NHẬN xét kết QUẢ điều TRỊ BỆNH MAPLE SYRUP URINE tại BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

PHAN NGỌC

NHẬN XÉT KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH
MAPLE SYRUP URINE TẠI BỆNH VIỆN
NHI TRUNG ƯƠNG

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

HÀ NỘI – 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

PHAN NGỌC

NHẬN XÉT KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ
BỆNH MAPLE SYRUP URINE
TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG
Chuyên ngành: Nhi khoa
Mã số: 6270135
ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
1. PGS.TS Nguyễn Phú Đạt
2. TS Nguyễn Ngọc Khánh

HÀ NỘI – 2018


DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
aKIC

Alpha-ketoisocaproic acid

BCAA

Branched-chain aminoacids
(Các acid amin phân nhánh trong huyết tương)

BCKAD

Branched-chain α-ketoacid dehydrogenase complex
(phức hợp alpha ketoacid dehyrogenase phân nhánh)

BCKAs

Branched-chain ketoacids (ketoacids phân nhánh)

GABA

Gamma Aminobutyric acid

DNPH

Dinitrophenylhydrazine

MSUD

Maple syrup urine disease (Bệnh nước tiểu siro phong)

RlCHBS

Rối loạn chuyển hóa bẩm sinh

SLSS

Sàng lọc sơ sinh

SLNCC

Sàng lọc nguy cơ cao


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
CHƯƠNG 1......................................................................................................3
TỔNG QUAN..................................................................................................3
1.1. Khái niệm..............................................................................................3
1.2. Lịch sử phát hiện bệnh.........................................................................3
1.3. Dịch tễ học.............................................................................................4
1.4. Cơ chế bệnh sinh...................................................................................4
1.4.1. Cơ chế di truyền............................................................................4

1.4.2. Chuyển hoá acid amin trong cơ thể.............................................5
1.4.3. Chuyển hoá trong MSUD.............................................................6
1.4.4. Hậu quả của ứ đọng các acid amin chuỗi nhánh........................7
1.5. Đặc điểm lâm sàng MSUD...................................................................9
1.5.1. Triệu chứng lâm sàng....................................................................9
1.5.2. Các thể lâm sàng..........................................................................10
1.6. Triệu chứng cận lâm sàng..................................................................14
1.6.1. Các xét nghiệm cận lâm sàng.....................................................14
1.6.2. Hoạt tính enzym BCKAD...........................................................14
1.6.3. Xét nghiệm di truyền phân tử....................................................15
1.7. Chẩn đoán...........................................................................................15
1.7.1. Chẩn đoán trước sinh..................................................................15
1.7.2. Sàng lọc sơ sinh............................................................................16
1.7.3. Chẩn đoán phân biệt...................................................................16
1.8. Điều trị.................................................................................................17
1.8.1 Điều trị dự phòng: Chế độ ăn......................................................17
1.8.2. Điều trị đợt cấp mất bù...............................................................17
1.8.3. Ghép gan......................................................................................18


1.9. Kết quả điều trị....................................................................................19
1.10. Các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị......................................19
1.11. Tình hình nghiên cứu về Maple syrup urine disease......................21
1.11.1. Nghiên cứu ở trên thế giới........................................................21
1.11.2. Nghiên cứu trong nước..............................................................22
CHƯƠNG 2....................................................................................................23
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.................................23
2.1. Đối tượng nghiên cứu.........................................................................23
2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu.....................................................24
2.3. Phương pháp nghiên cứu...................................................................24

2.3.1. Cỡ mẫu nghiên cứu.....................................................................24
2.3.2. Thiết kế nghiên cứu.....................................................................24
2.3.3. Các bước tiến hành nghiên cứu..................................................24
2.4. Biến số, chỉ số và phương pháp thu thập số liệu trong nghiên cứu. 24
2.4.1. Biến số, chỉ số...............................................................................24
2.4.2. Phương pháp thu thập................................................................26
2.5. Các thuật toán, phần mềm sử dụng trong nghiên cứu.....................28
2.6. Sai số và khống chế sai số trong nghiên cứu.....................................28
2.7. Đạo đức nghiên cứu............................................................................29
CHƯƠNG 3....................................................................................................29
DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.........................................................29
3.1. Thông tin chung của đối tượng nghiên cứu......................................30
3.2. Đánh giá kết quả điều trị....................................................................31
3.2.1. Số bệnh nhân được chẩn đoán và điều trị qua các năm..........31
3.2.2. Kết quả điều trị............................................................................31
3.2.3. Số đợt cấp mất bù........................................................................32
3.2.4. Nồng độ Leucine trong máu.......................................................32


3.2.5. Nồng độ Isoleucine trong máu....................................................33
3.2.6. Tỷ lệ Valine/ Leucine...................................................................33
3.2.7. Phát triển thể chất.......................................................................33
3.2.8. Phát triển tâm thần vận động.....................................................33
3.2.9. Bất thường trên CT scanner hoặc MRI sọ não.........................35
3.3. Tìm hiểu một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị Maple syrup
urine disease...............................................................................................35
3.3.1. Liên quan giữa sàng lọc sơ sinh và kết quả điều trị.................35
3.3.2. Liên quan giữa tiền sử gia đình và kết quả điều trị.................35
3.3.3. Liên quan giữa ngày xuất hiện triệu chứng đầu tiên và kết quả
điều trị.....................................................................................................36

3.3.4. Liên quan giữa tuổi chẩn đoán và kết quả điều trị..................36
3.3.5. Liên quan giữa tình trạng nhiễm trùng phối hợp và kết quả
điều trị.....................................................................................................36
3.3.6. Liên quan giữa số đợt cấp và kết quả điều trị..........................37
3.3.7. Liên quan giữa lọc máu và kết quả điều trị..............................37
3.3.8. Liên quan giữa sự tuân thủ điều trị và kết quả điều trị...........38
CHƯƠNG 4....................................................................................................39
DỰ KIẾN BÀN LUẬN..................................................................................39
4.1. Nhận xét kết quả điều trị bệnh Maple syrup urine tại Bệnh viện Nhi
Trung ương.................................................................................................39
4.2. Tìm hiểu một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị của bệnh
Maple syrup urine......................................................................................39
DỰ KIẾN KẾT LUẬN..................................................................................40
TÍNH KHẢ THI CỦA ĐỀ TÀI....................................................................41
TÀI LIỆU THAM KHẢO...............................................................................1
PHỤ LỤC.........................................................................................................5


DANH MỤC BẢNG
Bảng 2.1. Thông tin chung bệnh nhân.....................................................26
Bảng 3.1. Tỉ lệ bệnh nhân theo nhóm tuổi (n= )......................................30
Bảng 3.2. Tuổi xuất hiện triệu chứng đầu tiên.........................................30
Bảng 3.3. Tiền sử bản thân và gia đình....................................................30
Bảng 3.4. Phân bố số đợt cấp mất bù........................................................32
Bảng 3.5. Phân bố nồng độ Leucine trong máu.......................................32
Bảng 3.6. Phân bố nồng độ Isoleucine trong máu...................................33
Bảng 3.7. Phân bố tỷ lệ Valine/ Leucine...................................................33
Bảng 3.8. Phát triển chiều cao ở bệnh nhân MSUD................................33
Bảng 3.9. Phát triển cân nặng ở bệnh nhân MSUD................................33
Bảng 3.10. Đánh giá tình trạng phát triển tâm thần- vận động của bệnh

nhân theo Test Denver II...........................................................................34
Bảng 3.11. Phân bố bất thường trên CT scanner hoặc MRI...................35
Bảng 3.12. Liên quan giữa sàng lọc sơ sinh và kết quả điều trị..............35
Bảng 3.13. Liên quan giữa tiền sử gia đình và kết quả điều trị...............35
Bảng 3.14. Liên quan giữa ngày xuất hiện triệu chứng đầu tiên và kết
quả điều trị.................................................................................................36
Bảng 3.15. Liên quan giữa tuổi chẩn đoán và kết quả điều trị................36
Bảng 3.16. Nhiễm trùng và kết quả điều trị..............................................36
Bảng 3.17. Liên quan giữa số đợt cấp và kết quả điều trị........................37
Bảng 3.18. Liên quan giữa lọc máu và kết quả điều trị...........................37


Bảng 3.19. Liên quan giữa số đợt cấp và kết quả điều trị........................38


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
CHƯƠNG 1......................................................................................................3
TỔNG QUAN..................................................................................................3
SƠ ĐỒ 1.1: PHẢN ỨNG TRAO ĐỔI ACID AMIN.....................................5
SƠ ĐỒ 1.2: PHẢN ỨNG KHỬ AMIN OXI HÓA........................................5
SƠ ĐỒ 1.3: SƠ ĐỒ CHUYỂN HÓA CÁC AXIT AMIN CHUỖI NHÁNH:
LEUCINE, ISOLEUCINE VÀ VALINE [1].................................................6
SƠ ĐỒ 1.4: CHU TRÌNH LEUCINE- GLUTAMATE................................8
CHƯƠNG 2....................................................................................................23
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.................................23
CHƯƠNG 3....................................................................................................29
DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.........................................................29
CHƯƠNG 4....................................................................................................39
DỰ KIẾN BÀN LUẬN..................................................................................39

DỰ KIẾN KẾT LUẬN..................................................................................40
TÍNH KHẢ THI CỦA ĐỀ TÀI....................................................................41
TÀI LIỆU THAM KHẢO...............................................................................1
PHỤ LỤC.........................................................................................................5


DANH MỤC SƠ ĐỒ
SƠ ĐỒ 1.1: PHẢN ỨNG TRAO ĐỔI ACID AMIN.....................................5
SƠ ĐỒ 1.2: PHẢN ỨNG KHỬ AMIN OXI HÓA........................................5
SƠ ĐỒ 1.3: SƠ ĐỒ CHUYỂN HÓA CÁC AXIT AMIN CHUỖI NHÁNH:
LEUCINE, ISOLEUCINE VÀ VALINE [1].................................................6
SƠ ĐỒ 1.4: CHU TRÌNH LEUCINE- GLUTAMATE................................8


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Maple syrup urine disease (MSUD) là bệnh di truyền lặn trên nhiễm
sắc thể thường (19q13.1-q13.2; 7q31-q32), bản chất của bệnh là do giảm hoạt
độ của α-ketoacid dehydrogenase chuỗi nhánh (branched-chain α-ketoacid
dehydrogenase: BCKD). Đây là enzym thứ hai trong chu trình giáng hóa các
axít amin chuỗi nhánh: leucine, isoleucine và valine [1].
Năm 1954, lần đầu tiên J. Menkes đã mô tả tình trạng rối loạn thần
kinh tiến triển ở một gia đình có 4 con bị bệnh với một hợp chất lạ trong nước
tiểu, rối loạn này sau đó đã được xác định là MSUD [2]. MSUD là bệnh hiếm
với tỷ lệ mắc 1:185000 ở trẻ sơ sinh sống, một số nhóm người Mennonite ở
vùng Pennsylvania, Kentucky, New York, Indiana, Wisconsin, Michigan,
Iowa và Missouri có tần suất mang gen MSUD cổ điển với tỷ lệ cao hơn.
Các biểu hiện lâm sàng của MSUD rất khác nhau giữa các bệnh nhân,
tuy nhiên có 5 kiểu hình lâm sàng có thể được phân biệt dựa trên tuổi khởi phát

bệnh, mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng và đáp ứng điều trị thiamine.
Các kiểu hình lâm sàng bao gồm: thể cổ điển, thể trung bình, thể từng đợt, thể
đáp ứng với thiamine và thể thiếu hụt Dehydrogenase. Nếu không được điều
trị, sự tích lũy của 3 axít amin leucine, isoleucine, valine và các keto acid của
chúng dẫn tới bệnh lý não và thoái hóa thần kinh tiến triển ở trẻ nhỏ [1]. Sự ứ
đọng của 3 acid amin này và các acid cetonic tương ứng của chúng gây ra bệnh
não và thoái hoá thần kinh tiến triển không điều trị được ở trẻ nhỏ, từ đó gây
những hậu quả nặng nề cho trẻ cũng như gánh nặng cho gia đình và xã hội.
Chẩn đoán sớm và có chế độ ăn hợp lý sẽ giúp phòng ngừa các biến
chứng và đứa trẻ có thể phát triển trí thông minh bình thường. Hiện nay,
MSUD đã được bổ sung vào nhiều chương trình sàng lọc sơ sinh, và kết quả
sơ bộ chỉ ra rằng trẻ được chẩn đoán là MSUD khi chưa có triệu chứng có kết


2

quả tốt hơn so với những trẻ được chẩn đoán sau khi xuất hiện triệu chứng.
Việc chẩn đoán MSUD sau sinh khó, bệnh có tỉ lệ tử vong cao. Ở Việt Nam
đã có nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nhận xét kết quả
điều trị MSUD. Tuy nhiên, hiện nay kết quả điều trị MSUD đang dần được
cải thiện nhờ sự tuân thủ chế độ ăn và lọc máu liên tục.
Vì vậy, để góp phần chẩn đoán sớm MSUD, cải thiện kết quả điều trị
làm giảm tỉ lệ tử vong, di chứng và cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh
nhân, đề tài này tiến hành nghiên cứu: “Nhận xét kết quả điều trị Maple
syrup urine disease tại Bệnh viện Nhi Trung ương” với hai mục tiêu sau:
1.

Nhận xét kết quả điều trị bệnh Maple syrup urine tại Bệnh viện Nhi
Trung ương .

2.

Tìm hiểu một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị của bệnh
Maple syrup urine.


3

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Khái niệm
Rối loạn chuyển hóa bẩm sinh là một thuật ngữ do Achibald Garrod đưa
ra để mô tả bệnh lý di truyền phân tử do những rối loạn về cấu trúc gen dẫn
tới sự khiếm khuyết khác nhau trong quá trình chuyển hóa như thiếu các
enzym, receptor, protein vận chuyển và các yếu tố đồng vận (Cofactor) [3],
[4].
Theo các nhà hoá sinh, RLCHBS là một nhóm bệnh lý do thiếu hụt enzym
trong quá trình đồng hoá và dị hoá các chất dinh dưỡng hoặc chất tạo năng
lượng. Nguyên nhân là do thiếu các enzym đặc hiệu hoặc đồng yếu tố [4],[5],[6].
Cho đến nay, khoảng 1000 loại RLCHBS được phát hiện. Có nhiều cách
phân loại các bệnh RLCHBS khác nhau nhưng cách phân loại theo hóa sinh
bệnh học và sinh lý bệnh học có ý nghĩa thực tiễn lâm sàng và được sử dụng
nhiều hiện nay [5].
1.2. Lịch sử phát hiện bệnh
Năm 1954, Menkes và cộng sự đã báo cáo 4 trường hợp trẻ nhũ nhi trong
một gia đình tử vong trong thời kì sơ sinh có biểu hiện tổn thương thần kinh
tiến triển [2]. Cả 4 trường hợp đều khoẻ mạnh sau khi sinh và khởi phát triệu
chứng vào ngày thứ 3 đến ngày thứ 5, sau đó tiến triển nhanh chóng đến tử
vong trong vòng 2 tuần. Các dấu hiệu sớm nhất bao gồm bú kém, mất phản xạ
Monro và nhịp thở không đều. Tiếp theo là các cơn co cứng toàn thể. Các dấu

hiệu thần kinh khu trú như liệt nửa người, rung giật nhãn cầu không được ghi
nhận. Dịch não tuỷ ở cả 4 bệnh nhi đều bình thường về tế bào và nồng độ
glucose. Thăm khám lâm sàng và các xét nghiệm đã loại trừ các nguyên nhân
sang chấn sản khoa, nhiễm trùng thần kinh, các dị tật não bẩm sinh cũng như
các rối loạn chuyển hoá như hạ đường huyết, hạ canxi. Các xét nghiệm thông
thường về nước tiểu không phát hiện gì đặc biệt.


4

Điểm đặc biệt là nước tiểu của cả 4 bệnh nhi đều được mô tả có mùi đặc
biệt giống như mùi của siro phong. Đây là loại siro được làm từ nhựa của
cây phong, là một chất trong suốt và không mùi nhưng khi đun lên lại có mùi
đặc trưng. Vì vậy, bệnh này được đặt tên là “maple syrup urine disease”.
Những năm sau đó, Dancis và cộng sự đã tìm ra cơ chế bệnh sinh là do ứ
đọng các acid amin chuỗi nhánh và các acid α cetonic tương ứng.
Năm 1960, Dancis đã chứng minh được những khiếm khuyết enzyme
trong MSUD là ở mức các phản ứng khử nhóm carboxyl của các acid amin
chuỗi nhánh [7]. Sau đó Snyderman và cộng sự đã khởi xướng thành công chế
độ ăn kiêng để điều trị thành công MSUD bằng cách hạn chế các acid amin
chuỗi nhánh trong thức ăn. Năm 1971, Scriver và cộng sự báo cáo trường hợp
đầu tiên đáp ứng với điều trị thiamin.
1.3. Dịch tễ học
MSUD là bệnh hiếm với tỷ lệ mắc bệnh ước tính 1/185000 ở trẻ sơ sinh
sống. MSUD là hậu quả của đột biến tích lũy (c.1312T>A) trong BCKDHA
(E1a), tuy nhiên ở một số quần thể tỉ lệ này cao hơn ví dụ như Pennsylvannia,
Kentucky, NewYork, Indiaria, Wisconsin, Michigan, Iowa và Missouri có tần
suất mang gen MSUD với tỷ lệ cao hơn.
1.4. Cơ chế bệnh sinh
1.4.1. Cơ chế di truyền

Bệnh Maple Syrup Urine gây ra do thiếu hụt phức hợp enzyme BCAD
có vai trò chuyển hoá các acid amin chuỗi nhánh nằm trên nhiễm sắc thể
thường số 19. Do vậy bệnh lý này di truyền theo quy luật Menđen gen lặn trên
NST thường. Đối với gia đình có cả bố và mẹ mang gen bệnh thể dị hợp tử thì
khả năng sinh con bị bệnh là 25%, khả năng sinh con hoàn toàn khoẻ mạnh là
25%, và khả năng sinh con lành mang gen bệnh là 50%.


5

1.4.2. Chuyển hoá acid amin trong cơ thể
Hầu hết các acid amin trong cơ thể được thoái hoá theo con đường chung
bao gồm các quá trình:
• Quá trình trao đổi amin: các acid amin loại nhóm amin bằng cách vận
chuyển nhóm amin đến C α của một acid α – cetonic khác nhờ enzyme
transaminase.

Sơ đồ 1.1: Phản ứng trao đổi acid amin
• Quá trình khử amin oxy hoá tạo ra acid α- cetonic và NH4 + nhờ các L
acid amin oxidase

Sơ đồ 1.2: Phản ứng khử amin oxi hóa
• Quá trình khử nhóm carboxyl của các acid α – cetonic nhờ enzyme
decarboxylase đặc hiệu cho từng acid amin.


6

Phương trình chung:
R – CH- COO-

R- CHO + CO2
Decarboxylase

1.4.3. Chuyển hoá trong MSUD
Bệnh Maple Syrup Urine gây ra do thiếu hụt phức hợp enzyme BCKD –
có tác dụng khử nhóm carboxyl của các α – cetonic tương ứng với các acid
amin chuỗi nhánh: leucin, isoleucine, valin thành các acyl – CoA

Sơ đồ 1.3: Sơ đồ chuyển hóa các axit amin chuỗi nhánh: leucine,
isoleucine và valine [1]
Phức hợp enzyme BCAD gắn trên màng trong ty thể, được tạo bởi 3
thành phần khác nhau là E1, E2, và E3 và 2 enzym điều hoà. Thành phần E1
lại bao gồm 2 tiểu phần là E1 alpha và E1 beta. Còn thành phần E3 được liên
kết với 2 phức hợp enzyme alpha- keto acid

dehydrogenase cụ thể là

pyruvate dehydrogenase và alpha – ketoglutarate dehydrogenase. Do đó đột
biến ở thành phần E3 gây ra thiếu hụt 2 enzyme pyruvate và alphaketoglutarate dehydrogenase.
Các đột biến ở 1 trong 3 thành phần E1, E2 hoặc E3 gây ra MSUD.
Không có mối tương quan chặt chẽ giữa kiều gen - kiểu hình lâm sàng được
biết. Đột biến ở enzym điều hoà chưa được báo cáo.


7

Khiếm khuyết ở phức hợp enzym BCKD gây ứ đọng các acid amin
chuỗi nhánh và các alpha- ceto acid tương ứng trong cơ thể. Các chất này gây
tổn thương thần kinh và các mô gây ra triệu chứng bệnh.

1.4.4. Hậu quả của ứ đọng các acid amin chuỗi nhánh
1.4.4.1. Đối với chuyển hoá ở não
Leucine và các a KIC gây ra một loạt các biến loạn sinh hoá phức tạp ở
tế bào não bao gồm: rối loạn cung cấp protein cho não, rối loạn tổng hợp các
chất dẫn truyền thần kinh, thay đổi thể tích tế bào, sự tăng trưởng tế bào thần
kinh và tổng hợp myelin. Các độc tính này bắt nguồn từ khả năng dễ dàng đi
qua hàng rào máu não và ảnh hưởng đến vận chuyển các acid amin khác qua
hàng rào này.
Các acid amin chuỗi nhánh đặc biệt là leucin có vai trò rất lớn đối với
chuyển hoá glutamate, một chất dẫn truyền thần kinh quan trọng ở não . Chìa
khoá của chuyển hoá acid amin ở não là duy trì nồng độ rất thấp của acid
glutamic ở khe synap và cung cấp một lượng ổn định các tiền chất cho quá
trình tổng hợp glutamate. Nồng độ glutamate ở khe synap được duy trì ở mức
thấp nhằm khuếch đại tối đa tín hiệu khi cúc tận cùng giải phóng glutamate và
giảm nguy cơ ngộ độc ngoài tế bào do sự kích thích quá mức của glutamate.
Các acid amin chuỗi nhánh, đặc biệt là leucin đóng một vai trò quan
trọng trong trong quá trình trên. Leucin đi qua hang rào máu não nhanh nhất
trong các acid amin. Tế bào hình sao nằm tiếp giáp với mao mạch não là vị trí
đầu tiên của quá trình chuyển hoá leucin. Tại các tế bào này, hoạt tính của
enzyme aminotransferase có hoạt tính rất mạnh. Thực tế là 30 -50 % nhóm
amin của các alpha – amino glutamate và glutamin ở não có nguồn gốc từ
leucin. Sau khi loại bỏ nhóm amin, các acid amin trở thành các alpha ceto
acid tương ứng. Tuy nhiên các ketoacid này không bị oxy hoá thành acyl CoA
bằng với mức được tạo ra mà một số có thể đi từ tế bào hình sao vào tế bào
thần kinh để tham gia phản ứng trao đổi amin theo chiều ngược lại để tạo lại


8

leucin và tiêu thụ acid glutamic.Do đó tạo thành chu kỳ “ leucin – glutamate”

giống như chu kì glutamate – glutamin.

Sơ đồ 1.4: Chu trình leucine- glutamate
Trong MSUD, do thiếu hụt phức hợp enzyme BCAD làm tích tụ các acid
alpha cetonic làm cho phản ứng transaminase xảy ra theo chiều ngược lại, gây
tiêu thụ một lượng lớn glutamate cũng như aspartate, glutamine và alanine.Sự
thiếu hụt nghiêm trọng của glutamate não, GABA, và aspartate đã được quan
sát thấy ở não bộ của loài bê là loài vật có thiếu hụt tự nhiên phức hợp
enzyme BCKAD và ở hầu hết những trẻ sơ sinh chẩn đoán MSUD tử vong
được giải phẫu tử thi. Qua đó tác động lên những quá trình sinh hoá quan
trọng phục vụ cho chuyển hoá năng lượng như con thoi malate- aspartate. Hậu
quả là quá trình chuyển hoá năng lượng của tế bào não bị đình trệ, nhiễm toan
lactat não. Vì vậy, trong một chừng mực nhất định, độc tính này được thuyên
giảm bằng cách bổ sung alanine và các acid amin khác để làm giảm đi sự tiêu
thụ glutamate nội sinh.
Do phức hợp enzyme BCKD có thành phần E3 liên kết với 2 enzyme
pyruvate dehydrogenase và alpha ketoglutarate dehydrogenase nên sự thiếu
hụt hoạt động của 2 enzyme này có thể liên quan đến chẹn con đường
phosphoryl hoá oxy hoá trong chuyển hoá năng lượng tế bào.


9

Cơ chế gây độc thần kinh trong MSUD còn thứ phát sau nhiều yếu tố kết
hợp và không phải tất cả các yếu tố này đều liên quan trực tiếp đến chuyển
hoá năng lượng của não. Ví dụ như nồng độ cao của leucin có thẻ ức chế sự
vận chuyển các acid amin và các chất dinh dưỡng khác qua hàng rào máu não.
Các nghiên cứu cho thấy trong bệnh MSUD não bộ bị giảm nguồn cung cấp
các acid amin tryptophan, methionine, tyrosine, phenylalanine, histidine,
valine và threonine. Thiếu acid amin não có hậu quả bất lợi cho sự phát triển

não bộ và tổng hợp các chất dẫn truyền thần kinh như dopamine, serotonin,
norepinephrine, và histamine.
Mặt khác, nồng độ quá cao leucin có thể tác động đến cơ chế đảm bảo
cân bằng nước và điện giải của tế bào não gây phù não.
1.4.4.2. Đối với chuyển hoá ở các mô khác
Tương tự như với chuyển hoá ở não, sự tăng nồng độ của các acid alpha
cetonic của acid amin chuỗi nhánh trong cơ và các mô khác đã làm phản ứng
trao đổi amin xảy ra theo chiều ngược lại gây tiêu thụ các acid amin khác của
mô, gián đoạn quá trình chuyển hoá năng lượng của tế bào.
1.5. Đặc điểm lâm sàng MSUD
1.5.1. Triệu chứng lâm sàng
Triệu chứng lâm sàng của bệnh thay đổi tuỳ thuộc vào thể. Ở thể cổ điển,
các triệu chứng xuất hiên ở giai đoạn sơ sinh trong khoảng ngày thứ 4 đến
ngày thứ 7 tuỳ thuộc vào chế độ ăn. Ở những trẻ được bú mẹ các triệu chứng
có thể xuất hiện muộn ở tuần thứ 2. Các triệu chứng điển hình đầu tiên bao
gồm bỏ bú, nôn, sụt cân và li bì tang dần.
Các thể phi cổ điển các triệu chứng có thể xuất hiện ngoài giai đoạn sơ
sinh và thay đổi. Các biểu hiện lâm sàng của MSUD rất khác nhau giữa các
bệnh nhân, tuy nhiên có 5 kiểu hình lâm sàng có thể được phân biệt dựa trên
tuổi khởi phát bệnh, mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng và đáp ứng


10

điều trị thiamine. Các kiểu hình lâm sàng bao gồm: thể cổ điển, thể trung
bình, thể từng đợt, thể đáp ứng với thiamine và thể thiếu hụt E3.
1.5.2. Các thể lâm sàng
1.5.2.1. Thể cổ điển
Là thể mà hoạt độ enzyme chỉ còn từ 0 – 2%, các triệu chứng xuất hiện từ
rất sớm. Trẻ bú sữa mẹ có thể biểu hiện muộn hơn sau 1 tuần đầu của cuộc sống.

Triệu chứng sớm nhất là mùi đường cháy trong chất tiết của các tuyến
ngoại tiết như dịch âm đạo, dịch tiết từ ống tai ngoài, ráy tai…ngay sau sinh,
và trong nước tiểu của trẻ trước 5 – 7 ngày tuổi.
Nếu những trẻ này không được điều trị, sẽ xuất hiện các triệu chứng thần
kinh như kích thích, ăn kém trong vòng 48 tiếng sau sinh. Sau đó là các biểu
hiện nặng hơn như li bì, thở không đều, các động tác bất thường ở tay chân,
tang hoặc giảm trương lực cơ, co giật xuất hiện lúc 4 – 5 ngày tuổi. Theo sau
đó là tình trạng hôn mê, suy hô hấp do ức chế thần kinh trung ương.
Sau giai đoạn sơ sinh, các đợt ngộ độc cấp tính leucin và biểu hiện suy
thần kinh có thể tiến triển rất nhanh ở bất kì độ tuổi nào. Đó là các đợt mất bù
chuyển hoá protein do nhiễm trùng, phẫu thuật, chấn thương hoặc các căng
thẳng tâm lý.
Ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ, các đợt mất bù này biểu hiện là buồn nôn, nôn,
ăn kém, thay đổi ý thức, rối loạn vận động, xoắn vặn, các động tác tư thế bất
thường, mất điều hoà động tác.
Ở trẻ lớn hơn và người lớn các dấu hiệu thần kinh do nhiễm độc leucin
cấp tính bao gồm: suy giảm nhận thức, tăng động, rối loạn giấc ngủ, ảo giác,
thay đổi tâm trạng, thất điều.
Khi nồng độ trong huyết tương của leucine axít alphacetonic tăng, các
bệnh nhân bị ức chế thần kinh ngày càng nặng, suy giảm ý thức có thể đi vào
hôn mê. Ở tất cả các bệnh nhân MSUD, buồn nôn và nôn là triệu chứng phổ
biến và là lý do làm trẻ nhập viện [10]


11

Các đợt mất bù chuyển hoá cấp tính của bệnh có liên quan đến nguy cơ
phù não [11]. Thêm nữa, sự kéo dài mất cân bằng acid amin não trong những
năm đầu của sự phát triển não bộ dẫn đến những bất thường về cấu trúc và
chức năng thần kinh gây hậu quả là những rối loạn về tâm thần lâu dài.

Các triệu chứng về tâm thần ở những bệnh nhân MSUD:
Về trí thông minh: chỉ số IQ của những người bệnh MSUD trong độ tuổi
từ 5 – 35 tuổi được điều trị bằng chế độ ăn là 81 ± 19 và ở nhóm được ghép
gan là 90 ± 15 thấp hơn so với trung bình cùng lứa tuổi [12].
Rối loạn cảm xúc: 1 nghiên cứu cho thấy 36 bệnh nhân MSUD có tỉ lệ
gặp các rối loạn trầm cảm, lo âu, giảm chú ý cao hơn so với người bình
thường cùng lứa tuổi [12]. Thêm nữa, khi so sánh giữa những bệnh nhân
MSUD nhưng không có triệu chứng lâm sàng trong suốt giai đoạn sơ sinh với
những trẻ sơ sinh có bệnh não tại thời điểm chẩn đoán thì khả năng mắc
chứng lo âu trầm cảm sau này ở nhóm có bệnh não thời kì sơ sinh cao gấp 5 –
10 lần.
Giảm tập trung chú ý và tăng động: tỉ lệ tích luỹ suốt đời về rối loạn tăng
động giảm chú ý là 54 % các bệnh nhân MSUD điều trị bằng liệu pháp dinh
dưỡng, 82 % các bệnh nhân được điều trị bằng ghép gan và không có mối liên
quan đến tình trạng bệnh nhân thời điểm được chẩn đoán.
Các rối loạn vận động: trong số 17 bệnh nhân người lớn độ tuổi trung
bình là 27.5 tuổi, có 12 bệnh nhân (chiếm 70.6%) có các rối loạn về vận động
như run cơ, cơn xoắn vặn, tư thế bất thường khi khám lâm sàng [13].
Parkinson và các tic vận động đơn giản cũng được quan sát thấy trên những
bệnh nhân MSUD. Tuy vậy các khuyết tật vận động ít gặp nếu bệnh nhân
MSUD được điều trị và quản lý thích hợp từ giai đoạn sơ sinh.
Các triệu chứng ngoài hệ thần kinh trung ương trong bệnh MSUD bao gồm:
Triệu chứng do thiếu hụt các acid amin thiết yếu: khi điều trị cho bệnh
nhân MSUD, nếu loại bỏ hoàn toàn các acid amin chuỗi nhánh khỏi chế độ ăn


12

thì bệnh nhân sẽ xuất hiện các triệu chứng cho thiếu hụt các acid amin thiết
yếu mà cơ thể không tự tổng hợp được. Các triệu chứng bao gồm thiếu máu,

rụng tóc, chậm tăng trưởng, chán ăn, mệt mỏi. Thiếu hụt các acid amin thiết
yếu cung cấp cho não bộ, đặc biệt là valine, là một trong những nguyên nhân
quan trọng gây tổn thương thần kinh ở những bệnh nhân MSUD.
Loãng xương: 90% thanh niên mắc bệnh MSUD có mật độ xương ở cổ
xương đùi thấp hơn so với thanh niên khoẻ mạnh cùng lứa tuổi nhưng mật độ
xương ở đốt sống lại không có sự khác biệt [1].
Nấm candida thực quản tái phát: người ta thấy rằng nhiễm nấm Candida
thường gặp ở những bệnh nhân MSUD. Điều này có thể giải thích do tác dụng
ức chế tế bào T khi nồng độ leucine trong máu cao, hoặc tình trạng suy giảm
miễn dịch do thiếu hụt các acid amin chuỗi nhánh do điều trị.
1.5.2.2 Thể trung bình
Là những bệnh nhân có hoạt tính phức hợp enzyme BCKAD còn lại 3
-30%. Nhứng đứa trẻ này có thể vẫn khoẻ mạnh ở thời kì sơ sinh nhưng vẫn
có mùi nước tiểu đặc trưng của bệnh và nồng độ acid amin bất thường trong
huyết tương.
Các bệnh nhân thể này có các biểu hiện như: ăn kém, chậm phát triển thể
chất và tâm thần trong thời kì nhũ nhi hoặc xuất hiện muộn hơn khi lớn lên
với các khiếm khuyết về trí tuệ.
Phần lớn các bệnh nhân thể trung bình được chẩn đoán trong độ tuổi từ 5
tháng đến 7 tuổi. Họ cũng dễ bị các tổn thương thần kinh cấp và mãn tính
giống như thể cổ điển. Nhiễm độc leucin trầm trọng, phù não và tử vong có
thể xảy ra với những bệnh nhân mắc thể này trong các đợt stress mất bù
chuyển hoá.
1.5.2.3 Thể từng đợt
Trẻ em với thể bệnh từng đợt có phát triển bình thường về thể chất và trí
thông minh trong suốt thời kì nhũ nhi và những năm đầu thời thơ ấu.


13

Khi chúng khoẻ mạnh, lượng leucin trong huyết tương, phân tích acid
hữu cơ nước tiểu là bình thường. Tuy nhiên khi có nhiễm trùng hoặc các
stress khác, những triệu chứng mất bù chuyển hoá xuất hiện và tiến triển
giống như trong thể cổ điển, và trong một vài trường hợp hiếm hoi có thể dẫn
đến hôn mê và tử vong [8].
1.5.2.4. Thể đáp ứng với thiamin
Đây là một thể bệnh hiếm của MSUD. Năm 1971, Scriver và các cộng
sự đã mô tả một trẻ sơ sinh gái được chẩn đoán MSUD đáp ứng với thiamin ở
liều gấp 20 lần so với nhu cầu hàng ngày. Đứa trẻ đã có nồng độ acid amin
chuỗi nhánh trở về bình thường khi điều trị thiamine mà không cần phải hạn
chế các acid amin chuỗi nhánh trong chế độ ăn. Kể từ sau đó, đã có thêm báo
cáo về các trường hợp bệnh nhân đáp ứng với điều trị thiamine. Qua các thí
nghiệm và nghiên cứu được tiến hành, các nhà khoa học thấy rằng ở các bệnh
nhân thể này có đột biến ở tiểu đơn vị E2 của BCKAD gây ra sự giảm ái lực
của phức hợp enzym dehydrogenase với các acid alpha cetonic chuỗi nhánh
và thiamine pyrophosphate. Điều trị liều cao thiamin giúp tăng ái lực của
phức hợp enzym với các acid cetonic chuỗi nhánh để chuyển hoá chúng.
Về lâm sàng và xét nghiệm, những bệnh nhân này có hoạt tính enzym
lên tới 40% và không có triệu chứng trong thời kì sơ sinh, biểu hiện khi
trưởng thành gần tương tự như thể trung gian. Bệnh nhân MSUD đáp ứng với
Thiamin được điều trị bằng Thiamin ( liều từ 10 đến 1000mg/ ngày) cùng với
hạn chế BCAA trong chế độ ăn [14].
1.5.2.5 Thể thiếu hụt E3
Thể thiếu hụt E3 là một thể rất hiếm của MSUD, với tổng số bệnh nhân
được báo cáo là dưới 10. Biểu hiện lâm sàng gần như không thể phân biệt
được với thể trung gian, ngoại trừ đi kèm với nhiễm toan lactic. Những bệnh


14

nhân này là do kết hợp thiếu hụt phức hợp enzyme BCKD, pyruvate và alphaketoglutarate dehydrogenase.
1.6. Triệu chứng cận lâm sàng
1.6.1. Các xét nghiệm cận lâm sàng
1.6.1.1. Định lượng acid amin trong máu:
Tăng nồng độ leucin trong máu. Isoleucine và valine cũng thường tăng, tuy
nhiên đôi khi bình thường hoặc giảm. Mức độ tăng cao của leucin thường đi kèm
với giảm nồng độ các acid amin khác như alanine, glutamate, glutamine,
tryptophan, methionine, histidine, phenylalanine và tyrosine [1] [15]
Tăng nồng độ allo- isoleucine tăng cao (> 5 mcmol/L), một chất chuyển
hoá đặc biệt xuất hiện trong tất cả các thể của MSUD [16].
1.6.1.2. Định lượng acid hữu cơ niệu:
Thấy tăng bài tiết các acid alpha-hydroxy và alpha- ketonic của các acid
amin chuỗi nhánh xuất hiện ở trẻ sau 48 đến 72 giờ tuổi. Phân tích nước tiểu
có thể định lượng bằng kĩ thuật phổ sắc kí hoặc định tính bằng test
dinitrophenylhydrazine (DNPH test).
1.6.1.3. Xét nghiệm thể cetonic trong nước tiểu:
Là một xét nghiệm không đặc hiệu cho bệnh MSUD nhưng khi ceton
niệu dương tính ở giai đoạn sơ sinh là một dấu hiệu gợi ý rõ ràng bất thường
về chuyển hoá.
1.6.1.4. Định lượng glucose máu và ammoniac máu:
Hạ glucose máu và tăng ammoniac máu không phải là dấu hiệu thường
gặp ở bệnh nhân bị MSUD.
1.6.2. Hoạt tính enzym BCKAD
Đo hoạt độ enzym BCKAD có thể thực hiện trên nhiều loại tế bào bao
gồm cả nguyên bào lympho.


15

- Hoạt độ enzym thường dưới 3% ở thể cổ điển và thay đổi từ 3% -40%

ở các thể còn lại.
- Hoạt độ enzym này có thể đo trên nhiều loại tế bào như nguyên bào sợi
ở da, nguyên bào lympho, hoặc tế bào sinh thiết gan. Tuy nhiên giá trị chính
xác tương đối thay đổi và không nhất thiết phải thực hiện xét nghiệm này để
chẩn đoán bệnh.
1.6.3. Xét nghiệm di truyền phân tử
Các nhà khoa học đã xác định được 3 gen có liên quan đến bệnh MSUD
bao gồm:
-

BCKDHA mã hoá tiểu phần E1 alpha của phức hợp BCKA

decarboxylase
- BCKDHB mã hoá cho tiểu phần E1 beta.
- DBT mã hoá cho tiểu phần E2.
1.7. Chẩn đoán
1.7.1. Chẩn đoán trước sinh
Chẩn đoán sàng lọc trước sinh đối với MSUD
Xét nghiệm di truyền phân tử: Chẩn đoán đối với sản phụ có nguy cơ bị
chu trình ure bằng cách phân tích DNA được tách từ tế bào phôi thu được
bằng phương pháp chọc ối được thực hiện từ thời điểm 15 đến 18 tuần mang
thai hoặc sinh thiết nhung mao màng đêm vào thòi điểm khoảng 12 tuần mang
thai [1].
Xét nghiệm sinh hóa:
Nếu chỉ có một hoặc không có alen đột biến nào được biết trong gia
đình, hoạt tính enzyme BCKAD có thể đo được từ tế bào ối nuôi cấy (thu
được bằng phương pháp aminocentesis thường được thực hiên trong khoảng