ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ LAO PHỔI KHÁNG đa THUỐC BẰNG PHÁC đồ 9 THÁNG tại BỆNH VIỆN PHỔI hà nội TRONG GIAI đoạn 2016 2019

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

LÝ CHÂU

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ LAO PHỔI KHÁNG
ĐA THUỐC BẰNG PHÁC ĐỒ 9 THÁNG TẠI BỆNH
VIỆN PHỔI HÀ NỘI TRONG GIAI ĐOẠN 2016- 2019

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN BÁC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP II

Hà Nội - 2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

LÝ CHÂU

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ LAO PHỔI KHÁNG
ĐA THUỐC BẰNG PHÁC ĐỒ 9 THÁNG TẠI BỆNH
VIỆN PHỔI HÀ NỘI TRONG GIAI ĐOẠN 2016- 2019
Chuyên ngành: Lao
Mã số : CK 62722401

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
PGS.TS. Lê Ngọc Hưng


Hà Nội - 2019


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
AFB
AIDS
ATS
BK
BMI
Cm
COPD
cs
Cs
CTCLQG
Dlm
DOTS
Eto
K
Lfx
LPKĐT
LPMT
MDR
MGIT
Mpm

O
PAS
PMDT
Pro
Rfb
RPt
WHO
XDR-TBE

Acid Fast Bacilli
Acquiresd immunodeficiency syndrome
Ameican Thoracic Society
Bacilli de Koch
Body Mass Index
Capreomycin
Chronic obstructive pulmonary disease
Cộng sự
Cycloserin
Chương trình chống lao Quốc gia
Delamanid
Directly Observed Treatment Short- course
Ethionamid
Kanamycin
Levofloxacin
Lao phổi kháng đa thuốc
Lao phổi mạn tính
Multi Drugs Resistant
Mycobacteria Growth Idicator Tuberculosis
Meropenem
Ofloxacin

Para-amonosalicylic acid
Programatic Managemen of Drug Resistant Tuberculosis
Prothionamid
Rifambutin
Rifampentine
World Health Organization
xtersively drug- Resistant Tuberculosis


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU............................................................3
1.1. Một số khái niệm về vi khuẩn lao, lao mạn tính và lao kháng thuốc......3
1.1.1. Vi khuẩn lao, nguồn lây, yếu tố nguy cơ:..........................................3
1.1.2. Lao phổi mạn tính.............................................................................4
1.1.3. Lao kháng thuốc................................................................................5
1.2. Dịch tễ lao phổi kháng thuốc................................................................10
1.2.1. Các nghiên cứu dịch tễ lao phổi kháng thuốc trên thế giới và Việt Nam. .10
1.3. Các nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng lao kháng thuốc:12
1.3.1. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng lao kháng thuốc............................12
1.3.2. Nghiên cứu đặc điểm cận lâm sàng lao kháng thuốc:.....................13
1.3.3. Kỹ thuật mới trong phát hiện nhanh lao kháng thuốc:....................15
1.4. Các nghiên cứu điều trị lao kháng thuốc:..............................................15
1.4.1. Nguyên tắc xây dựng phác đồ điều trị lao kháng thuốc..................15
1.4.2. Xây dựng các phác đồ điều trị lao phổi kháng đa thuốc:................17
1.4.3. Các kết quả điều trị:........................................................................18
1.4.4. Phác đồ chuẩn điều trị lao kháng đa thuốc 9 tháng.........................19
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..............21
2.1. Đối tượng nghiên cứu:..........................................................................21
2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu.........................................................23

2.3. Thiết kế nghiên cứu: Mô tả, cắt ngang, hồi cứu....................................23
2.4. Phương pháp chọn mẫu nghiên cứu:.....................................................23
2.5. Nội dung nghiên cứu: Học viên xử dụng bệnh án nghiên cứu để thu
thập số liệu............................................................................................24
2.5.1. Nghiên cứu về lâm sàng:.................................................................24


2.5.2. Nghiên cứu về cận lâm sàng:..........................................................25
2.5.3. Đánh giá kết quả điều trị.................................................................27
2.6. Phương pháp xử lý số liệu:....................................................................29
2.7. Đạo đức trong nghiên cứu:....................................................................29
Chương 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU......................................31
3.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng :.......................................................31
3.1.1.Đặc điểm tuổi và giới:......................................................................31
3.1.2. Đặc điểm tiền sử:............................................................................31
3.1.3. Đặc điểm lâm sàng:.........................................................................32
3.1.4. Đặc điểm cận lâm sàng :.................................................................33
3.2. Đánh giá kết quả điều trị:......................................................................34
3.2.1. Đánh giá kết quả điều trị qua lâm sàng:..........................................34
3.2.2.Đánh giá kết quả điều trị qua một số xét nghiệm.............................35
3.2.3. Đánh giá kết quả điều trị qua kết quả xét nghiệm vi khuẩn:...........36
3.2.4. Kết quả điều trị................................................................................37
3.2.5 Tác dụng không mong muốn của thuốc lao trong quá trình điều trị 37
Chương 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN...............................................................39
4.1. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu.....................................................39
4.1.1. Tuổi, giới.........................................................................................39
4.1.2. Thời gian bị bệnh............................................................................39
4.1.3. Đặc điểm các yếu tố nguy cơ..........................................................39
4.1.4. Tuân thủ điều trị trong các lần điều trị trước..................................39
4.1.5. Tiền sử số lần điều trị thuốc chống lao hàng I................................39

4.2. Đặc điểm lâm sàng:...............................................................................39
4.2.1. Triệu chứng toàn thân: Sốt, gầy sút cân..........................................39
4.2.2. Triệu chứng cơ năng: Ho khan, có đờm, ra máu, đau nhực, khó thở....39
4.2.3. Triệu chứng thực thể: Biến dạng lồng ngực, ran phổi, hội chứng 3
giảm, hội chứng đông đặc, tràn dịch màng phổi.......................................39


4.3.1. Đặc điểm tổn thương Xquang:........................................................39
4.3.2.Đặc điểm xét nghiệm máu:..............................................................39
4.4. Đặc điểm vi khuẩn học:.....................................................................39
4.5.1.Đánh giá kết quả điều trị qua triệu chứng lâm sàng:.......................40
4.5.2. Đánh giá kết quả điều trị qua một số xét nghiệm cận lâm sàng:.....40
4.5.3. Đánh giá kết quả điều trị qua xét nghiệm vi khuẩn:.......................40
4.5.4. Kết quả điều trị:...............................................................................40
4.5.5. Tác dụng không mong muốn của thuốc lao trong quá trình điều trị.....40
DỰ KIẾN KẾT LUẬN..................................................................................41
DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ.................................................................................41
TÀI LIỆU THAM KHẢO


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1.

Các gen đột biến gây kháng thuốc..............................................10

Bảng 3.1.

Tuổi và giới.................................................................................31

Bảng 3.2.

Đặc điểm yếu tố nguy cơ............................................................31

Bảng 3.3.

Tiền sử tuân thủ điều trị..............................................................32

Bảng 3.5.

Triệu chứng toàn thân :...............................................................32

Bảng 3.6.

Chỉ số BMI..................................................................................32

Bảng 3.7.

Triệu chứng cơ năng....................................................................32

Bảng 3.8.

Triệu chứng thực thể...................................................................33

Bảng 3.9.

Hình ảnh tổn thương trên phim Xquang phổi.............................33

Bảng 3.10. Đặc điểm vị trí tổn thương Xquang phổi....................................33
Bảng 3.12. Kết quả soi đờm trực tiếp............................................................34
Bảng 3.13. Triệu chứng toàn thân.................................................................34

Bảng 3.14. Chỉ số BMI..................................................................................34
Bảng 3.15. Triệu chứng cơ năng....................................................................35
Bảng 3.16. Triệu chứng thực thể...................................................................35
Bảng 3.17. Mức độ tổn thương XQ phổi.......................................................35
Bảng 3.18. Số lượng AFB đờm trước điều trị và thay đổi theo từng tháng. .36
Bảng 3.19. Kết quả nuôi cấy BK...................................................................36
Bảng 3.20. Đánh giá kết quả điều trị.............................................................37
Bảng 3.21. Biểu hiện tác dụng không mong muốn.......................................37
Bảng 3.22. Biến đổi một số chỉ số sinh hóa.....................................................38


DANH MỤC HÌNH
Hình 2.1.

Máy xét nghiệm MGITBATEC 960..........................................27


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Theo báo cáo của tổ chức Y tế thế giới 2018 bệnh lao vẫn đang tiếp tục
là một trong các vấn đề sức khỏe cộng đồng chính trên toàn cầu.WHO ước
tính năm 2017 trên toàn cầu có khoảng 10 triệu người mắc lao mới (9 – 10
triệu). Bệnh lao là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ hai trong các bệnh
nhiễm trùng với khoảng 1,3 triệu người tử vong do lao.Tình hình dịch tễ lao
kháng thuốc đang có diễn biến phức tạp và đã xuất hiện ở hầu hết các quốc
gia. Xu hướng bệnh lao giảm qua hàng năm với tốc độ lao mới mắc giảm 2%.
Tháng 3/2019 WHO ước tính tỷ lệ hiện mắc lao của Việt nam giảm 3,8%
trong đó lao mới mắc giảm 3%, tử vong giảm 4% [1].
Việt Nam vẫn là nước có gánh nặng bệnh lao cao, đứng thứ 16/30 nước

có số người bệnh lao cao nhất trên toàn cầu, đứng thứ 15/30 nước có gánh
nặng bệnh lao kháng đa thuốc cao nhất trên thế giới (báo cáo WHO 2018) [1].
Theo kết quả điều tra ở nước ta, tỷ lệ lao kháng thuốc chiếm đến 32,5%, trong
đó tỷ lệ lao kháng đa thuốc là 2,7% trong số bệnh nhân lao mới (Khoảng
4.800 bệnh nhân) và 19% trong số bệnh nhân điều trị lại (Khoảng 3.400 bệnh
nhân) [1].
Chi phí điều trị người bị lao kháng thuốc rất tốn kém (Gấp vài chục đến
hàng trăm lần so với lao mới không kháng thuốc), thời gian điều trị dài, thậm
chí có nhiều trường hợp không thành công. Có nhiều nguyên nhân gây ra tình
trạng lao kháng thuốc; Do vi khuẩn tự biến đổi để thích nghi, do người bệnh
không tuân thủ đúng phác đồ điều trị, tự ý ngừng thuốc, giảm liều... làm cho
thực trạng bệnh lao càng trở nêm trầm trọng [1],[2].
Hiện nay trên thế giới có nhiều phác đồ điều trị lao phổi kháng thuốc
đang được áp dụng hoặc thử nghiệm ở mỗi quốc gia, chưa có phác đồ nào
chuẩn cho toàn thế giới. Kết quả điều trị phụ thuộc nhiều vào thực trạng


2

kháng thuốc của vi khuẩn lao ở mỗi quốc gia. Ở một số nước phát triển như:
Hoa kỳ, Hà Lan, Hàn Quốc, Latvia kết quả điều trị khỏi dao động từ 66% 83%[3] . Trước năm 2007 điều trị lao phổi kháng thuốc ở việt nam còn trong
giai đoạn nghiên cứu. Từ năm 2007 – 2011 mới tiến hành điều trị thí điểm tại
thành phố Hồ Chí Minh nên chưa có nhiều tài liệu công bố chính thức. Tại
Việt Nam đã có một số nghiên cứu không nằm trong chương trình chống lao
quốc gia cũng đã công bố kết quả như nghiên cứu của Trần Bảo Lâm 1998,
Hoàng Xuân Nhị 2008, Nguyễn Anh Quân 2011, Phan Thượng Đạt 2012 kết
quả khỏi dao động từ 66%- 73% tùy theo phác đồ[4], [5], [6].
Chẩn đoán sớm và điều trị lao kháng đa thuốc còn gặp rất nhiều khó
khăn. Chẩn đoán xác định cần dựa vào cấy khuẩn và kháng sinh đồ vi khuẩn
lao. Các nghiên cứu về điều trị lao phổi kháng đa thuốc còn chưa có nhiều.

Với mong muốn có phác đồ điều trị ngắn hơn, có cơ sở khoa học và thực tiễn
được WHO khuyến cáo từ tháng 4/2016 Chương trình chống Lao chọn và chỉ
đạo Bệnh viện phổi Hà Nội là một trong 3 bệnh viện ( BVPHN, BV Phạm
Ngọc Thạch TPHCM, BV Lao & Bệnh phổi Cần thơ ) triển khai điều trị cho
bệnh nhân lao phổi kháng đa thuốc bằng phác đồ 9 tháng ( 4Km Lfx H Cfz E
Z/ 5Lfx Cfz E Z ) ,đến nay nhưng chưa được đánh giá tổng kết, Chính vì vậy
chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đánh giá kết quả điều trị lao phổi
kháng đa thuốc bằng phác đồ 9 tháng tại Bệnh viện Phổi Hà nội trong giai
đoạn 2016- 2019 ”, nhằm 2 mục tiêu:
1.Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của lao phổi kháng đa thuốc
điều trị bằng phác đồ 9 tháng tại Bệnh viện Phổi Hà Nội từ 4/2016 đến
9/2019.
2. Đánh giá kết quả điều trị lao phổi kháng đa thuốc bằng phác đồ 9
tháng tại Bệnh viện Phổi Hà Nội từ 4/2016 đến 9/2019.


3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Một số khái niệm về vi khuẩn lao, lao mạn tính và lao kháng thuốc
1.1.1. Vi khuẩn lao, nguồn lây, yếu tố nguy cơ:
1.1.1.1. Vi khuẩn lao:
Vi khuẩn lao gây bệnh cho người thuộc phức hệ M. Tuberculosis mà
chủ yếu là vi khuẩn lao người (M. Tuberculosis hominis), ngoài ra còn có lao
bò (M. Bovis), lao chim (M. Avium) [2]. Vi khuẩn lao ưa khí, hình que, mảnh
dẻ kích thước 0,5 - 3µm, không sinh nha bào, kháng cồn - kháng toan
(Nhuộm Zielhl – Neelsen bắt màu đỏ Fuchsin). Vi khuẩn lao người phát triển
tốt nhất ở môi trường có PO2 = 100mmHg và PCO2 = 40mmHg, tốc độ sinh
sản chậm 20 – 24 giờ/lần, cấu trúc vỏ vi khuẩn lao đặc biệt với thành phần

Lipid chiếm tỷ lệ cao, là thành phần đóng vai trò chính trong cơ chế bệnh sinh
của bệnh lao [2],[7],[8],[9]. Vi khuẩn lao có khả năng thay đổi dưới ảnh
hưởng của môi trường, nếu điều kiện không thuận lợi thì phát triển rất chậm,
thậm chí không hoạt động hay “nằm ngủ”, sống rất lâu trong đại thực bào của
phế nang, có khả năng kháng thuốc rất cao [10],[11],[12],[13].
1.1.1.2. Nguồn lây nhiễm
Nguồn lây chính của bệnh lao là những bệnh nhân lao phổi có AFB (+)
trong đờm (phát hiện bằng nhuộm soi trực tiếp, có khoảng 5000 vi khuẩn/1ml
đờm). Người bị lao phổi có ho khạc ra vi khuẩn lao được coi là nguồn lây
chính, sau 1 năm nguồn lây này có thể làm cho 10 – 15 người bị nhiễm lao, và
10% trong số nhiễm lao này có thể trở thành bệnh lao. Các bệnh nhân lao có
kết quả soi đờm âm tính, cấy dương tính ít lây bệnh hơn [14],[15],[16],[17].
Đường lây chủ yếu là đường hô hấp do hít phải những hạt nước bọt nhỏ
li ti có chứa vi khuẩn lao của những người bị lao phổi ho, khạc, hắt hơi, nói


4

bài tiết vào không khí. Mối nguy hiểm này sẽ giảm đi khi dùng thuốc điều trị
lao được 2 tuần.Tuy nguồn lây đã hết nguy hiểm, nhưng bệnh lao chưa khỏi,
nên mục tiêu của phòng chống lao là phát hiện ra nguồn lây và điều trị triệt
để cho bệnh nhân lao phổi [18],[19]. Bệnh lao còn lây theo đường tiêu hóa do
uống sữa bò tươi chưa tiệt trùng hoặc ăn thịt bò bị bệnh lao, nếu mắc lao theo
đường này thì số lượng vi khuẩn lao vào đường tiêu hóa phải cao gấp hàng
nghìn lần so với lây theo đường hô hấp thì mới mắc bệnh lao được [20].
Ngoài ra bệnh lao còn lây theo đường da – niêm mạc khi bị tổn thương, thậm
chí còn lây theo đường sinh dục [15],[21],[22].
1.1.1.3. Các yếu tố nguy cơ
Người sống chung với bệnh nhân lao phổi có vi khuẩn lao trong đờm mà
không được chữa trị hoặc chữa trị không triệt để. Những người có điều kiện sống

khó khăn, chen chúc, chật chội, ẩm thấp, thiếu ánh sáng là một trong những nhân
tố quan trọng làm gia tăng khả năng mắc bệnh lao phổi [23],[24].
Những người nhiễm HIV/AIDS là những người có nguy cơ mắc bệnh
lao rất cao.Một người bình thường bị nhiễm lao,khả năng chuyển thành bệnh
lao là 10 – 20%.Nếu nhiễm HIV/AIDS khả năng chuyển thành bệnh lao là
30%[15],[25].
Những người suy dinh dưỡng, mắc các bệnh mãn tính như loét dạ dày,
đái tháo đường, bệnh phổi Silic, suy thận, hoặc đang điều trị các thuốc ức chế
miễn dịch, phụ nữ trong thời kỳ thai nghẽn, đặc biệt sau sinh,trẻ em chưa
được tiêm phòng BCG, trẻ còi xương, suy dinh dưỡng, giảm sức đề kháng của
cơ thể đều dễ mắc lao [26], [27].
1.1.2. Lao phổi mạn tính
Là những bệnh nhân lao phổi đã được điều trị ít nhất 2 lần (Có thể đã
hoàn thành hoặc chưa hoàn thành điều trị), nhưng các bệnh nhân này vẫn còn
vi khuẩn lao trong đờm và chưa có giải pháp điều trị [28]. Khái niệm lao phổi


5

mạn tính theo phân loại của WHO (1993), được đưa ra trước khi có Chương
trình quản lý lao phổi kháng thuốc PMDT (Programatic Management of Drug
Resistan Tuberculosis) trên toàn cầu. WHO (1993) khuyến cáo nên dùng
Isoniazid suốt đời cho các bệnh nhân lao mạn tính.
Trong các tài liệu hướng dẫn quản lý bệnh lao (2007) của CTCLQL vẫn
còn sử dụng khái niệm lao phổi mạn tính là bệnh lao phổi đã được điều trị
bằng công thức tái trị của CTCLQG có kiểm soát chặt chẽ, nhưng sau khi kết
thúc đợt điều trị vẫn còn AFB (+) trong đờm [28],[29]. Hiện nay, từ khi có
Chương trình quản lý lao phổi kháng thuốc, thì không còn phân loại lao phổi
mạn tính trong tài liệu hướng dẫn của WHO, vì lao phổi kháng thuốc đồng
nghĩa với lao phổi mạn tính.

1.1.3. Lao kháng thuốc
1.1.3.1. Khái niệm vi khuẩn lao kháng thuốc
Là sức đề kháng, khả năng sống sót và sinh sản của các chủng vi khuẩn
lao khi đã tiếp xúc với nồng độ thuốc, mà nồng độ thuốc đó đủ để có thể tiêu
diệt, ức chế sinh sản và chuyển tiếp đặc tính đó cho các thế hệ sau. Vi khuẩn
đó có thể kháng một hoặc nhiều loại thuốc. Về phương diện sinh học, một
dòng lao gọi là kháng thuốc khi số lượng trực khuẩn lao kháng thuốc đạt tỷ lệ
R ≥ 1% [30].
Bệnh nhân mắc lao kháng thuốc là trường hợp bệnh nhân lao ho khạc ra
vi khuẩn lao kháng với một hay nhiều loại thuốc chống lao. Tính kháng thuốc
ở vi khuẩn lao là một mối quan tâm lớn cho chương trình kiểm soát bệnh lao
toàn cầu, đặc biệt sự phát triển các chủng lao kháng đa thuốc trên toàn cầu
đang làm cản trở lớn đối với các chương trình chống lao ở mỗi quốc gia trên
thế giới [31].
Với các thuốc chống lao hàng thứ nhất là Streptomycine, Isoniazid,
Rifampicin, Pyrazinamid và Ethambutol đã được đưa vào điều trị hơn 50 năm


6

qua, thì đến nay đã xuất hiện các chủng kháng thuốc gần hết các loại thuốc đó
với mức độ kháng thuốc khác nhau. Theo nghiên cứu của CTCLQG (1996),
điều tra kháng thuốc lần thứ nhất cho thấy tỷ lệ kháng thuốc chung của lao tại
Việt Nam là 32,5% và tỷ lệ kháng đa thuốc là 2,3% ở những bệnh nhân lao
phổi mới phát hiện. Số liệu điều tra toàn quốc lần thứ 2 vào năm 2002, tỷ lệ
kháng đa thuốc ở bệnh nhân lao mới đã là 3% và lên tới 23,5% ở bệnh nhân
lao tái phát đã điều trị. Tại các tỉnh đồng bằng sông Hồng tỷ lệ bênh nhân mới
kháng đa thuốc lên đến 5,5%. Kết quả nghiên cứu lao kháng thuốc lần thứ 3
vào năm 2005 – 2006 cho thấy các bệnh nhân lao tái trị có tỷ lệ kháng thuốc
cao lên đến 58,9%, tỷ lệ kháng INH và SM rất cao 45 – 50%, tỷ lệ kháng đa

thuốc là 19,3% ở bệnh nhân đã điều trị và 2,7% ở bệnh nhân lao mới.
1.1.3.2. Phân loại lao kháng thuốc:
*Theo WHO 1997, thực hiện dự án nghiên cứu kháng thuốc toàn cầu và đưa
ra 4 định nghĩa về lao kháng thuốc.
+ Kháng thuốc mắc phải: Là kháng thuốc xuất hiện ở bệnh nhân lao đã
ðiều trị bằng thuốc chống lao ít nhất trên một tháng.
+ Kháng thuốc ban đầu (Tiên phát): Là những chủng vi khuẩn lao
kháng thuốc ở trên những bệnh nhân không có tiền sử điều trị lao trước đó.
+ Kháng thuốc kết hợp: Là tổng số kháng thuốc trong tất cả các bệnh
nhân lao không kể đã dùng thuốc trong 1 năm.
+ Kháng đa thuốc: Vi khuẩn lao kháng tối thiểu đồng thời với 2 loại
thuốc Isoniasid và Rifampicin.
+ Kháng đa thuốc mở rộng XDR-TB (Extensively drug-resistant
Tuberculosis): là trường hợp lao kháng đa thuốc và kháng thêm một thuốc bất kỳ
thuộc họ Quinolon cùng với ít nhất một trong các thuốc tiêm chống lao hàng thứ
II như Kanamicin, Capreomycin hoặc Amikacin [29], [32],[33],[34],[35].
*Theo hướng dẫn CTCLQG (2018):


7

+ Kháng đơn thuốc: chỉ kháng với duy nhất một thuốc lao hàng I khác
Rifampicin.
+ Kháng nhiều thuốc: Kháng với từ hai thuốc lao hàng I trở lên mà
không cùng đồng thời kháng với Rifampicin và Isoniazid.
+ Lao kháng Rifampicin: kháng với Rifampicin, có hoặc không kháng
thêm với các thuốc lao khác kèm theo (có thể là kháng đơn thuốc, kháng
nhiều thuốc, kháng đa thuốc hoặc siêu kháng thuốc.
+ Kháng đa thuốc: kháng đồng thời với ít nhất 2 thuốc chống lao là
Isoniasid và Rifampicin.

+ Tiền siêu kháng thuốc: Lao kháng đa có kháng thêm với bất cứ thuốc
nào thuộc nhóm Fluoroquinolone hoặc với ít nhất một trong ba thuốc hàng II
dạng tiêm (Capreomycin, Kanamycin, Amikacin).
+ Siêu kháng thuốc: Lao kháng đa có kháng thêm với bất cứ thuốc nào
thuộc nhóm Fluoroquinolone và với ít nhất một trong ba thuốc hàng II dạng
tiêm (Capreomycin, Kanamycin, Amikacin) [36].
1.1.3.3. Nguyên nhân kháng thuốc của vi khuẩn lao
*Các yếu tố sinh học:
+ Quần thể vi khuẩn lao trong tổn thương: Số lượng vi khuẩn lao trong
tổn thương càng nhiều thì khả năng gây đột biến kháng thuốc càng cao.
+ Bệnh nhân bị nhiễm vi khuẩn lao kháng thuốc ngay từ đầu.
+ Một số trường hợp do cơ địa bệnh nhân không hấp thu tốt một số thuốc
làm nồng độ thuốc lao trong máu thấp và đó là nguyên nhân gây ra tình trạng
kháng thuốc.
* Bệnh nhân:
+ Do bệnh nhân điều trị không đều đặn, không theo sự hướng dẫn của
thầy thuốc chuyên khoa, bệnh nhân đang điều trị cảm thấy khỏe hơn thì tự ý
bỏ trị.Điều này tạo điều kiện cho vi khuẩn kháng với thuốc lao.


8

+ Một số trường hợp bệnh nhân phải dùng những thuốc điều trị bệnh lý
phối hợp làm cản trở sự hấp thu của thuốc lao, như các thuốc hạ đường huyết
nhóm Sulfonylurea ( sunfamid hạ đường huyết )dạng uống làm giảm nồng độ
thuốc Rifampicin trong máu.
+ Một số trường hợp khi bệnh nhân dùng thuốc lao sảy ra tác dụng
không mong muốn, bênh nhân được chỉ định ngừng thuốc hay giảm liều đó
cũng là một trong các nguyên nhân gây ra kháng thuốc
* Điều trị:

+ Sự quản lý điều trị đóng vai trò quan trọng trong việc thành bại của
chương trình chống lao,sự quản lý không hiệu quả hoặc điều trị không có
giám sát sẽ đưa đến tình trạng kháng thuốc gia tăng.
+ Phác đồ điều trị không phù hợp: Chỉ định phác đồ không đầy đủ,
không phối hơp thuốc ,điều trị với liều thấp so với quy định sẽ làm tình trạng
kháng thuốc sảy ra.
+ Lạm dụng thuốc lao điều trị cho các bệnh nhiễm khuẩn không phải lao,
cung cấp thuốc không đầy đủ, thuốc kém chất lượng cũng tạo điều kiện cho
kháng thuốc sảy ra.
+ Chẩn đoán muộn: Khi bệnh nhân được chẩn đoán muộn số lượng vi
khuẩn lao trong tổn thương nhiều hơn đồng nghĩa với khả năng vi khuẩn đột
biến kháng thuốc cao.
1.1.3.4. Cơ chế kháng thuốc của vi khuẩn lao
Có hai giả thuyết về cơ chế kháng thuốc của vi khuẩn lao,đó là giả thuyết
đột biến gen và giả thuyết thích ứng.Ngày nay các nhà khoa học đều nhất trí
kháng thuốc do đột biến gen là chính [2].
Theo thuyết đột biến gen, trong qua trình nhân lên của vi khuẩn lao,đã
xuất hiện đột biến kháng thuốc ngẫu nhiên trong nhiễm sắc thể của một số vi
khuẩn khi vi khuẩn lao phát triển trong môi trường không có thuốc kháng


9

sinh, những vi khuẩn kháng thuốc (vi khuẩn đột biến) bị lấn át bởi một số vi
khuẩn nhạy cảm. sự có mặt của thuốc kháng sinh trong môi trường tạo ra áp
lực chọn lọc thích hợp cho những vi khuẩn kháng thuốc để chúng nhân lên và
trở nên chủ yếu.
Các nghiên cứu cho thấy tàn số xuất hiện đột biến liên quan đến tính
kháng thuốc Isoniazid của M. Tuberulosis khoảng 10-7đến 10-9, còn tần số đột
biến kháng thuốc Rifampicin là khoảng 10-10[28]

Tính kháng nhiều loại thuốc khác nhau của vi khuẩn lao liên quan đến sự
xuất hiện đồng thời các đột biến của các gene đặc hiệu. Tính kháng của vi
khuẩn lao với đồng thời hai loại thuốc Isoniazid và Rifampicin khoảng 10 -17
đến 10-19. Cơ chế tác động của Rifampicin lên vi khuẩn lao liên quan đến sự
ức chế RNA polymerrase phụ thuộc DNA. Enzym này được cấu tạo từ 4 loại
tiểu phần khác nhau là α, β, β’ và σ, được mã hóa lần lượt bằng các gene
rpoA, rpoB, rpoC và rpoD.
Các nghiên cứu chỉ ra, hầu hết các chủng các chủng M, Tuberculosis
kháng Rifampicin có chứa các đột biến trong gene rpoB dẫn đến sự thay đổi
về hình dạng của tiểu phần β của enzyme này, làm giảm ái lực liên kết của
Rifampicin và tạo nên tính kháng lại Rifampicin ở vi khuẩn lao. Các đột biến
liên quan đến tính kháng Rifampicin tập chung chủ yếu ở 3 vùng trung tâm
của gene rpoB, bao gồm I quy định cá Amino axit 512 – 534, vùng II qui
định các Amino axit từ 563 – 574, vùng III là các Amino axit 687 [28], [37],
[38], [39], [40].
Các cơ chế kháng thuốc đối với các thuốc chống lao khác của vi khuẩn
lao cũng tương tự như cơ chế kháng thuốc đối với Rifampicin đều do các
gene đột biến gây kháng thuốc.


10

Bảng 1.1. Các gen đột biến gây kháng thuốc
Loại thuốc

Các gen đột biến đã được xác định
- Kat G mã hóa gen catelase – peroxidase ở vi khuẩn, sự
oxy hóa Isoniazid do men này tạo nên một dẫn xuất mạnh
diệt trực khuẩn lao

Isoniazid

- Inh A mã hóa enoyl – ACP reductase ngăn chặn sự tổng
hợp A. Mycolic và ức chế tạo thành vách của vi khuẩn.
- Ahpc mã hóa dưới nhóm của men Alkyl –
hydroxyperoxid reductase
- rrS mã hóa 16 Sr ADN

Streptomycin

- rpsL mã hóa protein S12

Rifampicin

- Cả rrS và rpsL
- Vùng trung tâm gen rpoB mã hóa men ADN polymerase
- pncA mã hóa men pyrazinamidase thành A. Pyrazinoic là

Pyrazynamide
Ethambutol

chất có hoạt tính diệt vi khuẩn.
- Ức chế tổng hợp A. Mycolic

- Ức chế tổng hợp D. Arabinase thành arabino-galactan
* Nguồn: theo WHO (2010) [41]
Sự đột biến gen của vi khuẩn xảy ra như một đặc điểm sinh học, dù vi
khuẩn lao có tiếp xúc với thuốc lao hay không thì hiện tượng đột biến vẫn xảy
ra. Số lượng vi khuẩn càng nhiều thì khả năng có vi khuẩn lao đột biến càng lớn.
1.2. Dịch tễ lao phổi kháng thuốc

1.2.1. Các nghiên cứu dịch tễ lao phổi kháng thuốc trên
thế giới và Việt Nam
Từ những năm 1946 đã có các báo cáo về lao phổi kháng thuốc
Streptomycin sau 2 năm áp dụng điều trị lao. Năm 1952, báo cáo kháng thuốc
INH, PZA, Năm 1966 báo cáo RMP kháng thuốc [30]
Thống kê dịch tễ lao năm 2006, tỷ lệ lao kháng thuốc là 30,7% khi


11

kiểm tra 1619 trường hợp lao mới, trong đó tỷ lệ bệnh nhân lao kháng
Rifampicin là 3,3%, tỷ lệ bệnh nhân kháng đa thuốc là 2,7%. Với 12.287 bệnh
nhân đã được điều trị lao trước đó, tỷ lệ vi khuẩn lao kháng đa thuốc là
19,3%. Tỷ lệ bệnh nhân lao kháng đa thuốc nói chung là 4,0% [42]. Việc theo
dõi giám sát điều trị bệnh lao không được chặt chẽ, điều trị không đủ thời
gian, không đủ phác đồ, làm tăng thêm tính chất kháng thuốc của vi khuẩn
lao. Các chủng kháng thuốc của vi khuẩn lao làm giảm hiệu quả điều trị, lây
lan kháng thuốc trong cộng đồng, làm ảnh hưởng to lớn đến công cuộc phòng
chống lao trên thế giới và Việt Nam [43].
Theo báo cáo WHO (2018), Việt Nam xếp hàng thứ 16 trên tổng số 30
nước có số người bệnh lao cao nhất trên toàn cầu đòng thời đứng thứ 15 trong
số 30 nước có gánh nặng bệnh lao kháng đa thuốc cao nhất thế giới [1] .
Theo Lê Ngọc Vân và Cs (1996), nghiên cứu 169 trường hợp lao phổi tại
bệnh viện Phổi Trung ương cho thấy tỷ lệ kháng thuốc ban đầu là 37,2% [44]
Các công trình nghiên cứu lao kháng thuốc gần đây cho các báo cáo kết
quả sau:
- Hoàng Hà (2003 – 2006) nghiên cứu trên 108 bệnh nhân lao phổi tái
phát và 67 trường hợp thất bại cho thấy. Ở bệnh nhân lao thất bại tỷ lệ lao
phổi kháng đa thuốc 76,1% cao hơn lao mới 3,6 lần (21,3%), kháng với
Streptomycin 89,6%, kháng với Isoniazid 92,5%, kháng với Rifampicin

79,1%, kháng với Ethambutol 55,2%. Kháng với thuốc hàng hai Ethionamid
64,4%, Kanamycin 22,2%, Thioacetazon 13,3%, PAS 11,1%, Ofloxacin 4,4%,
Cycloserin 2,2% [46].
- Lê Ngọc Hưng và Cs (2006 – 2007) nghiên cứu 193 bệnh nhân lao
phổi tái phát điều trị tại bệnh viện Phổi trung ương thấy tỷ lệ kháng thuốc
chung 85,9% trong đó kháng với Streptomycin 79%, với Isoniazid 81,5%, với
Rifampicin 72,2%, với Ethabutol 62,3%, kháng với một thứ thuốc là 17,9%,


12

kháng với 2 thứ thuốc là 13,2%, kháng với 3 thứ thuốc là 26,6%, kháng với
trên 3 thứ thuốc là 43,2%, lao phổi kháng đa thuốc là 62,9% [45].
- Chu Thị Mão và Cs (2007) nghiên cứu kháng thuốc của lao phổi mới
AFB (+) cho kết quả: Tỷ lệ kháng thuốc chung là 40%, kháng một thuốc
23,8%, kháng 2 thuốc 2,4%, kháng 3 thuốc 2,4%, kháng đơn độc từng loại
thuốc: Isoniazid 28%, Streptomycin 20%, Rifampicin 8%, Ethabutol 4%,
kháng đa thuốc 4% [47].
- Lê Thị Kim Hoa (2008) nghiên cứu kháng thuốc của lao phổi mới
kháng chung là 44,3%, kháng đa thuốc là 8,5%. Nghiên cứu kháng thuốc của
bệnh nhân tái trị cho kết quả chung là 74,2%, kháng đơn độc từng loại thuốc:
Isoniazid 62,2%, Streptomycin 54,7%, Rifampicin 43,4%, Ethambutol 32,7%,
kháng đa thuốc 40,3% [48].
- Phan Thượng Đạt (2012) điều trị lao phổi kháng thuốc thứ phát bằng
phác đồ điều trị có các thuốc kháng lao hàng II cho thấy bệnh nhân kháng với 3
thứ thuốc là 16,5%, kháng với 4 thứ thuốc 43,0%, với 5 thứ thuốc 24,5% [4].
Các báo cáo của bệnh viện Phạm Ngọc Thạch (2008), ở Thành phố Hồ
Chí Minh có hơn 10.000 bệnh nhân lao, hàng năm khoảng 200 bệnh nhân thất
bại với tái điều trị, có 600 – 1000 trường hợp lao kháng thuốc, hầu hết các
bệnh nhân này hiện nay đều sống chung trong cộng đồng. TP Hồ Chí Minh có

tỷ lệ lao kháng thuốc cao nhất gần 40% [36]. Theo WHO (2007), tỷ lệ lao
kháng thuốc ở TP Hồ Chí Minh cao gấp 3 lần so với Mỹ, gấp 5 lần so với
Anh, 10 lần so với Scotland và gấp 4 lần tỷ lệ trung bình của thế giới [49].
1.3. Các nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng lao kháng thuốc:
1.3.1. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng lao kháng thuốc
Gần đây, lao kháng thuốc ngày càng gia tăng, diễn biến phức tạp, nguy
cơ đe dọa toàn cầu. Rất nhiều nghiên cứu về lâm sàng lao kháng thuốc để
chẩn đoán một cách nhanh chóng, nhằm mục đích quản lý và điều trị, hạn chế
tối đa tác hại của bệnh.
Nghiên cứu của Lưu Thị Liên (2002) trên các bệnh nhân lao phổi tái


13

phát thấy sốt 96,7%; gầy sút cân 81%, Ho có đờm 71,1%, Đau ngực 73,3%,
Nghe phổi có nhiều ran ẩm ran nổ 45%, Ho ra máu 28,3%, Lồng ngực biến
dạng 20% [50].
Nghiên cứu của Lê Ngọc Hưng (2007) ở BV Phổi Trung ương, về lao
tái phát thấy Ho khạc đờm 100%; sốt 82,9%; Khó thở 76,4%; Gầy sút cân
81,7%; Đau ngực 73,3%; Nghe phổi có nhiều ran nổ, ran ẩm 92,1%; Ho ra
máu 58,3%; Lồng ngực biến dạng 20%, mệt mỏi, ăn kém 65,8% [45].
Nghiên cứu của Hoàng Hà (2007) trên các bệnh nhân lao phổi tái phát
và lao phổi điều trị thất bại thấy có các triệu chứng: Sốt về chiều 73,1%; Ho
khạc đờm 75%; Khó thở 25,9%; Gầy sút cân 62%; Đau ngực 73,3%; Nghe
phổi có nhiều ran ẩm, ran nổ 92,1%; Ho ra máu 58,3%; Lồng ngực biến dạng
12% [51].
Nghiên cứu của Nguyễn Phượng Hoàng (2011): Sốt về chiều 32,6%;
Ho khạc đờm kéo dài 53,9%; Ho ra máu 15,7%; Ran ẩm ran nổ 60,7%, ran
hang 16,8% [52].
Nghiên cứu của Nguyễn Văn Hồng (2017) cho thấy :Ho kéo dài >2

tuần,khạc đờm nhiều chiếm tỷ lệ 100%, ho ra máu 22,5%,đau ngực
65,8%,khó thở 33,3%[53].
Các tác giả đều rút ra nhận xét ở bệnh nhân lao phổi tái phát, mạn tính
có đặc tính kháng thuốc có biểu hiện triệu chứng lâm sàng nặng thường nặng
hơn lao phổi mới. Trong đó các biểu hiện triệu chứng gầy sút cân, ho ra máu,
khó thở và đau tức ngực là phổ biến
1.3.2. Nghiên cứu đặc điểm cận lâm sàng lao kháng thuốc:
1.3.2.1. Hình ảnh Xquang tổn thương phổi của lao kháng thuốc
Chiang C.Y và Cs (2010) nghiên cứu về chụp CLVT trong chẩn đoán
hình ảnh tổn thương lao phổi có giá trị hơn Xquang thông thường về xác định
các tổn thương cơ bản, tổn thương phối hợp, các biến chứng của lao phổi (Xơ
phổi, dày dính màng phổi) [54].
Nghiên cứu của Đặng Văn Khoa (2011), mức độ tổn thương Xquang


14

độ II, III ở nhóm lao kháng thuốc là 94%, trong đó nhóm nhạy cảm với thuốc
chống lao chỉ chiếm tỷ lệ 6,2% [55].
Nghiên cứu Lưu Thị Liên và Cs (2007), hình ảnh Xquang ở bệnh nhân
lao phổi kháng thuốc thấy: Xơ hang 94%, tổn thương hang 34%, thâm nhiễm
có hang 34%, nốt có hang 26%, tổn thương phổi mức độ II là 52%, mức độ III
là 38% [50].Nghiên cứu của Lê Ngọc Hưng (2007) trên 193 bệnh nhân lao
phổi tái phát,kháng thuốc và 150 bệnh nhân lao phổi mới thấy tổn thương
Xquang mức độ III của lao phổi kháng thuốc cao gấp 3 lần so với lao phổi
mới [45].
Nghiên cứu của Nguyễn Phượng Hoàng (2011) trên Xquang phổi: Tổn
thương nốt 13,5%; Tổn thương thâm nhiễm 82%; Tổn thương hang 25,84% [52].
Nghiên cứu của Nguyễn Văn Hồng (2017) trên phim X quang tổn thương
xơ chiếm tỷ lệ cao nhất 85%,nốt mờ chiếm tỷ lệ 80,8%,thâm nhiễm tỷ lệ 73,3%,

hang tỷ lệ 73,3%,hang tỷ lệ 67,5%, vôi hóa gặp ít hơn tỷ lệ 26,6%[53].
1.3.2.2. Các nghiên cứu xét nghiệm phản ứng Mantoux trong lao kháng thuốc
Nghiên cứu của Nguyễn Phương Thảo (2008) phản ứng Mantoux ở
nhóm lao phổi tái phát đa số dương tính nhẹ 53,1%, dương tính mức độ vừa
28,1%, âm tính 18,8% [56]
Nghiên cứu của Nguyễn Phượng Hoàng (2011) trên 83 bệnh nhân lao
kháng thuốc cho kết quả phản ứng Mantoux dương tính 86,7%, âm tính
13,3%. Mức độ dương tính vừa là 55,6%. Các kết quả phản ứng mantoux âm
tính thường gặp ở bệnh nhân lao có suy giảm miễn dịch, hoặc sử dụng
Corticoide dài ngày, hoặc tình trạng nhiễm trùng – nhiễm độc nặng [52].
1.3.2.3. Các nghiên cứu xét nghiệm đờm trực tiếp trong lao kháng thuốc
Lao kháng thuốc có tổn thương rộng nên xét nghiệm đờm cho mức độ
vi khuẩn (++) và (+++). Ở trong đờm của bệnh nhân lao phổi kháng thuốc,
mức độ tồn tại và xuất hiện vi khuẩn lao nhiều hay ít phụ thuộc vào mức độ


15

bệnh, thời gian bị bệnh, số lần điều trị trước đó. Các nghiên cứu chỉ ra rằng
trong đờm của bệnh nhân lao kháng thuốc có số lượng vi khuẩn nhiều hơn vi
khuẩn lao còn nhạy cảm với thuốc [57].
Nghiên cứu của Lê Ngọc Hưng (2007): ở bệnh nhân lao phổi kháng
thuốc AFB (+++) chiếm 65,8%, trong khi lao phổi mới chỉ có 20% [45].
Nghiên cứu của Đặng Văn Khoa (2011), vi khuẩn lao phát hiện trong đờm của
bệnh nhân lao phổi kháng thuốc là 51,3%, lao phổi mới nhạy cảm là 32,3%
[55].
Nghiên cứu của Nguyễn Văn Hồng (2017): Tỷ lệ AFB (1+) chiếm tỷ lệ
cao nhất 54,1%,AFB (2+) 19,1%, AFB 3(+) 12,5%,và 1- 9AFFB/100 vi
trường là 14,1%[53].
Chính vì tỷ lệ vi khuẩn trong đờm của lao kháng thuốc cao, nên lao

kháng thuốc có nguy cơ lây nhiễm nhanh. Chẩn đoán nhanh và điều trị sớm
lao kháng thuốc ngăn chặn nguồn lây lan là mục tiêu quan trọng trong hoạch
định kế hoạch của CTCLQG. Nguyễn Thu Hà (2012) nghiên cứu được các giá
trị xét nghiệm phát hiện đột biến gen rpoB, katG, inhA của vi khuẩn lao và
Genotype MTBDRplus và Multiplex Realtime-PCR trong chẩn đoán lao
kháng thuốc đã đóng góp tích cực vào công tác phòng chống lao.
1.3.3. Kỹ thuật mới trong phát hiện nhanh lao kháng thuốc:
Năm 2010 WHO đã đưa ra kỹ thuật mới nhằm phát hiện lao phổi kháng
thuốc bằng các thiết bị chẩn đoán GeneXpert, kỹ thuật này đã phát hiện ra
95% chủng lao kháng Rifampycin, GeneXpert có thể phát hiện lao kháng
thuốc Rifampycin với độ nhạy 99% và độ đặc hiệu 100% [58].
1.4. Các nghiên cứu điều trị lao kháng thuốc:
1.4.1. Nguyên tắc xây dựng phác đồ điều trị lao kháng thuốc
Về mặt lý thuyết, xây dựng phác đồ điều trị lao kháng thuốc phải
cứ vào kháng sinh đồ. Với một căn bệnh mang tính xã hội như bệnh lao, việc
xây dựng phác đồ cho từng bệnh nhân không phù hợp. Sự cần thiết phải xây


16

dựng phác đồ điều trị chuẩn cho một chương trình cấp quốc gia hoặc một địa
phương. Phác đồ điều trị phải dựa vào tiền sử dùng thuốc của người bệnh.
Các căn cứ để xây dựng phác đồ điều trị:
- Dựa vào kết quả điều tra kháng thuốc của Quốc gia hoặc của địa
phương trong những lần gần nhất.
- Các phác đồ điều trị bao gồm ít nhất 4 thứ thuốc mà chắc chắn hoặc
gần như chắc chắn vẫn còn hiệu quả. Thông thường trong giai đoạn tấn công
hay sử dụng ≥ 4 loại thuốc.
- Thuốc được dùng ít nhất 6 ngày/tuần.
- Liều lượng thuốc cần được chỉ định theo trọng lượng của cơ thể

- Thuốc tiêm trong phác đồ được dùng tối thiểu 4 - 6 tháng.
- Thuốc phải được giám sát trực tiếp từng liều theo chiến lược DOTS
trong suốt quá trình điều trị. Cán bộ giám sát sẽ đánh dấu vào phiếu điều trị
sau mỗi lần dùng thuốc có kiểm soát trực tiếp.
- Kháng sinh đồ được sử dụng để định hướng điều trị, kháng sinh đồ
không đưa ra kết luận sự công hiệu hay không công hiệu của thuốc. Tuy
nhiên, các phác đồ cần có ít nhất 4 loại thuốc mà khả năng cao nhất vẫn còn
nhạy cảm. Cần dựa vào kháng sinh đồ và tiền sử dùng thuốc của bệnh nhân để
lựa chọn thuốc cho phù hợp.
- Pyrazinamide có thể được dùng trong suốt quá trình điều trị, nhiều
người bệnh lao kháng đa thuốc có kèm bệnh viêm phổi mạn tính

Phân loại các nhóm thuốc điều trị lao kháng thuốc (TCYTTG 2016) [36].