ĐÁNH GIÁ tác DỤNG điều TRỊ BIẾN CHỨNG THẦN KINH NGOẠI VI TRÊN BỆNH NHÂN đái THÁO ĐƯỜNG TYPE 2 của bài THUỐC “GIÁNG ĐƯỜNG THÔNG lạc HV”

B GIO DC V O TO

B Y T

HC VIN Y DC HC C TRUYN VIT NAM

THNH TH MINH THU

ĐáNH GIá TáC DụNG ĐIềU TRị BIếN CHứNG
THầN KINH NGOạI VI TRÊN BệNH NHÂN ĐáI THáO
ĐƯờNG type 2 của bài thuốc giáng đờng thông
lạc hv

LUN VN THC S Y HC


H NI 2018
B GIO DC V O TO

B Y T

HC VIN Y DC HC C TRUYN VIT NAM

THNH TH MINH THU

ĐáNH GIá TáC DụNG ĐIềU TRị BIếN CHứNG
THầN KINH NGOạI VI TRÊN BệNH NHÂN ĐáI THáO
ĐƯờNG type 2 của bài thuốc giáng đờng thông
lạc hv
Chuyờn ngnh Y hc c truyn
Mó s: 87 20 115

LUN VN THC S Y HC

Ngi hng dn khoa hc:
PGS. TS. Trn Th Thu Võn


HÀ NỘI – 2018


LỜI CẢM ƠN
Hoàn thành luận văn này, với tất cả lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi
xin được gửi lời cảm ơn đến Đảng ủy, Ban Giám hiệu Học viện Y Dược học cổ
truyền Việt Nam, Phòng đào tạo Sau Đại học, các Bộ môn, Khoa phòng là nơi
trực tiếp đào tạo và tận tình giúp đỡ tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu để
hoàn thành luận văn.
Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Trần Thị Thu
Vân, Phó trưởng khoa Nội tiết – Bệnh viện Tuệ Tĩnh, Giảng viên Bộ môn Nội Y
học cổ truyền – Học viện Y Dược học cổ truyền Việt Nam, người Thầy hướng dẫn
trực tiếp luôn theo sát, thường xuyên giúp đỡ, cho tôi nhiều ý kiến quý báu, sát
thực trong quá trình học tập, nghiên cứu để hoàn thành luận văn này.
Tôi xin trân trọng cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám đốc, Phòng Kế hoạch tổng
hợp Bệnh viện Tuệ Tĩnh - Học viện Y Dược học cổ truyền Việt Nam đã quan tâm,
tạo điều kiện tốt nhất cho tôi trong việc hoàn thiện số liệu và nghiên cứu để
hoàn thành đề tài.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc và chân thành tới tập thể cán bộ y bác
sỹ, điều dưỡng khoa Nội tiết Bệnh viện Tuệ Tĩnh - đã tạo mọi điều kiện thuận lợi,
giúp đỡ tôi trong suốt quá trình làm việc và thu thập số liệu.
Tôi vô cùng cảm ơn các Thầy, các Cô trong Hội đồng thông qua đề cương
đã đóng góp cho tôi nhiều ý kiến quý báu trong quá trình hoàn thiện luận văn.
Tôi xin chân thành cảm ơn Bộ môn Nội Y học cổ truyền – nơi tôi đang

công tác đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và nghiên
cứu.
Tôi vô cùng biết ơn gia đình, bạn bè, anh chị em đồng nghiệp và tập thể học
viên lớp cao học Y học cổ truyền khóa 2016 – 2018 đã động viên, giúp đỡ tôi trong
suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn.
Xin trân trọng cảm ơn!
Học viên
Thịnh Thị Minh Thu


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Thịnh Thị Minh Thu, Học viên Cao học khóa 9 chuyên ngành Y học
cổ truyền – Học viện Y Dược học cổ truyền Việt Nam, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
khoa học của PGS.TS. Trần Thị Thu Vân.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi
nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày

tháng

năm 2018

Người viết cam đoan

Thịnh Thị Minh Thu

CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Viết tắt

Tiếng Việt

Tiếng Anh

ADA

Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ

American Diabetes Association

BCTK

Biến chứng thần kinh

BCTKN

Biến chứng thần kinh ngoại vi

V
BN

Bệnh nhân

BMI

Chỉ số khối cơ thể

CLCS

Chất lượng cuộc sống

D0

Ngày nhập viện

D15

Ngày thứ 15 sau điều trị

D30

Ngày thứ 30 sau điều trị

ĐTĐ

Đái tháo đường

IDF
n

Liên đoàn đái tháo đường quốc tế
Số bệnh nhân nghiên cứu

NC

Nhóm chứng

NNC

Nhóm nghiên cứu

SF-36

Bảng điểm chất lượng cuộc sống

Short form 36

SGOT

Chỉ số enzyme gan

Serum Glutamic Oxaloacetic

SGPT

Chỉ số enzyme gan

Transaminase
Serum Glutamic Pyruvic Transaminase

TKNV

Thần kinh ngoại vi

UKST

VAS
WHO
YHCT
YHHĐ

Test sàng lọc của Vương quốc Anh
Thang điểm đánh giá đau
Tổ chức Y tế thế giới
Y học cổ truyền
Y học hiện đại

Body Mass Index

International Diabetes Federation

United Kingdom Screening Test
Visual Analog Scale
World Health Organization


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ……………………….…………………………………....….1
Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU.........................................................3
1. Tổng quan đái tháo đường theo y học hiện đại.............................................3
1.1.1. Định nghĩa........................................................................................3
1.1.2. Phân loại đái tháo đường.................................................................3
1.1.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán......................................................................3
1.2 Tổng quan về biến chứng thần kinh ngoại vi do đái tháo đường theo y học
hiện đại....................................................................................................4
1.2.1. Định nghĩa........................................................................................4

1.2.2. Yếu tố nguy cơ.................................................................................4
1.2.3. Cơ chế bệnh sinh biến chứng thần kinh ngoại vi do đái tháo đường.....6
1.2.4. Vai trò của cơ chế tự sửa chữa sợi thần kinh.................................12
1.2.5. Triệu chứng lâm sàng.....................................................................12
1.2.6. Chẩn đoán biến chứng thần kinh ngoại vi do đái tháo đường type 2. .15
1.2.7. Điều trị biến chứng thần kinh ngoại vi do đái tháo đường type 2. 16
1.3 Tổng quan về biến chứng thần kinh ngoại vi do đái tháo đường type 2 theo
y học cổ truyền......................................................................................17
1.3.1. Bệnh danh......................................................................................17
1.3.2. Bệnh nguyên, bệnh cơ....................................................................17
1.3.3. Phân thể lâm sàng và điều trị.........................................................18
1.4 Tổng quan về bài thuốc “Giáng đường thông lạc HV”..............................20
1.4.1. Xuất xứ...........................................................................................20
1.4.2. Thành phần.....................................................................................20
1.4.3. Công năng chủ trị...........................................................................20


1.5 Các nghiên cứu về điều trị biến chứng thần kinh ngoại vi do đái tháo
đường trên thế giới và tại Việt Nam......................................................21
1.5.1. Trên thế giới...................................................................................21
1.5.2. Tại Việt Nam..................................................................................23
Chương 2 CHẤT LIỆU, ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN
CỨU…………………………………………………………………..25
2.1 Chất liệu nghiên cứu...................................................................................25
2.1.1. Bài thuốc “Giáng đường thông lạc HV”........................................25
2.1.2. Thuốc đối chứng............................................................................26
2. Đối tượng nghiên cứu.................................................................................27
2.2.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân...........................................................27
2.2.2. Tiêu chuẩn loại trừ.........................................................................27
2.3 Thời gian và địa điểm tiến hành nghiên cứu..............................................28

2.4 Phương pháp nghiên cứu............................................................................28
2.4.1. Thiết kế nghiên cứu.......................................................................28
2.4.2. Chọn mẫu và cỡ mẫu.....................................................................28
2.4.3. Quy trình nghiên cứu.....................................................................28
2.5 Công cụ và kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu..........................................29
2.5.1. Thăm khám bằng âm thoa 128 Hz.................................................29
2.5.2. Khám cảm giác nóng, lạnh............................................................30
2.5.3. Khám phản xạ gân xương..............................................................30
2.5.4. Khám cảm giác đau bằng kim Neurotip........................................30
2.5.5. Sự thay đổi điểm đau theo thang điểm VAS (Phụ lục 6)...............31
2.5.6. Sự thay đổi điểm UKST (Phụ lục 7)..............................................31
2.5.7. Đánh giá mức chất lượng cuộc sống SF-36 (Phụ lục 9)................32
2.5.8. Hiệu quả điều trị chung..................................................................32
2.6 Phương pháp xử lý số liệu..........................................................................32


2.7 Đạo đức nghiên cứu....................................................................................32
Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.....................................................34
3.1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu................................................................34
3.2 Hiệu quả của bài thuốc “Giáng đường thông lạc HV”...............................40
3. Tác dụng không mong muốn của bài thuốc “Giáng đường thông lạc HV”
trong quá trình điều trị...........................................................................51
Chương 4 BÀN LUẬN..............................................................................53
4.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứu...............................................53
4.2 Hiệu quả của bài thuốc “Giáng đường thông lạc HV” trong điều trị biến
chứng thần kinh ngoại vi trên bệnh nhân đái tháo đường type 2..........58
4.3 Tác dụng không mong muốn của bài thuốc “Giáng đường thông lạc HV”
trong quá trình điều trị...........................................................................71
KẾT LUẬN…………………………………………………………………72
KIẾN NGHỊ………………………………………………………………...73

TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Bộ câu hỏi UKST............................................................................15
Bảng 2.1. Thành phần bài thuốc “Giáng đường thông lạc HV”......................25
Bảng 2.2. Sự thay đổi mức độ đau theo thang điểm VAS...............................31
Bảng 2.3. Đánh giá mức độ tổn thương thần kinh ngoại vi............................31
Error! Hyperlink reference not valid.Bỏ bảng 2.4 này...............................32
Bảng 3.1. Đặc điểm tuổi và giới bệnh nhân nghiên cứu.................................34
Bảng 3.2. Đặc điểm bệnh kèm theo ở bệnh nhân nghiên cứu.........................35
Bảng 3.3. Thời gian phát hiện đái tháo đường type 2.....................................36
Bảng 3.4. Đặc điểm thời gian xác định chẩn đoán..........................................37
Bảng 3.5. Đặc điểm chiều cao, cân nặng, vòng eo bệnh nhân nghiên cứu.....38
Bảng 3.6. Đặc điểm chỉ số BMI của bệnh nhân nghiên cứu...........................39
Bảng 3.7. Chỉ số đường huyết trước ăn và HbA1C 6 tháng gần nhất..............39
Bảng 3.8. Sự thay đổi điểm VAS trước-sau 15 ngày điều trị..........................40
Bảng 3.9. Sự thay đổi điểm VAS sau 15 ngày – sau 30 ngày điều trị.............41
Bảng 3.10. Sự thay đổi điểm VAS trước-sau 30 ngày điều trị........................41
Bảng 3.11. Sự thay đổi điểm UKST trước-sau 15 ngày điều trị.....................43
Bảng 3.12. Sự thay đổi điểm UKST sau 15 ngày – sau 30 ngày điều trị........43
Bảng 3.13. Sự thay đổi điểm UKST trước-sau 30 ngày điều trị.....................44
Bảng 3.14. Sự thay đổi mức độ điểm UKST trước-sau điều trị ở NNC.........44
Bảng 3.15. Sự thay đổi mức độ điểm UKST trước-sau điều trị ở NC............45
Bảng 3.16. Sự thay đổi điểm SF-36 trước-sau 15 ngày điều trị......................45
Bảng 3.17. Sự thay đổi điểm SF-36 sau 15 ngày – sau 30 ngày điều trị.........46
Bảng 3.18. Sự thay đổi điểm SF-36 trước-sau 30 ngày điều trị......................46
Bảng 3.19. Sự thay đổi các triệu chứng cơ năng trước-sau điều trị................48
Bảng 3.20. Sự thay đổi các triệu chứng thực thể trước-sau điều trị................48

Bảng 3.21. Sự thay đổi cân nặng và BMI của bệnh nhân sau điều trị.............49
Bảng 3.22. Sự thay đổi chỉ số sinh hóa máu trước-sau điều trị.......................50
Bảng 3.23. Tác dụng không mong muốn trên lâm sàng..................................51
Bảng 3.24. Sự thay đổi tần số mạch và huyết áp trước-sau điều trị................51
Bảng 3.25. Sự thay đổi chỉ số công thức máu trước-sau điều trị....................52
Bảng 3.26. Sự thay đổi chỉ số sinh hóa máu trước-sau điều trị.......................52


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Đặc điểm nghề nghiệp của bệnh nhân nghiên cứu.....................35
Biểu đồ 3.2. Yếu tố nguy cơ của bệnh nhân nghiên cứu.................................36
Biểu đồ 3.3. Sự thay đổi mức độ điểm VAS trước-sau điều trị.......................42
Biểu đồ 3.4. Sự thay đổi phân loại điểm SF-36 trước-sau điều trị..................47
Error! Hyperlink reference not valid.


DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1. Con đường chuyển hóa gây tổn thương do tăng đường huyết.........7
Sơ đồ 1.2. Chuyển hóa glucose theo con đường polyol....................................7
Sơ đồ 2.1. Sơ đồ nghiên cứu...........................................................................33

DANH MỤC HÌNH VẼ
Hình 2.1. Vitamin 3B sử dụng trong nghiên cứu............................................26


1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo đường (ĐTĐ) thuộc nhóm bệnh nội tiết chuyển hóa có tỷ lệ
mắc cao, diễn biến mạn tính và gây nhiều biến chứng nguy hiểm, là gánh
nặng lớn cho gia đình và xã hội. Trong đó, biến chứng thần kinh ngoại vi
(BCTKNV) rất thường gặp và xuất hiện sớm ở bệnh nhân ĐTĐ, gây ra các rối
loạn về chức năng cảm giác, chức năng vận động, thực vật và dinh dưỡng.
Nếu tổn thương kéo dài có thể gây thoái hóa thần kinh ở các chi, đặc biệt là
bàn chân, làm giảm cảm giác của bệnh nhân, tăng nguy cơ nhiễm trùng chân,
loét và chấn thương, cuối cùng dẫn đến khuyết tật dài hạn [35],[55]. Nghiên
cứu của Leon Litwak và cộng sự năm 2010 tại 28 quốc gia và 4 châu lục đã
cho thấy tỷ lệ biến chứng thần kinh của ĐTĐ type 2 tại Trung Quốc là
33,3%, Nam Á 24,6%, Đông Á 36,9%, Bắc Phi 37,9%, Trung Đông 53,4%,
Mỹ la tinh 43,1%, Nga 83% [32]. Số liệu thống kê năm 2010 tại khoa khám
bệnh Bệnh viện Bạch Mai báo cáo tỷ lệ bệnh nhân có biến chứng TKNV là
63,4% [20].
Biến chứng TKNV ảnh hưởng lớn đến chất lượng cuộc sống, năng suất
làm việc và sử dụng nguồn lực chăm sóc sức khoẻ do phải điều trị kéo dài. Y
học hiện đại (YHHĐ) hiện nay chưa có phương pháp điều trị đặc hiệu, điều trị
chủ yếu là kiểm soát glucose máu tích cực, tăng dẫn truyền thần kinh, củng cố
bao myelin, giãn mạch ngoại vi, giảm đau... [4],[30].
Y học cổ truyền (YHCT) mặc dù không có bệnh danh biến chứng thần
kinh ngoại vi do đái tháo đường, nhưng những biểu hiện triệu chứng của bệnh
này như tê bì, dị cảm, đau... nằm trong phạm vi chứng “Ma mộc”, “Huyết tý”,
“Chứng tý” của YHCT,... cơ chế chủ yếu là huyết mạch bị ứ trệ gây huyết ứ
trở lạc và tương ứng với pháp điều trị không thể thiếu được là hoạt huyết hóa
ứ thông lạc [43]. Việc tìm tòi, vận dụng những bài thuốc kinh nghiệm có hiệu


2

quả trong quá trình điều trị lâm sàng và chứng minh trên cơ sở khoa học qua

những nghiên cứu của YHHĐ, từ đó khẳng định tác dụng thực sự của bài
thuốc để ứng dụng rộng rãi là điều thực sự cần thiết. “Giáng đường thông lạc
HV” là bài thuốc nghiệm phương đã được dùng điều trị nhiều năm nay tại
khoa Nội tiết bệnh viện Tuệ Tĩnh cho kết quả tốt trong việc cải thiện những
triệu chứng thường gặp ở bệnh nhân BCTKNV do ĐTĐ như đau, tê bì, dị
cảm... Bài thuốc dựa trên cơ sở pháp điều trị là hoạt huyết khứ ứ thông kinh
lạc để điều trị những triệu chứng thường gặp ở bệnh nhân đái tháo đường type
2 biến chứng ngoại vi, nhưng hiện nay chưa có những nghiên cứu khoa học để
chứng minh. Với mục đích khẳng định tác dụng thực sự của bài thuốc, phát
huy những tinh hoa của YHCT dưới ánh sáng của YHHĐ, chúng tôi tiến hành
nghiên cứu đề tài: “Đánh giá tác dụng điều trị biến chứng thần kinh ngoại
vi trên bệnh nhân đái tháo đường type 2 của bài thuốc “Giáng đường
thông lạc HV” với 2 mục tiêu sau:
1. Đánh giá hiệu quả của bài thuốc “Giáng đường thông lạc HV” trong điều
trị biến chứng thần kinh ngoại vi ở bệnh nhân đái tháo đường type 2.
2. Theo dõi tác dụng không mong muốn của bài thuốc trong quá trình
điều trị.


3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Tổng quan đái tháo đường theo y học hiện đại
1.1.1. Định nghĩa
Đái tháo đường là tình trạng tăng glucose máu mạn tính, đặc trưng
bằng rối loạn chuyển hóa carbonhydrat có kèm theo rối loạn chuyển hóa lipid,
protein kết hợp giảm tuyệt đối hay tương đối tác dụng của insulin hoặc bài tiết
insulin [11].
1.1.2. Phân loại đái tháo đường

Đái tháo đường type 1: Do sự phá hủy tế bào beta của tụy, dẫn đến
thiếu hụt insulin tuyệt đối [11].
Đái tháo đường type 2: Do kháng insulin hoặc rối loạn tiết insulin,
dẫn tới tăng sản xuất glucose ở gan, giảm sử dụng glucose ở tế bào ngoại vi
dẫn tới tăng glucose máu [11].
Đái tháo đường thai kỳ: Là đái tháo đường được chẩn đoán trong ba
tháng giữa hoặc ba tháng cuối của thai kỳ và không có bằng chứng về ĐTĐ
type 1, type 2 trước đó [11].
Thể bệnh chuyên biệt của đái tháo đường: ĐTĐ do các nguyên nhân
khác như: ĐTĐ sơ sinh hoặc ĐTĐ do sử dụng thuốc và hóa chất như
Glucocorticoid, điều trị HIV/AIDS hoặc sau cấy ghép mô... [11].
1.1.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán
Tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường (theo Hiệp Hội Đái tháo đường
Mỹ - ADA) năm 2017 [11] dựa vào 1 trong 4 tiêu chuẩn sau đây:
- Glucose huyết tương lúc đói (fasting plasma glucose: FPG) ≥ 126 mg/dL
(hay 7 mmol/L). Bệnh nhân phải nhịn ăn (không uống nước ngọt, có thể uống
nước lọc, nước đun sôi để nguội) ít nhất 8 giờ (thường phải nhịn đói qua đêm
từ 8 -14 giờ).


4

- Glucose huyết tương ở thời điểm sau 2 giờ làm nghiệm pháp dung
nạp glucose đường uống ≥ 200 mg/dL (hay 11,1 mmol/L).
- HbA1c ≥ 6,5% (48 mmol/mol).
- Ở bệnh nhân có triệu chứng kinh điển của tăng glucose huyết hoặc
mức glucose huyết tương ở thời điểm bất kỳ ≥ 200 mg/dL (hay 11,1 mmol/L).
Nếu không có triệu chứng kinh điển của tăng glucose huyết (bao gồm
tiểu nhiều, uống nhiều, ăn nhiều, sụt cân không rõ nguyên nhân), xét nghiệm
chẩn đoán 1, 2, 4 ở trên cần được thực hiện lặp lại lần 2 để xác định chẩn

đoán. Thời gian thực hiện xét nghiệm lần 2 sau lần thứ nhất có thể từ 1 đến 7
ngày.
1.2. Tổng quan về biến chứng thần kinh ngoại vi do
đái tháo đường theo y học hiện đại
1.2.1. Định nghĩa
“Bệnh thần kinh do ĐTĐ là bệnh của các dây, rễ, đám rối, dây thần
kinh tủy sống và các dây thần kinh sọ não do rối loạn chuyển hóa và bệnh
lý vi mạch. Đây là căn nguyên chính gây tổn thương thần kinh ở người
ĐTĐ. Bệnh dẫn đến rối loạn chức năng vận động, cảm giác và thực vật
dinh dưỡng” [22].
Hội nghị San Antonio về bệnh thần kinh tiểu đường (1998) đã định
nghĩa: “Bệnh thần kinh ngoại vi (TKNV) do ĐTĐ là sự có mặt của các triệu
chứng và hoặc dấu hiệu của tổn thương thần kinh ngoại vi sau khi đã loại trừ
các nguyên nhân khác” [45].
1.2.2. Yếu tố nguy cơ
Yếu tố nguy cơ gây biến chứng thần kinh ngoại vi ở bệnh nhân ĐTĐ khá
đa dạng. Tuy nhiên được chia thành hai nhóm lớn. Nhóm thứ nhất là các yếu
tố có thể thay đổi được (kiểm soát đường huyết kém, uống rượu, hút thuốc lá,
tăng huyết áp, rối loạn mỡ máu) và nhóm thứ hai là các yếu tố không thể thay


5

đổi được (tuổi, chiều cao, thời gian mắc bệnh, dân tộc, và yếu tố di truyền)
[59].
1.2.2.1. Nhóm yếu tố nguy cơ có thể thay đổi được
HbA1C: Nghiên cứu Eurodiab chỉ ra rằng khi tăng mỗi độ lệch chuẩn
về HbA1C làm tăng 60% nguy cơ mắc biến chứng thần kinh ngoại vi [55].
Béo phì: BMI trên 23 là yếu tố nguy cơ gây tổn thương thần kinh.
Kiểm soát đường huyết: Kiểm soát đường huyết tốt giảm được nguy

cơ phát triển của biến chứng thần kinh. Nghiên cứu của Linn và cộng sự đã
báo cáo giảm khoảng 70% sự phát triển của bệnh thần kinh ở những người có
kiểm soát glucose tăng cường [39].
Uống rượu: Gây giảm hấp thu vitamin nhóm B, ảnh hưởng dẫn truyền
thần kinh.
Hút thuốc lá: Thông qua các hiệu ứng chuyển hóa, kết hợp tăng viêm
và rối loạn chức năng nội môi, gây tổn thương thần kinh, mạch máu đồng thời
cũng tăng nguy cơ nhiễm trùng. Thuốc lá gây hẹp, cứng mạch máu, giảm
lượng máu đến các chi.
Rối loạn lipid máu: Các axit béo tự do đã được chứng minh là trực
tiếp gây tổn thương cho các tế bào thần kinh, mặt khác thúc đẩy sự giải phóng
cytokine viêm từ tế bào mỡ và đại thực bào. Các lipoprotein huyết tương, đặc
biệt là lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL), có thể được biến đổi bởi quá trình oxy
hóa (oxyLDL) và/ hoặc glycation, và các LDL biến đổi này có thể liên kết với
các thụ thể ngoại bào, kích hoạt tín hiệu NADPH oxidase và stress oxy hóa
tiếp theo. Ngoài ra, cholesterol có thể bị oxi hóa thành oxysterols, đã được
chứng minh là gây ra hiện tượng thoái hóa trong tế bào thần kinh [56],[62].


6

1.2.2.2. Nhóm yếu tố nguy cơ không thể thay đổi
được
Tuổi cao: Là yếu tố thuận lợi liên quan đến mức độ trầm trọng của tổn
thương thần kinh ở bệnh nhân ĐTĐ [56],[62].
Dân tộc: Một số dân số Châu Á có thể có kiểu hình thiếu hụt tiết insulin
làm tổn thương thần kinh xuất hiện sớm [56],[62].
Thời gian mắc bệnh: Là một yếu tố nguy cơ chính, tuy nhiên việc tìm
hiểu mối tương quan giữa mức độ trầm trọng của tổn thương thần kinh và thời
gian mắc ĐTĐ còn nhiều hạn chế [62],[56].

Gene: Yếu tố HLA – DR3/4 có liên quan đến sự phát triển bệnh ĐTĐ
đặc biệt là ĐTĐ typ 2, đồng thời có sự liên quan giữa biến chứng thần kinh và
tiền sử gia đình [56],[62].
1.2.3. Cơ chế bệnh sinh biến chứng thần kinh
ngoại vi do đái tháo đường
Căn nguyên chính gây tổn thương thần kinh ở người ĐTĐ là: Rối loạn
chuyển hóa; bệnh lý vi mạch; mất cân bằng giữa quá trình tổn thương và quá
trình tự sửa chữa của sợi thần kinh [41].
1.2.3.1. Cơ chế do rối loạn chuyển hóa
Tăng glucose nội bào sẽ dẫn đến tăng dòng glucose chuyển thành
sorbitol qua con đường polyol, tăng glucosamin-6-phosphat qua con đường
hexosamin và hoạt hóa protein kinase C (PKC) qua con đường tổng hợp mới
diacylglycerol (DAG). Ngoài ra glucose và các chất dicarbonyl nguồn gốc
glucose phản ứng không enzym với các acid kiềm, lysin và arginin để tạo
thành sản phẩm cuối của sự glycat hóa (AGE) ở cả trong và ngoài tế bào.
Nhiều bằng chứng cho thấy các cơ chế hóa sinh này có thể đều là hậu quả của
sự sản xuất quá mức các dạng phản ứng oxygen (ROS) trong ty lạp thể [22],
[32],[44].


7

NADP+

NADPH
Glucose

NAD+

NADH

Sorbitol

Glucose – 6- P

Fructose

Polyol pathway
GFAT
Glucosamine – 6 – P

Fructose – 6 - P
Gln

UDP – GlcNac

Glu
Hexosamine pathway

NADH

NAD+

DHAP
Glyceraldehyde – 3- P
NAD+
GAPDH

ROS

α-Glycerol – P
DAG
Protein kinase C pathway

Methylglyoxal

PKC

AGEs

NADH

AGE pathway

1,3- Diphosphoglycerate

Sơ đồ 1.1. Con đường chuyển hóa gây tổn thương do tăng đường huyết
(Nguồn Holt, Richard I.G. (2010), Textbook of diabetes [44])
Hoạt hóa quá trình đa chức rượu: Thuật ngữ “đa chức rượu” được
dùng để nói về sản phẩm được tạo ra từ quá trình giáng hóa của glucose.
NADPH

NADP+

Glucose

NAD+

NADH

Sorbitol

Fructose
Aldose reductase

Sorbitol dehydrogenase

Sơ đồ 1.2. Chuyển hóa glucose theo con đường polyol
(Nguồn Holt, Richard I.G. (2010), Textbook of diabetes [44])
Men aldose reductase với sự tham gia của NADPH + sẽ khử glucose
thành sorbitol. Sorbitol có thể oxy hóa lại thành fructose dưới tác dụng của


8

sorbitol dehydrogenase và NADH +. Aldose reductase là loại men có hoạt tính
mạnh nhưng ái lực với glucose lại yếu. Do vậy, trong điều kiện bình thường
lượng glucose chuyển thành sorbitol ít và quá trình này chỉ hoạt động mạnh ở
điều kiện tăng đường huyết. Bên cạnh đó, men sorbitol dehydrogenase có ái
lực cao với sorbitol nhưng hoạt tính lại yếu nên khả năng chuyển sorbitol
thành fructose rất hạn chế. Tuy nhiên, đối với người đường huyết bình thường
do lượng sorbitol được tạo ra ít nên không có gì đặc biệt xảy ra.
Trên người ĐTĐ, môi trường tăng đường huyết tạo điều kiện thuận lợi
cho men aldose reductase hoạt động mạnh, lượng sorbitol được tạo ra nhiều
trong khi đó quá trình chuyển hóa thành fructose có hạn nên dẫn đến hiện
tượng nồng độ sorbitol tăng cao. Sự tập trung quá mức sorbitol trong tế bào
làm thay đổi áp lực thẩm thấu dẫn đến hậu quả là vận chuyển ion Na + và K+
trở nên bất thường. Hiện tượng này xảy ra trong tế bào Schwann sẽ gây mất
myelin từng đoạn. Mặt khác, hoạt hóa quá trình đa chức rượu sẽ cạnh tranh
với tổng hợp myoinositol gây ứ đọng quá mức ion Na + trong tế bào, làm

giảm tốc độ dẫn truyền thần kinh. Cuối cùng, fructose làm tăng quá trình liên
kết giữa đường và các protein cấu trúc của tế bào thần kinh, gây tổn thương
trực tiếp sợi thần kinh.
Thiếu myoinositol: Myoinositol là một chức rượu nhân vòng gồm 6
nguyên tử cacbon. Do có cấu trúc giống glucose nên thành phần này cùng
tranh chấp với glucose một chất vận chuyển. Tăng đường huyết sẽ làm giảm
độ tập trung của myinositol ở một số tổ chức, bao gồm cả tế bào thần kinh.
Thêm vào đó, tổng hợp myoinositol trong tế bào cần có glucose 6 phosphate,
chất này lại giảm ở bệnh nhân ĐTĐ nên những người này lượng myoinositol
giảm đi. Trong tế bào thần kinh, lượng myoinositol cao hơn trong huyết
tương 30 – 90 lần. Chất này đóng vai trò chủ đạo trong dẫn truyền các xung
động thần kinh và vận chuyển các ion Na +, K+, Ca++ trong sợi trục. Giảm


9

myoinositol ở người ĐTĐ dẫn đến giảm hoạt động men Na +- K+ - ATPase,
gây tăng Na+ trong tế bào. Cơ chế này phối hợp với các yếu tố làm giảm tốc
độ dẫn truyền thần kinh, rối loạn chức năng của tế bào thần kinh.
Glycat hóa không enzym: Thuật ngữ “Glycat hóa” (glycation) dùng để
chỉ phản ứng ngưng kết giữa một nhóm amine và một aldehyd. Nếu quá trình
này xảy ra với glucose thì gọi là glycosyl hóa (glycosylation). Hiện tượng
“Glycat hóa” xảy ra theo hai giai đoạn:
- Bình thường, tốc độ giữa hai quá trình kết hợp (tạo thành kiềm Schiff) và
phân tách xảy ra tương đương nhau. Khi nồng độ glucose tăng cao, phản ứng
này có hướng nghiêng về tạo các sản phẩm ngưng kết với đường.
- Qua quá trình sắp xếp, phản ứng liên kết đường tạo nên một sản phẩm bền
vững với glucose (hợp chất Amadori). Sản phẩm này được chuyển hóa theo 3
đường sau: Thoái hóa, tạo sản phẩm cấp cao (advanced glycosylated end –
products: AGE) hoặc phân ly trở thành kiềm Schiff nhưng với tốc độ yếu. Việc

tạo ra các chất AGE tương ứng với một quá trình không hồi phục, quá trình
này chủ yếu tác động đến các protein cấu trúc. Những chất này tồn tại ngay
cả khi đường máu trở về bình thường và càng tăng lên khi tăng đường huyết.
Các “cầu” gắn các chuỗi polypedtid bị hoạt hóa tại chỗ có các sản phẩm nói
trên làm thay đổi cấu trúc ban đầu của protein, thay đổi chức năng di truyền
của tổ chức mà protein là thành phần quan trọng. Mặt khác các AGE gắn vào
thụ thể của đại thực bào và tế bào nội mô giải phóng các cytokine, các phân
tử kết dính thành mạch, endothelin-1 và yếu tố tổ chức gây đông máu dẫn đến
các tổn thương mạch máu. Ở người ĐTĐ, fuctose làm tăng quá trình liên kết
giữa glucose với các protein cấu trúc của tế bào thần kinh, gây tổn thương trực
tiếp tế bào thần kinh.
Con đường hoạt hóa PKC: Tăng glucose máu sẽ tăng phân giải thành
Diacylglycerol (DAG) và hoạt hóa protein kinase C (PKC). Chất này sẽ ức
chế Nitric oxid synthase (NOS) và tăng sản xuất các chất prostaglandin.


10

Ngoài ra , PKC hoạt hóa cũng gây tăng tổng hợp các yếu tố tăng trưởng có
nguồn gốc nội mạc làm tăng sinh các tế bào cơ trơn mạch máu hậu quả là rối
loạn chức năng thành mạch, tổn thương tế bào nội mô.
Quá trình stress oxy hóa: Gốc tự do là các tiểu phân không bền vững
do có một điện tử đơn hoạt động ở quỹ đạo ngoài cùng. Đặc tính này làm cho
tiểu phân có tính hoạt động rất mạnh vì có khuynh hướng lấy một điện tử
khác của phân tử bên cạnh để ghé với điện tử đơn độc của mình. Phân tử bị
mất điện tử lại trở thành một gốc tự do và tác dụng cứ lan truyền gây ra chuỗi
phản ứng gốc. Các gốc tự do được tạo nên sẽ gây proxy hóa lipid làm tổn
thương màng tế bào. Trên người ĐTĐ, tình trạng tăng đường huyết làm tăng
tạo các gốc tự do gây mất cân bằng giữa quá trình oxy hóa và quá trình chống
oxy hóa tạo nên tình trạng stress oxy hóa. Các chất chứa oxy phản ứng

(Reactive Oxygen Species) có thể tác động vào nhiều con đường truyền tín
hiệu như các protein G, các protein Kinase, các kênh ion, các yếu tố sao mã
làm thay đổi chức năng nội mạc bởi nhiều cơ chế khác nhau [4].
1.2.3.2. Cơ chế vi mạch
Ngày nay có nhiều bằng chứng thực nghiệm và lâm sàng cho thấy có
biểu hiện bệnh lý vi mạch trong các mạch máu nuôi thần kinh ở người ĐTĐ.
Có hiện tượng dày màng đáy và tăng sản xuất các tế bào nội mô các
mạch máu nuôi thần kinh, xảy ra ở các tổn thương thần kinh đối xứng ở
người ĐTĐ.
Các mạch máu nuôi thần kinh bị dày lên gây hẹp lòng mạch, các mạch
nuôi bó sợi thần kinh có thể bị tắc do huyết khối.
Guo (1991) trong khi nghiên cứu 8 trường hợp tổn thương TKNV do
ĐTĐ đã nhận thấy có 5 trường hợp phối hợp tổn thương vận động, cảm giác,
tự chủ và 3 trường hợp bệnh đơn dây thần kinh nhiều ổ. Trên vi thể, tác giả
thấy có tổn thương mất myelin và thoái hóa sợi trục. Đồng thời các mạch


11

máu bị dày lên ở các mức độ khác nhau và cả 8 trường hợp đều biểu hiện hẹp
đường kính mạch máu. Có một trường hợp thấy mạch nuôi các bó sợi thần
kinh bị tắc do huyết khối [52].
Nghiên cứu lưu huyết đồ cho thấy, ở giai đoạn tổn thương vi mạch, độ
nhớt của máu tăng cao. Nguyên nhân là do tăng tập trung tiểu cầu, biến dạng
hồng cầu, tăng sức cản thành mạch, giảm dòng chảy mao mạch dẫn đến thiếu
máu nuôi thần kinh. Gần đây, có tác giả nhận thấy khi giảm cung cấp oxy cho
tế bào thần kinh sẽ gây giảm tốc độ dẫn truyền thần kinh và nếu cung cấp lại
oxy, tốc độ dẫn truyền thần kinh sẽ hồi phục sau một thời gian ngắn [10]. Bản
thân các vi mạch bị tổn thương cũng tham gia làm quá trình bệnh lý trở nên
trầm trọng hơn. Tế bào nội mô tăng sinh sẽ kích thích làm tăng tính thấm nội

mô, từ đó làm các phân tử ức chế men phân giải chất keo (collagenase) trong
huyết tương đi qua. Điều này cản trở sự thoái triển của màng đáy làm nó càng
dày thêm.
Vai trò của heparin sulfate: Làm dày màng đáy mao mạch, hình thành
các huyết khối nhỏ.
Các tế bào nội mô bị tổn thương dẫn đến kém tổng hợp heparin sulfate
và prostacyclin (những chất có tác dụng giãn mạch và chống kết dính tiểu
cầu). Trong tiểu cầu, quá trình peroxy hóa lipid tạo nên các gốc tự do hoạt
hóa men phospholipase A2 và tổng hợp throboxane A2 là các yếu tố co mạch
và ngưng tập tiểu cầu. Hai quá trình này phối hợp với nhau ở tế bào nội mô
và tiểu cầu của người ĐTĐ dẫn đến tình trạng xuất hiện các huyết khối nhỏ.
Ngoài ra, giảm heparin sulfate còn làm các protein trong huyết thanh
tăng vận chuyển đến màng đáy làm tăng tổng hợp các mạng glycoprotein.
Tất cả quá trình rối loạn trên sẽ gây tắc mạch nuôi thần kinh và dẫn đến
tổn thương sợi trục không hồi phục.
Mới đây, Yonger và cộng sự sau đó là Llewelyn, Thomas và King đã


12

nhận thấy có thêm yếu tố viêm tham gia vào biến chứng thần kinh do ĐTĐ.
Đặc biệt, các tác giả nhấn mạnh vào vai trò của tế bào lympho T trong hiện
tượng viêm thứ phát mạch nuôi thần kinh ở người ĐTĐ.
1.2.4. Vai trò của cơ chế tự sửa chữa sợi thần kinh
Quá trình tự sửa chữa sợi thần kinh bị tổn thương ở bệnh nhân ĐTĐ.
Nguyên nhân do giảm các chất peptide giúp phục hồi và tái sinh sợi thần kinh
như yếu tố tăng trưởng thần kinh (NGF), yếu tố dinh dưỡng thần kinh nguồn
gốc từ não, các yếu tố tăng trưởng giống insulin IGF (The insulin – like
growth factor), yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch (Vascular endothelia growth
factor) [30].

Hơn nữa do các kháng thể kháng insulin giống cấu trúc của insulin nên
có thể phản ứng với NGF gây loạn dưỡng thần kinh. Nên giảm hoạt động
insulin và các yếu tố tăng trưởng IGF-1, IGF-2 góp phần vào việc tạo ra các
triệu chứng thần kinh ở người ĐTĐ [33].
1.2.5. Triệu chứng lâm sàng
Biểu hiện trên lâm sàng là hai bệnh cảnh tổn thương sợi lớn và sợi nhỏ,
tuy nhiên trên thực tế các tổn thương thần kinh do ĐTĐ hiếm khi xuất hiện
đơn độc mà thường phối hợp, đan xen lẫn nhau.
Hội chứng sợi lớn: Ảnh hưởng chủ yếu vào cảm giác sâu và cảm giác
sờ tinh tế với các biểu hiện lâm sàng là giảm hoặc mất cảm giác rung; giảm
hoặc mất cảm giác tư thế, vị trí; giảm hoặc mất phản xạ gân xương. Ngoài ra
còn có dấu hiệu chói mắt, mất điều hòa cảm giác sâu, loét gan bàn chân do
thần kinh bàn chân ĐTĐ [17].
Hội chứng sợi nhỏ: Tổn thương sợi trục của các sợi nhỏ có myelin và
không myelin chiếm ưu thế. Dấu hiệu lâm sàng đặc trưng là tổn thương ưu
thế ngọn chi và chi dưới, thường xuất hiện trước tổn thương sợi lớn và xuất