NGHIÊN cứu đặc điểm lâm SÀNG, HÌNH ẢNH học và các yếu tố TIÊN LƯỢNG CHUYỂN DẠNG CHẢY máu TRÊN BỆNH NHÂN NHỒI máu não tại KHOA THẦN KINH BỆNH VIỆN BẠCH MAI

1

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI
==========

NGUYN HI ANH

NGHIÊN CứU ĐặC ĐIểM LÂM SàNG, HìNH ảNH
HọC
Và CáC YếU Tố TIÊN LƯợNG CHUYểN DạNG CHảY
MáU
TRÊN BệNH NHÂN NHồI MáU NãO TạI KHOA THầN
KINH -BệNH VIệN BạCH MAI
Chuyờn ngnh: Thn kinh
Mó s: 60720147
CNG LUN VN BC S NI TR
Ngi hng dn khoa hc:
TS Phan Vn c


2

HÀ NỘI - 2017


MỤC LỤC

PHỤ LỤC


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
aHT

: Chuyển dạng chảy máu không triệu chứng
(Asymptomatic Hemorrhagic Transformation)

BBB

: Hàng rào máu não (Blood-Brain Barrier)

CNS

: Hệ thống thần kinh trung ương (Central Nervous System)

ĐTĐ

: Đái tháo đường

ECASS

: Nghiên cứu đột quỵ cấp tính liên hiệp Châu Âu
(European Cooperative Ccute Stroke Study)

HI

: Nhồi máu chảy máu(Hemorrhagic Infarction)

HT

: Chuyển dạng chảy máu(Hemorrhagic Transformation)

MMPs

: Matrix Metalloproteinase

NIHSS

: Thang điểm đánh giá đột quỵ tại các viện quốc gia Hoa Kỳ.
(National Institutes of Health Stroke Scale)

NINDS

: Viện quốc gia Hoa Kỳ về đột quỵ và các rối loạn thần kinh.
(National Institute of Neurological Disorders and Stroke)

NMN

: Nhồi máu não

PH

: Tụ máu nhu mô (Parenchymal Hematoma)

PROACT II (Prolyse in Acute Cerebral Thromboebolism II)
RLMM

: Rối loạn mỡ máu

sHT

: Chuyển dạng chảy máu có triệu chứng
(Symptomatic Hemorrhagic Transformation)

THA

: Tăng huyết áp

TOAST

: Thử nghiệm orgaran trên điều trị đột quỵ cấp tính
(Trial of Orgaran in Acute Stroke Treatment)


DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

DANH MỤC HÌNH


6

ĐẶT VẤN ĐỀ
Tai biến mạch máu não là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ hai
trên thế giới và đứng thứ năm tại các nước thu nhập thấp như Việt Nam. Theo
BRFSS, 2,7% dân số thế giới lớn hơn 18 tuổi đã từng bị đột quỵ ít nhất một
lần trong đời. Ước tính tại Hoa Kỳ có tới hơn 6,6 triệu người trưởng thành

trên 20 tuổi bị đột quỵ và con số này tăng 2,9 % chỉ trong vòng 3 năm từ
2009-2012 [1], tiêu tốn đến 30 tỷ đô mỗi năm cho việc điều trị nội trú và phục
hồi chức năng [2].
Trong các thể đột quỵ não, dù không có sự khác biệt lớn về tỷ lệ tử vong,
chảy máu não cho thấy mức độ ảnh hưởng tiêu cực rất lớn đến mặt phục hồi
chức năng và chất lượng cuộc sống sau này [3].
Chuyển dạng chảy máu là một biến chứng thường gặp của nhồi máu não
cấp tính. Cơ chế bệnh sinh hết sức phức tạp, liên quan đến sự phá vỡ tính ổn
định của hàng rào máu não [4]. Nhiều yếu tố khác cũng tham gia và sự hình
thành hiện tượng này bao gồm tổn thương do tái tưới máu, thiếu oxy, hoạt hoá
mạch máu và sự ly giải protein ngoại bào [5]. Mặc dù xuất hiện với tần số cao
nhất trên những đối tượng được điều trị bằng tiêu huyết khối tĩnh mạch hoặc
lấy huyết khối cơ học, chuyển dạng chảy máu vẫn có thể tìm thấy một cách
bột phát trên những bệnh nhân được chăm sóc thông thường [6].
Trên những bệnh nhân nhồi máu não cấp tính, chuyển dạng chảy máu
thường đi kèm với việc suy giảm tình trạng lâm sàng và được thể hiện cụ thể
qua thang điểm NIHSS. Tuy nhiên, chúng cũng có thể không có triệu chứng
và chỉ được chẩn đoán chính xác qua hình ảnh học [7]. Vì vậy, việc xác định
được các yếu tố nguy cơ gây chuyển dạng chảy máu trên các bệnh nhân nhồi
máu não cấp tính là vô cùng cần thiết.


7

Nhiều tác giả đã tiến hành nghiên cứu về các yếu tố tiên lượng chuyển
dạng chảy máu trên bệnh nhân nhồi máu não cấp tính trước đây, bao gồm
tuổi, nồng độ glucose máu, số lượng tiểu cầu giảm, thể tích vùng nhồi máu,
tiền sử sử dụng chống đông, tiền sử sử dụng chống ngưng tập tiểu cầu, rung
nhĩ [8],[9],[10]. Các yếu tố này, không chỉ góp phần vào tiên lượng xuất hiện
chuyển dạng chảy máu, mà còn dự báo trước mức độ chuyển dạng, giúp các

bệnh nhân nhận được sự chăm sóc đúng mực và kịp thời.
Dựa vào những vấn đề nêu trên, chúng tôi tiến hành: “Nghiên cứu đặc
điểm lâm sàng, hình ảnh học và các yếu tố tiên lượng chuyển dạng chảy
máu trên bệnh nhân nhồi máu não cấp tính tại Khoa Thần kinh – Bệnh
viện Bạch Mai từ tháng 8/2016 đến tháng 8/2017” với 2 mục tiêu chính
như sau:
1. Nhận xét đặc điểm lâm sàng, hình ảnh học ở bệnh nhân chuyển dạng

chảy máu.
2. Đánh giá các yếu tố tiên lượng chuyển dạng chảy máu trên bệnh nhân
nhồi máu não.


8

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Giải phẫu và chức năng sinh lý của hàng rào máu não.
1.1.1. Giải phẫu hàng rào máu não

Hình 1.1. Giải phẫu hàng rào máu não
Để duy trì chức năng bình thường của não, môi trường của các tế bào
thần kinh cần được kiểm soát một cách ngặt nghèo. Chúng yêu cầu một sự
điều hoà chặt chẽ việc vận chuyển các tế bào, nguyên tử và các ion giữa máu
và nhu mô não. Sự điều hoà chặt chẽ này được duy trì bởi một hàng rào độc
nhất về mặt giải phẫu và sinh lý, bao xung quanh hệ thống thần kinh trung
ương (CNS), được gọi là hàng rào máu não (BBB). Sự tồn tại về một vách
ngăn vật lý giữa CNS và hệ thống tuần hoàn ngoại biên cũng như lòng mạch

9

được mô tả lần đầu tiên bởi Paul Ehrlich. Ehrlich đã giải thích bằng cách nào
mà một số chất đánh dấu sau khi tiêm vào hệ thống tuần hoàn chỉ được tìm
thấy ở các cơ quan ngoại biên mà không thể tìm thấy tại tuỷ sống và nhu mô
não. Sau đó, bằng một thí nghiệm đảo ngược, học trò của Ehrlich là Edwin
Goldmann sau khi tiêm chất chỉ thị màu trypan blue vào dịch não tuỷ đã quan
sát thấy chúng gắn chặt chẽ vào hệ thần kinh trung ương nhưng không hề có
mặt tại các cơ quan ngoại biên.
Có ba lớp hàng rào riêng biệt phân cách máu và các thành phần thần
kinh: (1) một lớp tế bào nội mô biệt hoá cao hình thành hàng rào máu não
(BBB) và phân cách máu với dịch kẽ trong nhu mô não. (2) hàng rào máu –
dịch não tuỷ và (3) lớp biểu mô màng nhện phân cách máu với dịch não tuỷ
khoang dưới nhện.
Các thành phần của hàng rào máu não bao gồm một lớp tế bào nội mô
và màng đáy của nó, liên kết bằng các khớp nối chặt (dải bịt) với nhau với các
cơ chế vận tải đặc biệt cùng các túi làm nhiệm vụ thực bào. Các tế bào nội mô
được vây xung quanh bởi các tế bào ngoại bào và chân của các tế bào hình
sao, tạo thành các tầng liên tục ngăn cách máu với các thành phần của não.
Quanh các mạch xuyên và các tiểu tĩnh mạch có một khoảng giữa các tế bào
nội mô và thành phần của não tạo thành khoang Virchow-Robin, tại đó các đại
thực bào mạch ngoại biên được tìm thấy. Điều này chứng tỏ chức năng miễn
dịch của dịch não tuỷ. Mối quan hệ chặt chẽ giữa các tế bào nội mô, tế bào
hình sao, tế bào ngoại bào và các mạch máu, sự tương tác về mặt chức năng
cũng như vận chuyển tín hiệu giữa chúng tạo thành một đơn vị chức năng
động lực học, hay còn được biết đến như là đơn vị thần kinh – mạch máu.
Hiểu rõ về chức năng của đơn vị thần kinh – mạch máu là chìa khoá quan
trọng để hiểu biết về chức năng của não trong cơ thể và vai trò của chúng
trong cơ chế hình thành bệnh.

10

Lớp sâu nhất của các đơn vị thần kinh mạch máu được tạo bởi một lớp
tế bào nội mô biệt hoá đơn độc nằm lót trên các giường mao mạch, với một số
lượng lớn ty thể hình thành lên tính thấm chọn lọc nguyên tử của BBB. Màng
đáy, một lớp lót dày từ 30-40nm được hình thành từ collagen typ IV,
proteoglycan sulfate heparin, laminin, fibronectin và các protein ngoại bào
phức tạp khác, cùng với các tế bào nội mô và tế bào ngoại mạch nằm kế bên
màng huyết tương của chân các tế bào hình sao và các mao mạch não. Các
protein liên màng (occludin, claundins 1/3, 5 và có thể là 12) và các protein
của tế bào chất (zonula occludens-1 và -2, cingulin, AF-6 và 7H6) tạo nên
khớp nối chặt giữa các tế bào nội mô. Các nghiên cứu ở mức độ nguyên tử và
cấu trúc của khớp nối chặt tiết lộ một chức năng điều hoà ở mức độ cao, phức
tạp và có tính động lực học. Các nguyên tử kết dính khớp nối duy trì tính chặt
chẽ của khớp nối, claundins tạo nên tính vững chắc của hàng rào, trong khi
occludins và zonula occludens-1 điều hoà các tín hiệu đích.
Các tế bào ngoại mạch bao bọc tiểu động mạch và mao mạch được tìm
thấy ngay cạnh các tế bào hình sao và neuron. Tỷ lệ giữa tế bào ngoại mạch
và tế bào nội mô vào khoảng 1:3. Sử dụng cơ chế sinh bệnh học đa tín hiệu, tế
bào ngoại mạch dường như đóng vai trò quan trọng trong việc hình thành và
trưởng thành BBB trong quá trình phát triển và điều hoà các chức năng sinh
mệnh. Hơn nữa, các tế bào ngoại mạch còn kiểm soát dòng chảy của máu
trong mạch não do sự điều hoà đường kính mao mạch thông qua các sợi tơ
actin trong thân tế bào của chúng. Rối loạn chức năng của các tế bào ngoại
mạch do lão hoá đã được ghi nhận tại một số động vật và sự vắng mặt của nó
tại BBB cũng làm giảm thiểu khả năng tưới máu não.
Các tế bào hình sao tương tác với các tế bào ngoại mạch và tế bào nội
mô động mạch nhỏ bởi các chân nhô ra khỏi mao mạch. Sự tương tác này có
thể cũng tồn tại qua các tế bào cơ mềm mại tại các động mạch. Các tế bào

11

hình sao đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì BBB, trong việc tập trung
các chất dẫn truyền thần kinh, chất chuyển hoá, ion và nước tại dịch ngoại
bào. Ngoài ra, chúng cũng đóng vai trò như các tế bào gốc thông qua sự phát
triển và cung cấp tiểu cầu. Sự tương tác giữa các tế bào hình sao và các
neuron được xác định thông qua dẫn truyền synap, sự thanh thải các chất dẫn
truyền thần kinh, qua sự ẩm bào và qua dòng chảy của máu.
1.1.2. Sự phát triển của hàng rào máu não và chức năng sinh lý của chúng
• Sự phát triển của hàng rào máu não

Chìa khoá cho giai đoạn phát triển của hàng rào máu não nằm ở sự liên
kết sớm của các tế bào nội mô bào thai với các tế bào thần kinh. BBB phát
triển trong suốt quá trình hình thành phôi thai và hoàn thiện sau khi sinh. Cơ
chế vận chuyển có thể tiếp tục được phát triển sau khi sinh ở các động vật có
vú (như ở chuột) và trở nên hoàn thiện về mặt chức năng khi cận hoặc qua
giai đoạn sơ sinh. Sự phát triển của các tế bào nội mạc mạch máu dẫn tới việc
biệt hoá BBB và hệ thống mạch CNS.
Giai đoạn đầu phát triển BBB chứng kiến sự hình thành các khớp nối
chặt. Ở người, một bộ não 14 tuần tuổi chứa số lượng occludin và claundin-5
tại các tế bào nội mô mao mạch tương đương với số lượng tìm thấy ở người
trưởng thành. Khám nghiệm tử thi của các bào thai xấp xỉ 12 tuần cho thấy
một hàng rào với chất chỉ thị trypan blue tồn tại ít nhất là vào khoảng đầu quý
thứ 2 của thai kỳ. Các nghiên cứu cho thấy các tế bào hình sao đóng vai trò
quan trọng trong việc điều hoà sự vững chắc của BBB.
• Sinh lý hàng rào máu não

Chức năng của hàng rào máu não mang tính động lực học và chúng phản

hồi lại các tín hiệu điều hoà từ cả máu và não. Các khớp nối chặt giữa các tế
bào giới hạn sự khuếch tán của các chất tan phân cực qua cá khe hở liên tế
bào. Hàng rào có tính thấm đối với oxy và carbon dioxit cũng như các nguyên


12

tử khác như helium, xenon, nito và một số loại thuốc mê. Các chất béo hoà
tan cũng có thể đi xuyên qua nhờ sự khuếch tán.
1.2. Các khái niệm chung và cơ chế hình thành chuyển dạng chảy máu.
1.2.1. Khái niệm về nhồi máu não và chuyển dạng chảy máu

Hình 1.2. Nhồi máu chuyển dạng chảy máu trên hình ảnh giải phẫu bệnh
-

Nhồi máu não: Theo ICD 10, Nhồi máu não có mã I63, được định nghĩa là
một tình trạng thiếu máu não, từ đó hình thành các thiếu sót thần kinh khu trú
tồn tại dai dẳng tại các vùng cấp máu của động mạch não.

-

Chuyển dạng chảy máu: ICD 9 chưa có mã chính thức cho chuyển dạng chảy
máu trên các bệnh nhân nhồi máu não cấp tính. Đa số các trường hợp này
được xếp mã nhồi máu não (I63), hoặc cả nhồi máu não (I63) và xuất huyết
não (I61)
Chuyển dạng chảy máu được định nghĩa là một vùng nhồi máu trong đó
có sự tồn tại của máu cùng với các sản phẩm hoại tử của tổ chức não. Định
nghĩa này bao gồm cả những vùng chảy máu nhỏ ở nhân xám cũng như
những vùng lớn hơn liên quan đến vỏ và vùng sâu của não.

13

1.2.2. Sinh bệnh học Chuyển dạng chảy máu
Chuyển dạng chảy máu trên bệnh nhân nhồi máu não là một hiện tượng
phức tạp và đa yếu tố. Sinh bệnh học của chúng vẫn chưa được giải thích đầy
đủ và có liên quan đến các yếu tố động học, bao gồm tổn thương mạch máu,
sự tái tưới máu và thay đổi tính thấm. Chỉ trong vòng từ vài giây đến vài phút
sau khi thiếu máu, số lượng ATP sẽ bị giảm đáng kể, từ đó ảnh hưởng hoạt
động của bơm Na+-K+-ATPase. Hiện tượng này dẫn đến hậu quả là làm thay
đổi sinh lý học tế bào gây ảnh hưởng đến hàng rào máu não. Hơn nữa, nhồi
máu não gây một đáp ứng viêm, chính điều này cũng phá huỷ chức năng và
cấu tạo bình thường của các mạch máu não.
Tính thấm của hàng rào máu não được hình thành nhờ các khớp nối
chặt của các tế bào nội mô vốn điều hoà sự vận chuyển các chất, lớp lamina
nền chứa các protein nền ngoại bào ngăn cản sự phóng thích các thành phần
của tế bào máu, và các tế bào hình sao hình thành lên phần nhu mô của các vi
mạch. Sự sụp đổ tính thấm của hàng rào máu não với sự phóng thích các tế
bào máu dẫn tới sự tổn thương nhu mô do cơ chế chèn ép, thiếu máu và do
độc tố tạo nên từ các thành phần của máu. Nó hình thành một giả thuyết rằng
việc tổn thương sự toàn vẹn vi mạch là điều kiện tiên quyết dẫn đến sự hình
thành chuyển dạng chảy máu trên vùng nhồi máu, dù có hay không có sự tái
tưới máu. Trong một số thử nghiệm, các vùng nhồi máu khu trú cho thấy sự
tổn thương tính thấm của các vi mạch. Sau tắc động mạch não giữa tại các
loài linh trưởng, sự thay đổi của integrins (một receptor bám dính, giúp liên
kết các tế bào nội mô với các thành phần của lớp lamina nền) và việc mất đột
ngột collagen IV, laminin và fibronectin cũng đã được ghi nhận.
Năm 1951, Fisher và Adams đã gợi ý vai trò của tổn thương sau tái tưới
máu. Họ báo cáo một tỷ lệ lớn chảy máu chuyển dạng diễn ra sau một đột quỵ
do huyết khối từ tim, vốn chỉ phát hiện nhờ khám nghiệm tử thi. Từ đó, hình

14

thành một giả thuyết cho rằng chảy máu chuyển dạng xảy ra khi huyết khối
phân rã và tái lưu thông mạch máu vốn đang bị tắc trước đó, từ đó làm tổn
thương lớp tế bào nội mô tại diện thiếu máu do sự tái tưới máu và giải phóng
máu ồ ạt. Mối quan hệ giữa sự tái lưu thông mạch máu và chuyển dạng chảy
máu được củng cố một cách vững chắc thông qua cả chẩn đoán hình ảnh và
các dữ liệu giải phẫu bệnh.
Hiện tượng chuyển dạng chảy máu cũng xuất hiện ở một số bệnh nhân
mà không liên quan đến sự tái lưu thông dòng máu. Trên một số trường hợp,
huyết khối chưa tiêu được tìm thấy ở những vùng chuyển dạng, đa số do
nguyên nhân từ tim mạch. Quan sát này đã đưa tới giả thuyết thứ hai cho thấy
vai trò của tuần hoàn bàng hệ trong chuyển dạng chảy máu. Ogata cho rằng
chuyển dạng chảy máu có thể xảy ra trên diện nhồi máu ngay cả khi cục huyết
khối chưa tiêu vì chúng chịu áp lực từ tuần hoàn bàng hệ màng mềm trên bề
mặt não. Cơ chế này đã được quan sát ở một số loài động vật.
Vai trò của tiêu huyết khối trong việc giáng hoá fibrinogen cũng được
xem xét, đặc biệt là trong chuyển dạng chảy máu loại PH. Sự xuất hiện sớm
của các sản phẩm giáng hoá fibrin (FDP) được quan sát như là một yếu tố
đóng góp vào chảy máu não trong những nhồi máu não cấp.
Mối liên quan tuyến tính giữa vai trò của mạch máu, tái tưới máu và sử
dụng chống đông trong việc hình thành các loại chuyển dạng chảy máu vẫn
chưa được biết rõ. Tuy nhiên, có vẻ như tái tưới máu sớm thường liên quan
đến loại nhồi máu chảy máu (HI), trong khi tái tưới máu muộn liên quan
nhiều hơn đến nhóm tụ máu nhu mô (PH).
Về mặt sinh học, một vài bằng chứng cho rằng việc sản xuất các gốc tự
do và việc hoạt hoá men metalloproteinase nền (MMPs) trong quá trình nhồi
máu và tái tưới máu có thể đóng góp vào sự hình thành chuyển dạng chảy

máu, và nồng độ cao matrix metalloproteinase (MMP-9) cũng đã được chứng


15

minh là một yếu tố độc lập dự đoán chuyển dạng chảy máu trên mọi bệnh
nhân, dù đã được sử dụng tiêu huyết khối hay chưa.
1.2.3. Phân loại Chuyển dạng chảy máu
Chuyển dạng chảy máu có thể được định nghĩa là sự xuất hiện của
máu và các sản phẩm hoại tử nhu mô não sau một nhồi máu não cấp tính. Về
giải phẫu bệnh, chúng gồm một số lượng lớn các tế bào hồng cầu kèm bạch
cầu và đại thực bào. Phạm vi của hiện tượng chảy máu thứ phát này rất rộng,
có thể chỉ là những đốm xuất huyết nhỏ xuất hiện trên nhu mô, cho đến
những khối máu tụ lớn có thể gây ra hiệu ứng khối đè đẩy vùng nhu mô não
xung quanh.
Phân loại chuyển dạng chảy máu có thể dựa trên chẩn đoán hình ảnh,
cụ thể là trên phim cắt lớp vi tính hoặc cộng hưởng từ, và trên lâm sàng.
1.2.3.1. Phân loại trên chẩn đoán hình ảnh
CT vô cùng nhạy trong việc phát hiện chuyển dạng chảy máu. Đã có
nhiều phân loại chuyển dạng chảy máu trước đây dựa trên phim cắt lớp vi
tính.
Theo NINDS (National Institute of Neurological Disorders and Stroke),
chuyển dạng chảy máu được chia thành hai nhóm: Nhồi máu não chảy máu
(Hemorrhagic Cerebral Infarction) và Tụ máu nội sọ (Intracerebral Haematoma).
Trong đó, Nhồi máu não chảy máu được định nghĩa là hiện tượng xuất hiện
những đốm tăng tỷ trọng với ranh giới không rõ ràng trên diện nhồi máu và
không gây hiệu ứng khối. Tụ máu nội sọ được định nghĩa là sự xuất hiện khối
máu tụ đồng nhất với ranh giới rõ ràng, có thể có hoặc không gây phù não
hoặc hiệu ứng khối. Khối tụ máu này có thể xuất hiện ở bất cứ vùng nào của
não, không bắt buộc phải trên diện nhồi máu.

16

Dựa trên phim chụp Cắt lớp vi tính, ECASS (European Cooperative
Acute Stroke Study) phân loại chuyển dạng chảy máu thành hai nhóm chính,
với mỗi nhóm tiếp tục phân chia thành hai dưới nhóm như sau.
+ Nhồi máu chảy máu (HI)
• HI1: đốm tăng tỷ trọng nhỏ.
• HI2: một vùng tăng tỷ trọng hợp nhất trên diện nhồi máu, không có

hiệu ứng khối.
+ Tụ máu nhu mô (PH)
• PH1: vùng tăng tỷ trọng đồng nhất có thể tích <30% diện nhồi máu,

có hiệu ứng khối.
• PH2: vùng tăng tỷ trọng đồng nhất có thể tích >30% diện nhồi máu,

có hiệu ứng khối rõ rệt. Hoặc, bất cứ vùng tăng tỷ trọng nào xuất hiện
bên ngoài ranh giới vùng nhồi máu.


17

Hình 1.3. Phân loại chuyển dạng chảy máu trên bệnh nhân nhồi máu não
cấp tính theo ECASS II
Trong phạm vi nghiên cứu, chúng tôi tiến hành mô tả tỷ lệ xuất hiện
phân bố các nhóm chuyển dạng chảy máu theo phân loại của ECASS.
1.2.3.2. Phân loại trên lâm sàng
Chuyển dạng chảy máu có thể xuất hiện tự nhiên sau một nhồi máu não

và không phải trong mọi trường hợp, chúng đều được thể hiện trên lâm sàng.
Vào đầu thập niên 70, việc sử dụng tiêu sợi huyết trên những bệnh nhân nhồi
máu não được xem như là một nguyên nhân gây ra việc suy giảm ý thức và
tăng cao tỷ lệ tử vong do chảy máu não.
Theo một nghiên cứu của NINDS, Chảy máu não triệu chứng được
định nghĩa là một “Chảy máu chuyển dạng được khẳng định trên phim CT, có
liên quan đến việc suy giảm tình trạng của bệnh nhân trên lâm sàng”.
Theo PROACT II (Prolyse in Acute Cerebral Thromboebolism II),
Chuyển dạng chảy máu được coi là có triệu chứng khi chúng đi kèm với việc
tăng điểm NIHSS lên 4 điểm trong vòng 36 giờ sau khi bắt đầu điều trị.
Tương tự, ECASS định nghĩa Chuyển dạng chảy máu triệu chứng
(sHT) là một Chuyển dạng chảy máu đã được khẳng định trên phim cắt lớp vi
tính, loại trừ những khả năng có thể dẫn đến việc suy giảm tình trạng bệnh
nhân khác, đi kèm với việc tăng điểm NIHSS lên 4 điểm so với lúc bắt đầu
điều trị.
1.3. Các yếu tố tiên lượng chuyển dạng chảy máu não
1.3.1. Các yếu tố lâm sàng
• Tuổi

Tuổi có phải là một yếu tố nguy cơ gây chuyển dạng chảy máu hay
không vẫn là một câu hỏi gây nhiều tranh cãi. Trong một nghiên cứu cộng gộp
từ 6 nghiên cứu trên những bệnh nhân sử dụng tiêu huyết khối tĩnh mạch,


18

Engelter báo cáo rằng tỷ lệ tử vong sau 3 tháng tăng cao ở nhóm lớn hơn 80
tuổi, tuy nhiên tỷ lệ xuất hiện chuyển dạng chảy máu là tương đương ở hai
nhóm. Trong một nghiên cứu trên những bệnh nhân được sử dụng tiêu huyết
khối động mạch, tỷ lệ xuất hiện chuyển dạng chảy máu triệu chứng là tương

đương ở cả nhóm lớn hơn và nhỏ hơn 80 tuổi.
• Rung nhĩ và huyết khối thuyên tắc

Rung nhĩ và huyết khối gây thuyên tắc có liên quan mật thiết đến việc
gia tăng nguy cơ chuyển dạng chảy máu. Sự tắc nghẽn mạch nội sọ do rung
nhĩ là một trong những nguyên nhân thường gặp nhất gây nhồi máu não do
thuyên tắc từ tim. Khi cục huyết khối phân rã nhờ liệu pháp tiêu huyết khối
hoặc phân rã tự thân sẽ dẫn đến sự tái thông những mạch máu bị tắc trước đó.
Các mạch máu cũ bị tổn thương, trong khi không có sự hình thành các mạch
máu mới làm gia tăng khả năng chuyển dạng chảy máu. Rung nhĩ có liên
quan đến một số lượng lớn các trường hợp giảm tưới máu cấp tính, khiến tình
trạng nhồi máu thêm trầm trọng hơn, dễ xảy ra chuyển dạng chảy máu hơn và
khiến tình trạng lâm sàng trở nên xấu hơn
• Thang điểm NIHSS

Thang điểm NIHSS dùng để đánh giá tình trạng cấp tính của nhồi máu
não. Trong một số nghiên cứu trước đây, thang điểm NIHSS nổi lên như là
một yếu tố tiên lượng mạnh mẽ hiện tượng chuyển dạng chảy máu trong cá
các phân tích đơn biến và đa biến.
• Tăng huyết áp

Tăng huyết áp cấp tính cũng được nhìn nhận như một yếu tố nguy cơ
gây xuất hiện chuyển dạng chảy máu ở những bệnh nhân được sử dụng tiêu
huyết khối. Trong một nghiên cứu của NINDS, tăng huyết áp tâm trương
được xem là yếu tố tiên lượng chuyển dạng chảy máu trên những bệnh nhân
điều trị rtPA. Tăng huyết áp cũng được xem là có mối liên hệ với tỷ lệ xuất


19

hiện chảy máu não sau khi sử dụng tiêu huyết khối do nhồi máu cơ tim. Tuy
nhiên, theo một nghiên cứu sử dụng phép phân tích đa biến để nhận diện các
yếu tố nguy cơ độc lập gây chuyển dạng chảy máu não triệu chứng trên bệnh
nhân sử dụng tiêu huyết khối, Lansberg đã chỉ ra rằng chỉ có duy nhất một
nghiên cứu báo cáo tăng huyết áp là một yếu tố tiên lượng.
• Tiền sử sử dụng aspirin

Tiền sử sử dụng aspirin cũng liên quan đến tăng nguy cơ chuyển dạng
chảy máu trên những bệnh nhân sử dụng tiêu huyết khối. Trong một phân tích
thứ phát của ECASS II, tỷ suất chênh gây tụ máu nhu mô (PH) là 3,6 đối với
nhóm sử dụng đơn độc rtPA, 1,26 đối với nhóm sử dụng đơn độc aspirin và
4,99 đối với nhóm sử dụng cả rtPA và aspirin.
Trong một nghiên cứu thứ phát của ECASS, tiền sử suy tim (nhưng
không liên quan đến rung nhĩ và nhồi máu cơ tim) có liên quan đến việc gia
tăng sự xuất hiện chuyển dạng chảy máu nhóm tụ máu nhu mô.
1.3.2. Các yếu tố cận lâm sàng
• Thể tích diện nhồi máu

Thể tích diện nhồi máu là một trong những yếu tố nguy hiểm nhất tiên
lượng sự phát triển của chuyển dạng chảy máu. Tỷ lệ chuyển dạng chảy máu
tăng cao khi có sự xuất hiện của nhồi máu não diện rộng cho thấy mối quan
hệ tuyến tính giữa chúng. Hơn nữa, nhồi máu não diện rộng thường đi kèm
với phù não, từ đó dẫn tới chèn ép các mạch máu xung quanh. Sự gia tăng
tính thấm của mạch máu do nhồi máu kéo dài và giảm oxy, vốn là hậu quả của
sự chèn ép, cũng làm tăng nhanh tỷ lệ chuyển dạng chảy máu xuất hiện sau
phù não. Do đó, với những bệnh nhân nhồi máu não diện rộng, việc theo dõi
thường xuyên bằng chẩn đoán hình ảnh thông qua CT hoặc MRI là vô cùng
cần thiết, đặc biệt là khi dấu hiệu lâm sàng có sự thay đổi dù là xấu đi hay tốt

20

lên. Hơn nữa, cần thận trọng trong việc sử dụng phương pháp điều trị, đặc
biệt là với liệu pháp tiêu huyết khối.
• Vùng nhồi máu

Chuyển dạng chảy máu thường xuất hiện tại vùng chất xám, đặc biệt là
chất xám vỏ não, bởi vì ở đó thường có tuần hoàn bàng hệ dồi dào, chúng có
xu hướng làm xấu đi các tổn thương sau tái tưới máu. Nhồi máu chất xám
thường do tắc các động mạch lớn có thể dẫn đến phù não trên diện rộng, điều
này cũng gây chèn ép các mạch máu não xung quanh. Ngược lại, nhiều
trường hợp nhồi máu chất trắng chỉ là nhồi máu ổ khuyết và do tắc nghẽn các
động mạch tận.
• Tăng đường huyết

Tăng đường huyết đóng vai trò quan trọng trong Chuyển dạng chảy
máu. Trong thuyên tắc động mạch não giữa, tăng đường huyết cấp tính có mối
liên quan chặt chẽ đến chuyển dạng chảy máu. Hơn thế, nhiều nghiên cứu
trước đây cũng cho thấy rằng những bệnh nhân nhồi máu não có tiền sử tiểu
đường đang sử dụng sulfonylureas có tỷ lệ xuất hiện chuyển dạng chảy máu
triệu chứng ít hơn so với nhóm không sử dụng thuốc. Cơ chế của tăng đường
huyết với chuyển dạng chảy máu rất phức tạp. Việc gia tăng nồng độ đường
trong máu có thể làm tăng lên sự thiếu oxy và thiểu dưỡng thành mạch, khiến
chúng trở nên bị thoái hoá và xơ hoá, đều làm tăng khả năng thoát hồng cầu
và dịch ra khỏi mạch máu.
• Nồng độ Cholesterol toàn phần và LDL C

Nhiều báo cáo cho rằng nồng độ thấp LDL C và cholesterol có liên
quan đến chuyển dạng chảy máu và chuyển dạng chảy máu triệu chứng, trong
khi HDL và triglyceride không liên quan đến hiện tượng này. Một nghiên cứu

trước đây của Kim đã chỉ ra rằng nồng độ LDLC thấp có mối liên quan đến sự
gia tăng HT sau một nhồi máu não do lấp mạch thay vì thuyên tắc do huyết


21

khối từ tim. Kết quả này vô cùng quan trọng vì LDLC là một yếu tố có thể
thay đổi được nhờ sử dụng statin.
Nhiều nghiên cứu đã chỉ rằng nguy cơ chảy máu não tăng ở nhóm bệnh
nhân có chỉ số BMI cực kỳ thấp hoặc cao. Nghiên cúu của Yu cho thấy tác
động của nồng độ thấp cholesterol lên sự xuất hiện chảy máu còn mạnh mẽ
hơn nhóm có BMI thấp. Cụ thể, nồng độ cholesterol nhỏ hơn 160 mg/dl làm
gia tăng tỷ lệ xuất huyết nội sọ.
Nguyên nhân chính dẫn đến chảy máu não nói chung và chuyển dạng
chảy máu nói riêng là do sự hình thành các vi phình mạch, vốn là hậu quả của
sự giáng hoá và xơ hoá các mạch máu nhỏ trong não. Chúng đều bắt nguồn từ
tăng huyết áp và xơ vữa động mạch, và độc tố lipid cũng như chức năng gây
viêm của cholesterol đều liên quan đến hiện tượng này.
• Giảm số lượng tiểu cầu

Giảm tiểu cầu cũng là một yếu tố nguy cơ gây xuất hiện chuyển dạng chảy
máu sau một điều trị tiêu huyết khối trên bệnh nhân nhồi máu. Số lượng tiểu cầu
nhỏ hơn 100G/l là một chống chỉ định cho điều trị tiêu huyết khối. Sự suy giảm
tiểu cầu cũng được báo cáo như một yếu tố độc lập gây chuyển dạng chảy máu.
• Nồng độ MMPs

Nồng độ của men metalloproteinase (MMPs), một nhóm enzyme gắn
kẽm cấu trúc lớp vỏ tế bào bên ngoài, liên quan đến sự sụp đổ của hàng rào
máu não sau nhồi máu não. Nồng độ cao MMP-9 trước khi điều trị cũng liên
quan đến việc tăng tỷ lệ xuất hiện chảy máu chuyển dạng. Bên cạnh đó, sự gia

tăng của protein gắn calci mang tên S100B (cũng là một chất đánh dấu sự tổn
thương của hàng rào máu não) cũng là một yếu tố tiên lượng độc lập gây chảy
máu chuyển dạng.
1.3.3. Yếu tố điều trị
• Liệu pháp tiêu huyết khối


22

Liệu pháp tiêu huyết khối có sự liên quan mạnh mẽ đến nguy cơ xuất
hiện tụ máu nhu mô và chảy máu chuyển dạng triệu chứng. Chảy máu chuyển
dạng triệu chứng chỉ xuất hiện ở duy nhất 0,6% bệnh nhân nhồi máu não điều
trị hỗ trợ, trong khi con số này gia tăng đến 6% ở nhóm được sử dụng tiêu
huyết khối tĩnh mạch và 8% ở nhóm được lấy huyết khối cơ học.
So sánh với nhóm điều trị hỗ trợ, rtPA có liên quan đến nhóm PH nhiều
hơn so với nhóm HI, điều này gợi ý rằng việc dùng tiêu huyết khối có thể làm
chuyển dạng từ nhóm HI sang nhóm PH. Các loại thuốc tiêu huyết khối khác
nhau cũng có tác dụng khác nhau. Streptokinase làm tăng chuyển dạng chảy
máu lên rõ rệt và làm lâm sàng thêm trầm trọng, hiện đã bị cấm sử dụng trong
nhồi máu não cấp tính. Nguyên nhân là do streptokinase làm tiêu fibrinogen
kéo dài và thường gây hạ áp trên những bệnh nhân được sử dụng.
Hiện nay, rt PA là loại thuốc tiêu huyết khối duy nhất được phép sử
dụng trên những bệnh nhân nhồi máu não cấp tính, mặc dù các sản phẩm mới
vẫn đang được nghiên cứu. Desmoteplase vốn được kỳ vọng đem lại hiệu quả
cao hơn rtPA, tuy nhiên các thử nghiệm lâm sàng không cho thấy tác dụng
của chúng so với nhóm chứng, ngược lại còn làm gia tăng chuyển dạng chảy
máu và tỷ lệ tử vong. Tenecteplase là một dạng rtPA cải tiến, với thời gian bán
thải dài hơn và độ nhạy với fibrin cao hơn, liều sử dụng từ 0,1-0,4 mg/kg cho
thấy sự an toàn trên nghiên cứu.
Trong một nghiên cứu phân tích tổng hợp từ 6 nghiên cứu ngẫu nhiên

trên những bệnh nhân sử dụng rtPA tĩnh mạch, thời gian bắt đầu điều trị
không liên quan đến việc gia tăng tỷ lệ xuất hiện Chuyển dạng chảy máu.
Thông thường, rtPA thường được sử dụng trong vòng 3 tiếng sau thời gian
khởi phát đột quỵ. Theo nghiên cứu của NINDS, không có sự khác biệt về sự
xuất hiện Chuyển dạng chảy máu triệu chứng ở những bệnh nhân được điều
trị rtPA trong vòng 90 phút và trong vòng 180 phút. Tuy nhiên, theo CASES


23

(Canadian Alteplase for Stroke Effectiveness Study), tỷ lệ chảy máu chuyển
dạng tăng cao ở những bệnh nhân được sử dụng rtPA sau 3 giờ đồng hồ.
Ngoài ra, việc tái thông sớm thường gây ra chuyển dạng chảy máu nhóm HI,
làm giảm thiểu kích thước vùng nhồi máu và cải thiện lâm sàng, trong khi
việc trì hoãn tái thông sau 6 giờ là một yếu tố tiên lượng xuất hiện chuyển
dạng chảy máu loại PH.

CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu gồm … bệnh nhân được chẩn đoán nhồi máu
chuyển dạng chảy máu tại Khoa Thần kinh – Bệnh viện Bạch từ tháng 8-2017
đến tháng 8-2018.
2.1.1. Các bệnh nhân được chẩn đoán nhồi máu chuyển dạng chảy máu
Nghiên cứu bao gồm các bệnh nhân được chẩn đoán Nhồi máu chuyển
dạng chảy máu đáp ứng đầy đủ các tiêu chẩn lựa chọn và không vi phạm các
tiêu chuẩn loại trừ.
2.1.2. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân
Các bệnh nhân được chẩn đoán Nhồi máu chuyển dạng chảy máu dựa
vào phim cắt lớp vi tính (theo ECASS II – trang 10)

Các bệnh nhân sau khi được lựa chọn, tiếp tục phân thành hai nhóm
theo phân loại ECASS II theo phim chụp cắt lớp vi tính.
- Nhồi máu chảy máu (HI 1-2)
- Tụ máu nhu mô (PH 1-2).
2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ


24

Để tối ưu hoá kết quả, các tiêu chuẩn loại trừ bao gồm:
- Các bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp tiêu huyết khối.
- Các bệnh nhân có chấn thương sọ não kèm theo.
- Các bệnh nhân đã từng tiến hành can thiệp nội sọ trước đây.


25

2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu
2.2.1. Địa điểm nghiên cứu
Nghiên cứu được tiến hành tại Khoa Thần kinh – Bệnh viện Bạch Mai
từ tháng 8 năm 2017 – tháng 8 năm 2018.
2.2.2. Thời gian nghiên cứu
Từ tháng 8 năm 2017 đến tháng 8 năm 2018.
2.3. Phương pháp nghiên cứu
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu tiến cứu mô tả chùm bệnh.
2.3.2. Cỡ mẫu nghiên cứu
Cỡ mẫu thuận tiện.
2.3.3. Phương pháp thu thập số liệu
Dựa vào bệnh án và đánh giá trực tiếp trên lâm sàng, cận lâm sàng các

bệnh nhân điều trị nội trú theo mẫu bệnh án nghiên cứu.
2.3.4. Phương tiện nghiên cứu
- Mẫu bệnh án nghiên cứu theo các mục tiêu nghiên cứu
- Máy móc nghiên cứu

+ Máy chụp CLVT …..
+ Máy siêu âm Doppler tim….
+ Máy xét nghiệm công thức máu, sinh hoá máu, rối loạn động máu tại
khoa xét nghiệm, Bệnh viện Bạch Mai.
2.4. Phương pháp xử lý số liệu nghiên cứu
Số liệu sau khi thu thập bằng Microsoft Excel 2017 tiếp tục được xử
láy bằng phần mềm thống kê SPSS 24.0 phiên bản cho Mac OS.
- Mô tả kết quả

+ Các biến định lượng được trình bày theo giá trị trung bình và độ lệch
chuẩn (X….)
+ Các biến định tính được trình bay theo tỷ lệ phần trăm (%).