ĐÁNH GIÁ mối LIÊN QUAN GIỮA tỷ lệ TĂNG PROGESTERONE sớm với THỜI GIAN KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG TRONG IVF

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ Y TẾ

PHAN THỊ THU HUYỀN

§¸NH GI¸ MèI LI£N QUAN
GI÷A Tû LÖ T¡NG PROGESTEROne SíM VíI
THêI GIAN
KÝCH THÝCH BUåNG TRøNG TRONG IVF
Chuyên ngành : Sản Phụ phụ Khoakhoa
Mã số

: CK. 62721303

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA 2II

Người hướng dẫn khoa học:
PGS. TS. HỒ SỸ HÙNG


HÀ NỘI – 2019

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT

AFC

: Antral Follicle Count (đếm số nang thứ cấp)

AMH

: Anti Mullerian Hormone

BVPSTW

: Bệnh viện Phụ sản Trung ương

COS

: Controlled Ovarian Stimulation
(kích thích buồng trứng có kiểm soát)

ESHRE

: European Society for Human Reproduction and Embryology.
(hiệp hội sinh sản người và phôi Châu Âu)

FSH

: Follicle Stimulating Hormone

GnRH

: Gonadotrophin Releasing Hormone

GnRHa

: Gonadotrophin Releasing Hormone agonist

hCG

: Human Chorionic Gonadotrophin

HTSS

: Hỗ trợ sinh sản

ICSI

: Intra Cytoplasmic Sperm Injection
(tiêm tinh trùng vào bào tương noãn)

IVF

: In-Vitro Fertilization (thụ tinh trong ống nghiệm)

KTBT

: Kích thích buồng trứng

LH

: Luteinizing Hormone.

NMTC

: Nội mạc tử cung.

P

: Progesterone

P/E2

: Progesterone/Estradiol

PCOS

: Polycystic Ovary Syndrom (hội chứng buồng trứng đa nang)

PGD

: Preimplantation Genetic Diagnosis
(chẩn đoán di truyền trước làm tổ)


TTTON

: Thụ tinh trong ống nghiệm



MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ.................................................................................................. 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN...........................................................................3
1.1. Sinh lý sinh sản và vai trò của trục dưới đồi-tuyến yên-buồng trứng....3
1.1.1. Vùng dưới đồi.................................................................................4
1.1.2. Tuyến yên........................................................................................4
1.1.3. Buồng trứng.....................................................................................5
1.1.4. Sinh lý sự thụ tinh...........................................................................8

1.2. Vô sinh và các nguyên nhân vô sinh......................................................9
1.2.1. Định nghĩa vô sinh..........................................................................9
1.1.2. Các nguyên nhân vô sinh..............................................................10
1.3. Các phương pháp điều trị vô sinh........................................................10
1.4.1. Định nghĩa.....................................................................................10
1.4.2. Các chỉ định làm thụ tinh trong ống nghiệm:................................11
1.4.3. Quy trình thụ tinh trong ống nghiệm.............................................11
1.5. Progesterone trong sinh lý sinh sản......................................................18
1.5.1. Progesterone: nguồn gốc và tác dụng............................................18
1.5.2. Một số yếu tố ảnh hưởng đến tăng nồng độ progesterone trong
kích thích buồng trứng và TTTON...............................................20
1.6. Các nghiên cứu trong và ngoài nước về ảnh hưởng của tăng nồng độ
Progesterone trong các phác đồ KTBT làm IVF.....................................22
1.6.1. Các nghiên cứu trong nước...........................................................22
1.6.2. Các nghiên cứu ngoài nước...........................................................23
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.........24
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU..............................................................24
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân.....................................................24
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ khỏi nghiên cứu..............................................24


2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU........................................................24
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.......................................................................24
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu.......................................................................24
2.2.3. Nội dung và các biến số nghiên cứu.............................................25
2.2.4. Quy trình kích thích buồng trứng bằng phác đồ Antagonist.........25
2.2.5. Các tiêu chuẩn đánh giá liên quan đến nghiên cứu.......................26
2.3. ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU..................................................................27
2.4. THỜI GIAN TIẾN HÀNH NGHIÊN CỨU.........................................27
2.5. XỬ LÝ SỐ LIỆU.................................................................................27

2.6. VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU..................................................28
CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU..................................29
3.1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CỦA NHÓM ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ..................... 29
3.1.1. Đặc điểm tuổi vợ...........................................................................29
3.1.2. Đặc điểm loại vô sinh....................................................................29
3.1.3. Đặc điểm về nguyên nhân vô sinh................................................29
3.1.4. Đặc điểm về thời gian vô sinh.......................................................30
3.1.5. Đặc điểm về số lượng nang noãn thứ cấp (AFC)..........................30
3.1.6. Đặc điểm nồng độ nội tiết cơ bản.................................................30
3.1.7. Liều FSH ban đầu..........................................................................31
3.1.8. Tổng ngày kích thích buồng trứng................................................31
3.1.9. Số noãn thu được...........................................................................31
3.1.10. Độ dày nội mạc tử cung..............................................................32
3.1.11. Số phôi chuyển............................................................................32
3.1.12. Tỷ lệ thai lâm sàng......................................................................32
3.1.13. Số ngày dùng phác đồ Antagonist...............................................33
3.2. XÁC ĐỊNH GIÁ TRỊ TĂNG CỦA PROGESTERONE VÀ TỶ LỆ
THAI LÂM SÀNG.................................................................................33


3.2.1. Nồng độ Progesterone ngày hCG..................................................33
3.2.2. Liên quan giữa nồng độ progesterone và tỷ lệ thai lâm sàng........33
3.2.3. Các yếu tố liên quan với nồng độ Progesterone tăng > 1.2 ng/ml.....34
3.2.4. Liên quan giữa nồng độ Progesterone ở ngưỡng 1.2 ng/ml và tỷ lệ
có thai lâm sàng............................................................................34
3.2.5. Phân bố số nang noãn với thai lâm sàng theo ngưỡng nồng độ
progesterone..................................................................................35
CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN.......................................................... 36
DỰ KIẾN KẾT LUẬN..................................................................................36
TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi.............................................................................29
Bảng 3.2. Đặc điểm loại vô sinh.....................................................................29
Bảng 3.3. Đặc điểm về nguyên nhân vô sinh..................................................29
Bảng 3.4. Đặc điểm về thời gian vô sinh........................................................30
Bảng 3.5. Đặc điểm về số lượng nang noãn thứ cấp.......................................30
Bảng 3.6. Đặc điểm nồng độ nội tiết cơ bản...................................................30
Bảng 3.7. Liều FSH ban đầu...........................................................................31
Bảng 3.8. Tổng ngày FSH đã sử dụng............................................................31
Bảng 3.9. Số noãn thu được............................................................................31
Bảng 3.10. Độ dày nội mạc tử cung................................................................32
Bảng 3.11. Số phôi chuyển..............................................................................32
Bảng 3.12. Tỷ lệ thai lâm sàng........................................................................32
Bảng 3.13. Số ngày dùng Antagonist..............................................................33
Bảng 3.14. Nồng độ Progesterone ngày hCG.................................................33
Bảng 3.15. Liên quan giữa nồng độ progesterone và tỷ lệ thai lâm sàng........33
Bảng 3.16. Các yếu tố liên quan với nồng độ Progesterone tăng > 1.2 ng/ml 34
Bảng 3.17. Liên quan giữa nồng độ Progesterone ở ngưỡng 1.2 ng/ml..........34


DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1. Vai trò trục vùng dưới đồi - tuyến yên - buồng trứng.............................3
Hình 1.2. Sự phát triển nang noãn ................................................................6
Hình 1.3. Cơ chế phóng noãn............................................................................7

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong các vấn đề liên quan đến sức khỏe sinh sản, vô sinh hiếm muộn là
một vấn đề lớn không chỉ ảnh hưởng đến hạnh phúc của cặp vợ chồng mà còn
ảnh hưởng đến xã hội và cần một nguồn kinh phí ngày càng gia tăng, tỷ lệ vô
sinh tùy theo từng quốc gia và từng nghiên cứu, dao động trong khoảng từ 03%
đến 15% [1],[2].
Thụ tinh trong ống nghiệm là kỹ thuật điều trị vô sinh hiếm muộn phổ
biến nhất hiện nay. Quy trình IVF về cơ bản gồm 2 phần: KTBT và hỗ trợ
hoàng thể.Nhiều nghiên cứu về sự phát triển nang noãn trong pha nang noãn
được thực hiện là cơ sở để cải thiện hiệu quả của KTBT, ngược lại nghiên cứu
về pha hoàng thể chưa được chú ý nhiều, trong khi pha hoàng thể có 1 giai
đoạn quan trọng gọi là “cửa sổ làm tổ của phôi” có ảnh hưởng quan trọng đến
thành công của IVF.
Các phác đồ KTBT rất đa dạng với loại, liều thuốc và cá thể hóa cho
từng đối tượng bệnh nhân, nhưng KTBT tạo nên sự phát triển các nang noãn
đồng thời cũng làm thay đổi về các hoocmon. Một trong những đáp ứng bất
thường với KTBT là hiện tượng hoàng thể hóa sớm. Hiện tượng này xảy ra
khi có sự xuất hiện của đỉnh LH trước khi sử dụng hCG. Các đỉnh LH sớm
như vậy thường có biên độ thấp, thời gian ngắn nên thường không gây phóng
noãn, mà gây ra các tác động ức chế sự phát triển các tế bào hạt nang noãn, sự
phát triển nang noãn và sự sản xuất progesterol không phù hợp. Progesterone
dược chế tiết không đúng thời điểm, định lượng Progesterone > 1,5ng/ml làm
ảnh hưởng xấu đến chất lượng noãn, tỷ lệ thụ tinh của noãn và làm tổ của
phôi thấp.
Một vài nghiên cứu cho thấy hiện tượng hoàng thể hóa (HTH) sớm có
thể ảnh hưởng xấu đến kết quả TTTON.

2

Tại Trung tâm hỗ trợ sinh sản quốc gia, Bệnh viện Phụ sản Trung ương,
hàng năm thực hiện hàng ngàn chu kỳ IVF điều trị vô sinh, được KTBT với
rất nhiều phác đồ. Các nghiên cứu công bố hiện nay tâp trung đánh giá kết
quả KTBT và có thai của IVF mà còn rất ít nghiên cứu về tỷ lệ tăng sớm
Progesterone với thời gian KTBT. Mục đích của nghiên cứu này nhằm đánh
giá mối liên quan giữa tỉ lệ tăng Progesterone sớm với thời gian KTBT trong
các chu kỳ TTON cũng như xem xét ảnh hưởng của nó đến kết quả TTTON.
Xuất phát từ cơ sở khoa học trên, tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:
“Đánh giá mối liên quan giữa tỷ lệ tăng Progesterone sớm với thời gian
KTBT trong IVF’’ với mục tiêu:
1. Đánh giá mối liên quan giữa tỷ lệ bệnh nhân tăng sớm Progesterone
với thời gian kích thích buồng trứng trong hỗ trợ sinh sản.
2. Xác định mối liên quan giữa tỷ lệ có thai với tăng sớm Progesterone
trong hỗ trợ sinh sản.


3

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Sinh lý sinh sản và vai trò của trục dưới đồi-tuyến yên-buồng trứng
Chức năng sinh sản của cả nam và nữ giới được điều hoà và kiểm soát
bởi hệ thống thần kinh - nội tiết. Trung tâm của hệ thống sinh sản nữ giới là
hai buồng trứng. Sự hoạt động của các chức năng buồng trứng được gắn với
một hệ thống kiểm soát phức tạp, bao gồm chức năng của hệ thần kinh trung
ương, vùng dưới đồi, tuyến yên và bản thân nội tại buồng trứng. Tất cả các cơ
quan tham gia vào quá trình điều hoà này nằm trong mối tương tác qua lại
dưới dạng kích thích hoặc ức chế thông qua các nội tiết tố hướng sinh dục

hoặc nội tiết tố sinh dục .

Hình 1.1. Vai trò trục vùng dưới đồi - tuyến yên - buồng trứng.


4

1.1.1. Vùng dưới đồi
Vùng dưới đồi thuộc trung não, nằm quanh não thất 3, tiết ra hormone
giải phóng FSH và LH gọi là GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone).
GnRH được phóng thích vào hệ thống mạch máu tới thuỳ trước tuyến yên và
được bài tiết theo nhịp, cứ 1 đến 3 giờ GnRH được bài tiết một lần, mỗi lần
kéo dài trong vài phút .
Tác dụng của GnRH là kích thích tế bào thuỳ trước tuyến yên bài tiết
FSH và LH theo cơ chế gắn vào các thụ thể làm tăng tính thấm Calci, khiến
Calci nội bào tăng và hoạt hóa các tiểu đơn vị của Gonadotropin. Khi sử dụng
GnRH liều cao hoặc liên tục sẽ làm nghẽn kênh Calci và dẫn đến làm giảm
thụ thể, do đó làm gián đoạn hoạt động của cả hệ thống. Vì vậy, thiếu GnRH
hoặc nếu đưa GnRH liên tục vào tuyến máu đến tuyến yên thì cả FSH và LH
đều không được bài tiết , .
1.1.2. Tuyến yên
Tuyến yên là một tuyến nhỏ nằm trong hố yên của xương bướm thuộc
nền sọ đường kính khoảng 1cm, nặng từ 0,5 -1g. FSH và LH được bài tiết từ
thùy trước của tuyến yên. Bản chất hóa học của FSH và LH đều là
Glycoprotein.
Mỗi hormone mang một đặc tính, tác dụng riêng nhưng có liên quan
đến tác dụng hiệp lực [7]:
FSH: Có tác dụng kích thích các nang noãn của buồng trứng phát triển
và trưởng thành, kích thích phát triển lớp tế bào hạt để từ đó tạo thành lớp vỏ
của nang noãn.

LH: có tác dụng:
- Phối hợp với FSH làm phát triển nang noãn tiến tới trưởng thành.
- Phối hợp FSH gây hiện tượng phóng noãn.


5

- Kích thích tế bào hạt và lớp vỏ còn lại phát triển thành hoàng thể đồng
thời duy trì sự tồn tại của hoàng thể.
- Kích thích lớp tế bào hạt của nang noãn và hoàng thể bài tiết
progesterone và tiếp tục bài tiết estrogen.
1.1.3. Buồng trứng
Có hai buồng trứng hình bầu dục nằm ở hai bên, cạnh tử cung với kích
thước 4 x 2 x 1 cm. Ở người trưởng thành, người ta chia buồng trứng làm hai
phần theo cấu trúc và chức năng là vùng vỏ và vùng tuỷ buồng trứng. Các
nang noãn nguyên thuỷ tập trung chủ yếu ở phần vỏ buồng trứng, chúng bao
gồm các noãn bào được bao quanh bởi các tế bào hạt, ngoài cùng là các tế bào
vỏ. Vùng tuỷ buồng trứng chủ yếu là các tế bào của tổ chức liên kết không có
chức năng sinh sản .
Buồng trứng hoạt động chịu sự kiểm soát của tuyến yên qua 2 hormon
hướng sinh dục FSH và LH.Buồng trứng có 2 chức năng:
Chức năng ngoại tiết (sinh noãn): Nang noãn nguyên thủy có đường
kính 0,05 mm. Dưới tác dụng của FSH nang noãn lớn lên, chín. Nang noãn
chín có đường kính xấp xỉ 20 mm. Noãn chứa trong nang này cũng chín và
chịu tác dụng phân bào. Noãn chín có đường kính khoảng 100 µm. Dưới tác
dụng của LH nang noãn chín phóng ra 1 noãn chín có thể thụ tinh được vào
giữa chu kỳ kinh nguyệt [8], [9].
Chức năng nội tiết (chế tiết hormone): Buồng trứng chế tiết ra 3
hormone chính: estrogen, progesterone và androgen là các hormone sinh dục
có nhân steran nên còn được gọi là các steroid sinh dục.

Estrogen do các tế bào hạt các lớp áo trong của nang noãn bài tiết trong
nửa đầu CKKN và nửa sau do hoàng thể bài tiết ra.
Progestron do các tế bào hạt của hoàng thể chế tiết ra.
Các tế bào rốn của buồng trứng chế tiết androgen.


6

Các hormon của nang noãn và cả hoàng thể đủ để làm thay đổi NMTC
giúp cho phôi làm tổ và nếu như người phụ nữ không thụ thai thì cũng đủ gây
ra kinh nguyệt [8], [10],[11].
Sự phát triển của nang noãn
Sự trưởng thành của nang noãn trải qua các giai đoạn nang noãn
nguyên thuỷ, nang noãn sơ cấp, nang noãn thứ cấp, tam cấp và nang de Graaf.
Sự phát triển của nang noãn diễn ra trong khoảng 90 ngày, trong đó thời
kỳ đầu (khoảng 60 ngày) sự phát triển của nang không phụ thuộc vào
FSH. Một chu kỳ phát triển nang noãn thông thường chỉ có 1 nang de Graaf
trưởng thành và phóng noãn .

Hình 1.2. Sự phát triển nang noãn (Folliculogenesis) .
Sinh lý phóng noãn
Trong những ngày đầu của chu kỳ kinh (từ ngày thứ 1 đến ngày thứ 5)
có khoảng 100 nang noãn sẵn sàng đi vào sự lựa chọn (vượt trội) để chín.
Trong số này có 10 nang được lựa chọn để tiếp tục trưởng thành (ngày thứ 68). Nhưng chỉ có một nang chiếm ưu thế được chọn để trưởng thành và chín
rồi phóng noãn vào ngày thứ 14 (ngày phóng noãn). Còn các nang khác lâm
vào tình trạng thoái hóa rồi teo di [12].
Khi có phóng noãn, vỏ nang còn lại của buồng trứng thay đổi thành
hoàng thể.Nếu không có thai, không có hCG sản sinh ra do các tế bào nuôi

7

của thai, thì giai đoạn hoàng thể chỉ kéo dài 14 ±2 ngày trước khi thoái triển
và thấy kinh (có kinh nguyệt).
Thời điểm phóng noãn thay đổi rất nhiều trong từng chu kỳ, ngày cả
trên cùng một người phụ nữ.Ước tính thời gian trung bình của phóng noãn là
34 - 38 giờ sau sự khởi phát của đỉnh LH. Tuy nhiên, nồng độ đỉnh LHi được
duy trì ít nhất trong 14 - 27 giờ để đảm bảo cho sự trưởng thành hoàn toàn của
noãn. Thông thường đỉnh LH kéo dài 48 - 50 giờ.
Các hiện tượng xẩy ra lúc phóng noãn:
Đỉnh LH kích thích sự tiếp tục phân chia giảm phân của noãn, sự hoàng
thể hóa của các tế bào hạt, và sự tổng hợp progesterone và prostaglandin bên
trong nang.
Progesterone làm gia tăng hoạt động của các men phân giải, cùng với
prostaglandin sẽ “tiêu hóa” và làm vỡ thành nang trứng.
Đỉnh FSH ở giữa chu kỳ góp phần làm chuyển plasminogen thành
plasmin, là một men ly giải và cũng để đảm bảo đầy đủ thụ thể của LH trên tế
bào hạt để tạo một giai đoạn hoàng thể bình thường [12].
M¹ch
m¸u

C¬
tr¬n

M¹ch
m¸u

Hình 1.3. Cơ chế phóng noãn [14]
.
C¬ tr¬n

co
l¹i


8

1.1.4. Sinh lý sự thụ tinh
1.1.4.1. Sự di chuyển của tinh trùng
Tinh trùng được sinh ra từ các tinh nguyên bào nằm trong các ống sinh
tinh trong tinh hoàn mất khoảng 72 ngày. Khi giao hợp tinh trùng được trộn
với tinh tương trở thành tinh dịch xuất vào trong âm đạo, pH tinh dịch = 7,27,8, trong khi pH âm đạo thường dưới 5 do đó ngay sau khi phóng tinh, tinh
dịch đông, vón cục nhờ các enzym đông đặc của dịch tuyến tiền liệt tác dụng
vào fibrinogen có trong tinh dịch để bảo vệ tinh trùng khỏi môi trường acid
của âm đạo. Môi trường âm đạo sau đó bị kiềm hoá do pH kiềm của tinh dịch.
Sự ly giải bắt đầu xảy ra, nhờ tác động của fibrinolysin có trong dịch tuyến
tiền liệt và giải phóng tinh trùng. Các cơ chế này làm tăng tối đa số lượng tinh
trùng vào được đến cổ tử cung .
1.1.4.2. Sự di chuyển của noãn
Đoạn đường đi của noãn ngắn hơn so với tinh trùng, nhưng noãn không
tự di chuyển được, nó phải dựa vào các yếu tố xung quanh.
Khi vỡ nang Graff, noãn thoát ra và nằm ở bề mặt của buồng trứng (ở
giai đoạn noãn bào cấp II). Trước khi phóng noãn, những tua của loa vòi tử
cung chuyển động mạnh, quét trên khắp vòi tử cung. Khi được phóng thích ra
khỏi buồng trứng, noãn được bọc ngoài bởi một màng trong suốt và lớp tế bào
hạt . Sau đó noãn được các tua của loa vòi tử cung hút về vòi tử cung. Khi tới
lỗ của loa vòi tử cung noãn sẽ vượt qua và di chuyển vào trong vòi tử cung
khá nhanh, chỉ vài giờ sau là tới chỗ tinh trùng. Noãn và tinh trùng sẽ gặp
nhau và thụ tinh khoảng 1/3 ngoài của vòi tử cung [16].
1.1.4.3. Sự thụ tinh và làm tổ của phôi
Thời gian sống có khả năng thụ tinh của noãn người chưa được biết rõ

nhưng được ước tính khoảng 12 đến 24 giờ, đối với tinh trùng người ta ước
đoán thời gian sống có khả năng thụ tinh là 48-72 giờ, mặc dù sau đó tinh


9

trùng còn khả năng di động nhưng không còn khả năng thụ tinh. Sau khi
phóng tinh, tinh trùng đến 1/3 ngoài vòi tử cung để gặp noãn. Sự thụ tinh diễn
ra ở đoạn bóng của vòi tử cung và thường chỉ có một tinh trùng xâm nhập
được vào noãn. Sau đó phôi phải mất 3-4 ngày để di chuyển vào buồng tử
cung dưới tác động của các lông chuyển và nhu động của vòi tử cung. Khi
đến tử cung, phôi đã phân chia và được gọi là phôi nang (blastocyst) với
khoảng 100 tế bào. Trong thời gian đó niêm mạc tử cung cũng được chuẩn bị
cho quá trình làm tổ của phôi dưới ảnh hưởng của progesteron do buồng trứng
tiết ra trong giai đoạn hoàng thể , [18].
1.2. Vô sinh và các nguyên nhân vô sinh
1.2.1. Định nghĩa vô sinh
Theo Tổ chức Y tế Thế giới, vô sinh là tình trạng mà các cặp vợ chồng
trong độ tuổi sinh đẻ mong muốn có con, không sử dụng bất kỳ một biện pháp
tránh thai nào, tần suất giao hợp phải ít nhất hai lần trong một tuần mà không
có thai trong vòng 12 tháng chung sống , [19], [20].
Đối với những trường hợp mà nguyên nhân vô sinh đã tương đối rõ
ràng thì việc tính thời gian không còn được đặt ra. Ví dụ phụ nữ vô kinh, đàn
ông liệt dương hoặc với các cặp vợ chồng mà vợ trên 35 tuổi, sau 6 tháng
mong muốn có con mà không có thai cũng đã được coi là vô sinh ngay, cần
khám và điều trị sớm.
Vô sinh nguyên phát là chưa có thai lần nào, còn vô sinh thứ phát là
trong tiền sử đã từng có thai ít nhất một lần cho dù là đẻ hay sẩy thai. Vô sinh
nam là nguyên nhân vô sinh là hoàn toàn do người chồng, vô sinh nữ là khi
nguyên nhân vô sinh hoàn toàn do người vợ; vô sinh không rõ nguyên nhân là

trường hợp sau khi khám và làm các xét nghiệm thăm dò thường quy hiện có
mà không tìm được nguyên nhân nào .


10

1.1.2. Các nguyên nhân vô sinh
Về nguyên nhân vô sinh, theo WHO năm 1985, khoảng 20% là không
rõ nguyên nhân, 80% còn lại có nguyên nhân, trong đó vô sinh nữ 40%, vô
sinh nam 40% và do cả hai 20% [19], . Theo Nguyễn Khắc Liêu và cộng sự
tại Viện bảo vệ Bà mẹ và Trẻ sơ sinh trong các năm 1993-1997 tỷ lệ vô sinh
nữ chiếm 54,5%, vô sinh nam 35,6% và vô sinh không rõ nguyên nhân chiếm
9,9% . Theo Phạm Như Thảo năm 2004 tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương thì
nguyên nhân vô sinh nữ 47,5% cao hơn nam 30,6% còn lại là không rõ
nguyên nhân 10,9%; trong đó vô sinh nam chủ yếu là do tinh trùng yếu và
không có tinh trùng, còn trong vô sinh nữ chủ yếu do tắc vòi tử cung, lạc nội
mạc tử cung, tiếp sau là do rối loạn phóng noãn chiếm 22,2% [24].
1.3. Các phương pháp điều trị vô sinh
Kỹ thuật hỗ trợ sinh sản nhằm làm tăng khả năng có thai bằng cách
điều trị nguyên nhân vô sinh nam và rối loạn chức năng buồng trứng cũng
như bất thường về giải phẫu. Kỹ thuật hỗ trợ sinh sản đã làm tăng khả năng và
số lượng các tế bào sinh dục, nhờ vậy mà tỷ lệ có thai tăng lên, bao gồm các
phương pháp sau:
- Kích thích buồng trứng, hướng dẫn giao hợp tự nhiên;
- Bơm tinh trùng vào buồng tử cung;
- Phẫu thuật nội soi trong chẩn đoán và điều trị vô sinh;
- Thụ tinh trong ống nghiệm (In vitro fertilization - IVF);
1.4 Thụ tinh trong ống nghiệm
1.4.1. Định nghĩa
TTTON là chọc hút một hay nhiều noãn đã trưởng thành từ buồng

trứng cho thụ tinh với tinh trùng (đã được lọc rửa) trong ống nghiệm. Sau khi
noãn thụ tinh phát triển thành phôi, chuyển phôi tốt vào buồng tử cung để
phôi làm tổ và phát triển thành thai nhi .


11

1.4.2. Các chỉ định làm thụ tinh trong ống nghiệm:
- Vô sinh do vòi tử cung;
- Vô sinh do chồng;
- Lạc nội mạc tử cung;
- Rối loạn phóng noãn;
- Vô sinh không rõ nguyên nhân;
- Thụ tinh nhân tạo thất bại.
1.4.3. Quy trình thụ tinh trong ống nghiệm
Thụ tinh trong ống nghiệm là một quá trình bao gồm kích thích buồng
trứng, hút noãn, thụ tinh trong phòng thí nghiệm và chuyển phôi vào buồng tử
cung qua cổ tử cung , .
1.4.3.1. Kích thích buồng trứng
Cơ sở khoa học của kích thích buồng trứng
Kích thích buồng trứng đóng vai trò hết sức quan trọng trong hỗ trợ
sinh sản, KTBT làm tăng số nang noãn cần thiết từ đó tăng khả năng thụ thai.
Muốn KTBT tốt cần phải chọn được phác đồ và sử dụng liều thuốc thích
hợp cho từng bệnh nhân để đảm bảo có được số nang noãn và đạt kích thước cần
thiết, lượng thuốc sử dụng tối thiểu và không bị quá kích buồng trứng.
Một vấn đề lớn trong kích thích buồng trứng là sự xuất hiện của đỉnh
LH, khi các nang noãn chưa trưởng thành thì sẽ bước qua giai đoạn thoái
triển, hoàng thể hóa sớm và làm giảm chất lượng noãn. Do vậy việc ức chế
đỉnh LH trong kích thích buồng trứng để làm IVF là một trong những bước
tiến lớn trong các phác đồ kích thích buồng trứng .Cơ chế phát triển nang

noãn và tăng hàm lượng estradiol trong quá trình phát triển nang noãn được
hiểu biết qua khái niệm “ngưỡng” FSH, “trần” LH và hệ thống hai tế bào, hai
gonadotropins [18].


12

“Ngưỡng” FSH (FSH threshold)
FSH đóng vai trò quan trọng trong quá trình tuyển mộ, chọn lọc và
vượt trội của nang noãn. Một lượng nhất định FSH được bài tiết cần thiết để
tạo nên sự phát triển của nang noãn gọi là “ngưỡng FSH”. “Ngưỡng” FSH
không giống nhau đối với các nang noãn, cho nên để phát triển nhiều nang noãn
thì lượng FSH phải vượt quá ngưỡng của các nang nhạy cảm ít nhất với FSH.
Khái niệm về “ngưỡng” FSH cho thấy, sự tăng FSH trong giai đoạn đầu của chu
kỳ là yếu tố then chốt trong quá trình tuyển mộ nang noãn. Duy trì hàm lượng
FSH ở trên ngưỡng của các nang vượt trội cho đến giai đoạn nang noãn trưởng
thành là yếu tố quan trọng của kích thích buồng trứng có kiểm soát.
“Trần” LH (LH ceiling)
Các thụ thể LH có mặt ở trên các tế bào vỏ và xuất hiện trên tế bào hạt
khi tế bào hạt được kích thích FSH đầy đủ. Sự phát triển này cho phép các tế
bào hạt trưởng thành ở trong nang trước phóng noãn đáp ứng trực tiếp với
LH. Những bằng chứng thực nghiệm và lâm sàng đã chứng tỏ rằng sự phát
triển của nang noãn không cần đến LH nhưng LH có vai trò trưởng thành
hoàn toàn nang noãn, noãn và gây phóng noãn.
Mặc dù LH cần thiết cho việc tổng hợp estrogen và duy trì sự vượt trội
của nang noãn, nhưng bằng chứng lâm sàng cho thấy, kích thích buồng trứng với
hàm lượng LH quá mức sẽ ảnh hưởng không tốt đến sự phát triển bình thường của
nang noãn. Tùy theo giai đoạn phát triển, LH vượt quá mức độ “trần” sẽ ức chế sự
phát triển của tế bào hạt, khởi phát sự thoái hóa ở những nang chưa trưởng thành
hoặc gây hoàng thể hóa sớm ở những nang trước phóng noãn.

Hệ thống hai tế bào, hai gonadotropins trong kích thích buồng
trứng (two cells, two gonadotropins)
Hai tế bào là tế bào hạt và tế bào vỏ. Hai gonadotropins là FSH và LH.
FSH gắn với các thụ thể của nó trên tế bào hạt, kích thích sự phát triển của


13

nang noãn và tạo nên sự hoạt động của enzym tạo vòng thơm (aromatase
enzym). LH gắn với thụ thể của nó trên tế bào vỏ, kích thích tế bào vỏ sản
xuất androgen. Dưới tác dụng của enzym tạo vòng thơm, androgen chuyển
thành estradiol. Estrogen khởi phát đỉnh LH làm cho noãn trưởng thành, để
gây phóng noãn và phát triển hoàng thể [27]

1.4.3.2. Một số thuốc dùng để kích thích buồng trứng trong thụ tinh ống
nghiệm.
GnRH đồng vận (GnRH agonist)
GnRH đồng vận là những chất tổng hợp có cấu trúc gồm một chuỗi
polypeptide gồm 10 acid amin tương tự như GnRH trong cơ thể người, tuy
nhiên người ta thay thế 2 acid amin ở vị trí số 6 và số 10. Các GnRH đồng
vận có tác dụng sinh học và thời gian tác dụng cao hơn rất nhiều lần so với
GnRH trong cơ thể [41], [42].
GnRH đồng vận khi tiêm vào cơ thể, ban đầu sẽ có tác dụng làm tăng
tiết FSH, LH trong một thời gian ngắn. Tuy nhiên nếu cho tiếp tục nó sẽ làm
giảm dần các chức năng và số lượng các thụ thể của GnRH ở tế bào, dẫn đến
việc tuyến yên giảm đáp ứng với GnRH và giảm tiết FSH, LH. Do đó việc
dùng GnRH kéo dài phối hợp với FSH để KTBT sẽ giúp loại bớt các tác dụng
không có lợi của LH [41], [42].

14

Có 3 cách sử dụng GnRH đồng vận: Tiêm thuốc tác dụng kéo dài (1
liều duy nhất); Tiêm liều thấp hàng ngày cho đến tận ngày tiêm hCG; Sử dụng
chế phẩm dưới dạng khí dung, loại này dễ sử dụng cho người bệnh nhưng ít
được ưa chuộng vì liều thuốc đưa vào không ổn định.
Các chế phẩm của GnRH đồng vận hiện có: Decapeptyl 0,1 mg,
Decapeptyl Depot 3 mg, Suprefact 6mg/ml, Diphereline 0,1 mg.
Chất đối vận (GnRH antagonist) (GnRH đối vận)
Phân tử GnRH đối vận có cấu trúc tương tự phân tử GnRH nội sinh
nhưng nhiều vị trí acid amin bị thay đổi nhiều hơn. Các chất đối vận GnRH
không làm tăng tiết FSH và LH, ngược lại ức chế cạnh tranh với GnRH tại các
thụ thể làm ức chế tức thời hoạt động của tuyến yên, giảm tiết FSH và LH trong
vòng 6 - 8 giờ sau tiêm thuốc và sự chế tiết FSH và LH nội sinh sẽ bị ức chế
ngay. Tuy nhiên, ưu điểm của GnRH đối vận so với GnRH đồng vận là gây tác
động tức thì và sự phục hồi của tuyến yên sau khi ngưng thuốc diễn ra nhanh
hơn [43], [44]. Liều hiện nay thường sử dụng là 0,25 mg mỗi ngày tiêm dưới da.
FSH nguồn gốc từ nước tiểu (hMG)
Các biệt dược của hMG hiện nay ở Việt Nam là Menogon, Pergonal,
Humegon, IVF-M. Tuy nhiên chế phẩm này có bất lợi là chứa LH có thể gây
hoàng thể hóa sớm và có chứa các protein không cần thiết. Gần đây, FSH
nguồn gốc từ nước tiểu dạng tinh chế cao như Fostimon, Menopur được dùng
để kích thích buồng trứng trong thụ tinh ống nghiệm, được đóng gói dạng
ống, tiêm bắp. Ở mức tinh chế cao thì các protein trong nước tiểu được loại
trừ gần như hoàn toàn.
Follicle Stimulating Hormon tái tổ hợp (rFSH)
Nước tiểu thường chứa nhiều tạp chất, không thể loại được hoàn toàn
trong quá trình chiết xuất. Người ta cũng lo ngại sự tạp nhiễm trong nước tiểu
người trong quá trình thu thập, quản lý và chiết xuất gonadotropins. Đầu

15

những năm 90, để đảm bảo nguồn cung cấp FSH ổn định phục vụ nhu cầu sử
dụng ngày càng tăng, FSH tinh khiết được tổng hợp bằng công nghệ tái tổ
hợp đã được giới thiệu và đưa vào sử dụng trong kích thích buồng trứng.
Năm 1995, Công ty Serono cho ra đời sản phẩm FSH tái tổ hợp đầu tiên
trên thị trường Follitropin α (Gonal - F). Năm 1996, Công ty Organon cho ra đời
sản phẩm FSH tái tổ hợp thứ 2 là Follitropin β (Puregon). FSH tái tổ hợp được
sản xuất từ công nghệ DNA tái tổ hợp cấy trên các tế bào buồng trứng chuột
Chinese Hamster. FSH tái tổ hợp tinh khiết hơn, hoạt tính sinh học ổn định hơn,
an toàn và hiệu quả hơn so với FSH có nguồn gốc từ nước tiểu [15].
FSH tái tổ hợp: có 2 loại là follitropin α (Gonal-F) và foliitropin β
(Puregon), đường tiêm dưới da và hàm lượng rất đa dạng từ 50 UI - 600 UI.
FSH tái tổ hợp (rFSH) là thuốc được lựa chọn hàng đầu để kích thích
buồng trứng trong thụ tinh ống nghiệm ở Việt Nam và trên thế giới. Sử dụng
rFSH có tác dụng : (1) Kích thích sự phát triển nang noãn; (2) Tránh được LH
ngoại sinh, giảm sự xuất hiện đỉnh LH tránh được hiện tượng hoàng thể hóa
sớm vì vậy cải thiện được chất lượng nang noãn. Liều lượng tùy thuộc vào
tuổi, FSH cơ bản của chu kỳ, BMI, số nang noãn thứ cấp trên siêu âm, tiền sử
đáp ứng buồng trứng, nguyên nhân vô sinh, đặc biệt là hội chứng buồng trứng
đa nang.
Chống chỉ định trong các trường hợp: có khối u buồng trứng; khối u
vú; ở tử cung; ở tuyến yên hoặc vùng dưới đồi; có thai và cho con bú; ra máu
âm đạo không rõ nguyên nhân; nhạy cảm với bất kỳ thành phần nào của
thuốc; suy buồng trứng nguyên phát; dị dạng sinh dục.[45].
Tác dụng không mong muốn của gonadotrpins: (1) Quá kích buồng
trứng xảy ra khoảng 5 – 11% trên các bệnh nhân bị buồng trứng đa nang; (2)
Phản ứng viêm tại chỗ (hiếm): sưng, đau, đỏ, ngứa; (3) Đa thai; (4) Nguy cơ
tắc mạch (hiếm), thường gặp ở người có tiển sử gia đình béo phì.

16

Human Chorionic Gonadotropin (hCG)
hCG là một gonadotripin do rau thai tiết ra, cấu trúc hóa học có chứa
chuỗi β hoàn toàn tương tự như LH vì vậy có thể gây đáp ứng tương tự như
LH lên nang noãn. hCG dễ chiết xuất, tác dụng sinh học mạnh hơn, nên
thường được sử dụng thay thế LH để kích thích sự phát triển của noãn và gây
phóng noãn.
hCG thường được cho vào thời điểm nang noãn đã phát triển tốt và
chuẩn bị phóng noãn. Liều sử dụng thường 5.000 - 10.000 IU.
hCG nguồn gốc từ nước tiểu có hàm lượng 1500 IU, 5000 IU, đóng gói
dạng bột pha với dung môi để tiêm bắp, chế phẩm hCG hiện có: Pregnyl
(Organon), Profasi (Serono).
hCG được chỉ định để tạo ra sự trưởng thành cuối cùng của nang noãn
trong kích thích buồng trứng để thụ tinh ống nghiệm. hCG dùng với liều từ
5000 – 10000 IU. Hút noãn được thực hiện sau khi tiêm hCG 34 – 36 giờ.
LH tái tổ hợp (Lutropin alpha- Luveris)
Năm 2010 hãng Serono đã sản xuất ra Pergoveris là sự kết hợp giữa
follitropin α (rFSH) tái tổ hợp với lutropin α tái tổ hợp (rLH) theo tỷ lệ 2:1
(150 IU rFSH: 75 IU rLH). Pergoveris được chỉ định trong kích thích buồng
trứng trên những bệnh nhân cần bổ sung LH.
Phác đồ antagonist
Mấy năm gần đây, GnRH antagonist được sử dụng để kích thích buồng
trứng trong hỗ trợ sinh sản. GnRH antagonit ngăn ngừa được đỉnh LH trong
kích thích buồng trứng. Phác đồ này có thời gian kích thích buồng trứng ngắn
hơn, lượng thuốc sử dụng ít hơn so với phác đồ dài.
- Bệnh nhân bắt đầu được tiêm FSH vào ngày 2 của chu kỳ kinh.
- Liều FSH thay đổi từ 100 - 300 UI/ ngày, tùy thuộc vào tuổi, nội tiết

cơ bản, AFC, BMI.