ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ KIỂM SOÁT HEN PHẾ QUẢN BỆNH NHÂN điều TRỊ NGOẠI TRÚ tại BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

NGễ TH OANH

ĐáNH GIá HIệU QUả KIểM SOáT
HEN PHế QUảN BệNH NHÂN ĐIềU TRị
NGOạI TRú
TạI BệNH VIệN NHI TRUNG ƯƠNG
Chuyờn ngnh : Nhi Khoa
Mó s

: 60720135

LUN VN BC S CAO HC
Ngi hng dn khoa hc:
PGS. TS NGUYN TH DIU THY

H NI 2017


LỜI CẢM ƠN
Tôi xin chân thành cảm ơn Bộ môn Nhi Trường đại học Y Hà Nội,
Phòng Đào tạo sau đại học Trường Đại học Y Hà Nội. Xin cảm ơn Khoa
Miễn Dịch - Dị ứng - Khớp, Bệnh viện Nhi Trung Ương đã tạo mọi điều kiện
thuận lợi và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và tiến hành nghiên cứu.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS.TS. Nguyễn Thị Diệu
Thúy, người thầy hướng dẫn của tôi. Tôi vô cùng biết ơn Cô vì đã giới thiệu

cho tôi một đề tài rất hấp dẫn, bổ ích và mới mẻ. Cô đã tận tình chỉ bảo, dẫn
dắt tôi từ lúc chuẩn bị đề cương nghiên cứu đến khi hoàn thành luận văn. Tôi
sẽ luôn ghi nhớ sự kiên nhẫn, nhiệt tình của Cô qua mỗi buổi thảo luận và
tìm kiếm tài liệu tham khảo.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới tất cả các Thầy Cô trong hội
đồng chấm luận văn, đã dành thời gian đọc và cho tôi những đóng góp vô
cùng quý báu để hoàn chỉnh luận văn này.
Xin gửi lời cảm ơn tới tất cả bệnh nhi và người chăm sóc trẻ đã tham gia
vào trong nghiên cứu. Không có sự hiện diện của họ, không có sự kiên nhẫn và
không có sự chân thành chia sẻ của họ, tôi sẽ không hoàn thành được đề tài
này.
Cuối cùng tôi xin gửi lời cảm ơn đến gia đình tôi, những người luôn là
điểm tựa cho tôi không chỉ trong thời gian qua. Cảm ơn bạn bè tôi - những
người đã chia sẻ với tôi những tri thức mới và cho tôi sức mạnh để vượt qua
mọi khó khăn.
Hà Nội, ngày 28 tháng 11 năm 2017
Học viên


Ngô Thị Oanh


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Ngô Thị Oanh, học viên cao học khóa 24 Trường Đại học Y Hà
Nội, chuyên ngành Nhi khoa, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của PGS.TS. Nguyễn Thị Diệu Thúy.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung

thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.

Hà Nội, Ngày 28 tháng 11 năm 2017
Người viết cam đoan

Ngô Thị Oanh


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AHR

Airway hyperresponsiveness (Tăng phản ứng đường

thở)
ATS

American Thoracic Society (Hiệp hội lồng ngực Mỹ)

EA

Eosinophilic asthma (Hen tăng bạch cầu ái toan)

ENOS

Endothelial

cell

nitric

oxide

synthase Men Nitric Oxit tế bào
nội mô
FENO

Fractional

exhaled

Nitric

oxide Nồng độ Nitric Oxit
khí thở ra
FEV1

Forced expiratory volume in 1 second
Thể tích thở ra gắng sức trong giây đầu tiên

FVC

Forced vital capacity (Dung tích sống thở mạnh)

GINA

Global Initiative for Asthma
Chiến lược toàn cầu về phòng chống hen phế quản

HPQ

Hen phế quản

ICS

Inhaled corticosteroid (Corticoid hít)

IFN

Interferon

IGE

Immunoglobulin E

IL

Interleukin

INOS

Inducible nitric oxide synthases
Men Nitric Oxit synthase cảm
ứng

LABA

Longacting beta - 2 agonist
Nhóm chủ vận beta-2 tác dụng kéo dài

NEA

Non-eosinophilic asthma
Hen không tăng bạch cầu ái toan


NNOS

Neuronal nitric oxide synthase
Men Nitric Oxit synthase tế bào thần kinh

NO

Nitric oxide (Nitric Oxit)

NOS

Nitric oxide synthases (Men Nitric Oxit)

PEF

Peak Expiratory Flow (Lưu lượng đỉnh)

PPB

Parts per billion (Phần tỷ)

SABA

Short acting beta - 2 agonist

(Nhóm chủ vận beta-2 tác dụng ngắn)

SD

Standard deviation (Độ lệch chuẩn)

SVC

Slow vital capacity (Dung tích sống thở chậm)

TNF- α

Tumor necrosis factor α ( Yếu tố hoại tử u α)

VC

Vital capacity (Dung tích sống)

WHO

World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới)

ATC

Asthma control test

C- ACT

Chidhood Asthma control test

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU.............................................................3
1.1. Khái niệm hen phế quản......................................................................3
1.2. Dịch tễ học của HPQ...........................................................................4
1.3. Cơ chế bệnh sinh HPQ........................................................................5
1.3.1. Viêm đường thở...........................................................................5
1.3.2. Tăng phản ứng đường thở...........................................................8
1.3.3. Tắc nghẽn đường thở..................................................................9
1.3.4. Tái tạo lại cấu trúc đường thở.....................................................9
1.4. Vai trò Nitric Oxit trong khí thở ra ở trẻ em.....................................10
1.4.1. Nguồn gốc NO trong khí thở ra............................................11
1.4.2. Hoạt động của các NOS........................................................13
1.4.3. Vị trí của NOS trong cơ thể..................................................14
1.4.4. Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ FeNO............................15
1.4.5. Vai trò của nồng độ Nitric Oxit khí thở ra............................18
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..........23
2.1. Đối tượng nghiên cứu.......................................................................23
2.1.1. Địa điểm nghiên cứu.............................................................23
2.1.2. Thời gian nghiên cứu............................................................23
2.1.3. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân.............................................23
2.1.4. Tiêu chuẩn loại trừ................................................................23
2.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán hen ở trẻ em trên 5 tuổi.................................23
2.3. Phương pháp nghiên cứu...................................................................25
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu...............................................................25


2.3.2. Cỡ mẫu nghiên cứu...............................................................25
2.3.3. Phương pháp và kỹ thuật thu thập số liệu.............................25

2.4. Biến số, chỉ số, kỹ thuật và công cụ thu thập số liệu........................33
2.5. Xử lý số liệu......................................................................................34
2.6. Đạo đức nghiên cứu..........................................................................35
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU....................................................36
3.1.Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu.............................................36
3.2. Kết quả đánh giá mức độ kiểm soát HPQ theo nồng độ FeNO và
ACT...........................................................................................39
3.3.Yếu tố ảnh hưởng đến kết quả đánh giá mức độ kiểm soát HPQ
theo FeNO.................................................................................47
Chương 4. BÀN LUẬN.............................................................................55
4.1.Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu.............................................55
4.1.1 Tuổi........................................................................................55
4.1.2. Giới.......................................................................................55
4.1.3. Tiền sử dị ứng của gia đình..................................................55
4.1.4. Đặc điểm dị ứng đối tượng nghiên cứu................................56
4.1.5. Đặc điểm chức năng hô hấp của các đối tượng tham gia vào
nghiên cứu..........................................................................57
4.2.Đánh giá mức độ kiểm soát hen phế quản bằng đo nồng độ oxit
nitric trong khí thở ra và điểm ACT..........................................58
4.2.1.Vai trò điểm ACT trong kiểm soát HPQ................................58
4.2.2. Vai trò nồng độ FeNO trong kiểm soát HPQ........................58
4.2.3. So sánh mức độ kiểm soát hen theo nồng độ FeNO và theo
điểm ACT...........................................................................59
4.2.4 Mối tương quan giữa điểm ACT và nồng độ FeNO..............59
4.3. Yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ FeNO trong kiểm soát hen........60


4.3.1. Chỉ số nhân chắc...................................................................60
4.3.2 Tiền sử dị ứng........................................................................61
4.3.3.Liên quan giữa nồng độ FeNO với nồng độ IgE toàn phần và

bạch cầu ái toan trong máu ngoại vi..................................62
4.3.4. Liên quan giữa nồng độ FeNO với việc dùng thuốc.............63
KẾT LUẬN................................................................................................65
KIẾN NGHỊ...............................................................................................66
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: Đặc trưng của 3 đồng dạng nitric oxide synthatase........................12
Bảng 3.1.Chức năng hô hấp của nhóm nghiên cứu.........................................39
Bảng 3.2. Kiểm soát HPQ theo FeNO và ACT...............................................41
Bảng 3.3 : Mối tương quan FeNO với chức năng hô hấp trong nhóm
nghiên cứu....................................................................................43
Bảng 3.4 : Mối tương quan FeNO với chức năng hô hấp trong nhóm HPQ...45
Bảng 3.5: Mối tương quan FeNO với chức năng hô hấp trong nhóm không dự
phòng.............................................................................................46
Bảng 3.6. Mối tương quan nồng độ FeNO với chỉ số nhân trắc....................47
Bảng 3.7. Mối tương quan nồng độ FeNO với nồng độ IgE...........................50
Bảng 3.8.Mối tương quan FeNO với bạch cầu ái toan trong máu ngoại vi....51
Bảng 3.9 : Liên quan nồng độ FeNO với thời gian dùng thuốc......................54


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: Giới tính......................................................................................36
Biểu đồ 3.2. Phân nhóm đối tượng nghiên cứu...............................................36
Biểu đồ 3.3. Tiền sử dị ứng gia đình...............................................................37
Biểu đồ 3.4: Tiền sử cơ địa dị ứng.................................................................37
Biểu đồ 3.5: Đặc điểm dị ứng dị nguyên hô hấpcủa các trẻ trong nghiên cứu38
Biểu đồ 3.6:Tỷ lệ dị ứng với dị nguyên đường hô hấp...................................38

Biểu đồ 3.7:Tình trạng kiểm soát hen qua thang điểm ACT của bệnh nhân
trong nghiên cứu.......................................................................39
Biểu đồ 3.8: Nồng độ FeNO của bệnh nhân trong nghiên cứu......................40
Biểu đồ 3 .9: Mối tương quan giữa nồng độ FeNO và điểm kiểm soát ACT
nhóm nghiên cứu.......................................................................41
Biểu đồ 3 .10: Mối tương quan giữa nồng độ FeNO và điểm kiểm soát ACT
nhóm đang được dự phòng HPQ...............................................42
Biểu đồ 3.11: Mối tương quan giữa nồng độ FeNO và điểm kiểm soát hen
ACT ở nhóm mới chẩn đoán và nhóm bỏ dự phòng HPQ........43
Biểu đồ 3.12: Mối tương quan giữa nồng độ FeNO và % FEV1 ở nhóm
nghiên cứu.................................................................................44
Biểu đồ 3.13: Mối tương quan giữa điểm ACT và % FEV1 ở nhóm nghiên
cứu.............................................................................................44
Biểu đồ 3.14: Mối tương quan giữa nồng độ FeNO và % FEV1 ở nhóm dự
phòng HPQ................................................................................45
Biểu đồ 3.15: Mối tương quan giữa điểm ACT và % FEV1 ở nhóm dự
phòng HPQ................................................................................46
Biểu đồ 3.16: Mối tương quan giữa nồng độ FeNO và tuổi ở nhóm dự phòng
HPQ...........................................................................................47


Biểu đồ 3.17: Mối tương quan giữa nồng độ FeNO và cân nặng ở nhóm dự
phòng HPQ................................................................................48
Biểu đồ 3.18: Mối tương quan giữa nồng độ FeNO và chiều cao ở nhóm dự
phòng HPQ................................................................................48
Biểu đồ 3.19: Nồng độ FeNO trong nhóm được làm test lảy da dị nguyên
hô hấp.......................................................................................49
Biểu đồ 3.20: Nồng độ FeNO trong nhóm có tiền sử gia đình dị ứng............50
Biểu đồ 3.21: Mối tương quan giữa nồng độ FeNO và nồng độ IgE ở nhóm
dự phòng HPQ..........................................................................51

Biểu đồ 3.22: Mối tương quan nồng độ FeNO với giá trị tuyệt đối bạch cầu
trong nhóm nghiên cứu chung...................................................52
Biểu đồ 3.23: Mối tương quan nồng độ FeNO với giá trị tuyệt đối bạch cầu
ưa acid trong nhóm dự phòng HPQ.........................................53
Biểu đồ 3.24: Mối tương quan nồng độ FeNO với giá trị tuyệt đối bạch cầu
ưa acid trong nhóm không dự phòng HPQ..............................53
Biểu đồ 3.25: Liên quan nồng độ FeNO với việc dùng thuốc.........................54


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Cơ chế tổng hợp oxit nito................................................................12
Hình 1.2. Sự sản xuất khí NO từ các tế bào viêm và biểu mô đường dẫn khí......14
Hình 2.1. : Máy HypAir FeNO của hãng Medisoft.........................................32


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Hen phế quản (HPQ) là bệnh viêm mạn tính của đường hô hấp bệnh
có thêt gặp ở mọi lứa tuổi và có xu hướng gia tăng ở các nước đang phát
triển, đặc biệt là trẻ em[1].
Theo báo cáo của Chiến lược Toàn cầu về phòng chống hen phế quản
(GINA) đã chỉ ra HPQ gây ảnh hưởng đến gần 300 triệu người trên toàn thế
giới và số người mắc bệnh vào năm 2025 ước tính lên đến 400 triệu người
[1]. Ở Việt nam theo Nguyễn Năng An ước tính khoảng 4 triệu người được
chẩn đoán mắc hen [2] . Theo điều tra năm 2011 ở Mỹ có hơn 10 triệu bệnh
nhân dưới 18 tuổi được chẩn đoán mắc HPQ (14%) và 6,8 triệu đã mắc HPQ
từ trước (9%) [3].
Mặc dù có những tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị, bệnh HPQ vẫn là
gánh nặng kinh tế cho các quốc gia trên thế giới, đặc biệt là các nước đang phát

triển. Ngày nay, với sự hiểu biết ngày càng nhiều hơn về sinh lý bệnh của HPQ
và sự ra đời của nhiều loại thuốc dự phòng đã giúp các bác sỹ lâm sàng chuyển
từ mục tiêu điều trị cơn kịch phát sang mục tiêu kiểm soát tốt được bệnh HPQ
[4]. Có nhiều công cụ giúp đánh giá mức độ kiểm soát HPQ, trong đó bộ câu
hỏi đánh giá kiểm soát hen (Asthma control test- ACT) dễ thực hiện, giúp đánh
giá tình trạng kiểm soát hen ở trẻ từ 4 tuổi trở lên. Tuy nhiên nhược điểm của bộ
câu hỏi này là không phản ánh khách quan mức độ viêm đường thở và còn phụ
thuộc vào chủ quan nhận thức của bệnh nhân và gia đình bệnh nhân [5]. Đo
nồng độ NO trong khí thở ra (Fractional exhaed Nitric oxide - FeNO) là một
phương pháp thăm dò không xâm nhập được sử dụng rộng rãi trên thế giới
hiện nay để đánh giá tình trạng viêm đường thở, phương pháp này có thể thực
hiện trên trẻ lớn hơn 5 tuổi vì cần có sự phối hợp tốt ở trẻ. Hiệp hội lồng
ngực Mỹ (ATS) đã đưa ra hướng dẫn thực hành lâm sàng đánh giá vai trò của
FeNO trong đó khẳng định FeNO liên quan với viêm đường hô hấp có tăng


2

bạch cầu ái toan, cho phép dự đoán khả năng đáp ứng với điều trị bằng
Corticosteroid và có thể hỗ trợ chẩn đoán HPQ. Nồng độ FeNO còn được sử
dụng để giám sát tình trạng viêm đường hô hấp trong HPQ[6].
Đánh giá tình trạng kiểm soát hen ở trẻ em giúp các thầy thuốc có phác
đồ điều trị và dự phòng phù hợp. Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên
cứu vai trò của Feno trong đánh giá mức độ kiểm soát hen phế quản trẻ
em” với 2 mục tiêu:
1.

So sánh kết quả đánh giá mức độ kiểm soát hen phế quản bằng đo
nồng độ oxit nitric trong khí thở ra và điểm ACT.

2.

Tìm hiểu một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả đánh giá mức độ
kiểm soát hen bằng đo nồng độ oxit nitric trong khí thở ra.


3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Khái niệm hen phế quản
Hen phế quản được mô tả gồm một tập hợp các triệu chứng
khò khè, ho, nặng ngực, khó thở có liên quan với sự thay đổi hay
cản trở của luồng không khí. Tuy nhiên không có triệu chứng lâm
sàng hoặc xét nghiệm đơn độc nào đủ để chẩn đoán xác định HPQ.
Đã có nhiều nỗ lực để đạt được một sự đồng thuận trong định nghĩa
của HPQ bao gồm các khía cạnh lâm sàng, dịch tễ học và sinh bệnh
học của bệnh này.
Tổ chức y tế thế giới (WHO) định nghĩa [7]: Hen phế quản
xảy ra ở tất cả các lứa tuổi nhưng thường bắt đầu từ thời thơ ấu.
Bệnh được đặc trưng bởi tổn thương tái diễn của giảm chức năng
hô hấp và khò khè với mức độ nặng và tần suất khác nhau giữa các
bệnh nhân.Trong cùng một bệnh nhân, các triệu chứng có thể xuất
hiện trong vài giờ hoặc vài ngày.Tình trạng này dẫn đến viêm các
đường dẫn khí và ảnh hường đến sự nhạy cảm của các tận cùng
thần kinh làm chúng dễ bị kích thích. Khi bị tác động, đường dẫn
khí viêm phù nề gây hẹp và giảm luồng khí vào, ra khỏi phổi.
Định nghĩa về HPQ theo GINA 2016 [8]: Hen phế quản là
một bệnh lý đa dạng, thường đặc trưng bởi viêm đường thở mạn
tính. Hen phế quản được định nghĩa bởi sự hiện diện của tiền sử có

các triệu chứng hô hấp như khò khè, khó thở, nặng ngực và ho, các
triệu chứng này thay đổi theo thời gian về cường độ, cùng với sự
giới hạn luồng khí thở ra dao động.


4

Định nghĩa này được xác lập bởi sự đồng thuận, dựa trên
việc xem xét các triệu chứng điển hình của HPQ và những khác
biệt với các tình trạng hô hấp khác.
Triệu chứng và giới hạn luồng khí có thể biến mất tự nhiên
hoặc do thuốc và có thể đôi lúc không hề xuất hiện trong hàng tuần
hoặc hàng tháng liền. Mặt khác bệnh nhân có thể bị các đợt kịch
phát hen, đe dọa mạng sống, tăng gánh nặng đáng kể lên gia đình và
cộng đồng. Hen đặc trưng bởi phản ứng quá mức của đường thở với
kích thích trực tiếp hoặc gián tiếp và các triệu chứng viêm mạn tính
đường thở. Các đặc điểm này thường tồn tại, ngay cả khi các triệu
chứng không còn hoặc chức năng hô hấp bình thường, nhưng có thể
trở lại bình thường sau khi điều trị [8].
1.2. Dịch tễ học của HPQ
Theo các nghiên cứu dịch tễ học, có khoảng 300 triệu người
mắc HPQ trên toàn thế giới. Ở các nước phát triển (Mỹ, Anh,
Australia, New Zealand) tỷ lệ mắc hen cao hơn nhiều lần so với
các nước đang phát triển [1].
Báo cáo kết quả giai đoạn ba của Nghiên cứu trên toàn cầu
về Hen phế quản và dị ứng ở trẻ em (ISAAC) cho thấy tỷ lệ mắc
HPQ và mức độ nặng của các triệu chứng HPQ ở trẻ em rất thay
đổi và có sự khác biệt giữa các quốc gia, khu vực [9]. Nghiên cứu
được tiến hành trên 798685 trẻ em từ 13- 14 tuổi tại 233 trung tâm
ở 97 quốc gia, và 388811 trẻ em 6-7 tuổi từ 144 trung tâm ở 61

quốc gia, vào giai đoạn 2000 và 2003. Đây là một nghiên cứu có
quy mô rộng lớn. Nghiên cứu cho thấy tỷ lệ khò khè trong 12 tháng
qua (khò khè hiện tại) dao động từ 0,8% ở Tây Tạng (Trung Quốc)
đến 32,6% ở Wellington (New Zealand) ở độ tuổi 13-14 tuổi, và từ


5

2,4% ở Jodhpur (Ấn Độ) đến 37,6% ở Costa Rica ở lứa tuổi 6-7
tuổi.
Ở một số nước phát triển như Mỹ mặc dù các dịch vụ chăm
sóc y tế rất tốt nhưng tỷ lệ mắc HPQ cũng không nhỏ. Theo điều tra
năm 2011 cho thấy có hơn 10 triệu bệnh nhân dưới 18 tuổi được
chẩn đoán mắc HPQ (14%) và 6,8 triệu người đã từng mắc HPQ
(9%) [3]. Tại Mỹ, tỷ lệ mắc HPQ ở trẻ em dưới 18 tuổi thay đổi từ
5,5 % ở Georgia đến 18% ở khu vực Columbia [3].


6

Theo thống kê năm 2013 của Trung tâm phòng chống và Kiểm soát
bệnh tật Mỹ (CDC) nữ giới có tỷ lệ mắc bệnh cao hơn nam giới (8,3% so với
6,2%). Tỷ lệ mắc bệnh giữa các chủng tộc cũng có sự khác biệt đáng kể,
người da đen có tỷ lệ mắc bệnh cao nhất 9,9%, người da trắng có tỷ lệ mắc là
7,4%, tiếp theo là nhóm người gốc Tây Ban Nha và các nhóm khác với tỷ lệ
5,9% và 5,8% [10].
Ở Việt Nam, theo Trần Thúy Hạnh và Nguyễn Văn Đoàn (2011), khi
tiến hành khảo sát tại 7 tỉnh thành, đại diện cho 7 vùng miền sinh thái và địa
lý trong cả nước là Nam Định, Tuyên Quang, Nghệ An, Khánh Hòa, Bình
Dương, Gia Lai và Tiền Giang nhận thấy độ lưu hành HPQ ở Việt Nam là

3,9%, trong đó độ lưu hành hen ở trẻ em là 3,2% và ở người lớn là 4,3%.
Nam giới có tỷ lệ mắc bệnh cao hơn nữ giới, tỷ lệ nam/nữ ở trẻ em là 1,63 và
ở người lớn là 1,24. Độ lưu hành hen cao nhất ở Nghệ An (6,9%) và thấp
nhất ở Bình Dương (1,5%) tỉ lệ mắc HPQ đã tăng gấp đôi trong hơn 20 năm
qua, từ 2,5% năm 1981 lên 5% như hiện nay [11].
1.3. Cơ chế bệnh sinh HPQ
HPQ là bệnh lý viêm phức hợp của đường hô hấp đặc trưng bởi tình
trạng viêm và thay đổi cấu trúc, tăng phản ứng đường thở, tắc nghẽn sự lưu
thông khí. Viêm đường thở được xem là đặc trưng cơ bản của HPQ [12] .
1.3.1. Viêm đường thở
Viêm đường thở được biểu hiện ở cả hen dị ứng và hen không dị ứng và
viêm gặp ở tất cả các mức độ hen [12]. Câu hỏi được đặt ra là những bệnh
nhân HPQ ở các mức độ nặng khác nhau có tình trạng viêm giống nhau hay
không? Các nghiên cứu hiện tại cho thấy có sự không đồng nhất của viêm
đường thở trong HPQ.
Ở người lớn mắc hen phế quản, viêm đường thở được mô tả bởi sự tập
trung bất thường của bạch cầu ái toan, bạch cầu đa nhân, tế bào lympho, tế


7

bào mast, bạch cầu ưa bazơ, đại thực bào, các tế bào đuôi gai, nguyên bào sợi
cơ ở thành phế quản [9]. Các kiểu hình khác nhau có thể được xác định bởi sự
có mặt hay vắng mặt của các bạch cầu ái toan và bạch cầu đa nhân trung tính.
Trong một nghiên cứu trên bệnh nhân hen dai dẳng ở người lớn, một số bệnh
nhân có triệu chứng hen dai dẳng có tình trạng viêm đường thở không khác
biệt với người khỏe mạnh [13]. Các yếu tố khởi phát hen khác nhau có thể
gây đáp ứng viêm đường thở khác nhau, tác nhân dị ứng gây ra đáp ứng
viêm tăng bạch cầu ái toan, nhiễm virus gây đáp ứng viêm tăng bạch cầu
đa nhân trung tính.

Các nghiên cứu mới nhất xác định có ít nhất hai loại viêm đường thở
trong bệnh hen phế quản là tăng bạch cầu ái toan trong đờm gọi là hen tăng
bạch cầu ái toan và không tăng bạch cầu ái toan trong đờm gọi là hen không
tăng bạch cầu ái toan.
Hen tăng bạch cầu ái toan.
Bạch cầu ái toan là những bạch cầu hạt có nhân và các hạt bào tương
chuyển sang màu đỏ cam khi nhuộm eosin, chúng được sinh ra từ tủy xương.
Sự biệt hóa của bạch cầu ái toan dưới ảnh hưởng của các cytokine. Các
cytokine giải phóng ra từ các tế bào lympho T hoạt động như IL-5, hoạt hóa
và kéo dài sự sống của các bạch cầu ái toan.
Bạch cầu ái toan là những tế bào viêm đặc trưng trong viêm đường
thở của bệnh hen phế quản. Bạch cầu ái toan có thể tiết ra rất nhiều các
cytokine tiền viêm khác nhau và các chất trung gian này đóng vai trò quan
trọng trong tiến triển của quá trình viêm. Đó là các protein hạt cơ bản, một
số protein có tính chất hoạt động giống enzyme. Bạch cầu ái toan cũng tạo
ra các chemokine, cytokine, fibrogenic, leucotriene, yếu tố tăng trưởng, các
chất trung gian lipid [cysteinyl leukotriene, LTC(4)/D(4)/E(4)] đóng vai trò
chính trong cơ chế bệnh học của HPQ và các tình trạng viêm dị ứng khác.


8

Các nghiên cứu thực nghiệm đã chứng minh rằng bạch cầu ái toan
kích thích sự giải phóng các chất trung gian gây viêm làm co thắt cơ trơn
đường thở, tăng phản ứng phế quản, phá hủy biểu mô phế quản, tắc nghẽn
sự lưu thông khí [14].
Bạch cầu ái toan hiếm khi có trong đờm ở người bình thường, tuy
nhiên tăng bạch cầu ái toan thường thấy trong máu ngoại vi, đờm, dịch rửa
phế quản, mô đường thở ở bệnh nhân HPQ.
Bạch cầu ái toan có trong đờm ở bệnh nhân hen dai dẳng và trong đợt

cấp của hen nhiều hơn so với trẻ khỏe mạnh. Số lượng bạch cầu ái toan
trong dịch rửa phế quản có ý nghĩa trong việc đánh giá tình trạng hen dị ứng
so với nhóm chứng khỏe mạnh.
Số lượng bạch cầu ái toan tăng đáng kể ở những bệnh nhân HPQ mức
độ nặng so với HPQ mức độ nhẹ và trung bình, nhưng không có sự khác biệt
giữa nhóm HPQ mức độ nhẹ và trung bình [15].
Những bệnh nhân điều trị bằng corticoid có giảm đáng kể số lượng
bạch cầu ái toan và cải thiện các triệu chứng lâm sàng [16].
Bạch cầu ái toan đường thở đóng vai trò quan trọng trong sinh bệnh
học của HPQ. Đếm số lượng bạch cầu ái toan trong đờm hữu ích cho chẩn
đoán hen, đánh giá mức độ nặng của hen và mức độ kiểm soát hen.
Hen không tăng bạch cầu ái toan (NEA)
Kiểu hình hen không tăng bạch cầu ái toan đặc trưng bởi xuất hiện
triệu chứng lâm sàng và tăng phản ứng đường thở xảy ra khi không xuất hiện
bạch cầu ái toan trong đờm. Theo tác giả Douwes, chỉ có 50% các trường
hợp hen có tình trạng viêm đường thở tăng bạch cầu ái toan. NEA thường
gặp và tồn tại trong tất cả các mức độ hen [17]. Gibson và cộng sự nghiên
cứu viêm đường thở trên 56 người lớn hen dai dẳng, có 59% các trường
hợp không có bạch cầu ái toan trong đờm. Tuy nhiên, tăng số lượng bạch


9

cầu trung tính và IL-8 quan sát thấy ở bệnh nhân hen không tăng bạch cầu
ái toan [18].
Turner và cộng sự thấy rằng trong suốt đợt hen nặng, khoảng hơn một
nửa bệnh nhân không tăng bạch cầu ái toan trong đờm [19]. Ở người lớn,
NEA thường phối hợp với tăng bạch cầu trung tính và phản ứng viêm cấp
liên quan với tăng số lượng các cytokine như IL-8, TNF-α đóng vai trò trong
sự thâm nhiễm và hoạt hóa bạch cầu trung tính tại đường thở. Nghiên cứu

của Anees ở những bệnh nhân hen do nghề nghiệp thấy tăng đại thực bào
trong đờm ở bệnh nhân NEA cao hơn so với bệnh nhân EA khi phơi nhiễm
với công việc.
Một phần ba trẻ em hen và hơn một nửa trẻ em dưới 12 tháng khò khè
có tỷ lệ bạch cầu trung tính cao trên 10% trong dịch rửa phế quản, phản ánh
tình trạng nặng. Một nghiên cứu khác chỉ ra rằng những trẻ lớn có hen mức
độ nặng, đáp ứng kém với corticoid có liên quan với tình trạng viêm không
tăng bạch cầu ái toan, không thấy xuất hiện bạch cầu ái toan trong đờm [20].
Cơ chế của hen không tăng bạch cầu ái toan vẫn chưa được hiểu biết
đầy đủ. Các nghiên cứu gợi ý rằng có sự thâm nhiễm của các tế bào mast
trong cơ trơn đường thở hay cơ chế thần kinh có thể giải thích phần nào cơ
chế của tăng phản ứng đường thở trong hen phế quản không tăng bạch cầu ái
toan.
Các tế bào có vai trò trong NEA bao gồm bạch cầu trung tính và đại
thực bào. Xét nghiệm đờm dựa trên sự có mặt hay vắng mặt của các bạch cầu
ái toan, bạch cầu trung tính, đại thực bào là cần thiết để xác định các kiểu
hình viêm đường thở khác nhau ở trẻ em hen phế quản.
1.3.2. Tăng phản ứng đường thở (AHR)


10

Tăng phản ứng đường thở được chấp nhận là một đặc trưng của HPQ.
AHR là một tiêu chuẩn để chẩn đoán hen nhưng không phải tất cả bệnh nhân
có AHR đều bị hen. Nghiên cứu trên 2363 trẻ em lứa tuổi học đường từ 8-11
tuổi ở Australia làm test khí dung Histamin, có 6,7% trẻ AHR mà không có
triệu chứng hoặc có chẩn đoán hen trước đó [21]. AHR có thể biểu hiện ở
các bệnh khác như viêm mũi dị ứng và béo phì. Có khoảng 5,6% trẻ em
được chẩn đoán hen không có biểu hiện tăng phản ứng đường thở [21].
Các nghiên cứu chỉ ra có nhiều yếu tố có thể góp phần làm tiến triển

AHR ở trẻ em, trong đó cơ địa dị ứng là yếu tố chính của AHR ở trẻ có hoặc
không có tiền sử khò khè hay HPQ. Sears đã chỉ ra mối liên quan giữa cơ địa
dị ứng và AHR, đặc biệt ở những trẻ nhậy cảm với mạt nhà [22].
Cơ chế của tăng phản ứng đường thở chưa rõ ràng, AHR thoáng qua
có thể khác biệt với AHR dai dẳng, AHR có thể do giảm khẩu kính đường
thở, dầy thành các phế quản, phế nang, tăng tính thấm đường thở.
1.3.3. Tắc nghẽn đường thở
Viêm đường thở, tắc nghẽn sự lưu thông khí và tăng phản ứng đường
thở là các đặc điểm chính của hen phế quản. Trên lâm sàng, sự tắc nghẽn lưu
thông khí có thể hồi phục hoặc không hồi phục, HPQ ở trẻ nhỏ thường hồi
phục hoàn toàn, một số trẻ em hoặc người lớn mắc HPQ, sự tắc nghẽn lưu
thông khí có thể không hồi phục hoặc chỉ hồi phục một phần [23].
1.3.4. Tái tạo lại cấu trúc đường thở
Các thay đổi về tế bào học và mô học trong cấu trúc đường thở có thể
giải thích tình trạng giảm chức năng phổi theo thời gian ở bệnh nhân HPQ.
Sự tái tạo lại bao gồm tăng sản các tế bào dưới biểu mô, xơ hóa lớp nội mô,
tăng số lượng và kích thước của các vi mạch dưới lớp chất nhầy, tăng sản và
phì đại lớp cơ trơn, phì đại các tuyến dưới lớp chất nhầy [24].


11

Sự tái tạo lại cấu trúc đường thở có thể xảy ra ở các mức độ hen. Tăng
sản các tế bào dưới biểu mô và lắng đọng collagen nội mô cũng có thể xảy ra
ở bệnh nhân hen nhẹ. Sự tăng cơ trơn đường thở và thể tích tuyến thường
xảy ra ở bệnh nhân hen nặng. Mặc dù độ dầy của thành đường thở thay đổi ở
từng cá thể, nhưng ở bệnh nhân hen thường tăng hơn so với trẻ khỏe mạnh.
Trong hen phế quản, người ta tìm thấy bằng chứng của sự thay đổi cấu
trúc đường thở trong các mảnh sinh thiết (sự lắng đọng collagen trên lớp
màng đáy). Hậu quả của nó bao gồm hẹp đường thở hồi phục không hoàn

toàn, AHR, phù nề đường thở, tăng bài tiết chất nhầy gây ra các triệu chứng
lâm sàng như khó thở, khò khè, khạc đờm. Sự thay đổi này có thể góp phần
là nguyên nhân gây tử vong do tắc nghẽn đường thở, hậu quả của co thắt cơ
trơn, phù nề, tăng tiết đờm. Sự tái tạo lại cấu trúc đường thở được xem
là nguyên nhân dẫn đến tắc nghẽn lưu thông khí không hồi phục, tăng AHR
và cơn hen nặng. Khí dung corticoid liều cao có thể làm giảm số lượng các tế
bào viêm và một số thành phần tham gia vào sự thay đổi cấu trúc đường thở
như sự dày lên của lớp màng đáy, các mạch máu ở thành đường thở,
corticoid khí dung liều thấp chỉ tác động lên sự thâm nhiễm tế bào đường thở
[25].
Viêm đường thở là đặc tính chính của hen phế quản, hen trẻ em và
người lớn có những điểm chung nhưng cũng có những điểm khác nhau. Hen
không tăng bạch cầu ái toan thường gặp và đáp ứng kém với điều trị
corticoid ở người lớn, hen không tăng bạch cầu ái toan ở trẻ em chưa được
hiểu biết đầy đủ. Cần có thêm nhiều nghiên cứu về viêm đường thở ở trẻ em
hen để hiểu rõ hơn về sinh lý bệnh học cũng như đáp ứng điều trị ở bệnh
nhân hen phế quản.
1.4. Vai trò Nitric Oxit trong khí thở ra ở trẻ em


12

Nitric oxit (NO) là một phân tử khí ban đầu được xem là có liên quan
đến tình trạng sức khỏe do hình thành từ quá trình đốt cháy nhiên liệu hóa
thạch và gây ô nhiễm môi trường. Tuy nhiên, quan điểm này đã được thay
đổi rất nhiều kể từ năm 1987 khi các nhà khoa học phát hiện ra rằng các gốc
tự do NO là yếu tố giúp cân bằng nội mô không đặc hiệu. Hiện nay người ta
biết được rằng NO đóng vai trò quan trọng trong hầu hết các hệ thống cơ
quan của cơ thể người.
Trong hệ thống hô hấp, NO điều hòa trương lực mạch máu và trương

lực phế quản (thúc đẩy sự giãn nở của mạch máu và đường hô hấp), tạo điều
kiện cho các nhịp chuyển động phối hợp của các tế bào biểu mô lông rung và
hoạt động như một chất dẫn truyền thần kinh quan trọng cho tế bào thần kinh
giao cảm và phó giao cảm trong thành phế quản [26]. Phân tử này có thể
được phát hiện trong khí thở ra (FeNO) và nó rất thay đổi tùy theo tình trạng
sức khỏe và tình trạng bệnh tật.
1.4.1. Nguồn gốc NO trong khí thở ra
Trong các hệ thống sinh học, NO được hình thành bởi hoạt động của
một trong những đồng dạng của các enzym tổng hợp NO [enzyme
synthase nitric oxide (NOS)]. Ba đồng dạng đã được xác định và được gọi
tên [27]:
Loại I hoặc NOS tế bào
thầnkinh(nNOS)
Loại II hoặc NOS cảm ứng (iNOS)
Loại III hoặc NOS tế bào nội mô
(eNOS)
Các đặc trưng của ba loại enzym NOS được trình bày trong bảng dưới
đây: