NGHIÊN cứu HIỆU QUẢ của PHÁC đồ LETROZOLE đơn THUẦN và LETROZOLE kết hợp với FSH tái tổ hợp TRONG điều TRỊ vô SINH

1

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

ĐÀO THANH HOA

NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ CỦA PHÁC ĐỒ LETROZOLE
ĐƠN THUẦN VÀ LETROZOLE KẾT HỢP VỚI FSH TÁI TỔ
HỢP TRONG ĐIỀU TRỊ VÔ SINH
Chuyên ngành: Sản Phụ Khoa
Mã số: 60.720.131

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
PGS. TS. Nguyễn Xuân Hợi

HÀ NỘI – 2019


2

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

ĐÀO THANH HOA

NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ CỦA PHÁC ĐỒ LETROZOLE
ĐƠN THUẦN VÀ LETROZOLE KẾT HỢP VỚI FSH TÁI TỔ
HỢP TRONG ĐIỀU TRỊ VÔ SINH
Chuyên ngành: Sản Phụ Khoa
Mã số: 60.720.131

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
PGS. TS. Nguyễn Xuân Hợi

HÀ NỘI – 2019


3

ĐẶT VẤN ĐỀ
Vô sinh đang là 1 trong những vấn đề hàng đầu trong chiến lược chăm
sóc sức khỏe sinh sản của Việt Nam cũng như của thế giới. Có nhiều phương
pháp điều trị vô sinh, trong đó phương pháp kích thích buồng trứng (KTBT)
kết hợp với bơm tinh trùng vào buồng tử cung (IUI) là phương pháp phổ biến,
đơn giản, ít nguy hiểm, chi phí thấp, đạt hiệu quả cao. Hiện nay IUI đang
được áp dụng rộng rãi do những tiến bộ của kỹ thuật lọc rửa tinh trùng và khả
năng tiên đoán thời điểm rụng trứng, kỹ thuật này có thể triển khai rộng rãi
đến tuyến tỉnh và các trung tâm y tế có cán bộ được đào tạo và có đủ trang
thiết bị đáp ứng. Các báo cáo về tỷ lệ có thai lâm sàng của phương pháp IUI
dao động khoảng 10-30%. Sự kết hợp KTBT với IUI đã đưa đến sự cải thiện

rõ rệt tỷ lệ có thai lâm sàng của kỹ thuật này.
Có nhiều phác đồ KTBT khác nhau đã được sử dụng, từ Clomiphene
citrate (CC) đến Gonadotropin (hMG, FSH) và sử dụng phối hợp các loại
thuốc này. Các nhà khoa học không ngừng nghiên cứu và tìm ra các phác đồ
KTBT có hiệu quả và an toàn, các cải tiến về kỹ thuật lọc rửa tinh trùng và kỹ
thuật bơm IUI nhằm làm tăng tỷ lệ có thai bằng phương pháp IUI.
Gonadotropin là thuốc phổ biến trong phác đồ KTBT cho IUI hiện nay,
một trong số đó là FSH tái tổ hợp (Recombinant FSH: rFSH ). FSH tái tổ hợp
được sử dụng cho cả IUI và IVF vì hoạt tính sinh học ổn định do có độ tinh
khiết cao không chứa LH, loại trừ được các tạp chất và protein lạ nên được sử
dụng rộng rãi ở Việt Nam từ năm 1998. Tuy nhiên nếu dùng Gonadotropin
đơn thuần thì kích thích nhiều noãn hơn nhưng nguy cơ quá kích buồng trứng
và đa thai cũng cao hơn [1],[2].


4

Trong những năm gần đây, thuốc ức chế men thơm hóa Aromatase
Inhibitor (AI) đã được nghiên cứu để điều trị vô sinh [3],[4]. AI là một
cytochrome P – 450 haemoprotein, phức hợp enzyme có tác dụng làm ngăn
chặn quá trình chuyển hóa của androstenedione và testosterone thành estrogen
do đó làm ức chế chọn lọc quá trình tổng hợp estrogen [5]. Nồng độ estrogen
trong cơ thể thấp sẽ kích thích vùng dưới đồi tăng tiết GnRH, GnRH kích
thích tuyến yên tăng tiết FSH và kích thích nang trứng phát triển.
Letrozole là 1 trong số những thuốc ức chế men thơm hóa thế hệ thứ 3
đã và đang được sử dụng ngày càng phổ biến để kích thích buồng trứng. Khi
sử dụng Letrozole vào đầu pha nang noãn, có thể gia tăng sự chế tiết của FSH
từ tuyến yên và kích thích nang noãn phát triển. Letrozole không có tác dụng
ức chế cạnh tranh với thụ thể estrogen trên mô đích nên không làm mỏng
niêm mạc tử cung và giảm chất nhầy CTC như kích thích buồng trứng bằng

CC [4].
Gần đây, nhiều báo cáo đã chứng minh hiệu quả của Letrozole trong
KTBT. Một tổng quan hệ thống trên Cochrane năm 2018 đã đánh giá tỷ lệ
mang thai và sinh đẻ cao hơn đáng kể ở những phụ nữ được điều trị bằng
Letrozole so với CC [6]. Letrozole với các đặc tính và hiệu quả nổi bật, cơ thể
trở thành 1 trong những thuốc sử dụng thường quy để kích thích buồng trứng.
Tại Việt Nam, Letrozole được nghiên cứu và sử dụng để kích thích buồng
trứng nhiều hơn ở khu vực miền nam. Tại miền bắc, Letrozole được sử dụng
để kích thích buồng trứng ngày càng nhiều, có thể sử dụng với phác đồ dùng
đơn thuần hoặc kết hợp với FSH, tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào đánh giá
hiệu quả của các phác đồ này.


5

Xuất phát từ cơ sở khoa học trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề
tài: ”Nghiên cứu hiệu quả của phác đồ Letrozole đơn thuần và Letrozole
kết hợp với FSH tái tổ hợp trong điều trị vô sinh” với 2 mục tiêu:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân vô sinh
được điều trị bằng phác đồ Letrozole đơn thuần và Letrozole kết hợp với FSH
tái tổ hợp.
2. Nhận xét kết quả điều trị vô sinh ở 2 nhóm bệnh nhân trên bằng
phương pháp bơm tinh trùng vào buồng tử cung.


6

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Sinh lý sinh sản và vai trò của trục vùng dưới đồi - tuyến yên - buồng

trứng
1.1.1. Sinh lý sinh sản nữ
Chức năng sinh sản của cả nam và nữ giới được điều hoà và kiểm soát
bởi hệ thống thần kinh - nội tiết. Trung tâm của hệ thống sinh sản nữ giới là
hai buồng trứng với hai chức năng sản xuất nội tiết và sản xuất noãn. Sự
hoạt động của các chức năng buồng trứng được gắn với một hệ thống kiểm
soát phức tạp, bao gồm chức năng của hệ thần kinh trung ương, vùng dưới
đồi, tuyến yên và bản thân nội tại buồng trứng. Tất cả các cơ quan tham gia
vào quá trình điều hoà này nằm trong mối tương tác qua lại dưới dạng kích
thích hoặc ức chế thông qua các nội tiết tố hướng sinh dục hoặc nội tiết tố
sinh dục [7].
1.1.2. Vai trò trục vùng dưới đồi - tuyến yên - buồng trứng
Chức năng của buồng trứng (BT) có liên quan mật thiết với hoạt động
của trục vùng dưới đồi - tuyến yên - buồng trứng. Trong mối liên quan của
các hormone được chế tiết tại mỗi tầng nói trên, sự đồng bộ nhịp điệu chế tiết
được thực hiện hài hoà nhờ có cơ chế hồi tác.


7

Hình 1.1. Sơ đồ minh họa vai trò trục vùng dưới đồi - tuyến yên - buồng trứng
[8]

 Vùng dưới đồi
Vùng dưới đồi (Hypothalamus) thuộc trung não, nằm quanh não thất 3 và
nằm chính giữa hệ thống viền, tiết ra hormone giải phóng FSH và LH gọi là
GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone). Tác dụng của GnRH là kích thích
tế bào thuỳ trước tuyến yên bài tiết FSH và LH theo cơ chế gắn vào các thụ
thể làm tăng tính thấm calci, khiến calci nội bào tăng và hoạt hóa các tiểu đơn
vị của gonadotropin [7].

 Tuyến yên
Tuyến yên là một tuyến nhỏ nằm trong hố yên của xương bướm thuộc
nền sọ. Tuyến yên gồm 2 phần là thuỳ trước và thuỳ sau. Thùy trước tuyến
yên có các tế bào bài tiết hormone hướng sinh dục FSH và LH duới tác dụng
của GnRH. Bản chất hóa học của FSH và LH đều là glycoprotein [7]. Mỗi


8

hormone mang một đặc tính, tác dụng riêng nhưng có liên quan đến tác dụng
hiệp lực:
FSH: Có tác dụng kích thích các nang noãn của buồng trứng phát triển
và trưởng thành, kích thích phát triển lớp tế bào hạt để từ đó tạo thành lớp vỏ
của nang noãn.
LH: Có tác dụng phối hợp với FSH làm phát triển nang noãn tiến tới
trưởng thành, phối hợp FSH gây hiện tượng phóng noãn, kích thích tế bào hạt
và lớp vỏ còn lại phát triển thành hoàng thể đồng thời duy trì sự tồn tại của
hoàng thể, kích thích lớp tế bào hạt của nang noãn và hoàng thể bài tiết
progesterone và tiếp tục bài tiết estrogen.

 Buồng trứng
Ở người trưởng thành, người ta chia buồng trứng làm hai phần theo cấu
trúc và chức năng là vùng vỏ và vùng tuỷ buồng trứng. Các nang noãn nguyên
thuỷ tập trung chủ yếu ở phần vỏ buồng trứng, chúng bao gồm các noãn bào
được bao quanh bởi các tế bào hạt, ngoài cùng là các tế bào vỏ. Vùng tuỷ
buồng trứng chủ yếu là các tế bào của tổ chức liên kết không có chức năng
sinh sản [9].
Buồng trứng hoạt động chịu sự kiểm soát của tuyến yên qua 2 hormon
hướng sinh dục FSH và LH. Buồng trứng có 2 chức năng: chức năng ngoại

tiết tạo ra noãn và chức năng nội tiết tạo ra các hormon sinh dục.

 Chức năng của buồng trứng:
Chức năng ngoại tiết (sinh noãn): Nang noãn nguyên thủy có đường
kính 0,05 mm. Dưới tác dụng của FSH nang noãn lớn lên, chín. Nang noãn
chín có đường kính xấp xỉ 20 mm. Noãn chứa trong nang này cũng chín và
chịu tác dụng phân bào. Noãn chín có đường kính khoảng 100 µm. Dưới tác


9

dụng của LH nang noãn chín phóng ra 1 noãn chín có thể thụ tinh được vào
giữa chu kỳ kinh nguyệt.
Chức năng nội tiết (chế tiết hormone sinh dục): Buồng trứng chế tiết ra
3 hormone chính: estrogen, progesterone và androgen. Estrogen do các tế bào
hạt các lớp áo trong của nang noãn bài tiết trong nửa đầu chu kỳ kinh nguyệt
và nửa sau do hoàng thể bài tiết ra. Progestrone do các tế bào hạt của hoàng
thể chế tiết ra.Các tế bào rốn của buồng trứng chế tiết androgen.
Các hormon của nang noãn và cả hoàng thể đủ để làm thay đổi NMTC
giúp cho phôi làm tổ và nếu như người phụ nữ không thụ thai thì cũng đủ gây
ra kinh nguyệt [10].

 Sự phát triển của nang noãn
Sự trưởng thành của nang noãn trải qua các giai đoạn nang noãn nguyên
thuỷ, nang noãn sơ cấp, nang noãn thứ cấp, tam cấp và nang De Graaf. Sự
phát triển của nang noãn diễn ra trong khoảng 90 ngày, trong đó thời kỳ
đầu (khoảng 60 ngày) sự phát triển của nang không phụ thuộc vào FSH .
Một chu kỳ phát triển nang noãn thông thường chỉ có 1 nang De Graaf trưởng
thành và phóng noãn [10].

Hình 1.2. Sự phát triển nang noãn (Folliculogenesis) [8].
* Sự phóng noãn


10

Nang noãn vượt trội ngày càng chế tiết nhiều estradiol đến một mức
độ cao vào giữa chu kỳ dẫn đến xuất hiện đỉnh LH. Lượng lớn LH kích thích
các prostaglandin tạo ra chuỗi phản ứng sinh ra các men huỷ protein trên
thành nang noãn. Các men proteinase tiêu huỷ màng cơ bản của nang noãn
dẫn đến hiện tượng phóng noãn (còn gọi là hiện tượng rụng trứng) [10].
Nang noãn trước phóng noãn căng tròn, chứa dịch nang. Noãn gắn vào
thành nang bởi một cuống là các tế bào hạt gọi là gò noãn. Hiện tượng phóng
noãn xảy ra khoảng 34 – 36 giờ sau đỉnh LH, khi nang noãn đạt trung bình
20mm, noãn được giải phóng ra di chuyển theo vòi tử cung về buồng tử cung.
Mạch máu

Cơ trơn

Mạch máu

Cơ trơn co lại

Hình 1.3. Cơ chế phóng noãn [11]
1.1.3. Tinh trùng.
* Tinh trùng bình thường.
Tinh trùng bình thường với kính thước 5,0 x 3,5 µm, có đầu hình oval
đều đặn, dưới phần đáy của đầu kéo dài thành một đuôi được gắn cân xứng
với phần đầu. Đường kính phần đuôi từ 0,4 -0,5 µm và dài khoảng 50 µm.
Đuôi không được bị cuộn hay có đường kính không đồng nhất, phần đuôi

cũng không được gẫy khúc một cách bất thường và có điểm cuối dễ nhìn thấy
[12].


11

1.1.4. Sinh lý sự thụ tinh
1.1.4.1. Sự di chuyển của tinh trùng
Tinh trùng được sinh ra từ các tinh nguyên bào nằm trong các ống sinh
tinh trong tinh hoàn. Khi giao hợp tinh trùng được trộn với tinh tương trở
thành tinh dịch xuất vào trong âm đạo.
Trong giai đoạn phóng noãn, do ảnh hưởng của estrogen, chất nhầy cổ tử
cung nhiều và loãng hơn, thuận lợi cho sự di chuyển của tinh trùng vào ống
cổ tử cung. Sau đó tinh trùng tiếp tục đi lên vào buồng tử cung. Tiếp đó, tinh
trùng di chuyển vào buồng tử cung rồi vòi tử cung nhờ sự vận động của đuôi và
sự co bóp của cơ trơn tử cung, dịch trong lòng tử cung, các nếp gấp của nội mạc
tử cung và niêm mạc vòi tử cung.
Trong thời gian di chuyển này, đầu tinh trùng được hoạt hóa, quá trình
này tạo ra sự thay đổi của màng ở đầu tinh trùng, làm tiền đề cho phản ứng
cực đầu và sự thụ tinh với noãn sau này [13].
1.1.4.2. Ảnh hưởng của chất nhầy cổ tử cung (CTC) đối với sự thâm nhập
của tinh trùng
CTC người có cấu trúc hình trụ, thành dầy thuôn về phía lỗ ngoài
CTC. Tuyến nhầy CTC là một hệ phức tạp các khe, tụ lại với nhau tạo thành
các khoang ảo của tuyến. Cấu trúc của các khe thay đổi theo lứa tuổi, tình
trạng bệnh tật và các giai đoạn của vòng kinh.
Biểu mô CTC bao gồm các dạng tế bào chế tiết khác nhau và có nhiều
các hạt chế tiết. Dịch tiết của các tế bào này góp phần tạo nên chất nhầy CTC.
Chất nhầy CTC được chế tiết bởi các tế bào biểu mô trụ và những tế bào này
thay đổi theo chu kỳ nội tiết của vòng kinh. Các hormone của buồng trứng

điều khiển hoạt động chế tiết chất nhầy CTC: Estrogen kích thích sự sản sinh


12

nhiều dịch nhầy còn progestin thì ức chế hoạt động chế tiết của các tế bào
biểu mô tuyến này [7].
Sự thay đổi chu kỳ về độ đậm đặc của chất nhầy CTC có thể ảnh hưởng
tới khả năng thâm nhập và sự sống còn tinh trùng [14].
Tinh trùng có khả năng thâm nhập vào chất nhầy CTC bắt đầu vào
khoảng ngày thứ 9 của vòng kinh 28 ngày và tăng lên một cách từ từ tới thời
điểm phóng noãn. Sự thâm nhập của tinh trùng thường bị giảm sau khi phóng
noãn 1-2 ngày. Những tinh trùng di động được hướng theo sợi nhầy vào CTC,
ở đó nó được phóng thích từ từ vào tử cung và vào vòi Fallop. CTC và sự chế
tiết chất nhầy của nó ảnh hưởng tới tinh trùng như sau [15]:
1- Làm tăng khả năng thâm nhập của tinh trùng vào chất nhầy xung
quanh thời điểm phóng noãn và làm giảm khả năng này vào những thời điểm
khác của vòng kinh.
2- Bảo vệ tinh trùng khỏi bị ảnh hưởng của các tác nhân có hại trong
môi trường âm đạo và khỏi bị thực bào.
3- Bổ sung năng lượng dự trữ cho tinh trùng
Nếu chất nhầy CTC có độ nhớt cao (đặc) và có nhiều bạch cầu, tinh
trùng thâm nhập vào CTC kém và mất khả năng hoạt động [16].
1.1.4.3. Sự di chuyển của noãn
Đoạn đường đi của noãn ngắn hơn so với tinh trùng, nhưng noãn không
tự di chuyển được, nó phải dựa vào các yếu tố xung quanh.
Khi vỡ nang Graff, noãn thoát ra và nằm ở bề mặt của buồng trứng (ở
giai đoạn noãn bào cấp II). Khi được phóng thích ra khỏi buồng trứng, noãn
được bọc ngoài bởi một màng trong suốt và lớp tế bào hạt [16]. Sau đó noãn
được các tua của loa vòi tử cung hút về vòi tử cung. Khi tới lỗ của loa vòi tử

13

cung noãn sẽ vượt qua và di chuyển vào trong vòi tử cung khá nhanh, chỉ vài
giờ sau là tới chỗ tinh trùng, ngoài ra, nồng độ estrogen cao trong giai đoạn
phóng noãn đó kích thích sự co bóp các cơ trơn nên đó đẩy noãn đi nhanh
hơn. Noãn và tinh trùng sẽ gặp nhau và thụ tinh khoảng 1/3 ngoài của vòi tử
cung [13].
1.1.4.4. Sự thụ tinh và làm tổ của phôi

 Những điều kiện của sự thụ tinh
- Phải có giao tử cái, đó là noãn chín, đã được phóng ra khỏi vỏ nang.
- Phải có giao tử đực, đó là tinh trùng, với số lượng và chất lượng đầy đủ
- Phải có sự tiếp xúc giữa noãn và tinh trùng, hoặc bằng giao hợp xuất
tinh tự nhiên, hoặc bằng thụ tinh nhân tạo, hoặc bằng thụ tinh ống nghiệm.
- Phải có sự đâm xuyên của tinh trùng vào noãn và có kết hợp giữa hai tiền
nhân đực và cái để thành trứng, có khả năng phát triển nhanh thành phôi,
thành thai. Sự đâm xuyên này có thể tự nhiên, có thể qua phương pháp bơm
tinh trùng vào noãn [15].

 Những điều kiện của sự làm tổ
- Vòi tử cung phải thông tốt có nhu động thích hợp, sinh lý, để trứng di
chuyển vào trong buồng tử cung được.
- Nội mạc tử cung phải được chuẩn bị trước bằng estrogen rồi estrogen
và progesterone để đạt được khả năng chế tiết tốt, trở thành màng rụng.


14

- Trứng phải ở giai đoạn phôi nang để có những nguyên bào nuôi bao
quanh ở bên ngoài tiết enzym tiêu protein, làm huỷ tế bào nội mạc tử cung,
vùi sâu vào nội mạc tử cung và bám chắc được vào nội mạc tử cung.
- Khi trứng đã bám chắc được vào nội mạc tử cung, các enzym của các
nguyên bào nuôi phải tiếp tục làm lỏng được tế bào của nội mạc tử cung biến
chúng thành chất dinh dưỡng ban đầu cho trứng, đồng thời giúp cho trứng lún
sâu được vào lòng của nội mạc tử cung và làm tổ [13].
Sau khi phóng tinh, tinh trùng đến 1/3 ngoài vòi tử cung để gặp noãn. Sự
thụ tinh diễn ra ở đoạn bóng của vòi tử cung và thường chỉ có một tinh trùng
xâm nhập được vào noãn. Sau đó phôi phải mất 3-4 ngày để di chuyển vào
buồng tử cung dưới tác động của các lông chuyển và nhu động của vòi tử
cung. Khi đến tử cung, phôi đã phân chia và được gọi là phôi nang
(blastocyst) với khoảng 100 tế bào. Trong thời gian đó niêm mạc tử cung
cũng được chuẩn bị cho quá trình làm tổ của phôi dưới ảnh hưởng của
progesterone do buồng trứng tiết ra trong giai đoạn hoàng thể [17].
1.2. Vô sinh và các nguyên nhân vô sinh
1.2.1. Định nghĩa vô sinh
Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), vô sinh là tình trạng mà các cặp vợ
chồng trong độ tuổi sinh đẻ mong muốn có con, không sử dụng bất kỳ một
biện pháp tránh thai nào, tần suất giao hợp phải ít nhất hai lần trong một tuần
mà không có thai trong vòng 12 tháng chung sống [18].
Vô sinh nguyên phát (vô sinh I) là chưa có thai lần nào, còn vô sinh thứ
phát (vô sinh II) là trong tiền sử đã từng có thai ít nhất một lần cho dù là đẻ
hay sẩy thai. Vô sinh nam là nguyên nhân vô sinh là hoàn toàn do người
chồng, vô sinh nữ là khi nguyên nhân vô sinh hoàn toàn do người vợ; vô sinh


15

không rõ nguyên nhân là trường hợp sau khi khám và làm các xét nghiệm

thăm dò thường quy hiện có mà không tìm được nguyên nhân nào [18].
1.2.2. Các nguyên nhân vô sinh
Về nguyên nhân vô sinh, theo WHO năm 1985, khoảng 20% là không
rõ nguyên nhân, 80% còn lại có nguyên nhân, trong đó vô sinh nữ 40%, vô
sinh nam 40% và do cả hai 20% [15],[19]. Theo Nguyễn Khắc Liêu và cộng
sự tại Viện bảo vệ Bà mẹ và Trẻ sơ sinh trong các năm 1993-1997 tỷ lệ vô
sinh nữ chiếm 54,5%, vô sinh nam 35,6% và vô sinh không rõ nguyên nhân
chiếm 9,9% [20]. Theo Phạm Như Thảo năm 2004 tại Bệnh viện Phụ sản
Trung ương thì nguyên nhân vô sinh nữ 47,5% cao hơn nam 30,6% còn lại là
không rõ nguyên nhân 10,9%. Trong vô sinh nữ, 50% do tổn thương dính,
tắc vòi tử cung, 22,72% do rối loạn phóng noãn. Trong vô sinh nam chủ yếu
là do tinh trùng yếu và không có tinh trùng [21].
1.3. Các phương pháp điều trị vô sinh
 Kích thích buồng trứng, hướng dẫn giao hợp tự nhiên
 Kích thích buồng trứng , bơm tinh trùng vào buồng tử cung
(IntraUterine Insemination - IUI)
 Phẫu thuật nội soi trong chẩn đoán và điều trị vô sinh
 Thụ tinh trong ống nghiệm (In vitro fertilization - IVF)
1.4. Cơ sở khoa học của kích thích buồng trứng
Kích thích buồng trứng đóng vai trò hết sức quan trọng trong hỗ trợ sinh
sản, KTBT làm tăng số nang noãn cần thiết từ đó tăng khả năng thụ thai.
Mục đích của kích thích buồng trứng là để phát triển các nang noãn từ
các nang nhỏ thành các nang noãn trưởng thành và sau đó kích thích rụng


16

trứng để làm IUI hoặc chọc hút được nhiều noãn có chất lượng tốt để làm IVF
[22],[23],[24].
Cơ chế phát triển nang noãn và tăng hàm lượng estradiol trong quá trình

phát triển nang noãn được hiểu biết qua khái niệm "ngưỡng FSH", "trần LH"
và hệ thống hai tế bào, hai gonadotropins.
1.4.1. “Ngưỡng” FSH (FSH threshold)
FSH đóng vai trò quan trọng trong quá trình tuyển mộ, chọn lọc và vượt
trội của nang noãn. Một lượng nhất định FSH được bài tiết cần thiết để tạo
nên sự phát triển của nang noãn gọi là ngưỡng “FSH”. “Ngưỡng” FSH không
giống nhau đối với các nang noãn, cho nên để phát triển nhiều nang noãn thì
lượng FSH phải vượt quá ngưỡng của các nang nhạy cảm ít nhất với FSH. Khái
niệm về “ngưỡng” FSH cho thấy, sự tăng FSH trong giai đoạn đầu của chu kỳ là
yếu tố then chốt trong quá trình tuyển mộ nang noãn. Duy trì hàm lượng FSH ở
trên ngưỡng của các nang vượt trội cho đến giai đoạn nang noãn trưởng thành là
yếu tố quan trọng của kích thích buồng trứng có kiểm soát [25].

1.4.2. “Trần” LH (LH ceiling)
Các thụ thể LH có mặt ở trên các tế bào vỏ và xuất hiện trên tế bào hạt
khi tế bào hạt được kích thích FSH đầy đủ. Sự phát triển này cho phép các tế
bào hạt trưởng thành ở trong nang trước phóng noãn đáp ứng trực tiếp với
LH. Những bằng chứng thực nghiệm và lâm sàng đã chứng tỏ rằng sự phát
triển của nang noãn không cần đến LH nhưng LH có vai trò trưởng thành
hoàn toàn nang noãn, noãn và gây phóng noãn.


17

1.4.3. Hệ thống hai tế bào, hai gonadotropins trong kích thích buồng trứng
(two cells, two gonadotropins)
Hai tế bào là tế bào hạt và tế bào vỏ. Hai gonadotropins là FSH và LH.
FSH gắn với các thụ thể của nó trên tế bào hạt, kích thích sự phát triển của
nang noãn và tạo nên sự hoạt động của enzym tạo vòng thơm (aromatase
enzym). LH gắn với thụ thể của nó trên tế bào vỏ, kích thích tế bào vỏ sản

xuất androgen. Dưới tác dụng của enzym tạo vòng thơm, androgen chuyển
thành estradiol. Estrogen khởi phát đỉnh LH làm cho noãn trưởng thành, để
gây phóng noãn và phát triển hoàng thể [26].

Hình 1.4. Hệ thống hai tế bào, hai gonadotropins [27].
1.5. Bơm tinh trùng vào buồng tử cung
Thuật ngữ bơm tinh trùng vào buồng tử cung (IntraUterine Insemination
– IUI) được dùng để chỉ kỹ thuật thụ tinh nhân tạo bằng bơm tinh trùng trực
tiếp vào buồng tử cung nhằm giảm một số tác dụng có hại lên tinh trùng như
pH acid của âm đạo, chất nhầy cổ tử cung (trong trường hợp chất nhầy có tác
dụng có hại cho tinh trùng) [28].
Nguyên tắc của kỹ thuật IUI là chọn lọc và cô đặc một thể tích tinh trùng
với mật độ cao gồm những tinh trùng có độ di động tốt, khả năng thụ tinh cao
và bơm vào buồng tử cung xung quanh thời điểm phóng noãn. Khi bơm tinh


18

dịch trực tiếp vào buồng tử cung có thể gây dị ứng hay sốc phản vệ và
prostaglandin có trong tinh dịch có thể gây co thắt tử cung.
Vì vậy các phương pháp lọc rửa tinh trùng ra đời và kỹ thuật bơm tinh
trùng đã qua xử lý được phổ biến nhanh chóng và được chấp nhận rộng rãi
trên thế giới [29],[30]. Kỹ thuật này giúp ta xác định được một các tương đối
chính xác số lượng tinh trùng đặt vào buồng tử cung. Cũng với bước tiến này,
các nhược điểm của các kỹ thuật bơm tinh dịch cổ điển được khắc phục, làm
tăng đáng kể tỷ lệ thành công và biến IUI thành một kỹ thuật điều trị an toàn
với hiệu quả cao [28].
Khả năng sống và thời gian sống của tinh trùng trong đường sinh dục nữ
đóng vai trò quan trọng vào tỷ lệ thành công. Chất lượng tinh trùng trước
chuẩn bị và kỹ thuật chuẩn bị tinh trùng ảnh hưởng rất lớn lên khả năng và

thời gian sống của tinh trùng cũng như khả năng thụ tinh của tinh trùng. Nên
cô đặc tinh trùng trong một thể tích nhỏ để bơm vào buồng tử cung. Thể tích
bơm vào buồng tử cung bình thường không vượt quá 0,3ml. Nếu lượng dịch
bơm vào quá nhiều sẽ chảy trở ra ngoài, đồng thời dễ kích thích tử cung co
bóp [28].
Từ khi các kỹ thuật chuẩn bị tinh trùng như sử dụng thang nồng độ,
swim-up phát triển, việc sử dụng tinh trùng đã chuẩn bị và cô đặc đã trở thành
chuẩn mực trong kỹ thuật IUI. Kỹ thuật này hiện tại trở thành kỹ thuật điều trị
hiếm muộn phổ biến nhất và hiệu quả nhất cho những trường hợp vòi trứng
còn hoạt động bình thường. Việc sử dụng tinh trùng qua lọc rửa trong kỹ thuật
IUI đã làm tăng tỉ lệ thành công và giảm hẳn nhiều tai biến có thể xảy ra khi
bơm tinh dịch tươi như đau, co thắt tử cung, nhiễm trùng, sốc phản vệ … IUI
hiện đang được đánh giá là kỹ thuật điều trị hiếm muộn phổ biến và hiệu quả
[28].
1.5.1. Chỉ định của IUI


19

Trước đây IUI được chỉ định cho các trường hợp rối loạn chức năng tinh
trùng hoặc không có tinh trùng (xin tinh trùng người khác) [29]. Hiện nay do
kỹ thuật đơn giản và hiệu quả cao, IUI được mở rộng với nhiều chỉ định khác
nhau [30],[31],[32].
1. Bất thường phóng tinh [33].
2. Yếu tố cổ tử cung: Chất nhầy cổ tử cung không thuận lợi, ít chất nhầy
cổ tử cung [34],[35].
3. Vô sinh nam: Tinh trùng ít (oligozoospermia), Tinh trùng di động
yếu(asthenozoospermia), Tinh trùng dị dạng (teratozoospermia), Phối
hợp các bất thường trên (O.A.T.) [36].
4. Miễn dịch: Kháng thể kháng tinh trùng ở nam giới (tự kháng thể),

Kháng thể kháng tinh trùng ở nữ (cổ tử cung, huyết thanh) [37].
5. Vô sinh không rõ nguyên nhân [38].
6. Lạc nội mạc tử cung: Dạng nhẹ, vừa [39].
7. Rối loạn phóng noãn.
8. Phối hợp nhiều bất thường trên
9. Bơm tinh trùng người cho: Chồng không có tinh trùng
1.5.2. Kỹ thuật IUI
– Tinh trùng sau khi chuẩn bị từ phòng xét nghiệm được đựng trong tube ly
tâm và giữ ở tủ cấy CO2, nhiệt độ khoảng 10-15 độ trước khi thực hiện thủ
thuật. Khi đem tinh trùng đến phòng bơm tinh trùng, có thể để ở nhiệt độ
phòng một thời gian trước khi thực hiện thủ thuật
– Lau âm hộ bằng nước muối sinh lý, đặt mỏ vịt vào âm đạo và bộc lộ cổ tử
cung. Lau nhẹ cổ tử cung với nước muối sinh lý.


20

– Chuẩn bị bơm tiêm 1ml và catheter chuyên dụng. Nên tráng bơm tiêm và
catheter với môi trường cấy trước để loại bớt các độc tố đối với tinh trùng có
thể có. Để tránh khoảng chết trong bơm tiêm, làm sót tinh trùng trong khi
bơm, nên gắn catheter vào bơm tiêm trước rồi mới cho đầu catheter vào tube
để hút lấy tinh trùng.
– Đưa catheter qua cổ tử cung vào buồng tử cung khoảng 5cm, không nên đưa
quá sâu có thể gây tổn thương niêm mạc đáy tử cung. Bơm nhẹ nhàng tinh
trùng vào buồng tử cung cho đến hết. Rút nhẹ nhàng catheter ra khỏi cổ tử
cung.
– Sau khi bơm cho bệnh nhân nghỉ ở tư thế nằm ngửa trong khoảng 10-15
phút trước khi về. Ta có thể cho bệnh nhân nằm kê cao mông.
– Mục đích cuối cùng của thủ thuật không phải là đưa tinh trùng vào buồng tử
cung bằng mọi giá, mà là đưa được tinh trùng vào buồng tử cung với sang

chấn tối thiểu [28].


21

Hình: 1.5. Kỹ thuật bơm tinh trùng vào buồng tử cung và hiện tượng thụ
tinh trong IUI [40].
1.5.3. Các biến chứng của IUI kết hợp với KTBT
- Quá kích buồng trứng là biến chứng ít gặp trong IUI tuy nhiên cũng có
thể gặp sau dùng thuốc KTBT [41].
- Đa thai do khi KTBT làm nhiều nang noãn phát triển cùng một lúc,
trường hợp đa thai thì khả năng sẩy thai và đẻ non rất cao [41].


22

- Lây nhiễm các bệnh lây truyền qua đường tình dục như viêm gan B, C,
HIV [42]. Tuy nhiên các xét nghiệm sàng lọc cho các cặp vợ chồng trước
điều trị cũng hạn chế được nguy cơ này.
- Nhiễm trùng đường sinh dục trên là nguyên nhân hiếm gặp, nhưng nếu
thủ thuật không vô trùng tốt thì nhiễm khuẩn vẫn có thể xẩy ra.
- Choáng, co thắt tử cung [43]: hay gặp khi bơm tinh dịch tươi, ít gặp với
các trường hợp tinh trùng đã qua lọc rửa.
1.5.4. Kết quả và các yếu tố ảnh hưởng
Nhìn chung tỷ lệ thành công của phương pháp IUI tính chung vào
khoảng 10-15% mỗi chu kỳ.
Các yếu tố ảnh hưởng đến tỷ lệ thành công của IUI được ghi nhận:
- Phía y tế: kết quả này thường thay đổi tùy theo trung tâm, tùy theo bác
sỹ điều trị, chỉ định, phác đồ KTBT, phác đồ phối hợp.
- Về phía bệnh nhân: tuổi, nguyên nhân vô sinh, số nang noãn trưởng

thành, chất lượng tinh trùng, v.v…Việc chọn lựa bệnh nhân là yếu tố quan
trọng quyết định tỷ lệ thành công, những đối tượng có tỷ lệ thành công cao
bao gồm tuổi trẻ, hai vòi tử cung thông, rối loạn chức năng tinh trùng không
quá nặng.
Tỷ lệ có thai lâm sàng sau áp dụng phương pháp IUI giảm dần theo tuổi
ở người phụ nữ. Tỷ lệ này giảm hẳn nếu bệnh nhân trên 35 tuổi. Đối với các
trường hợp trên 40 tuổi, tỷ lệ có thai thường không quá 5%. Tỷ lệ thành công
thường cao trong khoảng 3 chu kỳ điều trị đầu và giảm dần.
1.6. Các thuốc kích thích buồng trứng trong IUI
1.6.1. Nhóm làm tăng FSH nội sinh
1.6.1.1. Clomiphene citrate (CC)
Clomiphene citrate (CC) đã được sử dụng điều trị vô sinh do rối loạn
phóng noãn từ năm 1961. Sau hơn 40 năm thực tế trên thế giới người bệnh,


23

CC vẫn được thường xuyên sử dụng bởi vì nó là thuốc uống khá hiệu quả và
rất kinh tế đối với bệnh nhân vô sinh. Tuy nhiên trên bệnh nhân hội chứng
BTĐN, người ta thấy có một tỷ lệ khá cao tình trạng kháng CC (40%) [44].
* Cơ chế tác dụng:
CC có tính chất kháng estrogen, gắn kết cạnh tranh với thụ thể của
estrogen tại tuyến yên, nội mạc tử cung, có thể ở vùng hạ đồi và buồng trứng.
Sự gắn kết của CC với thụ thể estrogen tại vùng hạ đồi và tuyến yên khiến
cho estrogen do các nang noãn tiết ra không thể có tác dụng feedback âm tính
lên vùng hạ đồi và tuyến yên được. Không có feedback âm tính, vùng hạ đồi
và tuyến yên sẽ tiếp tục tăng tiết FSH để kích thích các nang noãn của buồng
trứng phát triển [45].
* Tác dụng phụ:
- Tác dụng phụ quan trọng nhất của CC là: Làm cạn kiệt các thụ thể

estrogen (ER) khắp cơ thể, có tác dụng tích lũy và chu kỳ bán hủy dài, vì vậy
làm nội mạc tử cung mỏng và chất nhầy cổ tử cung không thuận lợi cho sự
xâm nhập của tinh trùng, do estrogen không thể gắn với thụ thể ở nội mạc tử
cung để tác động làm dầy nội mạc tử cung và làm cổ tử cung tiết chất nhầy
[46]. Bổ sung estrogen ngoại sinh không có tác dụng cải thiện độ dầy của nội
mạc tử cung.
- Các tác dụng phụ thường gặp khác: căng ngực, rối loạn tiêu hóa, cơn
bốc hỏa, nhức đầu, chóng mặt.
* Chỉ định:
Kích thích phóng noãn để điều trị vô sinh trong chu kỳ không phóng
noãn, tinh trùng ít, hội chứng BTĐN, thiểu kinh, vô kinh thứ phát, vô kinh sau
khi uống thuốc ngừa thai.
* Chống chỉ định:


24

Bệnh gan, xuất huyết tử cung bất thường chưa rõ nguyên nhân, có thai, u
buồng trứng chưa rõ bản chất, tiền căn rối loạn thị giác khi sử dụng CC.
1.6.1.2. Thuốc ức chế men thơm hóa (Aromatase Inhibitor - AI)
Aromatase là một thành phần microsome thuộc nhóm siêu phức hợp
enzyme chứa heamoprotein P450 cytochrome (P450 arom, sản phẩm của gen
CYP19) tổng hợp estrogen bằng cách xúc tác ba phản ứng hydroxyl hóa liên
tiếp chuyển đổi C19 androgen thành steroid estrogen C18 thơm. Aromatase
chuyển đổi androstenedione thành estrone và testosterone thành estradiol.
Hoạt động thơm hoá hiện diện ở nhiều loại mô như: buồng trứng, não, nhau
thai, mô mỡ, cơ, gan, mô vú, và khối u ác tính ở vú phụ thuộc estrogen [47].

 Cơ chế tác dụng:
Estradiol được sản xuất bởi các tế bào hạt buồng trứng và tạo ra một hiệu

ứng điều hòa ngược về sự giải phóng FSH từ tuyến yên. Khi quá trình thơm
hóa của androgen thành estrogens bị ức chế, sự giảm estrogen tuần hoàn gây
ra những thay đổi ở trục dưới đồi-tuyến yên - buồng trứng, bao gồm:
i. Giải phóng trục dưới đồi – tuyến yên từ phản ứng điều hòa ngược âm
tính do giảm estrogen, tiết FSH được tăng lên, kết quả kích thích sự tăng
trưởng của nang trứng.
ii. Tăng nội tiết tố androgens nội sinh. Điều này có thể làm tăng nhạy
cảm nang trứng với FSH. Dữ liệu gần đây cho thấy vai trò của androgen trong
phát triển nang trứng sớm bằng cách tăng thêm thụ thể FSH và kích thích yếu
tố tăng trưởng giống Insulin (IGF-I). FSH và IGF-I tác động hiệp đồng để
thúc đẩy tăng trưởng nang trứng [48].
iii. Các chất ức chế aromatase (AI) không có các thụ thể estrogen đối
kháng trong não và do đó, các cơ chế phản hồi trung tâm vẫn còn nguyên


25

vẹn. Khi nang trứng chiếm ưu thế tăng lên và nồng độ estrogen tăng lên,
phản ứng điều hòa ngược bình thường xảy ra tập trung, dẫn đến ức chế FSH
và nhu cầu của các nang nhỏ hơn. Một nang duy nhất chiếm ưu thế, và rụng
trứng đơn bào xảy ra trong hầu hết các trường hợp [49].

Hình 1.6. Cơ chế hoạt động của AI [50].
Những loại thuốc ức chế men thơm hóa hiện nay gồm có: Hai chế
phẩm không chứa steroid là Letrozole (Femara 2,5 mg, Novartis,