho tế
bào ung thư tồn tại và phát triển [19].
Xương là một cơ quan luôn có sự chuyển hóa với rất nhiều loại tế bào có
nguồn gốc phôi thai, như tế bào gốc tạo máu, tế bào đệm, tế bào nội mạc…
trong đó hai tế bào quan trọng nhất trong việc tái tạo xương là tạo cốt bào và
hủy cốt bào. Di căn xương thường chia làm hai loại: sự tiêu xương làm phá
hủy xương và sự tạo xương làm hình thành xương mới
1.2.1.1. Sự hủy xương


24

Đây là hình thức di căn xương thường gặp nhất ở các bệnh nhân ung thư.
Di căn xương dạng tiêu xương thường gặp ở các khối u đặc như ung thư vú,
tuyến tiền liệt, phổi, thận, tuyến giáp, hơn nữa, ở bệnh lí đa u tủy xương
thường xuất hiện sự phá hủy xương lan tỏa. Hầu hết các nghiên cứu invivo
đều cho rằng, sự hủy xương là do kích thích quá mức các hủy cốt bào, chứ
không phải tác động trực tiếp của các tế bào khối u lên xương.
Hình thức di căn dạng hủy xương là kết quả của một chuỗi các phản ứng
phức tạp giữa các tế bào ung thư và vi môi trường xương, tạo nên một “vòng
luẩn quẩn”
- Các tế bào u sản xuất ra thụ thể chemokine, các chất bám dính tế bào,
cho phép chúng gắn vào chất nền của xương.
- Các tế bào u kích thích sản xuất ra các tế bào tiêu xương một cách gián
tiếp hoặc trực tiếp, bao gồm PTHrP, IL -1, IL – 17

- Vi môi trường xương rất giàu các yếu tố tăng trưởng, không những kích
thích sự phát triển của các tế bào u, mà còn kích thích sự sản xuất và giải
phóng các yếu tố hủy xương của tế bào u.
1.2.1.2. Sự tạo xương
Một số loại ung thư di căn xương hầu hết ở dạng tăng tạo xương, chủ
yếu thấy ở ung thư tiền liệt tuyến và 15-20% ung thư vú, ít gặp ở những loại
ung thư khác. Ở dạng ung thư này, sự cân bằng trong chu chuyển xương
nghiêng về phía tạo xương, chất lượng xương kém ở những vị trí tổn thương
này sẽ gây gãy xương bệnh lý. Cơ chế của dạng di căn này chưa rõ ràng.
1.2.2. Triệu chứng lâm sàng di căn xương [19]
1.2.2.1. Cơ năng
- Đau:


25

Dạng đau nhức nhối liên tục cả ngày, đau thụ thể, có thể từ mức độ nhẹ
đến nặng phải dùng giảm đau bậc 3
Khi có chèn ép thần kinh từ ổ di căn thì có thêm dạng đau thần kinh
- Chèn ép:
Chèn ép não gây đau đầu
Chèn ép chi gây phù nề
Chèn ép tủy sống gây liệt, mất cảm giác, rối loạn cơ tròn
Chèn ép thần kinh gây đau thần kinh
1.2.2.2. Thực thể
- Gãy xương bệnh lý (gặp từ 8 -30% bệnh nhân di căn xương), thường
gặp ở xương dài do liên quan đển vận động hoặc di chuyển, xương gãy sau 1
tác động mà bình thường sẽ không gãy
- Thâý u ở xương (sờ thấy) thường gặp ở xương sọ, xương ức
- Rối loạn cảm giác, cơ tròn nếu có chèn ép, hạn chế vận động

1.2.3. Di căn xương trong ung thư phổi.
Tỉ lệ bệnh nhân di căn xương trong ung thư phổi dao động tùy vào
nghiên cứu, ở giai đoạn sơ khai của chẩn đoán ung thư di căn xương, với sử
dụng chủ yếu là Xquang, tỉ lệ di căn xương từ 8-20%, sau này khi PET và xạ
hình xương phát triển, các báo cáo cho thấy tỉ lệ di căn xương tăng lên từ 20
-40%. Ở những bệnh nhân này, 40 -80% di căn xương được phát hiện ngay
khi chẩn đoán ung thư phổi. Di căn xương ở nhiều vị trí thường gặp hơn ở
một vị trí, và vị trí hay gặp nhất là cột sống (40 -50%), sau đó đến xương
sườn (20 – 27%) và xương chậu (17 -22%) [4].