NGHIÊN cứu sự THAY đổi NỒNG độ AFP, AFP l3 và PIVKA II HUYẾT THANH TRƯỚC và SAU điều TRỊ BỆNH NHÂN UNG THƯ BIỂU mô tế bào GAN

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN BÁ VƯỢNG

NGHIÊN CỨU SỰ THAY ĐỔI NỒNG ĐỘ
AFP, AFP-L3 VÀ PIVKA-II HUYẾT THANH
TRƯỚC VÀ SAU ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN
UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

HÀ NỘI – 2018
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ


TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN BÁ VƯỢNG

NGHIÊN CỨU SỰ THAY ĐỔI NỒNG ĐỘ
AFP, AFP-L3 VÀ PIVKA-II HUYẾT THANH
TRƯỚC VÀ SAU ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN
UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN
Chuyên ngành: Nội khoa
Mã số: 60720140

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
TS. Nguyễn Công Long

HÀ NỘI – 2018


LỜI CẢM ƠN

Với tất cả lòng kính trọng, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:
Đảng ủy, Ban Giám hiệu, Phòng Quản lý - Đào tạo sau đại học, Bộ môn
Nội – Trường Đại học Y Hà Nội, Khoa Tiêu Hóa Bệnh Viện Bạch Mai, Trung
Tâm Y Học Hạt Nhân Và Ung Bướu Bệnh Viện Bạch Mai đã tạo điều kiện tốt
nhất cho em trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn.
Em xin tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc đối với TS. Nguyễn Công
Long, người thầy đã trực tiếp tận tình hướng dẫn, giảng dạy để giúp em hoàn
thành luận văn này.
Các thầy cô trong Hội đồng thông qua đề cương, Hội đồng chấm luận văn
Thạc sĩ Trường Đại Học Y Hà Nội, là những người đã đóng góp cho em ý
kiến quý báu để em hoàn thành nghiên cứu.
Các thầy cô trong Bộ môn Nội, Phân môn Nội Tiêu Hóa Trường Đại Học
Y Hà Nội, Khoa Tiêu Hóa Bệnh Viện Bạch Mai những người đã luôn dạy dỗ
và dìu dắt em trong suốt quá trình học tập cung như hoàn thành luận văn.
Bệnh Viện Đa Khoa Hà Đông nơi tôi công tác, đã tạo điều kiện cho tôi
được đi học tập và nghiên cứu.
Cuối cùng, tôi muốn bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới những người thân
trong gia đình đã luôn giúp đỡ, động viên tôi trong quá trình học tập và
nghiên cứu. Cảm ơn các anh chị em, các bạn, các đồng nghiệp những người

đã luôn đồng hành, động viên và chia sẻ cùng tôi trong suốt quá trình học tập
và nghiên cứu.

Hà Nội, ngày 27 tháng 9 năm 2018


Nguyễn Bá Vượng


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Nguyễn Bá Vượng, học viên lớp Cao học khóa 25 Trường Đại học Y
Hà Nội, chuyên ngành Nội khoa, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của
TS. Nguyễn Công Long.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được
công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi tôi tiến
hành nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.

Hà Nội, ngày 27 tháng 9 năm 2018

Nguyễn Bá Vượng



DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AFP

: Alpha fetoprotein

AFP-L3

: Lens culinaris agglutinin reactive-AFP (dạng đồng phân của
AFP có ái lực cao với Lens culinaris agglutinin).

BCLC

: Barcelona Clinic Liver cancer

CĐHA

: Chẩn đoán hình ảnh

HBV

: Hepatitis B Virus (Vi rút viêm gan B)

HCV

: Hepatitis C Virus (Vi rút viêm gan C)

HCC

: Hepatocellular Carcinoma (ung thư biểu mô tế bào gan)

PIVKA-II

: Prothrombin gây ra do thiếu vitamin K hoặc chất đối kháng-II

mRECIST : Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (Tiêu
chuẩn đánh giá đáp ứng điều trị khối u rắn sửa đổi)
RFA

: Radio Prequency Thermal Ablation ( Đốt sóng cao tần)

TACE

: Trans Arterial Chemo Embolization (nút mạch hóa chất)

MỤC LỤC



DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1. Bảng phân loại giai đoạn HCC theo BCLC
Bảng 1.2. Mức độ xơ gan theo Child-Pugh
Bảng 1.3. Điểm toàn trạng (ECOG)
Bảng 3.1. Tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu
Bảng 3.2. Giai đoạn ung thư biểu mô tế bào gan theo BCLC
Bảng 3.3. Mức độ xơ gan trước điều trị
Bảng 3.4. Số lượng khối u gan trên CĐHA trước điều trị
Bảng 3.5. Đặc điểm về giá trị của các Marker HCC trước điều trị
Bảng 3.6. Phương pháp điều trị của bệnh nhân
Bảng 3.7. Sự thay đổi nồng độ trung bình các Marker khối u sau 1 tháng
Bảng 3.8. Sự thay đổi nồng độ trung bình các Marker khối u sau 3 tháng
Bảng 3.9. Tỷ lệ đáp ứng của các marker khối u sau điều trị 1 tháng

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
DANH MỤC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư biểu mô tế bào gan là một trong những loại ung thư phổ biến
nhất trên thế giới, là loại ung thư có số người mắc đứng thứ 5 ở nam giới và
đứng thứ 7 ở nữ giới, nó cũng là một trong ba loại ung thư gây tử vong nhiều
nhất trên toàn thế giới [1, 2]. Trên toàn thế giới, ước tính có khoảng 1 triệu ca
mắc mới mỗi năm. Việt nam là nước nằm trong khu vực Đông Nam Á, là một
trong các khu vực có tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan cao nhất, ước tính
mỗi năm có tới 10.000 ca mắc mới trên cả nước, là loại ung thư đứng hàng
thứ 2 về tỉ lệ mắc và hàng đầu về tỉ lệ tử vong [3, 4]. Bệnh diễn biến nhanh và
có tiên lượng xấu nếu không được phát hiện và điều trị kịp thời.
Cùng với chẩn đoán hình ảnh, các marker huyết thanh khối u có một vai
trò quan trọng trong việc chẩn đoán cũng như theo dõi kết quả điều trị và theo
dõi sự tái phát của ung thư biểu mô tế bào gan. Thông thường nếu bệnh nhân
đáp ứng với điều trị thì nồng độ các marker khối u trong máu sẽ giảm sô với
trước điều trị, ngược lại nếu bệnh nhân không đáp ứng hoặc có xuất hiện tổn
thương mới sau điều trị thì nồng độ các marker khối u trong máu sẽ tăng. Từ
trước đến nay AFP là marker khối u được sử dụng rộng rãi nhất để đánh giá
kết quả và theo dõi sự tái phát sau điều trị HCC [5, 6]. Tuy nhiên các nghiên


cứu gần đây cho thấy AFP chỉ tăng trong khoảng 60% các trường hợp HCC
và trên thực tế lâm sàng có nhiều bệnh nhân không đáp ứng với điều trị hoặc
có xuất hiện tổn thương mới sau điều trị nhưng nồng độ AFP trong huyết
thanh lại giảm một cách rõ rệt. Đó chính là những hạn chế của AFP trong việc
chẩn đoán và theo dõi sau điều trị HCC.

Trong khi đó AFP-L3 và PIVKA-II là những marker khối u được phát
hiện và ứng dụng sau AFP, giúp tăng khả năng chẩn đoán HCC. Trên thế giới
đã có nhiều công trình nghiên cứu khẳng định vai trò của sự kết hợp AFP-L3
với PIVKA-II và AFP so với AFP đơn thuần trong việc chẩn đoán cũng như
đánh giá kết quả điều trị và theo dõi sự tái phát của ung thư biểu mô tế bào
gan [7, 8].
Tại Việt nam, bộ 3 marker AFP, AFP-L3 và PIVKA-II mới được đưa vào
sử dụng trong chẩn đoán và đánh giá kết quả điều trị ung thư biểu mô tế bào
gan trong những năm gần đây. Cho đến thời điểm hiện tại chúng tôi nhận thấy
rằng ở Việt Nam có rất ít công trình nghiên cứu về vai trò của bộ 3 marker này
trong việc đánh giá kết quả và theo dõi sự tái phát sau điều trị của ung thư biểu
mô tế bào gan. Do vậy chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu sự thay đổi
nồng độ AFP, AFP-L3 và PIVKA-II huyết thanh trước và sau điều trị bệnh
nhân ung thư biểu mô tế bào gan” với mục tiêu:
Đánh giá sự thay đổi nồng độ AFP, AFP-L3 và PIVKA-II huyết thanh
trước và sau điều trị 01 tháng và 03 tháng ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế
bào gan.



Chương 1
TỔNG QUAN

1.1. Bệnh ung thư biểu mô tế bào gan
1.1.1. Định nghĩa
Ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) là ung thư xuất phát từ tế bào gan,
chiếm tới 90% các trường hợp ung thư gan. Các khối u ác tính xuất phát từ
các tế bào biểu mô đường mật, u mạch máu, u tế bào Kuffer, Sarcom tế bào
Kuffer … là ung thư gan nguyên phát nhưng không phải HCC [9].
1.1.2. Dịch tễ học

-

HCC là một trong 5 loại ung thư phổ biến nhất trên thế giới, bệnh gặp ở mọi
quốc gia, mọi chủng tộc, các nghiên cứu gần đây cho thấy số người mắc bệnh
ngày càng tăng, chủ yếu là ở các nước đang phát triển, là nơi mà có tỷ lệ
nhiễm HBV và HCV cao [3]. Một số nghiên cứu chỉ ra rằng có tới 78% số ca

-

HCC có liên quan đến HBV và HCV [10].
Đặc điểm về vị trí địa lý: Tỷ lệ mắc bệnh khác nhau giữa các vùng, trong đó
cao nhất là châu phi, Trung Quốc và Đông nam á [1, 3]. Việt nam nằm trong

-

số các nước có tỷ lệ HCC cao nhất thế giới [3].
Đặc điểm về tuổi: Tuổi mắc HCC thay đổi tùy theo từng khu vực, ở các nước
có nguy cơ cao, HCC có thể xuất hiện trước 20 tuổi, trong khi ở các nước có
nguy cơ thấp thì HCC rất hiếm xuất hiện trước 50 tuổi [11]. Tại việt Nam,
nghiên cứu của Trần văn Huy cho thấy độ tuổi trung bình của bệnh nhân HCC

-

là 52,8 [12].
Đặc điểm về giới: Nhìn chung tỷ lệ HCC ở nam cao hơn ở nữ. Trên thế giới
có nghiên cứu cho thấy tỷ lệ HCC ở nam cao gấp 2 đến 4 lần ở nữ [11]. Ở


Việt Nam, nghiên cứu của Trần Văn Huy kết luận rằng trong nhóm bệnh nhân
HCC thì tỷ lệ nam/nữ là 4,56 [12].

1.1.3. Các yếu tố nguy cơ gây ung thư biểu mô tế bào gan
Có nhiều yếu tố nguy cơ gây nên HCC, trong đó các yếu tố nguy cơ
-

chính là:
Vi rút viêm gan B: HBV Là một trong các YTNC chính gây HCC. Trên thế
giới có khoảng từ 350-400 triệu người mang HBV mạn tính. Nguy cơ của
những người mang HBV mạn tính bị HCC cao hơn người bình thường tới
hàng trăm lần [3]. Tổ chức y tế thế giới (WHO) đã ghi nhận HBV là nguyên

-

nhân gây ung thư đứng hàng thứ 2 chỉ sau thuốc lá [13].
Vi rút viêm gan C: Trên thế giới có khoảng 170-200 triệu người mang HCV
mạn tính. Tỷ lệ HCC ở người xơ gan do HCV là 25-30% [3].
Nhiều nghiên cứu đã cho thấy HBV và HCV là những nguyên nhân chủ

-

yếu dẫn đến HCC [10, 14].
Rượu: Khi lượng alcohol dùng >80g/ngày và kéo dài thì nguy cơ bị ung thư
gan tăng lên, tuy nhiên cơ chế chủ yếu là thông qua xơ gan [3]. Tiến triển tự
nhiên của tổn thương gan do rượu là từ viêm gan do rượu sau đó đến gan
thoái hóa mỡ và xơ gan rồi ung thư biểu mô tế bào gan. Rượu gây tổn thương

-

gan thông qua các nội độc tố, các chất oxy hóa và quá trình viêm [6].
Xơ gan: Đa số HCC phát triển trên nền gan xơ, xơ gan càng nặng thì khả năng
bị HCC càng cao [3].

Theo nghiên cứu của Đào Văn Long và cộng sự ở 72 bệnh nhân HCC

-

được điều trị TACE, tỷ lệ xơ gan là 91,7% [15].
Aflatoxin B1: Là một độc tố được tạo ra bởi nấm Aspergillus, loại nấm này phát
triển rất nhanh trong lương thực, thực phẩm: gạo, nhô, khoai, sắn, đậu …khi bảo
quản trong môi trường nóng ẩm. Aflatoxin B1 là một chất gây ung thư rất mạnh,
nó gắn vào DNA gây tổn thương tế bào và đột biến gen P53 [3].


-

Một số yếu tố nguy cơ khác: Thuốc lá, thuốc tránh thai đường uống, gan
nhiễm sắt, chế độ ăn, uống cà phê, tác động của gen … cũng là các yếu tố
nguy cơ gây HCC [6].
1.1.4. Triệu chứng lâm sàng
HCC ở giai đoạn sớm thường không có triệu chứng, phần lớn các bệnh
nhân được phát hiện một cách tình cờ. Khi có triệu chứng lâm sàng thì bệnh
thường đã ở giai đoạn muộn. Có thể gặp các triệu chứng sau.
1.1.4.1. Triệu chứng cơ năng[6]

-

Gầy sút nhanh.
Đau hạ sườn phải.
Mệt mỏi, ăn kém, chướng bụng.
Có thể khó thở khi khối u to chèn ép hoặc xâm lấn vào cơ hoành hoặc di căn

-

phổi.
Một số trường hợp có sốt.
1.1.4.2. Triệu chứng thực thể[6]

-

Gan to, thường không đều, bề mặt có thể nhẵn hoặc lổn nhổn, mật độ chắc
cứng, có thể đau, một số trường hợp nghe có tiếng thổi khi khối u tăng sinh

-

mạch nhiều, có thông động tĩnh mạch hoặc chèn ép mạch.
Các triệu chứng khác đi kèm như: Cổ chướng, tuần hoàn bàng hệ, vàng da,

-

xuất huyết dưới da
Khi người bệnh đã có di căn, có thể sờ thấy hạch thường ở vùng hạ đòn phải.
Tràn dịch màng phổi khi di căn phổi, đau xương khi di căn xương …
1.1.5. Triệu chứng cận lâm sàng
1.1.5.1. Xét nghiệm máu [16]


-

Định lượng các marker ung thư biểu mô tế bào gan: AFP, AFP-L3, PIVKA-II

-

… có thể tăng.
Các xét nghiệm đánh giá chức năng gan: Billirubin máu, Albumin máu, Tỷ lệ

-

Prothrombin có thể bình thường hoặc thay đổi khi có xơ gan.
Một số trường hợp có thể tăng Calci máu do khối u sản xuất các chất giống
hormone cận giáp, hoặc Glucose máu giảm do nhu cầu về đường tăng ở các

-

khối u gan lớn.
Các xét nghiệm viêm gan B, viêm gan C có thể dương tính.
1.1.5.2. Chẩn đoán hình ảnh [6, 16, 17]

-

Siêu âm B-mode: là phương pháp thăm dò hình ảnh được lựa chọn đầu tiên vì
dễ áp dụng, có vai trò quan trọng trong việc phát hiện sớm HCC. Hình ảnh
siêu âm của HCC có thể là khối giảm âm, tăng âm, đồng âm hoặc hỗn hợp

-

âm, có thể có dấu hiệu mắt trâu, thể khảm …
Siêu âm Doppler: ngoài việc xác định được hình thái khối u giống như siêu
âm B-mode, siêu âm dppler còn xác định được mức độ tăng sinh mạch máu

-

trong khối u, đánh giá tình trạng TMC, các nhánh của TM gan.

Siêu âm sử dụng chất tương phản: là phương pháp siêu âm kết hợp với tiêm

-

thuốc cản âm, giúp đánh giá được mức độ ngấm thuốc của khối u.
Chụp CLVT: chụp CLVT xoắn ốc ba pha, khi chưa tiêm thuốc cản quang khối
u giảm tỉ trọng so với nhu mô gan xung quanh, pha động mạch khối u ngấm
thuốc nhanh, pha tĩnh mạch khối u hầu như không ngấm thuốc cản quang, pha

-

muộn khối thoát thuốc nhanh.
Chụp MRI: chụp MRI có độ nhạy cao trong chẩn đoán HCC. Có thể phát hiện
được khối u nhỏ, có giá trị hơn CLVT trong đánh giá nhân vệ tinh, xâm lấn
TM. Có thể phân biệt HCC với u máu, u gan thứ phát. Có thể chụp MRI khi

-

siêu âm nghi ngờ có u nhỏ mà chụp CLVT không thấy hoặc u không rõ ràng.
Một số phương pháp chẩn đoán hình ảnh khác cũng có thể được sử dụng để
chẩn đoán HCC: Chụp mạch máu, chụp Positron cắt lớp (PET).


1.1.5.3. Chẩn đoán giải phẫu bệnh[6, 16, 17]
-

Mô bệnh học: sinh thiết bằng kim nhỏ hoặc sinh thiết dưới hướng dẫn của
siêu âm hoặc CLVT hoặc qua soi ổ bụng. Chẩn đoán mô bệnh học giúp chẩn

-

đoán xác định và phân loại thể HCC.
Tế bào học: được sử dụng để chẩn đoán xác định HCC. Chọc hút bằng kim
nhỏ dưới hướng dẫn của siêu âm có độ an toàn và hiệu quả cao. Độ nhạy từ
90-95%, độ đặc hiệu từ 91-93%. Phiến đồ được nhuộm bằng Giemsa hoặc
HE. Có thể xác định độ biệt hóa cao, vừa, thấp để chẩn đoán độ ác tính.
Xét nghiệm tế bào học và mô bệnh học là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán
HCC. Tuy nhiên tế bào học và mô bệnh học cũng có thể sai cho nên chẩn
đoán HCC cần phải kết hợp nhiều triệu chứng lâm sàng, xét nghiệm và chẩn
đoán hình ảnh [9].
1.1.6. Vấn đề chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan
1.1.6.1. Khuyến cáo chẩn đoán HCC của một số hội gan mật trên thế giới
a)

Khuyến cáo chẩn đoán HCC của hội gan mật Châu Âu (EASL) [18]:
Hội gan mật Châu Âu chỉ sử dụng siêu âm để sàng lọc HCC mà không

sử dụng các dấu ấn ung thư gan. Siêu âm sàng lọc được khuyến cáo sử dụng
cho các bệnh nhân xơ gan. Chỉ định chụp cắt lớp vi tính và cộng hưởng từ chỉ
được đặt ra khi khối u có kích thước từ 1 cm trở lên.


Hình 1.1. Hướng dẫn chẩn đoán HCC của hội gan mật Châu Âu

b)

Khuyến cáo chẩn đoán HCC của hội gan mật Hoa Kỳ (AASLD) [19]:
Hội gan mật Hoa Kỳ cũng chỉ sử dụng siêu âm để sàng lọc HCC mà

không sử dụng các dấu ấn ung thư gan. Siêu âm sàng lọc được khuyến cáo sử

dụng cho các bệnh nhân xơ gan. Tuy nhiên điểm khác với khuyến cáo của hội
gan mật Châu Âu ở chỗ siêu âm được thực hiện 3 tháng/lần. Chỉ định chụp cắt
lớp vi tính và cộng hưởng từ chỉ được đặt ra khi khối u có kích thước từ 1 cm
trở lên.


Hình 1.2. Hướng dẫn chẩn đoán HCC của hội gan mật Hoa Kỳ
1.1.6.2. Hướng dẫn chẩn đoán HCC ở Việt Nam
Năm 2012 Bộ Y Tế đã ban hành hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HCC.
-

Theo đó chẩn đoán xác định HCC dựa vào một trong ba tiêu chuẩn sau [20]:
Có bằng chứng giải phẫu bệnh lý là ung thư biểu mô tế bào gan.
Hình ảnh điển hình trên CLVT ổ bụng có cản quang hoặc cộng hưởng từ ổ

-

bụng có cản từ + AFP tăng cao > 400 ng/ml.
Hình ảnh điển hình trên CLVT ổ bụng có cản quang hoặc cộng hưởng từ ổ
bụng có cản từ + AFP tăng cao hơn bình thường nhưng chưa đến 400 ng/ml +
có nhiễm virus viêm gan B hoặc C. Có thể làm sinh thiết gan để chẩn đoán
nếu bác sỹ lâm sàng thấy cần thiết.
1.1.7. Chẩn đoán phân biệt [6, 16, 20]
HCC cần chẩn đoán phân biệt với một số tình trạng bệnh lý sau:

-

Abces gan: thường gan to và đau, có điểm đau chói, có hội chứng nhiễm
trùng. Siêu âm thấy hình ảnh ổ giảm âm, chọc hút có mủ.

-

Ung thư gan thứ phát:
+ Thường thứ phát sau ung thư ống tiêu hóa, ung thư phế quản, ung thư
vú …
+ Thường xuất hiện trên gan lành, không có triệu chứng của viêm gan mạn.
+ Có triệu chứng của cơ quan đích, siêu âm thường có nhiều khối trong
gan có hình ảnh mắt trâu (Trung tâm tăng âm, xung quanh có viền giảm âm).

-

AFP không tăng.
U gan lành tính: thường trên nền gan bình thường, không có triệu chứng cơ
năng và thực thể. Chụp Ct Scan và cộng hưởng từ khối u không có đặc điểm

-

của HCC.
Các ung thư gan nguyên phát không phải HCC: Ung thư biểu mô tế bào
đường mật, U tế bào kuffer, sarcom tế bào kuffer, sarcom xơ sợi, sarcom mỡ,
sarcom cơ trơn … Để phân biệt cần làm định lượng AFP và sinh thiết gan
hoặc tế bào học.
1.1.8. Chẩn đoán giai đoạn HCC
Chẩn đoán giai đoạn đối với HCC giúp lựa chọn phương pháp điều trị
thích hợp cũng như đưa ra tiên lượng phù hợp với từng giai đoạn bệnh [17].
Có nhiều bảng phân loại hoặc cho điểm để phân chia giai đoạn HCC như:
Okuda, CLIP, CUPI, BCLC … tuy nhiên hệ thống phân loại giai đoạn theo
BCLC được cho là phù hợp nhất và thường được áp dụng, phân loại theo
BCLC đề cập đến các yếu tố như đặc điểm khối u, tình trạng chức năng gan

và tình trạng thể lực.

Bảng 1.1. Bảng phân loại giai đoạn HCC theo BCLC [6]


BCLC

Đặc điểm khối u
1 khối, kích thước< 2cm, không

Child-Pugh

Điểm toàn trạng

0

có tăng áp lực TMC
1 khối < 5 cm hoặc 2-3 khối, kích

A

0

A

thước mỗi khối < 3cm
Khối lớn hoặc nhiều khối, chưa

A,B

0

B

xâm lấn mạch và chưa di căn
Xâm lấn TMC hoặc hạch hoặc di

A,B

0

C

căn xa
Bất kỳ điểm nào ở trên

A,B

1-2

C

3-4

D

Mức độ xơ gan theo Child-Pugh và điểm toàn trạng được tính như sau:
Bảng 1.2. Mức độ xơ gan theo Child-Pugh [21]
Điểm

1 điểm

2 điểm

3 điểm

Không có

Tiền hôn mê

Hôn mê

Không

Ít

Vừa/Nhiều

<35

35 – 50

> 50

Albumin huyết thanh (g/L)

> 35

28 – 35

< 28

Tỉ lệ prothrombin (%)

> 54

45 – 54

< 45

Chỉ số đánh giá
Hội chứng não gan
Cổ chướng
Bilirubin huyết thanh
(µmol/L)

Child-Pugh A: 5-6 điểm, Child-Pugh B: 7-9 điểm, Child-Pugh C: 10-15 điểm
Bảng 1.3. Điểm toàn trạng (ECOG) [22]
Mức độ

ECOG

0

Hoạt động bình thường, có thể thực hiện các hoạt động mà không


bị hạn chế.
1

Hạn chế hoạt động gắng sức nhưng đi lại được và có thể thực hiện
các công việc nhẹ: nội trợ nhẹ, công việc văn phòng …

2

Đi lại được và tự chăm sóc bản thân nhưng không thực hiện được
công việc. Trên 50% thời gian trong ngày đi lại được.

3

Chăm sóc hạn chế bản thân, nằm trên giường hoặc ghế trên 50%
thời gian trong ngày.

4

Liệt giường, không thể tự chăm sóc bản thân, toàn bộ thời gian
trong ngày nằm trên giường và ghế.

5

Tử vong

1.1.9. Phương pháp điều trị HCC
Có nhiều phương pháp điều trị HCC, có thể phối hợp các phương pháp
nhằm làm tăng hiệu quả điều trị và kéo dài thời gian sống thêm. Việc chọn lựa
và phối hợp các phương pháp điều trị được quyết định bởi giai đoạn của bệnh
và tình trạng chung của bệnh nhân [20]. Sau đây là các phương pháp điều trị
HCC hiện đang được áp dụng.
1.1.9.1. Các phương pháp điều trị tiệt căn
- Phẫu thuật cắt gan.

- Ghép gan.
- Tiêm cồn qua da (PEI).
- Đốt sóng cao tần (RFA).
1.1.9.2.

Các phương pháp điều trị tạm thời


- Nút mạch hóa chất (TACE).
- Điều trị đích.
- Hóa trị liệu.
- Điều trị triệu chứng.
1.1.10. Theo dõi và quản lý bệnh nhân HCC sau điều trị TACE hoặc RFA
- Sau khi điều trị và ra viện, bệnh nhân được hẹn tái khám sau 01 tháng.
- Khi tái khám, bệnh nhân được khám lâm sàng, chỉ định chụp CLVT
hoặc CHT hệ gan mật, xét nghiệm định lượng các marker ung thư.
- Chỉ định xạ hình xương, CLVT, MRI sọ não nếu có nghi ngờ di căn.
- Nếu sau 1 tháng bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn với điều trị thì kiểm tra
lại mỗi 2 tháng trong 2 năm, nếu không có tái phát thì khoảng cách kiểm tra
định kỳ là mỗi 6 tháng.
1.2. Các marker khối u AFP, AFP-L3, PIVKA-II
1.2.1. AFP
-

AFP là một glycoprotein được tạo ra bởi các tế bào gan và trong túi trứng
trong giai đoạn bào thai, có cấu trúc giống như albumin, thời gian bán hủy từ

-

4-6 ngày và trọng lượng phân tử là 70 kDa.

Sản xuất AFP tăng lên trong ung thư biểu mô tế bào gan. AFP cũng có thể

-

tăng trong viêm gan siêu vi mãn tính và xơ gan [23].
Ở người bình thường, đa số mức AFP dưới 10 ng/mL. Mốc trên 400 ng/mL

-

được dùng làm giới hạn để chẩn đoán HCC [6].
AFP được phát hiện từ năm 1963 bởi Abelev [24] và là marker được sử dụng
rộng rãi nhất hiện nay để chẩn đoán và theo dõi sau điều trị HCC [5, 6].
1.2.2. AFP-L3


-

AFP-L3 là một trong 3 dạng đồng phân của AFP (AFP-L1, AFP-L2, AFP-L3).
Các dạng này có khả năng gắn vào Lens culinaris agglutinin (LCA) với các ái

-

lực khác nhau. AFP-L3 là đồng phân có ái lực cao đối với LCA.
AFP-L3 đặc hiệu cho HCC bởi vì nó chỉ được sản xuất bởi các tế bào gan ác
tính. Vì vậy việc định lượng AFP-L3 huyết thanh và đánh giá tỷ lệ % của nó
với mức độ AFP toàn phần có ý nghĩa quan trọng trong chẩn đoán sớm HCC

-

[25].

Mốc trên 10% của AFP-L3 so với AFP toàn phần được dùng làm giới hạn để
chẩn đoán HCC.

Hình 1.3. Mô phỏng cấu trúc phân tử AFP [25]

1.2.3. PIVKA-II
-

PIVKA-II (hay Des- Gama- Carboxyprothrombin -DCP) là một Prothrombin
bất thường do thiếu sự hoạt hóa gama carboxylase dẫn đến giảm sự gắn nhóm
Carboxyl vào phần acid glutamic ở đoạn có đầu N tận cùng. PIVKA-II được
tổng hợp bởi các tế bào ung thư trong bệnh ung thư biểu mô tế bào gan, có

-

trọng lượng phân tử 72 kDa và thời gian bán hủy 40-72 giờ.
Sản xuất PIVKA-II không tăng trong viêm gan siêu vi mãn tính hoặc xơ gan,
và nó được xem là có đặc hiệu cao đối với chẩn đoán HCC. Nhiều nghiên cứu


đã cho thấy PIVKA-II có độ nhạy cao hơn và có giá trị độc lập so với AFP
trong việc chẩn đoán sớm HCC, kết hợp PIVKA-II với AFP và AFP-L3 làm
-

tăng tỷ lệ phát hiện HCC [26-29].
PIVKA-II được phát hiện từ năm 1984 bởi Liebman và đã được sử dụng rộng
rãi trong chẩn đoán và theo dõi điều trị HCC [5]. Mốc trên 40 mAU/mL được
dùng làm giới hạn để chẩn đoán HCC [6].

Hình 1.4. Mô phỏng cấu trúc phân tử Prothrombin và PIVKA-II [25]

-

Từ năm 2008, Hiệp hội gan mật Nhật Bản (Japan Society of Hepatology JSH) đã đưa ra guideline tầm soát HCC bằng cách sử dụng 3 marker PIVKAII, AFP và AFP-L3 [25].
1.3. Các nghiên cứu về sự thay đổi của AFP, AFP-L3 và PIVKA-II sau
điều trị
1.3.1. Nghiên cứu trên thế giới
AFP đã được phát hiện và đưa vào ứng dụng như một marker của HCC từ
năm 1963 bởi Abelev, từ trước đến nay AFP là marker được sử dụng rộng rãi
nhất trong chẩn đoán và theo dõi điều trị HCC [5, 6]. AFP-L3 là một trong ba